DE2307747A1

DE2307747A1 - Propoxyphennapsylat-praeparat mit zeitgesteuerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2307747A1
Application number: DE19732307747
Authority: DE
Inventors: Werner Max Karl Seidler
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1972-02-22
Filing date: 1973-02-16
Publication date: 1973-08-30
Also published as: NL7302385A; ES411946A1; GB1390311A; FR2181747B1; AU473502B2; ZA731154B; AU5222373A; AT330360B; ATA151973A; IL41527A; IE37297L; US3758679A; JPS4896716A; CA1016460A; FR2181747A1; AR195704A1; BE795766A; DD102302A5; HU165913B; SE382751B

Description

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS

DR. F. VOITHENLEITNER 8 MÜNCHEN 40

SCHLEISSHEIMER STR. 299 -m. 3592201/205

X-3736

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Propoxyphennapsylat-Präparat mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu seiner Herstellung

überraschenderweise wurde gefunden, daß sich ein pharmazeutisches Präparat, das aus einem Extrudat aus (a) einem innigen Gemisch aus Propoxyphennapsylat und gelatinisierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose, den Sacchariden Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose oder Maltose oder einer Kombination dieser Stoffe als Träger und (b) partiell hydrolysierter Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon als Granuliermittel besteht, durch zeitgesteuerte Wirkstofffreisetzung auszeichnet.

Es wurde ferner gefunden, daß ein pharmazeutisches Propoxyphennapsylat-Präparat mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung hergestellt werden kann, indem (a) Propoxyphennapsylat durch gründliches Vermischen mit einem oder mehreren der oben beschriebenen Trägerstoffe zu einem innigen Gemisch vereinigt wird, (b) eine wässrige Dispersion eines der oben genannten

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Granulieritiittel bereitet und diese wässrige Dispersion mit dem innigen Gemisch aus Stufe (a) gründlich vermischt wird, bis eine plastische teigartige Masse erhalten wird, (c) die plastische teigartige Hasse aus Stufe (b) unter Druck durch eine perforierte Platte mit verhältnismäßig kleinen Öffnungen zu länglichen Extrudatsträngen stranggepreßt wird und (d) entweder das Extrudat aus Stufe (c) getrocknet wird und die länglichen Stränge zu Teilchen mit praktisch gleich langen Querschnitts- und Längsachsen zerkleinert werden oder vorzugsweise die länglichen Extrudatstränge aus Stufe (c) mit einer sich bewegenden Reibplatte in Kontakt gebracht werden, die das Extrudat in Bewegung versetzt und ein sich umwälzendes rollendes Gut erzeugt, und dadurch die Stränge zu Teilchen mit praktisch gleich langen Querschnitts- und Längsachsen zerkleinert werden und die so gebildeten Teilchen zur Entfernung von überschüssiger Feuchtigkeit getrocknet werden.

Die Erfindung ist besonders auf ein pharmazeutisches Präparat mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung gerichtet, das aus einem Extrudat aus (a) einem innigen Gemisch aus Propoxyphennapsylat und gelatinisierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose oder einem der Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose oder Maltose als Trägerstoff oder einer Kombination dieser Trägerstoffe und (b) partiell hydrolysierter Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon als Granuliermittel besteht.

Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit zeitgesteuerter Wirkstoff reisetzung zur oralen Verabreichung gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß

(a) Propoxyphennapsylat mit gelatinisierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose oder einem der Saccharide Saccharose,

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Dextrose, Lactose, Fructose und Maltose als Trägerstoff oder einer Kombination dieser Trägerstaffe zu einem innigen Gemisch vereinigt wird,

(b) das innige Gemisch aus Stufe (a) mit einer wässrigen Dispersion von partiell hydrolysierter Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon als Granuliermittel vermischt wird,

(c) die Mischung aus Stufe (b) unter Druck durch eine perforierte Platte zu einem Extrudat aus Strängen mit einer Länge, welche im allgemeinen größer als der Querschnitt ist, stranggepreBt wird,

(d) die Extrudatstränge (c) zu Teilchen mit praktisch gleich langen Querschnitte- und Längsachsen zerkleinert werden und

(e) das überschüssige Wasser aus den Teilchen aus Stufe (d) entfernt wird.

Figur 1 gibt ein Diagramm wieder, das den Anteil an in einer N.F.-Extraktionsflüssigkeit gelöstem Propoxyphennapsylat in Abhängigkeit von der Testdauer und einen visuellen Vergleich der für eine Versuchsprobe ermittelten Kurve und der Idealkurve für ein pharmazeutisches Propoxyphennapsylat-Präparat mit zeitgesteuerter Freisetzung zeigt.

Wie erwähnt betrifft die Erfindung ein neues pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, mit dem eine zeitgesteuerte Freisetzung von Propoxyphennapsylat erreicht wird. Dieses neue pharmazeutische Präparat ist ein Extrudat aus (a) einem innigen Gemisch aus Propoxyphennapsylat und gelatinisierter Stärke, mikroskristalliner Cellulose oder einem der Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose und Maltose als Träger

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oder einer Kombination solcher Trägerstoffe und (b) partiell hydrolysierter Stärke, Natriumcarboxyraethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon als Granuliermittel.

