DE1195012B - Verfahren zur Herstellung eines geformten Koerpers zur Abgabe therapeutisch wirksamer Stoffe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines geformten Koerpers zur Abgabe therapeutisch wirksamer Stoffe

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DE1195012B
DE1195012B DEM50864A DEM0050864A DE1195012B DE 1195012 B DE1195012 B DE 1195012B DE M50864 A DEM50864 A DE M50864A DE M0050864 A DEM0050864 A DE M0050864A DE 1195012 B DE1195012 B DE 1195012B
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    • C08L39/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
    • C08L39/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
A61k
Deutsche Kl.: 30 h-9/02
Nummer: 1195 012
Aktenzeichen: M 50864IV a/30 h
Anmeldetag: 14. November 1961
Auslegetag: 16. Juni 1965
Viele und äußerst komplizierte Methoden werden gegenwärtig in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von Pharmazeutika angewendet, welche über eine bestimmte Zeit hinweg eine Wirkung entfalten sollen. Der Zweck ist ein zweifacher:
1. die Zahl der Applikationen zu verringern und
2. einen konstanten Blutspiegel zu erhalten.
Eine dermeisten gewöhnlich angewendetenMethoden zur Erzielung des sogenannten verlängerten therapeutischen Effekts besteht darin, die aktiven Ingredienzien während des Herstellungsprozesses mit einer oder mehreren inerten Komponenten zu kombinieren, und zwar derart, daß die Freisetzung der Aktivsubstanz(en) während der Passage der Tablette durch den Magen und den Darmtrakt langsam und gleichmäßig erfolgt. Unter den inerten Komponenten, welche gegenwärtig für solche Zwecke verwendet werden, sind beispielsweise hochmolekulare Wachse, die entweder einzeln oder in verschiedenen Kombinationen verwendet werden, zu nennen. Diese Wachse werden gleichmäßig mit den Wirksubstanzen gemischt oder zuerst geschmolzen und mit dieser Schmelze die Partikeln der Wirksubstanzen überzogen. Ein Nachteil der Wachse besteht darin, daß verhältnismäßig große Massen in die Tabletten eingearbeitet werden müssen, um den gewünschten Langzeiteffekt zu erhalten. Es ist klar, daß damit die Tabletten so groß werden, daß sie für den Patienten unangenehm zum Schlucken sind. Es ist bekannt, Erdalkalimetallsalze von Fettsäuren bei der Herstellung von Tabletten als Gleitmittel zu verwenden. Sie werden dem Granulat vor der Pressung in verhältnismäßig kleinen Mengen zugefügt. Es ist auch bekannt, daß gesättigte Fettsäuren, ihre Ester, Äther und Alkohole mit Polyvinylpyrrolidon [P.V. P.] zusammen in Formen gebraucht werden können, indem das P. V. P. mit der Fettsäure oder einem Fettsäurederivat geschmolzen wird, die geronnene Masse granuliert, nochmals aufgewärmt, wieder gekühlt, die Wirksubstanz zugefügt und dann das Ganze bei einer Temperatur nahe dem Erstarrungspunkt zu kugelförmigen Gebilden verformt wird. Der Nachteil solcher Kombinationen liegt in ihrer physikalischen Ähnlichkeit mit den hochmolekularen Wachsen. Um eine gleichmäßige Verteilung im Polyvinylpyrrolidon zu erhalten, muß die Fettsäure in Gegenwart des letzteren geschmolzen werden. Diese Prozedur ist nicht nur langwierig und teuer, sondern auch nicht allgemein anwendbar, da nicht alle therapeutisch aktiven Verbindungen die benötigten Temperaturen ohne Zer-Verfahren zur Herstellung eines geformten
Körpers zur Abgabe therapeutisch wirksamer
Stoffe
Anmelder:
McNeil Laboratories, Incorporated,
Fort Washington, Pa. (V. St. A.)
