DE2551446B2

DE2551446B2 - Verfahren zur herstellung von suppositorien

Info

Publication number: DE2551446B2
Application number: DE19752551446
Authority: DE
Inventors: Eckhard 2083 HaIstenbek Meyer Hans Jürgen Dr 2980 Norden Schulz Kaiser
Original assignee: Karl Werner Schlüter GmbH, 2000 Ham burg
Priority date: 1975-11-15
Filing date: 1975-11-15
Publication date: 1977-09-15
Also published as: FR2331326A1; JPS5711283B2; NL7612649A; FR2331326B1; DE2551446A1; PT65757A; BE847616A; PT65757B; JPS5282718A; CH603163A5; AR210914A1; GB1507418A; ES453300A1; GR61717B; US4151274A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Suppositorien aus einem oder mehreren einsäurigen Glycolestern höherer ungesättigter Fettsäuren, die einen oder mehrere Pharmakologische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung von Suppositorien mit diesen Bestandteilen ist bereits aus der DT-PS 11 28 600 bekannt. Bislang hat man jedoch hieraus diese Suppositorien im Schmelzverfahren hergestellt.

Dabei werden zunächst die Bestandteile durch Erwärmung in eine Schmelze überführt, die man dann in entsprechende Formen einfüllt. Nach dem Abkühlen werden die Formen zur Entnahme der Suppositorien geöffnet

Infolge der erforderlichen Erwärmungs- und Abkühlungsvorgänge ist dieses Verfahren äußerst kosten- und zeitaufwendig.

Man hat auch bereits Suppositorien mittels Verpressung hergestellt, indem man die Bestandteile durch einen Kolben oder eine Schnecke verdichtet, durch eine Düse extrudiert und in entsprechenden Formen eingespritzt hat Hierdurch tritt eine plastische Verformung des Suppositorienmaterials ein. Es hat sich gezeigt, daß nach diesem Verfahren nur eine äußerst geringe Herstellungsgeschwindigkeit infolge des aufwendigen Vorganges erzielbar ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für Suppositorien zu schaffen, das es ermöglicht, diese ohne aufwendige Erwärmungsbzw. Abkühlungsvorgänge mit großer Geschwindigkeit herzustellen. Nach der Erfindung wird diese Aufgabe S° dadurch gelöst, daß man die Substanzen mit einer Lösung aus einem filmbildenden Polymer granuliert, das entstandene Granulat trocknet und auf einer Tablettiermaschine zu Zäpfchen verpreßt. Vorzugsweise verwendet man 1,2-Propylenglycol für die Herstellung der Zäpfchen.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die gepreßten Massen ohne daß ein Schmelzen erfolgt ist, einen Schmelzpunkt aufweisen, der unter der Körpertemperatur liegt, obwohl die Myristin-, Palmitin- und Stearinsäureester des Propylenglycols alle einen Schmelzpunkt besitzen, der oberhalb der Körpertemperatur liegt

Es ist vorzuziehen, zur Einstellung des für Suppositorien geeigneten scharfen Schmelzpunktes, der Vorzugs- weise bei etwa 34° bis 37⁰C liegen soll, den Myristinglycolsäureester im Überschuß anzuwenden. Dabei können etwa 80% der Estermischung aus u^d damne"herstellbar sind, ist keinerlei Reaktion mit aenphXakologischen Wirkstoffen zu befurchten.

X höhere Fettsäuren kommen in erster Linie Mvristin Palmitin- und/oder Stearinsäure in Betracht, während' aU G,y_Cole Äthylenglycol, Triäthylenglycol, pCylenglycol und/oder ButylenglycolI d.enen können. Wegen seiner völligen Ungiftigke.t wird im besonderen die Verwendung von U-Propy.englycol besonders

^Gegebenenfalls können im Gemisch mit den Estern auch einsäurige Fettsauretriglycer.de Venyendung ., wobei sich der Uurinsäureester des Glycerins

hat . .