Propoxyphennapsylat besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Dementsprechend kann die Verbindung in vier verschiedenen Formen existieren, die zwei Diastereoisomerenpaare bilden, von denen jedes in rechts(d)- und links(1)-drehende Isomere aufgetrennt werden kann. Da den Diastereoisomerenpaaren zur Zeit keine absolute Raumkonfiguration zugeordnet werden kann, wurden sie willkürlich als alpha- und β-Isomere bezeichnet, wobei die Bezeichnung alpha- dem Diastereoisomerenpaar oder genauer racemisehen Paar gegeben wurde, das die niedrigere Löslichkeit hat. Die rationelle chemische Bezeichnung für Propoxyphennapsylat lautet 1,2-Diphenyl^-propionoxy-B-methyl-4-dimethylaminobutan-2-naphthalinsulfonat. Die alphad-Form der genannten Verbindung ist ein wirksames Anaige ti cum und die alpha-1-Form ist ein vorteilhaftes Antitussivum. Für die erfindungsgemäßen Zwecke bezieht sich die Bezeichnung Propoxyphennapsylat entweder auf die alpha-d- oder alpha-1-Forra oder irgendeine Kombination davon. In der US-PS 3 065 261 ist die Herstellung und Anwendung beider Formen beschrieben.

Das neue pharmazeutische Präparat nach der Erfindung kann etwa 50 bis etwa 80 Gewichtsprozent Propoxyphennapsylat und daneben einen oder mehrere Trägerstoffe sowie ein Granuliermittel enthalten.

Trägerstoffe, die sich als vorteilhaft erwiesen haben, sind gelatinisierte Stärke, mikrokristalline Cellulose und die Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose und Maltose.

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Gelatinisierte Stärke ist eine vorgelatinisierte Stärke, die durch Kochen in einem wässrigen Medium hydrolysiert worden ist, bis der größte Teil, wenn nicht alle, Stärkezellen vollständig hydratisiert und aufgebrochen sind. Gelatinisierte Stärke wird allgemein in Pulverform angewandt, die durch Sprühtrocknung der gründlich gekochten Stärkedispersion erzeugt wird.

Granuliermittel, die zur Anwendung in dem vorteilhaften pharmazeutischen Präparat nach der Erfindung geeignet sind, sind partiell hydrolysierte Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.

Partiell hydrolysierte Stärke ist in der Pharmazie als Granuliermittel allgemein bekannt. Sie wird im allgemeinen hergestellt, indem etwa 1,0 bis etwa 10,0 Gewichtsprozent eines handelsüblichen Stärkepulvers zu Wasser mit Raumtemperatur oder etwa Raumtemperatur gegeben werden und die erhaltene Stärkedispersion etwa 1 bis etwa 5 Minuten bei etwa 40 bis etwa 70 ⁰C gekocht wird. Beim Kochen erfolgt eine geringe Verdickung, da ein Teil, aber nicht alle Stärkezellen hydratisiert oder aufgebrochen werden. Partiell hydrolysierte Stärke wird bei Granuliervorgängen als Paste verwendet, später wird die Feuchtigkeit aus dem Granulat durch Trocknen entfernt.

In dem innigen Gemisch aus Propoxyphennapsylat und einem oder mehreren der vorhergenannten Trägerstoffe kann gelatinisierte Stärke in einer Menge von bis zu etwa 5 Gewichtsprozent der gesamten Mischung enthalten sein. Gelatinisierte Stärke ist jedoch nicht ein unbedingt erforderlicher Bestandteil. Wenn sie verwendet wird, sind im Hinblick auf die Höchstkonzentration von etwa 80 Gewichtprozent für Propoxyphennapsylat einer oder mehrere weitere Trägerstoffe erforderlich. Beispielsweise muß gelatinisierte Stärke entweder mit mikrokristalliner Cellulose oder einem der

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Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose und Maltose oder irgendeiner Kombination davon vereinigt werden.

Mikrokristalline Cellulose ist ein weiterer Bestandteil, der als Trägerstoff verwendet werden kann, gewöhnlich in einer Menge von bis zu etwa 25 Gewichtsprozent des gesamten Gemischs. Wenn die Konzentration von Propoxyphennapsylat in dem innigen Gemisch 75 % oder mehr beträgt, kann mikrokristalline Cellulose als einziger Trägerstoff vorliegen. Wenn das Propoxyphennapsylat weniger als 75 % des gesamten Gemischs ausmacht, kann mikrokristalline Cellulose durch gelatinisiertes Stärkepulver in einer Menge von bis zu etwa 5 % des gesamten Gemischs ergänzt werden.

Ein weiterer pharmakologisch inerter Trägerstoff, der für das erfindungsgemäße Präparat verwendet werden kann, ist eines der Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose und Maltose oder irgendeine Kombination daraus, vorzugsweise Saccharose in einer Menge bis zu etwa 3O Gewichtsprozent des gesamten Gemischs. Wenn der Propoxyphennapsylatgehalt etwa 70 % oder mehr beträgt, kann eines der Saccharide oder eine Kombination daraus den einzigen Trägerstoff bilden. Wenn die Propoxyphennapsylatkonzentration unter 70 % des gesamten Gemischs liegt, muß das Saccharid entweder mit gelatinisiertem Stärkepulver oder mikrokristalliner Cellulose oder einer Kombination daraus ergänzt werden.