Vertreter:
Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich
und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,
Heidelberg, Poststr. 30
Als Erfinder benannt:
John Richard Fennell, Lansdale, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 18. November 1960 (70132)
setzung ertragen. Die Fettsäuren müssen im übrigen auch im obenerwähnten Verfahren in großer Menge angewendet werden, um den gewünschten Effekt zu erzielen. Das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Fettsäure muß zum mindesten 1:7 betragen. Im übrigen ist es bekannt, daß Fettsäuren als solche zur Herstellung von langwirksamen Grundmassen, auch wenn sie mit P. V. P. kombiniert werden, ungeeignet sind. Um den gewünschten, verlängerten Effekt zu erzielen, ist es meistens notwendig, eine gewisse Menge eines hochmolekularen Wachses, z. B. Candelilla, Bienen- oder Carnaubawachs, der Masse beizugeben. Dies trägt zur Vergrößerung des Volumens der Tabletten, Pillen usw. bei.
Es wurde nun gefunden, daß durch Kombination eines Salzes einer Fettsäure, insbesondere eines Erdalkalisalzes einer solchen, mit Polyvinylpyrrolidon im bestimmten Verhältnis ein Formkörper erhalten wird, welcher überraschenderweise alle gewünschten
509 580/373
Anforderungen bezüglich Langzeitwirkung und gerin- genügenden Menge Wasser befeuchtet, die Mischung gen Volumens erfüllt. granuliert, trocknet und verpreßt.
Die Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Bei der Befeuchtung der Mischung löst sich die
Herstellung eines Formkörpers zur Abgabe von Wirksubstanz im Wasser und wird im Polyvinyltherapeutischen Wirkstoffen in zeitlich bestimmtem 5 pyrrolidon gleichmäßig verteilt. Das System Wirk-Intervall, im wesentlichen gekennzeichnet durch einen substanz—Polyvinylpyrrolidon—Wasser fließt dann Gehalt an Polyvinylpyrrolidon und an einem hydro- frei um die hydrophoben Fettsäuresalzmakropartikeln, phoben Fettsäuresalz, wobei das Verhältnis dieser Nach der Trocknung wird ein plastischer molekularer beiden Stoffe 1 zu ungefähr 0,5 bis ungefähr 4 beträgt. Film von Polyvinylpyrrolidon und Wirksubstanz(en) Der Formkörper kann als Tablette, Pille, Ovulum usf. io auf den Fettsäurepartikeln niedergeschlagen. Das ausgebildet werden. Einer der großen Vorteile des getrocknete Granulat und folglich der daraus her-Formkörpers besteht darin, daß je nach Verhältnis gestellte Formkörper besteht dann aus einem Netz-Polyvinylpyrrolidon zu Fettsäuresalz die Freisetzung werk von hydrophoben Fettsäuresalzpartikeln, umder Wirksubstanz(en) langsamer oder schneller erfolgt. geben von der hydrophilen P. V. P.-Wirksubstanz-Die Schnelligkeit der Wirksubstanzabgabe kann durch 15 schicht. Die Granula sind einheitlich durch die das Verhältnis Polyvinylpyrrolidon-Fettsäuresalz in Tablettenmasse verteilt, und deshalb sind auch die weiten Grenzen vorausbestimmbar geregelt werden. Moleküle der Wirksubstanz einheitlich in der Masse Es werden mit dem neuen Formkörper die früheren verteilt.
Nachteile wie Verwendung von Wachsen, hohe Her- Wenn der beschriebene Formkörper in Kontakt
Stelltemperaturen, komplizierte Operationen, Spezial- 20 mit Verdauungssäften kommt, infiltriert das wäßrige maschinen oder -vorrichtungen usf. vermieden. Medium die hydrophobe Fettsäuresalzmasse in lang-
Durch einfache Variation des Verhältnisses Poly- samer konstanter Weise, indem sie dem Netzwerk des vinylpyrrolidon zu Fettsäuresalz innerhalb der vor- hydrophilen Polyvinylpyrrolidonfilms durch Kapillargeschriebenen Grenzen kann man die Abgabe der wirkung folgen. Die Moleküle des Wirkstoffes werden WirksubstanzCen) von einer relativ kurzen Zeit 25 im Verdauungssaft gelöst und können frei in den um-(1 bis 2 Stunden) bis zu einer langen Zeit (24 Stunden) gebenden Körper diffundieren. Durch diese Art der regulieren. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt Diffusion des Wirkstoffs aus dem Formkörper erfolgt im übrigen die Verwendung des Naßgranulations- kein Zerfall der Fettsäuresalzmasse, der Formkörper Verfahrens ohne Veränderung der hydrophoben Natur funktioniert so als inerte Grundmasse, die auch nach des Fettsäuresalzes. Es wird dabei von dem Vorteil 30 längeren Angriffen des flüssigen Mediums seine der wasserlöslichen filmbildenden Eigenschaften von ursprüngliche Form beibehält.
