DE1467906A1

DE1467906A1 - Verfahren zur Herstellung von sich langsam loesenden Tabletten

Info

Publication number: DE1467906A1
Application number: DE19631467906
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: GAUNT WILLIAM E
Current assignee: GAUNT WILLIAM E
Priority date: 1962-06-12
Filing date: 1963-06-12
Publication date: 1969-01-16
Also published as: GB1002211A; US3148124A

Description

Verfahren zur Herstellung von sich langsam lösenden Tabletten.

Die Erfindung betrifft Arzneiroitteltabletten und insbesondere Tabletten, die durch den Mund eingeführt werden und die sich dann innerhalb eines länger dauernden gesteuerten Zeitraumes lösen. Diese langsam löslichen Tabletten werden aus unlöslichen, mit einem Arzneimittel überzogenen Teilchen hergestellt." Die unlöslichen Teilchen bilden ein Netzwerk, in dem das Medikament oder der therapeutisch wirksame Stoff gleichmassig verteilt ist. Bai den zur Zeit erhältlichen Präparaten, die sich innerhalb einer "bestimmten Zeit auflösen oder die innerhalb einer bestimmten Zeit zerfallen oder deren Auflösung srst nach einer bestimmten Zeit beginnt, ist entweder die therapeutisch wirksame Substanz mit einem Überzug versehen, so dass sie vor &?r direkten Einwirkung der Nahrungsflüssigkeit ges ο or" tat i3t, oder das therapeutisch wirksame Material ist in ex:~er wesserunlöoliohen Matrix eingebettet, wodurch die gleichen

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Patentanwälte DipL-Iag. Martla Licht DipL-Wirtwfc.-Ing. Axel Hanamann, Dipl.-Phys. Sebastian Herrmann

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Ergebnisse erzielt werden. Im ersten Falle sind die die therapeutisch wirksamen Stoffe oder Arzneimittel schützenden Überzüge dazu bestimmt, dass sie erst nach einer bestimmten Zeitspanne durch die Nahrungsflüssigkeit aufgelöst werden, so dass dann die Arzneimittel in der Nahrungsflüssigkeit gelöst werden- und dann vom Patienten aufgenommen werden können. Im letzgenannten Fall ist die Matrix, in der das Arzneimittel eingebettet ist, so bemessen, dass sie unter der Einwirkung der Nahrungsflüssigkeit langsam gelöst, digeriert oder aufgeschlossen wird und das Arzneimittel sich dann in der Nahrungsflüssigkeit auflösen und vom Patienten aufgenommen werden kann.

Die Überzüge verlieren jedoch ihre.fiKLeichmässigkeit oder ändern ihre physikalischen Eigenschaften, wenn sie älter werden oder mechanischen Stössen ausgesetzt worden sind. Derartige Änderungen haben jedoch zur Folge, dass beim Einnehmen der Tablette das Arzneimittel durch die Nahrungsflüssigkeit sofort zersetzt oder aufgelöst wird oder andererseits durch die Änderung der physikalischen Eigenschaften des Überzuges die Auflösung der Tablette so verzögert wird, dass das Arzneimittel zu langsam freigesetzt wird und daher nicht in der zur Erzielung einer wirkungsvollen Therapie erforderlichen Menge zur Verfügung steht. In ähnlicher Weise ändern sich auch die physikalischen Eigenschaften der Matrixstoffe im Laufe der Zeit, so dass auch bei nach diesem Prinzip aufgebauten Tabletten die Freisetzung der Arzneimittel nicht genau steuerbar ist.

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Soll weiterhin das Medikament im Magen wirken, dann müssen die Überzüge aus verschiedenen Stoffen und in verschiedenen Dicken hergestellt werden, damit sie durch die Magenflüssigkeit zersetzt werden. Falls jedoch das Medikament im Darmsystem wirken soll, sind verschiedene Arten von Schutzüberzügen erforderlich, damit das Medikament erst in den Därmen freigesetzt wird. Die verschiedenen Überzüge dienen zur Steuerung der Auflösungsgeschwindigkeit in der Nahrungsflüssigkeit, wobei der pH-Wert von sauer in der Magenflüssigkeit bis zu alkalisch in der Darm- " flüsigkeit reicht. Je nach dem Absorptionsort werden also die Tablettenüberzüge so gewählt, dass die Behandlung an der gewünschten Stelle des Nahrungsmittelkanals stattfindet. Soll das Arzneimittel im Magen absorbiert werden, dann werden die äusseren Überzüge so gewählt, dass sie von der sauren Magenflüssigkeit aufgelöst werden. Soll das Heilmittel in den Dä.rmen freigesetzt werden, dann wird ein Überzug verwendet, der von der Darmflüssigkeit aufgelöst, jedoch von der Magenflüssigkeit nicht beeinflusst wird. i

Es hat sich nun herausgestellt, dass wasserlösliche therapeutische Stoffe in einem Lösungsmittel gelöst werden können, das dann zum Aufbringen eines Überzuges auf wasserunlösliche Teilchen verwendet wird, die dann zu einer Tablette verpresst werden. Die mit einem Arzneimittelüberzug versehenen unlöslichen Teilchen werden unter Anwendung von Druck in eine Netz- oder Gitterstruktur übergeführt, in deren Zwischenräume eine ununterbrochene Zwischenphase aus Arzneimittel vorhanden ist.

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Die Gitterstruktur dieser gepressten Tabletten zeichnet sich dadurch aus, dass sie nicht zerfällt, wenn sie der Nahrungsflüssigkeit ausgesetzt wird, welche das Arzneimittel löst und freisetzt, wobei jedoch die durch die wasserunlöslichen Teilchen gebildeten Zwischenräume dafür sorgen, dass das Arzneimittel an der gewünschten Absorptionestelle freigesetzt wird. Es hat sich unerwarteterweise herausgestellt, dass die durch Yerpreeeen

^ der überzogenen Teilchen gebildete Gitterstruktur ihre Form beibehält, wenn das Arzneimittel langsam aus dem Gitter durch die Nahrungsflüssigkeit ausgelaugt wird, welche allmählich die ununterbrochene Arzneimittelzwischenphase herauslest. Die Geschwindigkeit, mit welcher das Arzneimittel freigesetzt oder ausgelaugt wird, kann auf verschiedene Weise geändert werden. Beispielsweise kann dies durch Änderung der Abmessung und der Form des Gitters oder durch Änderung des Arzneimittelanteiles im Gitter oder dadurch geschehen, dass im Lösungsmittel eine wasserlösIiehe oder dispergierbare Substanz zusammen mit dem Heilmittel gelöst

* wird. Falls jedoch die Geschwindigkeit, mit welcher das Heilmittel freigesetzt wird, im System erhöht werden soll, kann eine wasserunlösliche Substanz dem Lösungsmittel zugesetzt werden, welche im Gitter der gepressten unlöslichen Teilchen -. dispergiert wird. Für diesen Zweck sind u.a. Methyleellulose, Äthylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Fettsäuren, Fettallcohol«, Fettester, Fettöle, Wachs etc. Durch dies· wasserbeständigen Substanzen wird die Geschwindigkeit verringert, mit welcher die Nahrungeflüssigkeit in die Gitterstruktur eindringt und die wäaaer-

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löslichen Heilmittel herauslöst.