Die aus dem innigen Gemisch bestehende Komponente des neuen pharmazeutischen Präparats nach der Erfindung setzt sich aus etwa 50 bis etwa 80 % Propoxyphennapsylat, etwa 0 bis etwa 5 % gelatinisierter Stärke, etwa 0 bis etwa 25 % mikrokristalliner Cellulose und etwa 0 bis etwa 30 % eines der Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose oder Maltose oder einer Kombination daraus zusammen.

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Das vorteilhafte pharmazeutische Präparat nach der Erfindung besteht neben einem innigen Gemisch, wie es vorher beschrieben wurde, außerdem aus einem Granuliermittel, nämlich partiell hydrolysierter Stärke, NatriumcarboxymethyIcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, in einer Menge von etwa O,4 bis etwa 4,0 Gewichtsprozent des pharmazeutischen Präparats. Das pharmazeutische Präparat setzt sich also aus etwa 96 bis etwa 99,6 % des innigen Gemische und etwa 0,4 bis etwa 4,O % des Granuliermittels zusammen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das vorteilhafte pharmazeutische Propoxyphennapsylat-Präparat mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung aus (a) etwa 98,75 % eines innigen Gemische aus etwa 7O % Propoxyphennapsylat, etwa 2,5 % gelatinisierter Stärke, etwa 12,5 % mikrokristalliner Cellulose und etwa 15 % Saccharose und (b) etwa 1,25 % Natriumcarboxymethylcellulose als Granuliermittel.

Das Propoxyphennapsylat, das gelatinisierte Stärkepulver, die mikrokristalline Cellulose und die Saccharose werden in einem geeigneten Mischer vereinigt und solange gemischt, bis ein inniges Gemisch erhalten wird. Dazu sind je nach der Wirksamkeit des Mischers etwa 5 bis etwa 3O Minuten erforderlich. Unabhängig davon wird eine 5-prozentige Dispersion von Natriumcarboxymethylcellulose durch 1 Stunde lange oder längere Hydratisierung des Cellulosederivate unter intensivem Rühren bereitet. Die Arbeitsweise für die Hydratisierung von Natriumcarboxymethylcellulose ist allgemein bekannt.

Die angemessen hydratislerte NatrlumcarboxymethyIcellulosedispersion wird dem innigen Gemisch in einer Menge von etwa 25 ml pro 100 g Gemisch zugesetzt. Die Zugabe der hydratisierten Natriumcarboxymethylcellulose zu dem innigen Gemisch erfolgt unter intensivem Mischen und wird langsam durchgeführt, um eine gleichmäßige Vermischung zu gewährleisten. Der Mischvorgang

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wird fortgesetzt, bis eine homogene plastische teigartige Masse erhalten worden ist. Die so erzeugte plastische teigartige Masse wird unter einem Druck von etwa 1,75 bis 42 atü (25 bis 600 psig) durch eine perforierte Platte zu einem Extrudat in länglichen Strängen stranggepreßt. Die Länge der Stränge ist im allgemeinen um ein Mehrfaches größer als ihr Durchmesser.

Die länglichen Extrudatstränge können zur Entfernung des Überschüssigen Wassers und Verminderung des Feuchtigkeitsgehalts auf etwa 2 % an der Luft oder im Ofen bei Temperaturen bis zu 49 ⁰C (120 ⁰F) getrocknet werden.

Das getrocknete Extrudat kann durch Durchdrücken durch ein Sieb mit geeigneten öffnungen zu kleineren Teilchen zerkleinert oder durch eine Hammermühle mit niedriger Energie geführt werden.

Vorzugsweise werden die länglichen Extrudatstränge, während sie noch feucht sind, mit einer sich bewegenden Reibplatte in Berührung gebracht, die entweder flache oder gekrümmte Form hat und entweder eine glatte oder vorzugsweise eine gekerbte Oberfläche hat. Diese Reibplatte bewegt sich mit einer Geschwindigkeit, die zur Überwindung der Trägheit des Extrudats ausreicht. Die sich bewegende Reibplatte erzeugt eine rollende, sich umwälzende Schichtung aus Extrudat und in dieser Schichtung werden die länglichen Stränge zu Teilchen mit praktisch gleich langen Längs- und Querschnittsachsen zerkleinert. Beispiele für Geräte, in denen dieser Vorgang durchgeführt werden kann, sind: (a) LackiertrommeIn, die in der pharmazeutischen Industrie und der Konfektindustrie verwendet werden und allgemein bekannt sind. Diese Trommeln können mit befriedigenden Ergebnissen in vertikaler Lage oder in Schrägstellung betrieben werden, (b) Granuliertrommeln, die ebenfalls allgemein bekannt

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sind, zum Beispiel diejenigen, die zum Pelletisieren von "Taconit"-Eisenerz zur Verfrachtung verwendet werden und durch einen großen Durchmesser und eine verhältnismäßig niedere ringsum ununterbrochene Seitenwand, welche die Teilchan auf der ebenen Oberfläche hält, gekennzeichnet sind. Diese Trommeln werden im allgemeinen mit einem geringen Neigungswinkel, etwa einem Winkel von 15° von der Horizontale betrieben, und langsam gedreht.(c) ein Gerät zur Erzeugung von kugelförmigen Körnern aus feuchten plastischen Strangpreßlingen, das aus einem stationären vertikalen zylindrischen Behälter mit einer darin angeordneten drehbaren ebenen oder gekrümmten kreisförmigen Reibplatte besteht, die an einer Welle etwa im rechten Winkel dazu befestigt ist. Ein solches Gerät ist Gegenstand der US-PS 3 277 520.