Polyvinylpyrrolidon Gebrauch gemacht. Es ist zu beobachten, daß zwei gegensätzliche Kräfte
innerhalb der Tablette, während sie durch den In-
Der nach der Erfindung hergestellte Formkörper testinaltrakt wandert, wirken, nämlich die hydrophobe weist gewisse typische Merkmale auf: 35 Grenzschicht des fettsauren Salzes und der umgebende
hydrophile Film von P. V. P. und Wirkstoff. Die
A. Die therapeutischen Wirkstoffe sind innerhalb Geschwindigkeit der Auflösung von wasserlöslichen einer molekulardispersen Polyvinylpyrrolidon- Wirkstoffen hängt somit von der Vermehrung oder phase verteilt; diese molekulardisperse P. V. P.- Verminderung der Menge des hydrophoben Materials Phase bildet ein Netzwerk um eine wasser- 40 in der Tablette ab.
unlösliche hydrophobe Fettsäuresalz-Makro- In anderen Worten, wenn man ein relativ großes
phase. Verhältnis an fettsaurem Salz verglichen mit P. V. P.
wählt, wird das Medikament über eine längere Zeit-
B. Die Polyvinylpyrrolidon-Fettsäuresalz-Anteile lie- periode freigesetzt. Wird andererseits dieses Vergen, wie schon erwähnt, in einem Verhältnis von 45 häitnis vermindert, wird der therapeutische Wirkstoff 1: 0,5 bis ungefähr 4 vor. während einer kürzeren Zeitperiode freigesetzt. Es
wird so von der einzigartigen hydrophilen nicht
Beträgt dieses Verhältnis 1:0,5 bis 1, so wird quellenden Filmeigenschaft von P. V. P. Gebrauch der Wirkstoff in ungefähr 1 bis 3 Stunden frei- gemacht; bekanntlich weisen die üblichen Bindemittel gesetzt. 50 solche günstige physikalische Eigenschaften nicht auf.
Ist das Verhältnis ungefähr 1 zu ungefähr 1,5 bis 2, Das P. V. P., welches im neuen Formkörper Ver-
erfolgt eine Freisetzung des Wirkstoffs in ungefähr Wendung findet, soll einen K-Wert von ungefähr 7 bis 12 Stunden. 24 bis ungefähr 40 aufweisen. Es soll ein durchschnitt-
Bei einem Verhältnis 1: 3 bis 4 erfolgt die Frei- liches Molekulargewicht von ungefähr 20 000 bis Setzung in einer Zeit von ungefähr 14 bis 24 55 ungefähr 100000 besitzen, vorzugsweise aber 40000 bis Stunden. ungefähr 80000.
Obschon der Mechanismus der Freigabe der Wirk- Als Fettsäuresalz soll eines der nicht toxischen
stoffe nicht absolut geklärt ist, darf doch gesagt wer- pharmazeutischen akzeptablen Metallsalze verwendet den, daß der gewünschte Effekt auf der besonderen werden, z. B. das Calcium-, Magnesium- oder Aluphysikalischen Kombination der Komponenten beruht 60 miniumsalz.
sowie auf dem Zusammenwirken derselben, insbeson- Obschon das Verfahren nach der Erfindung be-
dere bei der Absorption im Darm. sonders für wasserlösliche Medikamente bestimmt ist,
Das Verfahren zur Herstellung des Formkörpers kann es auch leicht an wasserlösliche Medikamente ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung angepaßt werden oder auch an eine Kombination von Wirkstoffen) mit ungefähr 1 Teil Polyvinyl- 65 von wasserunlöslichen und wasserlöslichen Medipyrrolidon und ungefähr 0,5 bis ungefähr 4 Teilen kamenten.
