DE60112772T2 - Suppositorien die im unteren rectum zurückgehalten werden - Google Patents

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    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Suppositorium und insbesondere ein Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums. Insbesondere betrifft sie ein Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums, frei von Schmelzen zum Zeitpunkt, wenn es in den Fingern gehalten wird und von einer Deformation des Suppositoriums aufgrund der Erhöhung der Temperatur während der Lagerung.
  • Stand der Technik
  • Es ist bekannt, dass eine Zusammensetzung zur Verabreichung ins Rektum, repräsentiert durch ein gewöhnliches Suppositorium, das dem Analbereich des Rektums verabreicht wird, sich im Verlauf der Zeit von der Stelle, an der es verabreicht wird, in einen oberen Bereich des Rektums bewegt, da die Suppositorium-Basis durch die Körpertemperatur geschmolzen und verflüssigt wird. Außerdem variiert eine Innentemperatur des Rektums vom Menschen abhängig von den individuellen Unterschieden der Körpertemperatur. Weiterhin verändert sich, wenn der Körper durch ein Fieber oder eine Pathopoese des Rektums beeinflusst ist, die Innentemperatur des Rektums in einem breiteren Bereich als unter normalen physiologischen Bedingungen des Körpers. Ein Schmelzen und Streuen eines Suppositoriums im Analbereich des Rektums direkt nach der Verabreichung reduziert die Menge der effektiven Bestandteile, die im Analbereich des Rektums existieren. Aus diesem Grund wurde über eine Vielzahl von Suppositoriumzusammensetzungen zur Heilung von Hämorrhoiden berichtet, die das Verteilen eines geschmolzenen Suppositoriums um den Analbereich des Rektums kontrollieren, so dass die effektiven Bestandteile des Suppositoriums effektiv auf die betroffenen Regionen wirken.
  • Weiterhin ist bei den gewöhnlichen Suppositorien die Veränderung der Zusammensetzungsform über die Zeit aufgrund einer Erhöhung der Temperatur während der Lagerung usw. und die Deformation manchmal so ausgeprägt, dass das Suppositorium nicht mehr verwendbar ist.
  • Eine Basiszusammensetzung für die Herstellung eines Suppositoriums, enthaltend festes wiederverestertes Fett, destilliertes Monoglycerid (Glyceride) oder Glycerinmonostearatemulgator und zusätzlich Silica wird in SU 1 364 339 beschrieben.
  • Der gegenwärtige Anmelder berichtete in der WO99/17737 über eine Suppositoriumszusammensetzung, enthaltend ein C10-12-Fettsäureglycerid, das trotz der Körpertemperatur, selbst wenn es von den Fingern gehalten wird, vor der Insertion in das Rektum im ungeschmolzenen Zustand gehalten werden kann, nach der Insertion in das Rektum schmilzt, jedoch von weiterem Verteilen des geschmolzenen Suppositoriums in den oberen Bereich des Rektums frei ist. Es wurde jedoch festgestellt, dass diese Suppositoriumszusammensetzung zu einer Stimulierung führt wie z.B. Stauungs-Blutungen oder Expansion der Rektummucosa, wenn es mit Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Procain, Procainhydrochlorid oder Ethylaminobenzoat versetzt ist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein hochsicheres Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums bereitzustellen, das einfach zu behandeln ist, nicht geschmolzen bleibt, trotz der Körpertemperatur, wenn es vor der Insertion ins Rektum von den Fingern gehalten wird, von einer Deformation des Suppositoriums aufgrund einer Erhöhung der Temperatur während der Lagerung frei ist, von einer Stimulation der Rektummucosa frei ist und effektiv ist zur Verhinderung einer Stauungs-Blutung wie auch einer Expansion der Mucosa.