Neben den wasserlöslichen oder dispergierbaren Substanzen und den wasserunlöslichen oder wasserbeständigen Substanzen kann die Medikamentlösung auch noch einen nicht reagierenden oder neutralen Träger enthalten, der die Dispersion der Arzneimittel über die Oberfläche der wasserunlöslichen und lösungsmittelunlöslichen Teilchen erleichtert· Diese neutralen Träger sind sehr wasserlösliche und nicht reagierende Stoffe, welche zum Dispergieren des Heilmittels über die Gitterstruktur dienen und einen ununterbrochen sich durch die Gitterzwischenräume erstreckendan Film ergeben, insbesondere in den Fällen, wo nur eine geringe Arzneimittelmenge in den Tabletten verwendet wird.

Das Medikament oder das Heilmittel wird mit irgendeinem oder mehreren dieser Stoffe oder mit Mischungen dieser Stoffe in die Lösung getan und gleichmässig mit den wasserunlöslichen Teilchen vermischt. Biese Mischung wird zu Tabletten verpresst, die dadurch gekennzeichnet sind, dass das Arzneimittel in den Zwischenräumen der Tabletten dispergiert ist. (

Zur Erzielung eines langsam sich lösenden Medikamentes nach der vorliegenden Erfindung ist es daher wesentlich, dass die Gitterstruktur sowohl in einem sauren als auch in alkalischen Medium wasserunlöslich und darüberhinaus auch noch unlöslich in dem Lösungsmittel ist, das zur Herstellung der Lösung der Medikamente und der modifizierenden Bestandteile verwendet wird.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines über einen längeren Zeitraum sich lösenden Medikaments zu schaffen. Weiterhin soll ein Ver-

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fahren zur Herstellung einer langsam löslichen Tablette geschaffen werden, bei dem ein Arzneimittel gleichmassig innerhalb der Zwischenräume eines wasserunlöslichen Materials verteilt wird. Auch soll ein Verfahren zur Herstellung einer langsam sich lösenden Tablette geschaffen werden, bei welcher eine wasserlösliche Arznei gleichmässig in der Gitterstruktur eines wasserunlöslichen Materials dispergiert ist. Darüberhinaus soll ein Verfahren zur Herstellung von langsam löslichen Tabletten geschaffen werden, bei denen wasserlösliche Medikamente zusammen mit einem oder mehreren modifizierenden Bestandteilen gleichmassig in der Gitterstruktur eines wasserunlöslichen Materials dispergiert sind. Weiterhin soll ein Verfahren zur Herstellung von tabletten geschaffen werden, bei de£en ein wasserlösliches Medikament zusammen mit einem oder mehreren modifizierenden Bestandteilen gleichmässig in der Gitterstruktur eines wasserunlöslichen Materials verteilt ist, wobei das wasserunlösliche Material im wesentlichen sowohl in einem basischen als auch in P einem sauren Medium unlöslich ist und vollständig unlöslich in der Lösung, welche das Medikament und die modifizierenden Bestandteile enthält. Eine weitere Aufgabe ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Tabletten aus wasserunlöslichen Teilchen, die einen gleichmässigen Überzug aus einem Arzneimittel oder einem Medikament besitzen. Es soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von sich innerhalb längerer Zeit lösenden Medikamenten geschaffen werden, bei dem kleine Teilchen aus wasserunlöslichen Stoffen verpresst werden, auf denen gleichmässig eine wirksame Medikamentmenge verteilt ist. Weiterhin soll ein Medi-

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kament geschaffen werden, das aus mit einem Heilmittelüberzug versehenen wasserunlöslichen !Teilchen besteht, die zu einer Gitterstruktur zusammengepresst sind, die sich nicht auflöst, wenn sie der Nahrungsflüssigkeit ausgesetzt wird. Weiterhin sollen sieh innerhalb eines längeren Zeitraumes lösende Tabletten aus äner gleichmässigen Mischung von wasserlöslichen Arzneimitteln und wasserunlöslichen Teilchen geschaffen werden, in denen die | Heilmittel gleichmässig in der Netz- oder Gitterstruktur des wasserunlöslichen Materials verteilt sind.

Es hat sich herausgestellt, dass man eine steuerbare Freisetzung der Arzneimittel erreichen kann, wenn man (1) von einer Lösung eines wasserlöslichen Arzneimittels und von einem (2) wasserunlöslichen Material ausgeht, das unlöslich in dem Lösungsmittel ist, das zur Herstellung der Arzneimittellösung verwendet wird. Insbesondere hat sich unerwarteterweise herausgestellt, dass eine einzigartig eteuexfcare Freisetzung dessen Arzneimittels erreicht werden^kann, wenn man mit einem Arzneimittelüberzug versehene wasserunlösliche Teilchen so zusammenpresst, dass man eine Fetzwerk- oder Gitterstruktur erhält, in welcher das Arzneimittel dispergiert ist. Man erhält diese Tabletten dadurch, indem man die wasserunlöslichen Teilchen gleichmässig mit einer Areneimittellösung überzieht. Die Lösung kann auch noch bestimmte . andere modifiEierende Bestandteile enthalten, die die Lösungegeechwindigkeit des Medikamentes im Nahrungsmittelkanal erhöhen oder verringern.

£s hat sich herausgestellt, dass eine Tablette mit gesteuerter Freisetzung des Arzneimittels hergestellt werden kann, in» dem man eine Lösung des Arzneimittels oder Medikamentes herstellt,

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• der Teilchen aus wasserunlöslichem Material so lange zugesetzt werden, bis eine homogene Mischung erzielt wird. Das Lösungsmittel wird dann entfernt, beispielsweise abgedampft, und das im wesentlichen trockene Gemisch wird unter Anwendung üblicher Drücke zu einer Gitterstruktur verpresst. Der Arzneimittellösung können, bevor sie mit den wasserunlöslichen und lösungsmittelunlöslichen Teilchen gemischt wird, modifizierend Bestandteile zugesetzt werden, beispielsweise entweder oberflächenaktive Substanzen allein oder in Verbindung mit neutralen Trägern, wasserabweisenden Substanzen und mit Substanzen, welche zum Lösl;Lchmachen in der Magen- oder Darmflüssigkeit dienen. Je nach den gewünschten Eigenschaften können ein oder mehrere modifizierende Substanzen oder Mischungen davon bei der Herstellung der Tabletten verwendet werden.