eines fettsauren Salzes gegebenenfalls unter Zusatz Diese Anpassung erfolgt dadurch, daß man eine
sonstiger üblicher Tablettierungshilfsstoffe mit einer bestimmte Menge eines hydrophilen Kolloids zugibt;
dadurch wird die wasserunlösliche Wirksubstanz hydrophilisiert. Die Menge des hydrophilen Kolloids soll so sein, daß der Formkörper während seiner Wanderung durch den Intestinaltrakt langsam erodiert wird, wobei die wasserunlösliche Droge für die Absorption verfügbar gemacht wird. Der genannte Anteil des hydrophilen Kolloids muß natürlich der Natur des wasserunlöslichen Wirkstoffes angepaßt werden sowie in einem gewissen Verhältnis zu der totalen Tablettenmasse stehen. In der Praxis kann man ungefähr 0,1 bis ungefähr 10% des Kolloids, vorzugsweise 0,5 bis ungefähr 5%j verwenden. Als Kolloide, welche für diesen Zweck verwendbar sind, seien genannt: Gelatine, dieMethylcellulosen, eingeschlossen Carboxymethylcellulose und ihre Salze wie das Natriumsalz, Akaziengummi und Alginate.
Wirkstoffe, welche nach der Erfindung verwendet werden sollen, können verschiedenster Natur sein, beispielsweise Antihistaminica, Antispasmodica, Dämpfer des Zentralnervensystems, Stimmulantien des Zentralnervensystems, Vasodilatoren, Vitamine wie Thiamin und Pyridoxin, Antibiotica wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Penicillin und Derivate davon, wie Kalium-phenoxyaethylpenicillin. Die Wirkstoffe können entweder in Form ihrer wasserlöslichen Salze oder in Form der wasserunlöslichen Basen eingearbeitet werden.
Es soll hier betont werden, daß das Fettsäuresalz als wesentliche Komponente während des feuchten Granulationsprozesses zugefügt wird, d. h. daß fettsaures Salz der Pulvermasse zugefügt wird, bevor die Granulation beginnt. Es ist selbstverständlich, daß ein Teil dieses Salzes auch als Gleitmittel dem Granulat kurz vor Verpressung zugefügt werden kann. In verschiedenen Fällen kann es aber auch wünschbar sein, ein anderes Gleitmittel zuzufügen, z. B. eine Fettsäure, wie Stearinsäure, Talk oder Mischungen von Talk und Stearinsäure. Selbstverständlich können auch andere übliche Konstituentia einverleibt werden. So kann man z. B. als Verdünner dibasisches Calciumphosphat, Lactose, Mannitol u. a. zufügen. Des weiteren kann man auch sonstige Bindemittel, um dem Formkörper zusätzliche Kohäsionseigenscliaften zu verleihen, wie Gummi, z. B. Akaziengummi oder Tragant, zufügen.
Die Eigenschaften der erfmdungsgemäß hergestellten Formkörper sind leicht demonstrierbar, indem man sie nach den Methoden, beschrieben in der U. S.-Pharmakopoe (U. S. P. XV) oder nach der Methode von Souder et al. (Drug Standards, 26, S. 77 [1958]) prüft.
Tabelle I zeigt Resultate, welche bei Verwendung des U. S. P.-Tablettenzerfallprüfapparates erhalten werden.
Tabellen zeigt die Freisetzungsraten, welche mit verschiedenen Wirkstoffen über eine 24-Stunden-Periode erhalten werden, bei Zugrundelegung der Methode von S ο u d e r et al.
Aus diesen Resultaten ersieht man leicht, daß die Freisetzungsrate des Wirkstoffs sorgfältig kontrolliert werden kann, indem das Verhältnis P. V. P. zu fettsaurem Salz entsprechend gewählt wird.