  • Die vorliegenden Erfinder haben verschiedene Studien im Hinblick auf Suppositorien zum Verbleib in dem unteren Bereich des Rektums durchgeführt. Im Ergebnis haben sie festgestellt, dass eine Suppositoriumszusammensetzung, umfassend eine Suppositoriumsbasis, umfassend:
    • (A) ein Fettsäuretriglycerid,
    • (B) ein oder mehrere C14-18-Fettsäureglyceride und
    • (C) einen Basisbestandteil, um das Suppositorium im unteren Bereich des Rektums zurückzuhalten, einen Schmelzpunkt oberhalb von 50°C aufweist, ungeschmolzen gehalten werden kann, wenn es vor der Insertion ins Rektum von den Fingern gehalten wird, so dass es einfach zu behandeln ist und frei von einer Deformation der Suppositoriumszusammensetzung ist, die durch Erhöhung der Temperatur während der Lagerung ausgelöst wird, das Arzneimittel in zufriedenstellender Weise freisetzen kann, und eine Stimulation der Rektummucosa verhindert und sehr sicher ist. Basierend auf dieser Feststellung wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
  • Wenn eine konventionelle Suppositoriumszusammensetzung, enthaltend ein C10-12-Fettsäureglycerid, das durch die Körpertemperatur von Fingern, während es von den Fingern gehalten wird, nicht geschmolzen wird und direkt nach Insertion ins Rektum schmilzt, mit Lidocain oder Lidocainhydrochlorid versetzt wird, ergibt die resultierende Zusammensetzung Stimulierungen der Rektummucosa und führt zu Stauungs-Blutungen oder einer Expansion der Rektummucosa. Demgegenüber ergibt die Suppositoriumszusammensetzung zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums gemäß der vorliegenden Erfindung keine Stimulierung der Rektummucosa, selbst wenn sie mit Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Procain, Procainhydrochlorid oder Ethylaminobenzoat versetzt wird.
  • Weiterhin ist das Suppositorium der vorliegenden Erfindung im wesentlichen frei von C10-12-Fettsäureglyceriden. Wenn ein C10-12-Fettsäureglycerid als Zusatzbestandteil in dem Fettsäuretriglycerid oder dem C14-18-Fettsäureglycerid vorliegt, sollte der Gehalt an C10-12-Fettsäureglycerid vorzugsweise so eingestellt sein, dass er 5 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Suppositoriumsgrundlage nicht übersteigt und weiterhin vorzugsweise, dass er weniger als 1 Gew.% beträgt.
  • Weiterhin verbessert der Einbau von Pulvern, die im Fettsäuretriglycerid unlöslich sind, in das Suppositorium zum Verbleib in dem unteren Bereich des Rektums den Zustand der Dispersion der Suppositoriumsgrundlage, was das Verschlechtern der Qualität zum Zeitpunkt der Befüllung des Suppositoriums in einen Behälter oder eine Form eliminieren kann, wobei das gewünschte Suppositorium hergestellt wird.
  • Das Fettsäuretriglycerid beinhaltet z.B. Kakaobutter, Lanolinbutter, mittelkettige Fettsäuretriglyceride und harte Fette. Die harten Fette beinhalten z.B. "Witepsol®" (hergestellt von Huls America Inc.), "Sapposier®" (hergestellt von Gattefosse Inc.), "Isocacao®" (hergestellt von Kao Corp.) und "Pharmasol®" (hergestellt von NOF Corp.).
  • Die C14-18-Fettsäureglyceride beinhalten Myristinsäuremonoglycerid (Glycerinester von C14-Fettsäure), Palmitinsäuremonoglycerid (Glycerinester von C16-Fettsäure) und Stearinsäuremonoglycerid (Glycerinester von C18-Fettsäure), wovon Palmitinsäuremonoglycerid und Stearinsäuremonoglycerid bevorzugt werden.