Die Tabletten nach der vorliegenden Erfindung enthalten ungefähr 20 - 65 Gewichtsprozent, vorzugsweise 40 - 65 Gewichtsprozent wasserlösliche Arzneimittel und ungefähr 35-70 Gewichtsprozent, vorzugsweise 40 - 50 Gewichtsprozent wasserunlösliche Teilchen. Ungefähr 20 - 65 Gewichtsprozent, vorzugsweise 40 - 65 Gewichtsprozent, der Tablette können aber auch aus Arzneimittel und dem wasserlöslichen neutralen Träger bestehen. Darüberhinaus können die Tabletten eines oder mehrere Modifiziermittel enthalten, so 0 - 65 Gewichtsprozent eines neutralen wasserlöslichen Trägers, 0-15 Gewichtsprozent einer wasserbeständigen Substanz, 0-10 Gewichtsprozent eines Wasserdispergierungeeittele oder einer oberflächenaktiven Substanz und 0 - 20 Gewichtsprozent einer die Löslichkeit in der Magen- ., oder Dancflüssigksit herbeiführenden Substanz. Diese Stoffe können

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der Arzneimittellösung zugesetzt werden.

Bei der Herstellung der Tabletten wird das therapeutisch wirksame Material entweder allein oder zusammen mit mehreren modifizierenden Substanzen im Lösungsmittel gelöst, das sorgfältig so ausgewählt wird, dass eine Lösung der Arzneien und der modifizierenden Substanzen entsteht, ohne dass die unlöslichen Teilchen beeinflusst werden. Die Arzneilösung wird gut mit den in fein verteilter Form vorliegenden unlöslichen Teilchen vermischt, bis eine im wesentlichen geschmeidige kremartige Masse erhalten wird. Die Masse wird so lange durchgerührt, bis die unlöslichen Teilchen gleichmässig mit Arzneilösung bedeckt sind, worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Normalerweise wird das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, was unter fortlaufendem Mischen entweder mit oder ohne Anwendung von Wärme geschehen kann. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Teilchengemisch zu einer Gitterstruktur verpresst, in der eine ununterbrochene Zwischenphaee aus Arznei in den Zwischenräumen vorhanden ist. Beim -Vorpressen werden wie bei den üblichen Tablettiermaschinen Drücke bis zu 4-0 kg/cm verwendet.

Zur Erzielung einer gleichmässigen Verteilung der Arznei innerhalb der Gitterstruktur der unlöslichen Teilchen ist es wichtig, dass das therapeutisch wirksame Material einen hohen Löslichkeitsgrad im Lösungsmittel hat. Vorzugsweise sollte ein Lösungsmittel verwendet werden, das bei niederen Temperaturen durch Verdaaipför? entfernt werden kann. Da das Lösungsmittel als ein Träger wirkt, welcher di_;. Arznei über die Oberfläche der unlöslichen Teilchen verteilt, ist os wesentlich, das3 die unlöslichen Teilchen überhaupt nicht im Lösungsmittel löslich sind.

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In gleicher Weise ist es wesentlich, dass die durch Verpressen dieser Teilchen gebildete Gitterstruktur möglichst unlöslich in den im Magen und im Darm anzutreffenden sauren und alkalischen Medien ist. Nach Entfernung des Lösungsmittels und vor dem Verpressen des Teilchengemisches zu Tabletten wird gewöhnlich dem" trockenen Gemisch ein Schmiermittel zugesetzt, welches die Table ttenhers teilung erleichtert.

Anstatt die Arzneilösung mit den unlöslichen Teilchen zu vermischen, kann auch die Arzneilösung zusammen mit einem oder mehreren modifizierenden Substanzen auf die wasserunlöslichen Teilchen aufgesprüht werden, die dann in geeigneter Weise bewegt werden, damit ein gleichmässiger Überzug erzielt wird. Geht man nach diesem Verfahren vor, dann wird daef Lösungsmittel fortlaufend duroh Verdampfung entfernt, wenn die Arzneilösung auf die unlöslichen Teilchen aufgesprüht wird. Die besprühten Teilchen können erforderlichenfalls weiter getrocknet, mit Taük; geschmiert und in Üblicher Weise zu Tabletten geeigneter Form und Grosse verpresst werden.

Zur Herstellung der Arzneilösungen können verschiedene Lösungsmittel verwendet werden. Es können sowohl polare als auch nicht-polare Lösungsmittel und Mischungen von polaren und nicht-polaren Lösungsmitteln verwendet werden. Zu derartigen " Lösungsmitteln gehören beispielsweise Wasser, niedermolekulare Alkohole wie Methyl-Äthylalkohol, Aceton, Methyl-Äthylketon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe und andere flüchtige Flüssigkeiten, die ein Lösungsmittel für die Arznei und die modifizierenden Substanzen, jedoch nicht für die wasserunlöslichen Teilchen sind,

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welche das die Arznei enthaltende Gefüge bilden.

Zu den bei der vorliegenden Erfindung verwendbaren Arzneimitteln oder therapeutischen Stoffen gehören u. a. beispieleweise Attihistaminica, Sedative wie Phenobarbital, Beruhigungsmittel, Antibiοtica, Anaigetica einschliesslich Narcotica, Steroide, Hormone, Vitamine, Anorexica wie Pheniöetrazin, Phendimetrazin usv,, Antünfektionsmittel wie Sulfonamide, Spasmolytica wie Atropin, Scopolaminhydrobromid, und Mischungen dieser Arzneimittel, die in Wasser löslich sind«

Pur die im Wasser und im Lösungsmittel unlöslichen Teilchen, welche die Sitterstruktur bilden, können die wasserunlöslichen Salze von höheren gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen pro Molekül verwendet werden, Bevorzugt werden die Alkalyerdmetallsalze dieser Fettsäuren, beispiels-Kalziumstearat. Neben den Salzen der Fettsäuren können andere wasserunlösliche und gitterbildende Stoffe verwendet werden, zu denen Tonsubstanzen wie B_entonit, Aluminiumoxyd (Al₂O,) hydratisiertes Aluminiumoxyd, Silicagel, Bariumsulfat oder ( Mischungen dieser Stoffe gehören.