Die Extrudatteilchen können zur Verminderung des Feuchtigkeitsgehalts auf etwa 5 % an der Luft oder im Ofen bei Temperaturen bis zu 49 ⁰C (120 ⁰F) getrocknet werden.

Das neue Präparat nach der Erfindung weist die außergewöhnliche und unerwartete Eigenschaft einer zeitgesteuerten Wirkstofffreisetzung auf. Gewöhnlich wäre zu erwarten, daß eine pharmakologisch wirksame Substanz wie Propoxyphennapsylat unmittelbar nach oraler Einnahme vollständig verfügbar ist, wenn es in einer der üblichen pharmazeutischen Darreichungsformen verabreicht wird. Wenn Propoxyphennapsylat mit einem der Stoffe vermischt wird, welche die vorher erläuterten Trägerstoffe bilden, und die Mischung nach bekannten Methoden zu einer der oralen Dosierungsformen verarbeitet wird, wird der gesamte Wirkstoff unmittelbar nach Verabreichung der Dosierungsform biologisch verfügbar.

Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß ein neues pharmazeutisches Präparat mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung erhalten werden kann, indem Propoxyphennapsylat wie vorher

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erläutert mit Trägerstoffen zu einem innigen Gemisch vereinigt wird, das innige Gemisch mit einem geeigneten Granuliermittel der vorher beschriebenen Art, das wie vorher erläutert in einem wässrigen Träger dispergiert ist, gemischt wird, und die so erzeugte teigartige plastische Masse unter Druck durch eine perforierte Platte zu länglichen Extrudatsträngen gepreßt wird und dieses Extrudat bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 2 % getrocknet wird.

Für orale Präparate mit zeitgesteuerter Freisetzung können verschiedene Kriterien festgelegt werden. Diese können sich von Wirkstoff zu Wirkstoff ändern. Allgemein kann ein Präparat mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung als pharmazeutische Dosierungsform definiert werden, aus der der Wirkstoff über längere Zeit für denjenigen, dem das Präparat oral verabreicht wird, biologisch verfügbar wird. Darin liegt der Unterschied zu einem Präparat mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung, aus dem der gesamte Wirkstoff bald nach der Einnahme biologisch zur Verfügung steht. Im Idealfall soll eine genügende Menge des Wirkstoffs in einer Dosierungsform mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung sofort biologisch verfügbar sein, so daß ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung stattfindet. Dann soll eine langsame, aber stetige Freisetzung des Wirkstoffs in den folgenden paar Stunden stattfinden, so daß eine Zufuhr des Wirkstoffs zum Ersatz der Menge, die ausgeschieden oder im Stoffwechsel verarbeitet und damit pharmakologisch unwirksam gemacht wird, stattfinden kann.

Es wurde ermittelt, daß bei Propoxyphennapsylat die ideale Dosierungsform mit zeitgesteuerter Freisetzung zu einer unmittelbaren Freigabe (innerhalb von 30 Minuten) von etwa 25 % der insgesamt eingenommenen Wirkstoffmenge führen soll. Etwa 40 % sollen innerhalb von 2 Stunden zur Verfügung gestellt werden und die übrigen 60 % sollen

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allmählich in den folgenden 6 Stunden mit einer Geschwindigkeit von etwa 10 % pro Stunde freigesetzt werden. Figur 1 zeigt die Freisetzung von Propoxyphennapsylat aus dem vorteilhaften pharmazeutischen Präparat nach der Erfindung während einer Zeit von 7 Stunden. Die Meßdaten beruhen auf in vitro-Analysen der Menge an Propoxyphennapsylat, die in einer Extrahierflüssigkeit freigegeben wird, die nach der in vitro-Testmethode für Tabletten und Kapseln mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung /National Formulary XIII, S. 882-3, General Tests, (19702/ durchgeführt wurden. Die Kurve für eine Versuchscharge von zeitgesteuert freisetzenden Propoxyphennapsylat-Teilchen mit der neuen Zusammensetzung nach der Erfindung ist als unterbrochene Linie gezeichnet. Die Idealkurve ist als durchgezogene Linie gezeichnet.