  • Der Basisbestandteil zum Verbleib der Suppositoriumszusammensetzung im unteren Bereich des Rektums ist ein Basisbestandteil zur Verabreichung an das Rektum, der es einem Arzneimittel ermöglicht, im unteren Bereich in der Nachbarschaft des Anus vom Rektum zu verbleiben. Er beinhaltet Acrylsäurepolymere, Alkalimetallsalze von Polygummi, laminare Kieselsäuresalzmineralien, stärkegepfropfte Acylate, Polyvinylalkohole, Pectine, Cellulosen, wie z.B. Methylcellulose und Carboxymethylcellulose usw., Polyvinylpyrrolidon, "Pullulan" und Tragacanth. Von diesen werden ein oder mehr Acrylsäurepolymere, Alkalimetallsalze von Polygummi, laminare Kieselsäuresalzmineralien und stärkegepfropfte Acrylsäure bevorzugt und Acrylsäurepolymere werden besonders bevorzugt. Von den Acrylsäurepolymeren werden Carboxyvinylpolymere besonders bevorzugt.
  • Die in dem Fettsäuretriglycerid unlöslichen Pulver beinhalten wasserfreie Kieselsäure, Stärken, kristalline Cellulosen, Zinkoxid und Alginsäure. Von diesen wird wasserfreie Kieselsäure bevorzugt.
  • Wenn das Gesamtgewicht der Suppositoriumsgrundlage als 100 Gew.% angenommen wird, beträgt
    • (A) die Menge des Fettsäuretriglycerids vorzugsweise 50 bis 90 Gew.% und weiter bevorzugt 65 bis 85 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Suppositoriums,
    • (B) die Menge der öligen Basis, bestehend aus ein oder mehr Arten von C14-18-Fettsäureestern von Glycerin vorzugsweise 5 bis 30 Gew.% und weiter bevorzugt 6,5 bis 13 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Suppositoriums und
    • (C) die Menge des Basisbestandteils zum Verbleib der Zusammensetzung in einem unteren Bereich des Rektums vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Suppositoriums. Als Bestandteil (C) werden Acrylsäurepolymere bevorzugt und Carboxyvinylpolymer wird besonders bevorzugt. Ihre Menge liegt bei vorzugsweise 0,2 bis 15 Gew.% und weiter bevorzugt 1 bis 10 Gew.%, basierend auf dem Gesamtgewicht des Suppositoriums.
  • Die Menge an Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Procain, Procainhydrochlorid oder Ethylaminobenzoat liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 20 Gew.%, wenn das Gesamtgewicht des Suppositoriums als 100 Gew.% angenommen wird.
  • Die Menge des Pulvers, das in dem Fettsäuretriglycerid unlöslich ist, liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 20 Gew.% und weiter bevorzugt bei 0,5 bis 10 Gew.%, wenn das Gesamtgewicht des Suppositoriums als 100 Gew.% angenommen wird.
  • Verschiedene Arzneimittel können mit dem Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert werden. Die hier genannten Arzneimittel sind diejenigen, die allgemein an das Rektum verabreicht werden können. Sie beinhalten z.B. Angiotenside, wie z.B. "Tetrahydrozolin"-Hydrochlorid, "Naphazolin"-Hydrochlorid, "Phenylephrin"-Hydrochlorid, Ephedrinhydrochlorid und "Oxymetazolin"-Hydrochlorid; antientzündliche, antipyretische oder analgetische Mittel, wie z.B. Acetylsalicylsäure, Acetoaminophenon, "Buprenorphin"-Hydrochlorid, "Ibprofen", "Ketoprofen", "Proxicam", Morphin-Hydrochlorid, Lysozymchlorid und Glycylrrhetinsäure; Antibiotika wie z.B. Penicillin-Antibiotikas, Cephalosporin-Antibiotika, "Tetracyclin"-Antibiotika und Macrolid-Antibiotika; antineoplastische Mittel wie z.B. 5-Fluoruracil und "Ftorafur"; anti-Pilzmittel wie z.B. "Econazol", "Econazol"-Nitrat, "Miconazol", "Miconazol"-Nitrat, "Clotrimazol", "Bifonazol", "Terbinafin"-Hydrochlorid und "Butenafin"-Hydrochlorid; Steroidpräparationen, wie z.B. Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Predonisolon, Predonisolonacetat, "Dexamethason" und "Dexamethason"-Acetat; Lokal-Anästhetika, wie z.B. Tetracain, Mepivacain, Chloprocain, Bupivacain, Proparacain, Phenacain, Kokain, Oxyprocain, Propitocain, Orthocain, Oxethazain, Tetracainhydrochlorid, Mepivacainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid, Bupivacainhydrochlorid, Proparacainhydrochlorid, Phenacainhydrochlorid, Kokainhydrochlorid, Oxyprocainhydrochlorid, Propitocainhydrochlorid, "Meprylcain"-Hydrochlorid und "Mepivacain"; adstringente Mittel, wie z.B. Zinkoxid, Gerbsäure, Albumintannat und Aluminium-Kalium-Sulfat; Antihistaminika, wie z.B. Diphenhydramin, Diphenhydraminhydrochlorid und Chlorphenylaminmaleat; Beschleunigungsmittel zur Wundheilung, wie z.B. Allantoin, Aluminiumchlorhydroxyallantoinat; Antiseptika, wie z.B. "Chlorhexidin"-Hydrochlorid, "Cetrimid", "Dequalinium"-Chlorid und Benzalkoniumchlorid; Sulfa-Arzneimittel, wie z.B. "Sulfisomidin", "Sulfisomidinnatrium", "Homosulfamin" und "Sulfadiazin"; Vitamine, wie z.B. Kabeljauleberöle, Ergocalciferol, Riboflavin, Pyridoxinhydrochlorid und Tocopherolacetat; Kühlmittel, wie z.B. d-Kampher, d1-Kampher, 1-Menthol, d1-Menthol, Menthaöl und Eukalyptusöl; Antiemetika, wie z.B. "Donperidon"; Beschleunigungsmittel für eine Defäkation, wie z.B. "Bisacodyl"; Bronchodilatatoren, wie z.B. Theophyllin und Peptide, wie z.B. Insulin usw.
  • Das Suppositorium der gegenwärtigen Erfindung kann durch Schmelzmischen eines Fettsäuretriglycerids, einer öligen Base, bestehend aus einer Kombination von ein oder mehr C14-18-Fettsäureglyceriden und einem Bestandteil zum Verbleib des Suppositoriums, abgelagert im unteren Bereich des Rektums und, falls nötig, Pulver, unlöslich in den Fettsäuretriglyceriden, Zugabe der Arzneimittel und Additive, einheitliches Mischen und Rühren der resultierenden Mischung und Befüllen der Mischung in einen Behälter, eine Form oder ähnliches und Abkühlen und Verfestigen der Füllung, hergestellt werden. Das Mischverfahren ist nicht besonders begrenzt.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Suppositoriumszusammensetzung, die insbesondere für die Behandlung von Hämorrhoiden nützlich ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Suppositoriumszusammensetzung zum Verbleib in einem unteren Bereich des Rektums, in die eine Suppositoriumsgrundlage gemischt ist, umfassend:
    • (A) ein Fettsäuretriglycerid,
    • (B) ein oder mehrere C14-18-Fettsäureglyceride und
    • (C) einen Basisbestandteil, um das Suppositorium im unteren Bereich des Rektums zurückzuhalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Acrylsäurepolymeren, Alkalimetallsalzen von Polygummi, laminaren Kieselsäuresalzmineralien, Stärke-Pfropfacrylaten, Polyvinylalkoholen, Pectinen, Cellulosen, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan und Tragacanthgummi besteht,
    sowie:
    • (D) ein oder mehrere Mitglieder, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucainhydrochlorid, Procain, Procainhydrochlorid und Ethylaminobenzoat besteht.
  • Die Zusammensetzung der gegenwärtigen Erfindung wird als sehr sicheres Suppositorium zum Verbleib in den unteren Bereichen des Rektums verwendet, wobei sie durch die Körpertemperatur der Finger, wenn sie von den Fingern vor Insertion ins Rektum gehalten wird, nicht geschmolzen wird, gegen eine Erhöhung der Temperatur während der Lagerung stabil ist und frei ist von einer Stimulierung der Rektummucosa, selbst wenn sie mit Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Dibucain, Dubucainhydrochlorid, Procain, Procainhydrochlorid und Ethylaminobenzoat vermischt wird.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird im Detail unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Testbeispiele erklärt.