Im gleichen Critter kann mehr als ein therapeutisches Mittel verwendet und aus den Zwischenräumen innerhalb im wesentlichen der gleichen Zeit freigesetzt werden. Die Therapeutica werden in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und auf die wasserunlöslichen, gitterbildenden Stoffe oder Teilchen aufgebracht, indem die Lösung so lange mit den unlöslichen Teilchen gemischt wird, bis eine kremartige Konsistenz erreicht ist. Zur Erzielung einer gleichmässigen Verteilung der Arzneimittel und eines ausreichenden wasserlöslichen Filmes in den Zwischenräumen des Gitters können 0 bis 60 Gewichtsprozent der Tabletten aus einem

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gut wasserlöslichen neutralen Träger bestehen, beispielsweise aus Harnstoff, Glycin, wasserlöslichem Glykol, Polyvinylpyrolidon, Polyvinylalkohol und aus Mischungen dieser Stoffe. Diese Träger sind neutral, d.h. sie reagieren nicht mit den Arzneimitteln, ergeben einen ununterbrochenen Arzneimittelfilm in den Zwischenräumen des Gitters und sind besonders geeignet, wenn das Medikamen' nur in geringer Dosis verwendet wird.
Palis die Geschwindigkeit, mit der die Nahrungsflüssigkeit in die Gitterstruktur eindringt und" die wasserlöslichen Zwischenraumsubstanzen auflöst, wird eine wasserlösliche oberflächenaktiv« Substanz (surfactant) der Arzneimittellösung zugesetzt. Zu diesen Substanzen gehören u.a. beispielsweise die Polysorbate, beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyäthylensor.bitanmonooleat, bis-2-Äthylhexylnatriumsulfosuccinat, Natriumlaurylsulfat, Lecithin, fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen wie Äthylenglykol, Di- und Triäthylenglykole und die Polyäthylenglykole, Fettalkohole, wasserlösliche Wachse und Glycerolstearate. Falls jedoch die Geschwindigkeit, mit welcher die Nahrungsflüssigkeiten in das Gitter eindringen und die wasserlöslichen Zwischenraumsubstanzen herauslösen, verringert werden soll, können wasserunlösliche oder wasserbeständige Substanzen zugesetzt werden, beispielsweise Methyl-, Hydroxyäthyl- oder Äthylzellulose, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettester, Wachse u.dgl.

Da die.Geschwindigkeit, mit welcher das Medikament oder die Arzneimittel in den Nahrungsflüssigkeiten in Lösung gehen, von der Basizität oder Acidität dieser Flüssigkeiten abhängt, kann- ' es in manchen Fällen erwünscht sein, dass neben dem Medikament

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und den anderen modifizierenden Substanzen ein Material verwendet wird, welches säurebeständig und alkaliempfindlich ist und welches die Eindringgeschwindigkeit der Magensäfte in das unlösliche Gitter verringert, jedoch die Eindringgeschwindigkeit der Darmflüssigkeit erhöht, so dass das Medikament grösstenteils in den Därmen freigesetzt wird. Zu diesen alkaliempfindlichen Stoffen gehören beispielsweise Zelluloseacetatphthalat, Stärkeacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und die PoIyacrylsäurederivate der Phthalsäure und Mischungen dieser Stoffe.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit gesteuerter oder länger dauernder Preieetzung der therapeutisch wirksamen Stoffe wird nun an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Ungefähr 75 g Phenmetrazinhydroohlorid wurden in 260 ml Methanol aufgelöst. Dieser Lösung wurden unter gleichmässigen Rühren 70 g Kalziumstearat USP zugesetzt, bis eine glatte homo-

( gene "kremartige Mischung vorlag. Das Methanol wurde aus. der Mischung unter weiterem Rühren abgedampft, bis die Mischung in einzelne Teile zerfiel. Nachdem im wesentlichen das gesamte Lösungsmittel entfernt worden war, wurde das gewonnene Produkt durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgeführt. Der gesiebten Mischung wurden ungefähr 6 gT'alk und 1,5gMagnesiumstearat zugesetzt und die Mischung gut durchgemischt. Das erhaltene trockene Produkt wurde zu Tabletten verpresst, beispielsweise bei einem Druck von 28 kg/cm , die ungefähr 75 mg Phenmetrazinhydrochlorid enthielten. Wenn diese' Tab-

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letten Nahrungsflüsaigkeiten ausgesetzt wurden, wurde dasPhenmetrazinhydroehlorid langsam in die extrahierenden Lösungen abgegeben, bis nichts mehr verblieb ausser die Gitterstruktur aus Kalziumstearat. Die Zwischenräume des verbleibenden unlöslichen Gitters waren dann mit der extrahierenden Flüssigkeit ausgefüllt.

Beispiel II

™ Eine aus zwei Gramm Chlorpheniraminmaleat, zehn Gramm Methapyrilenhydrochlorid und 37,5 Gramm Phenylproanolamin bestehende Mischung wurde zusammen mit 50 g Harnstoff und 30 g Polyvinylpyrrolidon in 4-20 ml Methanol gelöst» Dieser Lösung wurden 130 g Kalziumstearat zugesetzt und die Mischung zu einer gleichmäseigen glatten kremartigen Paste gemischt. Das Lösungsmittel wurde unter fortlaufendem Mischen teilweise durch Verdampfen in einem warmen Luftstrom entfernt. Das restliche Lösungsmittel wurde durch !Trocknen in einem Ofen bei 45° ausgetrieben. Das resultierende trockene Produkt wurde durch ein Sieb mit ungefähr acht Maschen pro Zentimeter hindurchgeführt, mit 10 g Silicagel und 2,5 g Magnesiumstearat gut durchmischt und zu Tabletten verpresst, die insgesamt 49»5 mg Arzneimittel enthielten. Um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels zu verringern können

den nach Beispiel II hergestellten Tabletten weiter modifiziert to
ο werden, indem ein Teil d»s Polyvinylpyrrolidone durch Äthyl-,

^ Methyl- oder Hydroxyäthylzellulose ersetzt wird. u>

-*· Beispiel III

o Eine ungefähr 4 g Chlorpromazinhydrochlorid, 2 g Zelluloseacetatphthalat und 2 g Harnstoff enthaltende Methanol-Aceton- " Lösung wurde gleichmässig auf die Oberfläche von ungefähr 8 g

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fein verteilten Teilchen aus Kalziumoleat aufgesprüht, bis eine homogene kremartige Mischung vorlag. Der Alkohol wurde durch Verdampfen entfernt und das getrocknete Produkt wurde durch ein Sieh mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgeführt. Die gesiebten Teilchen wurden bei Drücken bis zu 35 kg/

cm zu Tabletten verpresst, in denen das Zelluloseacetatphthalat und das Medikament gleichmässig in der aus unlöslichem Kalziumoleat bestehenden Gitterstruktur verteilt ist. . ä

" Beispiel IV

Eine geringe Dosis von aus 5 g Dexamethazon bestehendem Arzneimittel, 50 g Harnstoff und 45 g Polyvinylpyrrolidon wurden in 300 ml Methanol gelöst· Der Lösung wurden 100 g Kalziumstearat zugesetzt und die Mischung wurde so lange gemischt bis eine gleichmässige homogene Krem vorlag. Das Lösungemittel wurde dann durch Verdampfen in einem warmen Luftstrom entfernt und die letzten Lösungsmittelspuren wurden in einem Ofen bei 45⁰C entfernt. Das resultierende Produkt wurde durch ( ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgeführt, mit 8 g Talk und 2 g Magnesiumstearat geschmiert und zu Tablette verpresst, die 5 mg Dexamethazon enthielten.