Ein Propoxyphennapsylat-Präparat mit zeitgesteuerter Freisetzung dient dem vorteilhaften Zweck, die Häufigkeit der Verabreichung der Dosierungsform zu verringern, da es damit möglich ist, eine Dosierungsform herzustellen, welche den Wirkstoff über längere Zeit freigibt, so daß eine pharmakologische Aktivität von bis zu 12 Stunden bei demjenigen erzielt werden kann, dem die Dosierungsform verabreicht wird. Im Vergleich dazu ergeben sich bei einer gewöhnlichen Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung 4 bis 6 Stunden pharmakologischer Wirkung.

Die Erfindung hat daneben ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Propoxyphennapsylat-Präparats mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung zum Gegenstand.

In der ersten Stufe dieses vorteilhaften Verfahrens wird Propoxyphennapsylat mit gelatinisiertem Stärkepulver, mikrokristalliner Cellulose oder einem der Saccharide

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Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose und Maltose als Trägerstoff oder einer Kombination dieser Trägerstoffe zu einem innigen Gemisch vereinigt.

Zur Herstellung dieses innigen Gemische können die gewünschten Bestandteile in beliebiger Reihenfolge in einen Bandmischer, einen Kegelumwälzmischer, einen Zwillingstrommelmischer, einen Vertikalmischer, einen Paddelmischer, einen Sigma-Knetmischer, einen Ponymischer oder dergleichen eingebracht und etwa 5 bis etwa 30 Minuten lang gemischt werden. Vorzugsweise erfolgt das Mischen mit einem Sigma-Knetmi scher oder einem Ponymischer, da dieses Gerät außerordentlich gut zur Verwendung in der nächsten Stufe geeignet ist.

Ein inniges* Gemisch, das zur Herstellung eines Propoxyphennapsylat-Präparats mit zeitgesteuerter Freisetzung geeignet ist, kann aus etwa 50 bis etwa 80 % Propoxyphennapsylat, 0 bis etwa 5 % gelatinisierter Stärke, 0 bis etwa 25 % mikrokristalliner Cellulose und O bis etwa 30 % eines der Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose oder Maltose oder einer Kombination davon bestehen. Vorzugsweise besteht das innige Gemisch aus etwa 70 % Propoxyphennapsylat, etwa 2,5 % gelatinisierter Stärke, etwa 12,5 % mikrokristalliner Cellulose und etwa 15 % Saccharose.

Die bevorzugte Zusammensetzung des innigen Gemischs umfaßt wie oben angegeben drei Trägerstoffe. Es ist nicht notwendig, daß das innige Gemisch alle drei Trägerstoffe enthält, da jeder von diesen bis zu dem oben angegebenen höchsten Prozentanteil unter Ausschluß eines oder mehrerer der anderen genannten Trägerstoffe verwendet werden kann. Ebenso ist es nicht erforderlich, daß der Gehalt an Saccharid nur aus einem der genannten Zucker besteht, da brauchbare Ergebnisse in bezug auf die zeitgesteuerte Freisetzung mit

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jeder denkbaren Mischung der fünf Saccharide sowie mit jedem Saccharid allein erzielt werden.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das innige Gemisch aus der ersten Stufe mit einem Granuliermittel, nämlich partiell hydrolysierter Stärke, Natriumcarboxymethylce1lulose, MethyIce1lulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, vermischt.

Der Mischvorgang erfolgt vorzugsweise in einem Sigma-Knetarm-Mischer oder einem Ponymischer. Ein leistungsfähiger Bandmischer reicht ebenfalls aus, wenn dagegen das innige Gemisch in einem Kegelwälzmischer, einem Zwillingstrommelmischer, einem Vertikalmischer, einem Paddelmischer oder dergleichen erzeugt worden ist, soll dieses innige Gemisch zur Durchführung der zweiten Stufe in einen der zuerstgenannten Mischer überführt werden.

Unabhängig davon wird eine wässrige Dispersion eines der oben genannten Granuliermittel bereitet. Bei partiell hydrolysierter Stärke werden etwa 1 bis etwa 10 Gewichtsprozent zu Wasser mit Raumtemperatur oder etwa dieser Temperatur gegeben und die erhaltene Dispersion wird etwa 1 bis etwa 5 Minuten bei etwa 40 bis etwa 70 ⁰C gekocht, bis ein Teil der Stärkezellen aufgebrochen ist und sich die Dispersion verdickt. Für den Fachmann ist daraus ersichtlich, daß damit eine partiell hydrolysierte Stärkepaste entsteht. Die Cellulosederivate werden in Wasser mit Raumtemperatur in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsprozent dispergiert und die entstandene Dispersion wird etwa 5 bis etwa 30 Minuten lang intensiv gerührt. Vorzugsweise läßt man die Cellulosederivate bis zu etwa 12 Stunden hydratisieren, bevor die wässrige Dispersion verwendet wird. Das Polyvinylpyrrolidon wird in

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Wasser mit Raumtemperatur in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsprozent dispergiert und die wässrige Dispersion wird etwa 30 Minuten lang intensiv gerührt, bevor sie verwendet wird.