  • Beispiel 1 Rezept
    Figure 00090001
  • Herstellungsverfahren
  • Eine Suppositoriumsgrundlage (Myristinsäuremonoglycerid und Witepsol® H15) wurde erwärmt und geschmolzen (bei 50 bis 70°C). Dann wurden die anderen Bestandteile sukzessiv der geschmolzenen Suppositoriumsgrundlage zugefügt und darin unter Rühren dispergiert. Die resultierende Mischung wurde gekühlt, in einem Suppositoriumsbehälter gefüllt und weiter gekühlt und geformt, um ein beabsichtigtes Suppositorium zu erhalten.
  • Beispiel 2 Rezept
    Figure 00100001
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 3 Rezept
    Figure 00100002
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 4 Rezept
    Figure 00110001
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 5 Rezept
    Figure 00110002
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 6 Rezept
    Figure 00120001
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 7 Rezept
    Figure 00120002
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 8 Rezept
    Figure 00130001
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 9 Rezept
    Figure 00130002
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 10 Rezept
    Figure 00140001
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 11 Rezept
    Figure 00140002
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 12 Rezept
    Figure 00150001
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 13 Rezept
    Figure 00150002
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Vergleichsbeispiel 1 Rezept
    Figure 00160001
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Vergleichsbeispiel 2 Rezept
    Figure 00160002
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Vergleichsbeispiel 3 Rezept
    Figure 00170001
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Vergleichsbeispiel 4 Rezept
    Figure 00170002
  • Herstellungsverfahren
  • Das Suppositorium wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Testbeispiel 1: Test im Hinblick auf eine Stimulierung der Rektummucosa
  • Testverfahren
  • Als Testproben wurden die Suppositoriumzusammensetzungen vom im Rektum verbleibenden Typ gemäß den Beispielen 6 bis 13 der vorliegenden Erfindung und die Suppositoriumzusammensetzungen der Vergleichsbeispiele 1 bis 3, worin ein C10- und/oder C12-Fettsäureglycerid zugemischt wurde, verwendet. Bei allen Testproben wog jedes Suppositorium ungefähr 1,65 g. In der Testgruppe wurden männliche weiße japanische Kaninchen (Körpergewicht: 3,0 bis 3,5 kg) verwendet. Die Kaninchen befanden sich in gutem systemischem Zustand, ohne eine Diarrhöe nach einem Fasten für 48 Stunden. Zwei oder drei Kaninchen wurden für jede der Suppositoriumstestproben verwendet.
  • Das Verabreichungsverfahren der Suppositoriumtestprobe war das Folgende. Es wurde ein Körnchen einer Suppositoriumtestprobe ins Rektum von einem Kaninchen eingeführt, das vorher 48 Stunden gefastet hatte, dann wurde der Anus des Kaninchens durch den Finger einer Versuchsperson etwa zehn Sekunden zum Zweck einer Verhinderung einer Ausgabe des inserierten Suppositoriums zusammengedrückt, weiterhin wurde der Anus durch Verwendung eines Haftstoffs geschlossen und fest versiegelt (Alon-alpha GEL-10: hergestellt von Toagosei Co. Ltd.). Man ließ das Kaninchen bis zur Autopsie frei Wasser trinken.