Schlußendlich zeigt Tabelle III Resultate bezüglich Freisetzung von wasserunlöslichen Wirkstoffen, ausgedrückt in Cumulativprozenten in Relation zur Zeit; hierbei wird der Einfluß verschiedener Mengen von Carboxymethylcellulosesalzen geprüft (Beispiel IV und VII). Um die Wirksamkeit von Kolloiden, z. B. Methylcellulose in Kombination mit wasserunlöslichen Wirkstoffen zu demonstrieren, wird ein Vergleich mit einem Formkörper, der kein Kolloid enthält, gegeben (Beispiel VIII).
Tabelle I
Verhältnis
von P. V. P. zu
Calciumstearat		 Wirkstoff 1 I 2 Freigesetzter Wirkstoff in
I 3 I 4 I 5 I 6
Stunden		 56 90 72 °/o
7		 8 I 24 97
(a) 1:1 (—)-2-[p-Chlor-a-(2-dimethyl-
aminoäthoxy)-benzyl]-pyridin-
D-tartrat		 54 90 100 63
(b) 1:1,5 (—)-2-[p-Chlor-«-(2-dimethyl-
aminöäthoxy)-benzyl]-pyridin-
D-tartrat		 37 50 63 47 56 91
(C) 1:2 (—)-2-[p-Chlor-<%-(2-dimethyl-
aminoäthoxy)-benzyl]-pyridin-
D-tartrat		 28 38 46 48 60 78 87 74
(d) 1: 2 mit
2°/0CMC		 5-Chlorbenzoxolin (wasserunlöslich) 11 26 33 56 71
(e) 1 : 3 (—)-2-[p-Chlor-a-(2-dimethyl-
aminoäthoxy)-benzyl]-pyridin-
D-tartrat		 25 33 40 60
(f) 1:4 m-Hydroxy-«-(methylaminomethyl)-
benzyl-alcohol-hydrochlorid		 28 36 64
Tabelle II
Verhältnis
von P. V. P. zu		 Wirkstoff 1 Stunde Freigesetzter > 5 Stunden ,Virkstofrin% 7 Stunden 24Stunden
Calciumstearat 38 3 Stunden 6 Stunden 100
(a) 1:1,5 2-Benzyloyloxymethyl-1,1 -dimethyl- 66 84
pyrrolidin-methylsulfat 42 100
(b) 1:1,5 2-tp-Chlor-a-(2-dimethyl-amino- 70 86
äthoxy)-benzyl]-pyridinmaleat 33 100
(C) 1:1,75 2-Benzyloyloxymethyl-l,l-dimethyl- 63 84
pyrrolidin-methylsulfat 26 100
(d) 1:2,0 2-Benzyloyloxymethyl-l,l-dimethyl- 65 80
pyrrolidin-methylsulfat 29 86
(e) 1:2,5 2-660^^10x^60^1-1,1^1016111^1- 56 79
pyrrolidin-methylsulfat 24 61 87
(f) 1:4,0 2-Benzyloyloxymethyl-l,l-dimethyl- 44
pyrrolidin-methylsulfat
Tabelle III
Freigesetzter Wirkstoff in % (U. S. P.-Tablettenzerfallsprüfappaiat)
I A* i B** I C***
Stunde
Stunden
Stunden
Stunden
3,3 %
5,7% 15,6 7o
11% 26% 33% 71%
56% 100% Art des Zerfalls
A* = Tablette im wesentlichen unverändert nach 7 Stunden.
B** = Leichte Erosion der Tablette.
C*** = Starke Erosion der Tablette.
A* = Formel von Beispiel VIII.
B** = Formel von Beispiel IV.
C*** = Formel von Beispiel VII.
Beispiel I
Formel °/0
(1) 2-860^^10X5^60^1-1,1^11^0^1-pyrrolidin-methylsulfat 1,545
(2) Polyvinylpyrrolidon 10,0
(3) Calciumstearat 15,0
(4) Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat) 72,955
(5) Calciumstearat 0,5
(1), (2), (3) und (4) werden mit Wasser befeuchtet
und durch ein Sieb gepreßt. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38 0C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen; (5) wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpreßt.