Während sich das innige Gemisch in einem geeigneten Mischer, befindet, wird eines der vorhergenannten und in der eben beschriebenen Weise zubereiteten Granuliermittel dem sich mischenden innigen Gemisch langsam zugesetzt. Je 1OO g

inniges Gemisch werden etwa 10 bis etwa 40 ml der wässrigen Dispersion des Granuliermittels angewandt. Vorzugsweise werden etwa 25 ml einer 5-prozentigen wässrigen Dispersion von Natriumcarboxyraethy!cellulose je 100 g inniges Gemisch zugesetzt. Das Mischen der wässrigen Dispersion des Granuliermittels und des innigen Gemische wird solange fortgesetzt, bis eine gleichmäßige homogene Mischung in Form einer plastischen teigartigen Masse erhalten wird.

Die in Stufe 2 hergestellte plastische teigartige Masse wird unter Druck durch eine perforierte Platte zu länglichen Strängen aus plastischem Extrudat gepreßt. Strangpressen, die dafür verwendet werden können, sind allgemein bekannt. Im allgemeinen wird der feuchte plastische Teig in einen Einfülltrichter über einem Ende der sich drehenden Schnecke, die in einem Zylinder angeordnet ist, eingegeben. Die Schnecke fördert den plastischen Teig durch den Zylinder vorwärts und gibt ihn in einen ringförmigen Raum ab, der auf einer oder mehreren Seiten durch eine perforierte Platte abgeschlossen ist. Der plastische Teig wird durch den Druck, der dadurch entsteht, daß mehr Teig in den ringförmigen Raum gefördert wird, als dieser aufnehmen kann, durch die Perforationen gepreßt. Je schneller sich der Teig in dem ringförmigen Raum ansammelt, desto größer ist der Druck, der den Teig durch die Perforationen in der Platte preßt.

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Längliche Stränge aus plastischem Extrudat, die sich unter Drucken hinter der perforierten Platte von etwa 1,75 bis etwa 42 atü (25 bis 6OO psig) bilden, sind zur weiteren Verarbeitung zu Propoxyphennapsylat-Teilchen mit zeitgesteuerter Freisetzung geeignet. Größere Drucke können angewandt werden, sind aber nicht erforderlich und nicht empfehlenswert, da die höheren Drucke unnötige mechanische Anforderungen zur Folge haben, die zu höheren Vorrichtungs- und Verarbeitungskosten führen. Geeignet sind Perforationen mit Durchmessern im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 8 mm und bevorzugt werden runde Löcher von etwa 1 bis etwa 3 mm.

Die länglichen Stränge aus plastischem Extrudat schwanken in ihrer Länge von etwas mehr als dem Querschnittsmaß bis zu einem Vielfachen der Dicke des Strangs. Die Länge hängt von der Lage der perforierten Platte in bezug auf die Vertikale ab. Eine vertikal angeordnete Platte ergibt Stränge mit kürzerer Länge als solche, die aus einer nach unten gerichteten Platte kommen. Die Länge der Stränge wird außerdem auch durch den Querschnitt der Perforationen beeinflußt. Jedenfalls neigen die Stränge aus plastischem Extrudat bei normaler Handhabung nicht zum Zusammenkleben und können zum Trocknen auf Böden ausgebreitet oder direkt einer Teilchenerzeugungsvorrichtung zugeführt werden, ohne daß eine Aggregation, eine Agglomeration, ein Verschmelzen oder ein Zerfall erfolgt.

Es ist zwar möglich, die überschüssige Feuchtigkeit aus den Strängen von plastischem Extrudat vor der Bildung von Teilchen mit praktisch gleich langen Querschnitts- und Längsachsen zu entfernen, vorzugsweise werden solche Teilchen jedoch gebildet, bevor die überschüssige Feuchtigkeit entfernt wird.

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Die länglichen Stränge aus plastischem Extrudat können auf Trockenböden ausgebreitet und an der Luft bei Raumtemperatur oder im Ofen bei Temperaturen bis zu 49 ⁰C (120 ⁰F) getrocknet werden. Das so getrocknete Extrudat kann dann durch Durchdrücken der Stränge durch ein Sieb mit Öffnungen geeigneter Größe oder in einer mit niedriger Energie betriebenen Hammermühle zerkleinert werden. Diese Methoden sind allgemein bekannt und werden häufig angewandt.

Vorzugsweise werden jedoch die Stränge aus plastischem Extrudat zu Teilchen mit einer Querschnittsabmessung, die ihrer Länge praktisch gleich ist, zerkleinert, bevor die überschüssige Feuchtigkeit entfernt wird. Dazu können die Stränge in einer der bereits gebräuchlichen Vorrichtungen verarbeitet werden, die als gemeinsames Merkmal eine Reibplatte aufweisen, auf die die Stränge gelegt werden und die mit genügender Geschwindigkeit bewegt oder gedreht werden kann, um die Trägheit der Stränge zu überwinden. Dabei werden die Stränge durch Begrenzungswände innerhalb eines begrenzten Raums gehalten, die mit der Reibplatte verbunden sein können und sich dann mit dieser bewegen oder in bezug auf die Reibplatte stationär angeordnet sein können, so daß sie die Stränge auf der Reibplatte halten.