  • Beobachtung einer Stimulation der Rektummucosa:
    5 Stunden nach der Verabreichung der Suppositoriumstestprobe wurden die Kaninchen in jeder der Testgruppen einer Euthanasie durch Ausbluten aus der Carotidarterie unter Anästhesie mit Pentobarbital unterzogen. Die Verdauungsorgane, einschließlich Rektum und Colon wurden aus dem Anus entfernt. Die entfernten Verdauungsorgane wurden eingeschnitten. Die Mucosamembranen der Verdauungsorgane wurden mit physiologischer Salzlösung gewaschen. Danach wurden die eingeschnittenen Verdauungsorgane auf einer flachen Platte ausgebreitet und die Mucosamembranen wurden makroskopisch beobachtet. Stauungs-Blutungen und Expansionen, die an der Rektummucosa auftraten, wurden durch makroskopische Beobachtung überprüft und die Ergebnisse werden als Stimulationsbewertungen eingeteilt. Die Stimulationsbewertungen waren wie folgt definiert:
    Figure 00190001
  • Testergebnisse:
  • Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1: Stimulationsbewertungen
    Figure 00190002
  • Die Suppositorien der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 ergaben eine mittlere bis deutliche Stimulierung, wie z.B. Stauungs-Blutungen und Expansionen der Rektummucosa. Die Suppositorien der Beispiele 6 bis 13 gemäß der vorliegenden Erfindung ergaben jedoch keine Stimulierung oder nur eine leichte Stimulierung der Rektummucosa. So wurde bewiesen, dass die Suppositorien der gegenwärtigen Erfindung sehr viel sicherer sind als die Suppositorien der Vergleichsbeispiele.
  • Testbeispiel 2: Messung des Schmelzpunkts des Suppositoriums
  • Testverfahren:
  • Als Testproben wurden die Suppositorien der Beispiele 8 bis 13 gemäß der vorliegenden Erfindung und das Suppositorium von Vergleichsbeispiel 4 als konventionelles Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums verwendet. Die Schmelzpunkte wurden durch einen automatischen Dropping Melting Point Measuring Apparatus (FP80 und FP83, hergestellt von Mettler Corp.) gemessen. Jede Probe wurde in eine Tasse mit einem Durchmesser von 6,35 mm gefüllt und die Temperatur wurde mit einer Geschwindigkeit von 0,2°C/Minute angehoben. Der Tropferweichungspunkt (°C) wurde als Schmelzpunkt angenommen.
  • Ergebnisse:
  • Die bestimmten Schmelzpunkte sind in Tabelle 2 aufgeführt.
  • Tabelle 2: Schmelzpunkt (°C)
    Figure 00200001
  • Die Schmelzpunkte der Suppositorien der Beispiele 8 bis 12 gemäß der vorliegenden Erfindung überstiegen 50°C. Der Schmelzpunkt des Suppositoriums gemäß Vergleichsbeispiel 4 war niedriger als 40°C.
  • Die oben dargestellten Ergebnisse demonstrieren, dass die Suppositorien der Beispiele 8 bis 12 gemäß der vorliegenden Erfindung einen sehr viel höheren Schmelzpunkt als die Körpertemperatur von Menschen aufweisen und dass diese Suppositorien daher vollständig frei von einem Risiko eines Schmelzens sind, während sie in den Fingern vor einer Insertion in das Rektum gehalten werden. Demgegenüber weist das Suppositorium gemäß Vergleichsbeispiel 4 das Risiko eines Schmelzens auf, während es zwischen den Fingern gehalten wird, wenn die Körpertemperatur aufgrund von Fieber hoch ist. Weiterhin weist das Suppositorium gemäß Vergleichsbeispiel 4 das Risiko einer Deformation seiner Form aufgrund eines Erweichens oder Schmelzens auf, wenn die Temperatur unter den Lagerbedingungen ansteigt, während die Suppositorien der Beispiele 8 bis 12 gemäß der vorliegenden Erfindung von einer Deformation aufgrund einer Erweichung frei sind, solange die Erhöhung der Temperatur nicht diejenige übersteigt, die bei üblichen Lagerbedingungen angetroffen werden. Dementsprechend wurde bewiesen, dass die Suppositorien der vorliegenden Erfindung in ihren Verarbeitungseigenschaften ausgezeichnet sind.