Beispiel II
Formel %
(1) (—)-2-[p-Chlor-Ä-(2-dimethyIaminoäthoxy)-benzyl]-pyridin-D-tartrat 1,137
(2) Polyvinylpyrrolidon 5,0
(3) Calciumstearat 10,0
(4) Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat) 83,363
(5) Calciumstearat 0,5
(1), (2), (3) und (4) werden mit Wasser befeuchtet
und durch ein Sieb gepreßt. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38 0C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen; (5) wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpreßt.
B e i s ρ i e 1 III
Formel %
(1) m-Hydroxy-«-(methylaminomethyl)-benzyl-alcohol-hydrochlorid 1,875
(2) Polyvinylpyrrolidon 5,0
(3) Calciumstearat 20,0
(4) Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat) 72,625
(5) Calciumstearat 0,5
(1), (2), (3) und (4) werden mit Wasser befeuchtet
und durch ein Sieb gepreßt. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38° C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen; (5) wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpreßt.
B e i s ρ i e 1 IV
Formel %
(1) 5-Chlorbenzoxolin 62,5
(2) Natrium-carboxymethylcellulose 2,0
(3) Calciumstearat 20,0
(4) Polyvinylpyrrolidon 10,0
(5) Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat) 5,0
(6) Calciumstearat 0,5
(1), (2), (3), (4) und (5) werden mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb gepreßt. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38°C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen; (6) wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpreßt.
BeispielV
Formel %
(1) (—)-2-[p-Chlor-a-(2-dimethylaminoäthoxy)-benzyl]-pyridin-D-tartrat 1,1370
(2) Polyvinylpyrrolidon 10,0
(3) Calciumstearat 15,0
(4) Lactose 73,363
(5) Calciumstearat 0,5
(1), (2), (3) und (4) werden mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb gepreßt. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38° C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen; (5) wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpreßt.
Beispiel VI
Formel °/o
(1) 2-[p-Chlor-«-(2-dimethylaminoäthoxy)-benzyl]-pyridin-maleat 1,5
(2) Polyvinylpyrrolidon 10,0
(3) Calciumstearat 15,0
(4) Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat) 73,0
(5) Calciumstearat 0,5
(1), (2), (3) und (4) werden mit Wasser befeuchtet
und durch ein Sieb gepreßt. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38°C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen; (5) wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpreßt.
15
Beispiel VII
Formel %
(1) 5-Chlorbenzoxolin 62,5
(2) Polyvinylpyrrolidon 10,0
(3) Calciumstearat 20,0
(4) Natrium-carboxymethylcellulose 4,0
(5) Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat) 3,0
(6) Calciumstearat 0,5
(1), (2), (3), (4) und (5) werden mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb gepreßt. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 380C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen; (6) wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpreßt.
Beispiel VIII
Formel %
(1) 5-Chlorbenzoxolin 62,5
(2) Polyvinylpyrrolidon 10,0
(3) Calciumstearat 20,0
(4) Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat) 7,0
(5) Calciumstearat 0,5
(1), (2), (3) und (4) werden mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb gepreßt. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38°C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen; (5) wird zugefügt unl die Masse zu Tabletten verpreßt.
Beispiel IX
Formel °/0
(1) Kalium-a-phenoxyäthyl-Penicillin 49,5
(2) Polyvinylpyrrolidon 10,0
(3) Calciumstearat 40,0
(4) Calciumstearat 0,5
(1), (2) und (3) werden gemischt, mit einer Mischung von gleichen Teilen Isopropanol und Wasser befeuchtet, gesiebt, getrocknet; (4) wird zugefügt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines geformten Körpers zur Abgabe therapeutisch wirksamer Stoffe in zeitlich bestimmtem Intervall unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von Wirkstoffen) mit ungefähr einem Teil Polyvinylpyrrolidon und etwa 0,5 bis 4 Teilen eines Fettsäuresalzes von Aluminium, Magnesium oder Calcium, gegebenenfalls unter Zusatz eines hydrophilen Kolloids, mit Wasser befeuchtet, die Mischung granuliert, trocknet und verformt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    USA.-Patentschrift Nr. 2 918 411.
    509 580/373 6.65 © Bundesdruckerei Berlin
DEM50864A 1960-11-18 1961-11-14 Verfahren zur Herstellung eines geformten Koerpers zur Abgabe therapeutisch wirksamer Stoffe Pending DE1195012B (de)

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