Beispiele für einige Geräte, die zur Erzeugung dieser Teilchen aus diesen Strängen verwendet werden können, sind (a) Lackier- oder Beschichtungstrommeln, die üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie und in der Konfektindustrie verwendet werden, (b) Pelletisiertrommeln, die zum Pelletisieren von "Taconif-Eisenerz zum Verfrachten und für die Erzeugung von Düngemittelgranulaten verwendet werden, (c) ein Gerät, wie es in der US-PS 3 277 520 beschrieben ist, bei dem eine kreisförmige Reibplatte horizontal in einem vertikal angeordneten stationären zylindrischen Gefäß angebracht ist, die auf einer drehbaren

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Welle mit Einrichtungen zum Antreiben der Welle montiert ist.

Zur Erzeugung der Teilchen mit zeitgesteuerter Freisetzung von Propoxyphennapsylat werden die Stränge aus plastischem Extrudat mit einer Reibplatte in Kontakt gebracht, die sich mit genügender Geschwindigkeit bewegt, um die Trägheit des Extrudats zu überwinden, wobei das Extrudat in Bewegung versetzt wird, so daß es sich als rollende sich umwälzende Schichtung bewegt, und diese Bewegung wird solange fortgesetzt, bis das Extrudat zu Teilchen mit praktisch gleich langen Querschnitts- und Längsachsen zerkleinert ist. Vorzugsweise wird das Extrudat folgendermaßen zerkleinert: (1) Das Extrudat wird mit einer kreisförmigen Reibplatte in Berührung gebracht, die horizontal in einem vertikal angeordneten stationären zylindrischen Gefäß angebracht ist, (2) die Platte wird mit genügender Geschwindigkeit gedreht, um die Trägheit des Extrudats zu überwinden, (3) das Extrudat wird in solche Geschwindigkeit versetzt, daß es sich kurvenförmig zum Rand der Platte bewegt, (4) es wird ein sich bewegender torusförmiger Ring aus dem Extrudat gebildet und (5) die Bewegung wird solange fortgesetzt, bis das Extrudat zu Teilchen mit praktisch gleich langen Längs- und Querschnittsachsen zerkleinert ist.

In der fünften und letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in Stufe 4 erhaltenen Teilchen getrocknet, bis die Restfeuchtigkeit etwa 2 % beträgt. Die Trocknung kann durch Ausbreiten der Teilchen auf Böden und Lufttrocknung bei Raumtemperaturen oder Ofentrocknung bei Temperaturen bis zu etwa 49 ⁰C (120 ⁰F) oder Einfüllen der Teilchen in einen Fließbett-Trockner und Durchblasen von trockener Warmluft durch das Fließbett aus den Teilchen erfolgen.

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Die nach diesem neuen Verfahren hergestellten Teilchen mit zeitgesteuerter Freisetzung sind zur Zubereitung von pharmazeutischen Dosierungsformen für die orale Verabreichung vorteilhaft. Solche Dosierungsformen ergeben Propoxyphennapsylat-Freisetzungsraten, die den in Figur 1 angegebenen vergleichbar sind. Wie vorher erörtert wur- . de, gewährleisten soche Freisetzungsraten eine bis zu 12 Stunden anhaltende pharmakologische Aktivität bei nur einer oralen Verabreichung.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1

Ein kleiner Ponymischer-Behälter wird mit 7 kg Propoxyphennapsylat, 1,5 kg Saccharosepulver, 1,25 kg mikrokristalliner Cellulose und 0,25 kg gelatinisiertem Stärkepulver beschickt. Die Kombination wird 15 Minuten lang gemischt, wodurch ein inniges Gemisch erhalten wird.

Etwa 12 Stunden vorher werden 0,125 kg Natriumcarboxymethylcellulose zu 2,5 1 gereinigtem Wasser gegeben, etwa 5 Minuten lang gründlich gemischt und zur vollständigen Hydratisierung stehengelassen.

Die hydratisierte Dispersion von Natriumcarboxymethylcellulose wird langsam in einer Zeit von 2 bis 3 Minuten dem innigen Gemisch in dem Ponymischer zugesetzt, während der Mischer in Betrieb ist. Der Mischer wird weitere 20 Minuten in Betrieb gehalten, wodurch eine homogene plastische teigartige Masse erhalten wird.

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Die so hergestellte plastische teigartige Masse wird unter einem Druck von etwa 10,5 atü (150 psig) durch runde 1,1 mm Perforationen zu länglichen Strängen ausgepreßt.

Die länglichen Extrudatstränge werden von der Strangpresse abgenommen und mit einer kreisförmigen Reibplatte in Berührung gebracht, die horizontal in einem vertikal angeordneten stationären zylindrischen Gefäß angebracht ist. Die Platte wird mit einer Geschwindigkeit von 1000 UpM gedreht, wodurch das Extrudat in eine Geschwindigkeit versetzt wird, die zur Überwindung seiner Trägheit ausreicht, und ein sich bewegender torueförmiger Ring aus dem Extrudat ausgebidet wird. Die Drehbewegung wird 1 1/2 Minuten lang fortgesetzt, worauf die Teilchen auf Trockenböden ausgebreitet und 36 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet werden.