  • Testbeispiel 3: Messung der Arzneimittelfreisetzungsrate
  • Testverfahren
  • Ein Arzneimittelfreisetzungstest wurde durch Verwendung eines Elutionstesters (hergestellt von Toyama Sangyo Co., Ltd.), verwendet gemäß dem zweiten Verfahren der Method for Elution Test, Japanese Pharmacopoeia (Paddelverfahren) verwendet. Als Testlösung wurden 900 ml einer Phosphatpufferlösung (pH 7,2) verwendet. Die Geschwindigkeit der Rotation des Paddels betrug 100 Upm. Ein Suppositorium wurde in einen Bereich mit einer Breite von 5 cm in einen Membranfilter (Dialysis Membran, Größe 36; hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) durch Verwendung von zwei Schließvorrichtungen (closers) gepackt, der vorher in die Pufferlösung eingetaucht wurde. Der Test wurde bei 37°C durchgeführt und eine 1 ml Portion wurde alle Stunde genommen. Der Test wurde fortgesetzt, bis die Gesamtzeit des Tests 6 Stunden erreichte. Die genommenen Proben wurden quantitativ durch HPLC analysiert.
  • Bedingungen der HPLC-quantitativen Analyse
    Figure 00220001
  • Als Proben wurden die Suppositorien der Beispiele 13 bis 16 der vorliegenden Erfindung und das Suppositorium gemäß Vergleichsbeispiel 4 verwendet.
  • Lidocain
  • Ergebnisse:
  • Tabelle 3: Arzneimittelfreisetzungsrate (%)
    Figure 00220002
  • Die Suppositorien der Beispiele 13 bis 16 gemäß der vorliegenden Erfindung zeigten eine gute Lidocain-Freisetzbarkeit, vergleichbar mit der des Suppositoriums von Vergleichsbeispiel 4. Dementsprechend wurde bewiesen, dass die Suppositorien der gegenwärtigen Erfindung kein Problem im Hinblick auf die Arzneimittelfreisetzbarkeit aufweisen.

Claims (7)

  1. Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Suppositoriengrundlage umfasst, die umfasst: (A) ein Fettsäuretriglycerid, (B) ein oder mehrere C14-18-Fettsäureglyceride und (C) einen Basisbestandteil, um das Suppositorium im unteren Bereich des Rektums zurückzuhalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Acrylsäurepolymeren, Alkalimetallsalzen von Polygum, laminaren Kieselsäuresalzmineralien, Stärke-Pfropfacrylaten, Polyvinylalkoholen, Pectinen, Cellulosen, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan und Tragacanthgummi besteht, sowie: (D) ein oder mehrere Mitglieder, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Lidocain, Lidocainhydrochlorid, Dibucain, Dibucain-hydrochlorid, Procain, Procain-hydrochlorid und Ethylaminobenzoat besteht.
  2. Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums gemäss Anspruch 1, worin das Suppositorium das Fettsäuretriglycerid in einer Menge von 50 bis 90 Gew.%, das oder die C14-18-Fettsäureglyceride in einer Menge von 5 bis 30 Gew.% und den Basisbestandteil, um das Suppositorium im unteren Bereich des Rektums zurückzuhalten, in einer Menge von 1 bis 20 Gew.% umfasst, jeweils bezogen auf die Suppositoriengrundlage.
  3. Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums gemäss Anspruch 1 oder 2, worin der Basisbestandteil, um das Suppositorium im unteren Bereich des Rektums zurückzuhahten, ein oder mehrere Mitglieder ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Acrylsäurepolymeren, Alkalimetallsalzen von Polygum, laminaren Kieselsäuresalzmineralien und Stärke-Pfropfacrylsäuren besteht.
  4. Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums gemäss Anspruch 3, worin der Basisbestandteil, um das Suppositorium im unteren Bereich des Rektums zurückzuhalten, ein Carboxyvinylpolymer ist.
  5. Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, das ausserdem ein Pulver umfasst, das in Fettsäuretriglycerid unlöslich ist, ausgewählt aus wasserfreier Kieselsäure, Stärken, kristallinen Cellulosen, Zinkoxid und/oder Alginsäure.
  6. Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums gemäss Anspruch 5, das wasserfreie Kieselsäure als in Fettsäuretriglycerid unlösliches Pulver umfasst.
  7. Suppositorium zum Verbleib im unteren Bereich des Rektums gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Gehalt an C10-12-Fettsäureglyceriden 5 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Suppositoriengrundlage, nicht überschreitet.
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