zum verprc»«. setzt man der Mischung, wie bei der Tablettenpressung üblich, ein oder mehrere Bindemittel zu worauf das Gemisch mit einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel für das Bindemittel angefeuchtet wird. Das Bindemittel kann auch in Form wäßriger oder organischer Lösungen der Masse zugesetzt werden. Als Bindemittel kommen hydrophile, physiologisch verträgliche Polymere in Betracht die filmbildende Eigenschaften besitzen, wie etwa CeIIuIoseverbindungen. z.B. Carboxymethylcellulose, oder Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von vorzugsweise 25 000 bis 40 000. Die filmbildenden Bindemittel werden zweckmäßig in Mengen von 1 bis 6 %, vorzugsweise etwa 1 bis 3 %, bezogen auf die Gesamtmasse des Preßformlings, eingesetzt

Um eine Adhäsion der Preßforml.nge an den Preßformen möglichst hintanzuhalten, ist es vorteilhaft, den Massen entsprechende Gleitmittel zuzusetzen oder sie hiermit zu umhüllen. Hierfür kommen Stoffe wie Magnesium-Stearat, Kieselsäure, Talkum oder Siliconöle in Betracht Diese können in Mengen von etwa 2 bis 5 % angewendet werden.

Die erfindungsgemäß zusammengesetzte Mischung wird nun nach bekannten Verfahren in ein Granulat überführt wobei es sich überraschenderweise zeigt, daß gerade die Fettsäureglycolester infolge ihrer physikalischen Struktur sich besonders gut granulieren lassen. Bei der Granulation können gewünschtenfalls noch weitere Zusätze z. B. Konservierungsmittel u. dgl. den Massen einverleibt werden.

Die Granulation kann z.B. durch Sprühtrocknung unter Zusatz organischer oder wäßriger Lösungsmittel erfolgen. Man kann auch eine sogenannte Sintergranulation anwenden, bei der die pulverförmigen Stoffe bis zum Erweichen erwärmt und die Masse dann durchgeknetet wird, wobei ein Schmelzen freilich vermieden werden muß. Nach Abkühlung wird die Masse durch eine Lochscheibe od. dgl. gedrückt, wobei man die gewünschten Granulate erhält Diese und andere Granulierverfahren, wie z.B. eine Granulation in rotierenden Trommeln unter Zusatz vonLösungsmitteln sind aus der Tablettenherstellung bekannt

Das Verpressen erfolgt auf den üblichen Exzenteroder Rundlaufmaschinen, wie sie zur Trablettenherstellung verwendet werden, wobei zur Gewinnung von SuDDOsitorien entsprechend geformte Preßwerkzeuge einzusetzen sind. Zweckmäßig wird das Verpressen Dei etwas unter der üblichen Zimmertemperatur hegender Temperatur vorgenommen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:

Herstellung der Ausgangsstoffe

500 g Myristinsäure (Reinheitsgrad 98 %, Jodzahl 1) werden mit 87 g Propylenglycol in Gegenwart von 1 g Zinkstaub in bekannter Weise verestert Nach der Rafination, Waschung und Trocknung besitzt der Ester eine Jodzahl unter 1 und einen Hydroxylwert von 0,85 bei einem Schmelzpunkt von 38°.

Getrennt hiervon werden 500 g Palmitinsäure mit einem Reinheitsgrad von 96 % und einer Jodzahl von 1 mit 76 g Propylenglycol in Gegenwart von 1 g Zinkstaub in üblicher Weise verestert Nach der Raffination, Waschung und Trocknung erhält man ein Produkt mit einer Jodzahl unter 1 und einer Hydroxylzahl von 0,9.

In einem dritten Ansatz werden 500 g Stearinsäure mit 67 g Propylenglycol in Gegenwart von 1 g Zinkstaub verestert Der erhaltene Ester besitzt nach Raffination, Waschung und Trocknung eine Hydroxylzahl von 0,8.