Beispiel V

J₀ 75 g Phendimetrazinhydrochlorid wurden in 150 ml einer aus & . 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol bestehenden

P Mischung gelöst und der Lösung wurden 150 g getrocknetes aus- ^ gefälltes Aluminiumoxyd zugesetzt. Die Mischung wurde zu eher

z> homogenen kremartigen Masse verrührt und das Lösungsmittel wurde durch. Verdampfen entfernt. Das resultierende trockene Produkt wurde zu durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter

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hindurchgehenden Körnern verkleinert, mit Tale· und Magnesiumstearat versetzt und zu Tabletten verpresst, die 75 mg Phenimetrazinhydrochlorid enthielten. Wurden diese Tabletten Nahrungssäften ausgesetzt, dann konnte man beobachten, dass die gebildete Gitterstruktur den Magen- und Darmflüssigkeiten widerstand, das Phendimetrazin jedoch aus den G-i tt erzwi s chenräumen an die extrahierenden Lösungen abgegeben wurde.

Beispiel VI

4-9,5 g Polyvinylpyrrolidon und 0,5 g Cyanocobalamin (kristallines Vitamin B₁₂) wurden in 200 ml Methanol aufgelöst. Der Lösung wurden 50 g Kalziumstearat zugesetzt und die Mischung zu einer homogenen Krem verrührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen in einem warmen Luftstrom entfernt und die letzten Lösungsmitteispuren wurden in einem Ofen bei 45⁰C beseitigt. Das resultierende trockene Produkt wurde auf eine durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter durchgehende Körnung verkleinert, mit Talk und Magnesiumstearat geschmiert und zu Tabletten verpresst. Werden diese Tabletten der Darmflüssigkeit ausgesetzt, dann wird das B*₂ langsam aus den rosa gefärbten .Tabletten 'herausgelaugt und die Oberfläche der Tabletten bekommt die weisse Farbe des Kalziumstearatgitters. Bricht man in aufeinanderfolgenden Zeitintervallen diese Tabletten in zwei Stücke, dann kann man beobachten, dass der vom rot gefärbten Vitamin B₁₂ freie Gitteranteil allmählich grosser wird und der mittlere Teil der Tablette, in dem in den Zwischenräumen des Gitters immer noch B^₂ vorhanden ist, allmählich kleiner und dünner wird. Dio bei Tabletten identischer Zusammensetzung, .jedoch verschiedener Dicke gemessenen Werte der Auflösungsgeschwin-

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digkeit von B^ zeigen, dass'die Auslauggeschwindigkeit aus den Gritterzwischenräumen bei allen Tabletten die gleiche ist, wobei "bei den dickeren Tabletten immer noch eine mittlere Zone mit gefülltem Gitter vorhanden ist, wenn bei den dünneren Tabletten bereits die aus Medikament und neutralem Träger bestehende Gritterzwischenraumfüllung vollständig entfernt ist. Dies ist näher aus der folgenden Tabelle I ersichtlich, in der Werte dargestellt sind, die bei Tabletten mit gleichem Durchmesser, jedoch mit verschiedener Dicke gemessen wurden.

Tabelle I Milligramm Vitamin B₁Q in den Tabletten

Aussetzungszeit durchschnittl. Dicke der Tabletten Nr. I (4- mm) Nr. II (4.8 mm)

Keine Aussetzung (anfängliche

Menge an B^₂ in den Tabletten 0.74 0.87

Nach einer Stunde in Magensäften 0.59 0.70

Menge des dabei extrahierten B₁ g 0.15 0.17

Nach weiteren 2 Stunden in Darm-

flüssigkeit 0.46 0,54

Menge des dabei extrahierten B^g 0.13 0.16

nach weiteren 2 Stunden in Darmflüssigkeit 0.24 0.31

Menge des dabei extrahierten B^ 0.22 0.23

Innerhalb den experimentellen Fehlergrenzen war die ausgelaugte B-j-p-M&nge innerhalb des gleichen Zeitintervalls bei beiden Tablettenarten gleich gross. Bei den dünneren Tabletten ist am Anfang ein niedrigerer B^-Gehalt vorhanden, der auch im Laufe

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der Auslaugung erhalten "bleibt.

Beispiel VII

10Og Ascorbinsäure wurden in 400 cnr wässrigem Äthanol aufgelöst, welches 2 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat enthielt. Der Lösung wurden 80 g Kalziumstearat zugesetzt. Die Mischung wurde zu einer gleichmässigen homogenen Kremmasse verrührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die getrocknete Masse wurde durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgeführt. Die körnige Masse wurde mit Talk und Magnesiumstearat geschmiert und zu Tabletten verpresst, die 150 mg Ascoriinsäure enthielten.

In den Fällen, wo ein bestimmtes Arzneimittel lösungsmittelempfindlich ist, wird das Arzneimittel mii' den wasserunlöslichen Teilchen gemischt, nachdem diese mit einer Lösung von wasserlöslichen neutralen Trägern überzogen worden sind, beispielsweise einer Alkohollösung von Harnstoff, Polyvinylpyrrolidon oder Glycin, die auch noch andere Modifizierungsmittel enthalten kann. In diesen Fällen wird das Arzneimittel in Form von fein verteiltem Pulver mit den trockenen Teilchen aus unlöslichem Material gemischt, die vorher mit einem oder mehreren Modifiziersubstanzen überzogen worden sind, bis eine gute Durchmischung vorliegt. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst, wobei eine Gitter- " struktur aus unlöslichen Teilchen gebildet wird, in deren Zwischenräumen das Arzneimittel und die Modifiziersubstanzen enthalten sind. Das Aufbringen des Heilmittels oder der Medikamente auf die trockenen überzogenen Teilchen aus unlöslichem Material ist insbesondere bei der Herstellung von Tabletten anwendbar, welche Enzyme und einige Vitamine enthalten, die sehr empfindlich gegen- ' über Wasser und organischen Lösungsmitteln sind.