Beispiel 1

80 Gewichtsteile des oben beschriebenen Myristinsäurepropylenglycolesters werden mit 20 Gewichtsteilen des oben genannten Palmitinsäurepropylenglycolesters in pulverigem Zustand vermischt Hierzu werden 40 g Acetylsalicylsäure zugesetzt In einem Rührwerk ivird die Trockensubstanz mit einer Lösung von 15 g Polyvinylpyrrolidon in 25 ecm Isopropanol angefeuchtet, bis eine gleichmäßige Durchmischung eingetreten ist. Diese Masse wird durch ein Lochblech von 1 mm Msschengröße durchgedrückt und das Material anschließend auf einem Hordenblech bei einer 25⁰C nicht übersteigenden Temperatur getrocknet. Nach dem Trocknen empfiehlt es sich, das Material nochmals zur Erzielung völlig gleichmäßiger Granulate durch ein Sieb zu geben. Dieses fertige Granulat läßt sich dann unter Innehaltung einer Temperatur von etwa 15⁰C auf einer Rundlaufmaschine ohne Schwierigkeiten verpressen.

Beispiel 2

80 Gewichtsteile des oben erwähnten Myristinsäurepropylenglycolesters werden mit 15 Gewichtsteilen des oben erwähnten Palmitinsäurepropylenglycolesters und 5 Gewichtsteilen Stearinsäuepropylenglycolesters trokken vermischt. Der Masse werden 0,1 g Ergotamintartrat zugesetzt, und das Ganze wird weiter sorgfältig vermischt Die Masse wird mit einer 2,5 %-igen wäßrigen Lösung von Carboxymethylcellulose befeuchtet und wie oben beschrieben granuliert Auch diese Granulate lassen sich in hervorragender Weise verpressen und liefern Preßlinge mit einem scharfen Schmelzpunkt, der innerhalb des für Suppositorienmassen geeigneten Gebietes liegt

Den oben genannten Zäpfchenmassen können in gleicher Weise andere bei Suppositorien gebräuchliche Wirkstoffe, wie z. B. Novalgin (Amidopyrinmethansulfonat), Barbiturate, Sulfonamide, Antibiotika, Pyramidon (Dimethylphenylpyrazolon) u.dgl. zugesetzt werden.

Statt der oben angegebenen Bindemittel können auch andere Celluloseverbindungen oder Polyvinylmischpolymerisate in bekannter Weise verwendet werden.

Die Vorteile dieser Herstellung von Zäpfchenmassen bestehen besonders darin, daß keine Erwärmung der pharmakologischen Wirkstoffe erfolgt, wie das bei dem bisherigen Schmelzverfahren für Suppositorien unvermeidlich war. Dabei läßt sich durch das Vermischen der Grundstoffe die Wirkstoffmenge auf das genaueste dosieren, während bei dem Schmelzverfahren sehr leicht ein Absetzen des Wirkstoffs innerhalb der geschmolzenen Zäpfchenmasse eintrat so daß eine gleichmäßige Dosierung in Frage gestellt war. Außerdem ist das vorliegende Verfahren naturgemäß in seiner maschinellen Ausrüstung bedeutetnd einfacher als die bisher erforderlichen umständlichen Schmelz- und Erstarrungseinrichtungen zur Zäpfchenherstellung. Damit ist das Herstellungsverfahren wesentlich wirtschaftlicher, da auf den üblichen Tablettenpreßmaschinen ohne weiteres 50 Tabletten pro Minute und mehr erzeugt werden können, eine Produktionsbeschleunigung, die beim Schmelzverfahren niemals erzielbar ist.

Der besondere Vorteil der Erfindung besteht aber darin, daß infolge der völligen Freiheit der verwendeten Ester an Hydroxylgruppen, jegliche chemische Umsetzung mit den pharmakologischen Wirkstoffen unmöglich gemacht ist, so daß die neuen Zäpfchen eine praktisch unbegrenzte Haltbarkeit aufweisen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Suppositorien aus einem oder mehreren einsäurigen Glycolestern höherer ungesättigtei Fettsäuren, die einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Substanzen mit einer Lösung aus einem (Umbildenden Polymer granuliert, das entstandene Granulat trocknet und auf einer Tablettiermaschine zu Zäpfchen verpreßt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykolkomponente des einsäurigen Glykolesters höherer ungesättigter Fettsäuren 1.2-Propylenglycolist '5

mensetzt bestehen, während sich der Rest aus Stearingsäureglycolester zusamdie betreffenden