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Bei einem typischen Verfahren zur Herstellung von empfindliche Stoffe, beispielsweise Enzyme, enthaltenden Tabletten wird eine Lösung hergestellt, die bezogen auf das Tablettengewicht ungefähr O bis 60 # eines wasserlöslichen neutralen Trägers enthält, beispielsweise eine in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niedermolekularen Alkohol, gelöste Mischung von Harnstoff und Polyvinylpyrrolidon» Diese Lösung kann auch 0 bis 15 Gewichtsprozent einer wasserbeständigen Substanz, 0 bis ^ 10 i» einer wasserdispergierenden Substanz oder einer oberflächenaktiven Substanz, und 0 bis 20 Gewichtsprozent einer die Auflösung in der Darmflüssigkeit ermöglichenden Substanz (Solubilizer) enthalten, .Die Lösung wird mit ungefähr 4-0 bis 60 Gewichtsprozent eines weder in Wasser noch im Lösungsmittel löslichen: gitterbildenden Substanz gemischt, beispielsweise mit Kalziumstearat, bis eine homogene kremartige Mischung vorliegt. Das^Lösungsmittel wird entfernt und das trockene Gemisch durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zenitmeter hindurchgeführt. Dem gesiebten Produkt werden ungefähr 10 bis 45 Gewichtsprozent Enzym und t eine geringe Schmiermittelmenge zugesetzt, die aus einem Gemisch von Talk oder Kieselsäure und Magnesiumstearat besteht. Das Gemisch wird so lange durchgerührt, bis ein einheitliches Produkt vorliegt. Das tackene Produkt wird dann zu Tabletten verpresst, die eine wirkungsvolle Enzymmenge enthalten,

Beispiel VlII

Eine aus ungefähr 32 g Harnstoff und 16g Polyvinylpyrrolidon bestehende Mischung wurde in 300 ml Methanol gelöst. Die Lösung

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wurde mit ungefähr 96 g Kalziumstearat so lange gemischt, bis eine homogene kremartige Mischung vorlag. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das getrocknete Produkt wurde durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgeführt· Dem gesiebten Produkt wurden 48 g Bromelin, 8 g Talk und 2,5 g Magnesiumstearat zugesetzt. Dieses Gemisch wurde gut durchgemischt, bis eine homogene Masse vorlag, die , zu Tabletten verpresst wurde, welche 120 mg Bromelin enthielten.

Beispiel IX

Unter Rühren wurden 6 600 g Phendimetrazinbitartrat zu 23 1 Methanol zugesetzt, welches 1 146 g Kalziumchloriddihydrat enthielt. Nachdem sich das therapeutische Material aufgelöst hatte, wurden 5 850 g Kalziumstearat zugemiseht. Es wurde weiter umgerührt, bis eine gleichmässige homogene Mischung vorlag. Der grössere Teil' des Methanols wurde unter weiterem Umrühren in einem Luftstrom entfernt. Das verbleibende Lösungsmittel wurde . durch Trocknen bei 38⁰C entfernt.

Das trockene Produkt wurde zu einem körnigen Pulver vermählen, mit Talk und Magnesiumstearat geschmiert und zu Tabletten verpresst, die 110 mg Phendimetrazinbetartrat enthielten. Der eine Teil der T_Rbletten hatte einen Durchmesser von 8,7 mm und der andere Teil einen Durchmesser von 7,9 mm.

Die Tabletten wurden bei 37⁰C künstlichen Magen- und DarmflüssigleLten*ausgesetzt, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Phendimetrazinmengen· freigesetzt wurden.

SAD

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.tabelle II
Freisetzung von Phendimetrazinbitartrat

Auaaetzungszeit bei 37⁰C Dicke der Tabletten

Nr. I Nr. II 8,7 mm 7,9 mm freigesetzte Gesamtmenge in

47.7	43.	5
73.0	69.	0
86.2	80.	5
90.5	85.	0

Am Ende den

Ersten Stunde in Magenflüssigkeiten dritten Stunde in Darmflüssigkeiten fünften Stunde in Darmflüsaigkeiten siebten Stunde in Darmflüssigkeiten

Die in Tabelle II angegebenen Werte erläutern den Einfluss der Grosse und Form der Tabletten auf die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Gittersystem nach einer sieben Stunden dauernden Aussetzung. Ändert man das im obigen Beispiel vorliegende Verhältnis zwischen Phendimetrazinbitartrat und Kalziumstearat von 1,25/1 auf 1,0/1 ab, dann fällt die freigesetzte Phendimetrazinmenge von 90,5 # auf 75,5 # ab. Bei Tabletten mit einer solchen Zusammensetzung, die 110 mg Phendimetrazinbitartrat enthielten und auf einen Durchmesser von 8,7 mm verpresst wurden, wurden die folgenden Werte gemessen:

Tabelle III

Freigesetzte Phendimetrazinbitartratmenge

freigesetzte Ges£ bei 8,7 mm-Tabletten

Aussetivangszeit bei 37⁰C freigesetzte Gesamtmenge in

Am Ende der·.

Ersten Stunde in Magenflüssigkeiten' 40,6

Dritten Stunde in Darmflüssigkeit er>. 60.2

Fünften Stunde in Darmflüssigkaiten 67.0

Siebten Stunde in Darmflüssigkeiten 75.7 BAD

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Wie aus den Tabellen II und III ersichtlich ist, kann die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch Verringerung des Verhältnisses von Arzneimittel zu Kalziumstearat verkleinert werden. Bei Verringerung des Verhältnisses von 1,25/1 auf 1,0/1 wurde die in der gleichen Zeiteinheit freigesetzte Menge von 90,5 auf 75,7 fi verringert.

Beispiel X

8 g Pentapiperidmethylsulfat wurden in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 15 ml Methylenchlorid aufgelöst. Der Lösung wurden 14 g Kalziumstearat zugesetztund das Gemisch wurde zu einer gleüimässigen homogenen kremartigen Masse gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen in einem Warmluftstrom entfernt. Die getrocknete Masse wurde auf eine durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgehende Körnung verkleinert und mit 4 $> Silicagel und 1 fi Magnesiumstearat geschmiert. Die gekörnte Masse wurde zu Tabletten verpresst, die ein Gewicht von 234 mg hatten und 80 mg Pentapiperinmethylsulfat enthielten.

Beispiel XI

6 g Pentapiperinmethylsulfat und 8 g Polyvinylpyrrolidon wurden in einer aus 40 ml Methanol und 15 ml Methyl en ell or id bestehenden Mischung gelöst. Dieser Lösung wurden 14 g Ealziumstearat zugesetzt und die Mischung wurde zu einer gleichmäseigen homogenen Kremmasse verrührt. Nach dem Trocknen wurde die Mischung auf eine durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgehende Körnung verkleinert, mit 4 i· Silicagel und 1 #

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Magnesiumstearat geschmiert und zu Tabletten verpresst, welche ein Gewicht von 234 mg besassen und 60 mg Pentapiperidmethylsulfat enthielten.

Beispiel XII

4 g Pentapiperidmethylsulfat und 4 g Polyvinylpyrrolidon wurden in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 1 5 ml Methylenchlorid gelöst. Der Lösung wurden 14 g Kalziumstearat zugesetzt und das Gemisch wurde zu einer gleichmässigen homogenen kremartigen Masse verrührt. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse wurde auf eine durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgehende Körnung verkleinert. Nach Schmieren mit 4 $> Silicagel und 1 # Magnesiumstearat wurde die körnige Masse zu Tabletten verpresst, die ein Gewicht von 234 mg besassen und 40 mg Pentapiperidmethylsulfat enthielten. '

Die Tabletten wurden künstlichen Magen- und Darmsäften ausgesetzt, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:

Tabelle IV

	Freigesetzte	Gesamtmenge in #	BAD	Beisp. 12
	Beisp. 10	Beisp. 11	21
nach einer halben Stunde im Magensaft	16	22	28
nach einer weiteren Stunde im Darmsaft	27	31	53
nach zwei weiteren Stunden im Darmsaft	51	60	77
nach vier weiteren Stunden im Darmsaft	76	70	97
nach acht weiteren Stunden im Darmsaft	100	94	OFHQiNAL
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Beispiel 13

In einer Mischung von 400 ml Methylenchlorid und 100 ml Methanol wurden 54 g Polyvinylpyrrolidon gelöst. Der Lösung wurden 26 g einer 1:9- Verdünnung von Nitroglycerin in Lactose zugesetzt. Diesem Gemisch wurden.140 g Kalziumstearat zugegeben und die gesamte Masse wurde zu einer gleichmässigen homogenen kremartigen Masse verrührt. Die Lösungsmittel wurden in einem Warmluftstrom abgedampft und die getrocknete Maese wurde verkleinert und durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgeschickt. Nachdem als Schmiermittel 4 i» Silicagel und 1 i» Magnesiumstearat zugesetzt worden waren, wurden Tabletten hergestellt, die ein Gewicht von 231 mg besassen und 2,6 mg Nitroglycerin enthielten.

Die Tabletten wurden künstlichen Magen- und Darmflüssigkeiten ausgesetzt, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden:

Tabelle V

freigesetzte Gesamtmenge in j»

nach einer Stunde in der 32

Magenflüssigkeit

nach zwei weiteren Stunden

in der Darmflüssigkeit 55

nach vier weiteren Stunden

in der Darmflüssigkeit 73

nach acht weiteren Stunden

in der Darmflüeaigkeit 88

Bei der vorliegenden Erfindung können Medikamente oder Arzneimittel mit in einem weiten Bereioh liegenden Luallohkeiteeigenschaften verwendet werden, wobei die weniger löallohen Medikamente mit sehr gut löelichen neutralen Trägern kombiniert werden. S·*»'¹

BAD ORIGINAL

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wasserlöslichen Träger begünstigen die Löslichkeit des Medikamentes und ermöglichen ein allmählich tieferes Eindringen der Nahrungsflüssigkeiten in die Tablette, und wirken sich daher auf die Geschwindigkeit, mit welcher das Medikament freigesetzt wird, aus· Die Geschwindigkeit, mit welcher das Medikament freigesetzt wird, hängt auch von anderen Paktoren ab, beispielsweise von der Grosse der Tablette, von der Dicke, vom Verhältnis des unlöslichen Gitteranteils zur Dosis des Arzneimittels und weiterhin auch noch von der Verwendung von Löslichkeitsmitteln, beispielsweise von oberflächenaktiven Substanzen.

Bei der Herstellung der Tabletten nach der vorliegenden Erfindung ist es wesentlich, dass das Medikament und die gegebenenfalls verwendeten Modifiziersubstanzen in dem ausgewählten Lösungsmittel sehr gut löslich sind, dami-t dieses zum Überziehen der Oberfläche der kleinen Teilchen aus unlöslichem Material verwendet werden kann. Die Lösung wird so lange den unlöslichen Teilchen zugesetzt, bis eine kremartige Konsistenz vorliegt, so dass nach Entfernung des Lösungsmittels sich die verbleibenden Teilchen zusammenballen. Diese zusammengeballten Teilchen werden erforderlichenfalls gekörnt und zur Erzielung gleichmässiger Teilchengrössen durch ein Sieb hindurchgeführt, beispielsweise durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter. Die Siebgrösse der Teilchen hängt zum Teil von der Grosse der herzustellenden Tabletten ab. So können grossere Tabletten aus Teilchen mit grosseren Abmessungen hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Tablette mit einem Durchmesser von 7,9 mm aus Teilchen gepresst, die duroh ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen

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pro Zentimeter hindurchgeführt worden sind, das eine Maschenweite von 0,865 mm und eine Drahtstärke von 0,405 mm besitzt. Vorzugsweise sollten ungefähr 80 i* der gesiebten Teilchen durch ein Sieb mit ungefähr 8 Maschen pro Zentimeter hindurchgehen, bevor sie in einer üblichen Tablettiermaschine verpresst werden. Agglomerate aus fein verteilten überzogenen Teilchen werden zu Tabletten mit einem Durchmesser von 7,9 mm verpresst, die eine fe Gitterstruktur besitzen, in denen das Medikament gleichmässig verteilt ist und aus welcher das Medikament leicht freigegeben wird, wenn die Tablette mit Magen- oder Darmflüssigkeit in Berührung kommt. Die Härte und die Grosse der Gitterstruktur oder der Zwischenräume zwischen den Teilchen aus unlöslichem Material hängt von der Grosse der Teilchen und v*ön dem beim Verpressen zu Tabletten verwendeten Druck ab. Die Tabletten haben eine Härte, die in Kilogramm ausgedrückt werden kann. Normalerweise haben die Tabletten eine Härte von ungefähr 10 bis 12 kg, was bedeutet, dass sie solche Drücke aushalten können, bevor sie zu Bruch gehen.

Um ein Haften der Teilchen an der Pressmatrize zu verhindern, verwendet man gewöhnlich Schmierzusätze, beispielsweise Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat oder dergleichen, die keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Eigenschaften der Tabletten haben.

Die vorliegende Erfindung wurde an Hand von Ausführungsbeispielen beschrieben. Die Ausführungsbeispiele können im Rahmen der Erfindung in vielerlei Hinsicht abgeändert werden.

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Claims

PATENTANWÄLTE Dipl.-Ing. M A RTIN LI C H T

8 MÜNCHEN 2 · BENDLINGER BTRABBB 55 Dipl.-WirtSCh.-Ing. AXEL HANSMANN

DipL-Phye. SEBASTIAN HE RJl MANN

Ή 6 7 9 0 6 München« den 1 2. Juni 1963

Ihr Zeichen , UnMr Zeichen

He/Ma

William E. Gaunt

Patentanmeldung* Verfahren zur Herstellung von sich langsam

lösenden Tabletten

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung von Tabletten, "bei denen der Wirkstoff innerhalb einer längeren Zeitdauer freigesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einen*Lösung ein wasserlösliches Medikament in einem Lösungsmittel aufgelöst wird, die Lösung mit einem wasserunlöslichen gitterbildenden Material gemischt wird, das in dem Lösungsmittel unlöslich ist, zur Herstellung einer im wesentlichen trockenen Mischung das Lösungsmittel entfernt wird und die Mischung zu Tabletten verpresst wird, in welcher das Medikament gleichmässig in der durch das wasserunlösliche Material gebildeten Gitterstruktur verteilt ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daae als wasserunlösliches gitterbildendes Material Aluminiumoxid verwendet wird·

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FataataawMlta DipL-Ing. Martin Licht, DlpL-Wlrtaoh.-Ing. Axel Hanamann, EMpl.-Phya. Bebaatian Herrmann

8 MONOHEN 2, BENDUNOEi. ITHAIBB H · Telefon 241395 · Tetoframia-Adn»··: Up·«, Müntfaen BankrerbüxtaDc: DeuteAe Bank AG., Filiale Manchen · Dep.-Kwee VlktuaUennurkt, Konto-Nr. Fie*26 · PoeteeheA-Ionto Müucnen Nr.

Oppenauer Büro: PATENTANWALT OR. BBINHO'.n mm»'«*

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. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser, niedermolekulare Alkohole, und Mischungen von Wasser und niedermolekularen Alkoholen verwendet wird,

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als gitter "bildendes Material·ein Metallsalz einer Fettsäure verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bis zu 60 Gewichtsprozent der Tabletten aus dem Medikament bestehen.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tabletten ein organisches Material enthalten, welches die Eindringgeschwindigkeit der Magenflüssigkeiten in die Gitterstruktur der Tabletten verringert und die Eindringgeschwindigkeit der Darmflüssigkeiten erhöht und welches aus Zelluloaeaceta*- phthalat,-Stärkeacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Mischungen dieser Stoffe besteht.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Anorexica ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Medikamentlösung mit dem wasserunlöslichen gitterbildenden Material vermischt wird, indem die Lösung zur Erzielung ein·· gleichmässigen Überzuges auf das gitterbildende Material gesprüht wird.

9. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, bei denen das Medikament innerhalb eines längeren Zeitraumes freigesetzt wird, daduroh gekennzeichnet, dass wasserlösliche Medikamente Bit eirr oberflächenaktiven Agens zur Bildung einer. Lösung in einem Lö«¹ ^a mittel gelöst, die Lösung mit einem wasserunlöslichen glttedenden Material vermischt, das unlöslich inr Lösungsmittel ist,

' · rs _Λ * Λ Λ Λ ' 4 Λ _Λ ,

das Lösungsmittel zur Erzielung eines im wesentlichen trockenen Gemisches entfernt, und das Gemisch zu Tabletten verpresst wird, in denen die Medikamente gleichmässig in der Gitterstruktur des wasserunlöslichen Materials verteilt sind·

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Agens bis-2-Athylhexylnatriumsulfosuccinat ist.

11. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, bei denen das Medikament innerhalb einer längeren Zeit freigesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass zur Bildung einer lösung wasserlösliche Medikamente, ein neutraler wasserlöslicher Träger und ein oberflächenaktives Agens in einera Lösungsmittel gelöst, die Lösung iüit einem wasserunlöslichen gitterbildenden Material vermischt, Ia3 unlöslich im Lösungsmittel ist, zur Herstellung eines im wesentlichen trockenen Gemisches das Lösungsmittel entfernt und das Gemisch zu Tabletten verpresst wird, in denen die Medikamente gleichmäeaig in der Gitterstruktur des wasserunlöslichen Materials verteilt sind«

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der neutrale Träger Polyvinylpyrrolidon ist.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Agens Natriumlaurylaulfat ist.

14* Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der neutrale Träger ein Gemisch von Harnstoff und Polyvinylpyrrolidon ist.

15· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Tabletten ein wasserbeständiges organisches Material enthalten, welch.ee <lie Löeungsgeschwindigkeit der Medikamente in ^fM"^rVtrriI?^eWt· »09803/1004

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16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Löslichkeit der Medikamente in Wasser durch Zusatz einer wirksamen Menge einer Zelluloseverbindung zu den Tabletten verringert wird.

17. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, bei denen die Medikamente innerhalb längerer Zeit freigesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, dass zur Bildung einer lösung ein wasserlösliches Medikament in einem niedermolekularen Alkohol gelöst, die Lösung mit Teilchen aus einem wasserunlöslichen Erdalkalimetallsalz einer höheren !Fettsäure gemischt, zur Herstellung einer trockenen Mischung das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und die Mischung zu Tabletten verpresst wird, in denen das Medikament in der durch die Fettsäuresalze gebildeten Gitterstruktur gleichmassig verteilt ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ungefähr 20 bis 60 Gewichtsprozent einer Tablette ausmacht.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Vitamin ist.

20. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, bei denen daa Medikament innerhalb längerer Zeit freigesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Lösung ein wasserlösliches Medikament in einem Gemisch aus Wasser und Methanol gelöst, die Lösung mit Teilchen aus Kalziumstearat vermischt, das Wasser und der Alkohol zur Herstellung eines im wesentlichen trockenen Gemisches verdampft und das Gemisch zu Tabletten verpresst wird, in denen das Medikament gleiohmässig in der aus

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Kalziumstearat"bestehenden Gitterstruktur verteilt ist.

21. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, bei denen das Medikament innerhalb längerer Zeit freigesetzt-wird, dadurch gekennzeichnet, dass zur Bildung einer Lösung ein neutraler wasserlöslicher Träger in einem Lösungsmittel gelöst, die Lösung mit einem wasserunlöslichen 'gitterbildenden Material vermischt wird, das im Lösungsmittel nicht löslich ist, zur Herstellung eines im wesentlichen trockenen Gemisches das Lösungsmittel entfernt, zum trockenen Gemisch ein Enzym zugesetzt und dass das Enzym enthaltende Gemisch zu Tabletten verpresst wird, in denen das Enzym gleichmässig in der Gitterstruktur aus wasserunlöslichem Material verteilt ist.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass der neutrale wasserlösliche Träger ein Gemisch aus Harnstoff und Polyvinylpyrrolidon ist.

23· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Enzym Bromelin ist.

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