Die getrockneten Teilchen werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,17 mm (US-Siebreihe, 16 mesh) geführt. Diejenigen Teilchen, die das Sieb passieren, werden auf ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,71 mm (US-Siebreihe, Nr. 25) überführt. Teilchen, die das 1,17 mm (Nr. 16) Sieb passieren und auf dem 0,71 mm (Nr.25)Sieb zurückgehalten werden, werden in zweiteilige Gelatinekapseln abgefüllt. Die Teilchen mit über- und Untergröße werden zur Rückführung beiseite gestellt. Mit den annehmbaren Teilchen wird der oben beschriebene N. F. -Losungstest durchgeführt. Es wird eine ähnliche Lösungskurve wie in Figur 1 erhalten.

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Claims

BRD Τ3Π77Π - 20 - Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Präparat mit zeitgesteuerter Wirkstoffe freisetzung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Extrudat aus

(a) einem innigen Gemisch aus Propoxyphennapsylat und gelatitinisierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose oder einem der Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose oder Maltose als Trägerstoff oder einer Kombination solcher Trägerstoffe und

(b) partiell hydrolysierter Stärke, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon als Granuliermittel

besteht.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das innige Gemisch aus etwa 50 bis etwa 80 % Propoxyphennapsylat, etwa 0 bis etwa 5 % gelatinisierter Stärke, etwa 0 bis etwa 25 % mikrokristalliner Cellulose und etwa 0 bis etwa 30 % eines der Saccharide Saccharose, Dextrose Lactose, Fruktose und Maltose oder einer Kombination dieser Saccharide besteht.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus etwa 96 bis etwa 99,6 % des innigen Gemische und etwa 0,4 bis etwa 4 % des Granuliermittels besteht.

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BRD - 21 -

4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus (a) etwa 98,75 % eines innigen Gemische aus etwa 70 % Propoxyphennapsylat mit 2,5 % gelatinisierter Stärke, etwa 12,5 % mikrokristalliner Cellulose und etwa 15 % Saccharose und (b) etwa 1,25 % Natriumcarboxymethylcellulose als Granuliermittel besteht.

5. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats mit zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) Propoxyphennapsylat mit gelatinisierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose oder einem der Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose und Maltose als Trägerstoff oder mit einer Kombination dieser Trägerstoffe zu einem innigen Gemisch vereinigt wird,

(b) das innige Gemisch aus Stufe (a) mit einer wässrigen Dispersion von partiell hydrolysierter Stärke, NatriumcarboxymethyIcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon als Granuliermittel gemischt wird,

(c) die Mischung aus Stufe (b) unter Druck durch eine perforierte Platte zu einem Extrudat aus länglichen Strängen mit einem Längenmaß, das im allgemeinen größer als das Querschnittsmaß ist, stranggepreßt wird,

(d) die Extrudatstränge aus Stufe (c) zu Teilchen mit praktisch gleich langen Querschnitts- und Längsachsen zerkleinert werden, und

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6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (a) etwa 50 bis etwa 80 % Propoxyphennapsylat, 0 bis etwa 5 % gelatinisierte Stärke, 0 bis etwa 25 % mikrokristalline Cellulose und 0 bis etwa 30 % eines der Saccharide Saccharose, Dextrose, Lactose, Fructose oder Maltose oder einer Kombination dieser Saccharide zu einem innigen Gemisch vereinigt, werden.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (a) etwa 70 % Propoxyphennapsylat, etwa 2,5 % gelatinisierte Stärke, etwa 12,5 % mikrokristalline Cellulose und etwa 15 % Saccharose zu einem innigen Gemisch vereinigt werden.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als wässrige Granuliermitteldispersion in Stufe (b) etwa 1,0-bis etwa 10-prozentige partiell hydrolysierte Stärkepaste oder etwa 1,0- bis etwa 5-prozentige wässrige Dispersionen von Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethy!cellulose oder Polyvinylpyrrolidon verwendet werden.

9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch geknnzelehnet, daß

die wässrige Granuliermitteldispersion in Stufe (b) in einer

Menge von etwa 10 bis etwa 40 ml je 1OO g des innigen Gemischs aus Stufe (a) verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 100 g des innigen Gemischs aus Stufe (a) mit etwa 25 ml einer 5-prozentigen wässrigen Dispersion von Natriumcarboxymethylcellulose gemischt werden.

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11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrudatstränge in Stufe (c) bei einem Druck von etwa 1,75 bis etwa 42 atü (25 - 600 psig) erzeugt werden.

12. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Zerkleinerung der Extrudatstränge in Stufe (d) das Extrudat mit einer sich bewegenden Reibplatte in Kontakt gebracht wird, die Reibplatte mit einer Geschwindigkeit bewegt wird, die zur Überwindung der Trägheit des Extrudats ausreicht, das Extrudat in eine Geschwindigkeit versetzt wird, bei der es sich in einer rollenden, sich umwälzenden Schüttung bewegt und diese Bewegung fortgesetzt wird, bis das Extrudat zu Teilchen mit praktisch gleich langen Längs- und Querschnittsachsen zerkleinert ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Extrudat mit einer kreisförmigen Reibplatte in Berührung gebracht wird, die horizontal in einem vertikal angeordneten stationären zylindrischen Gefäß angebracht ist.

14. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) eine innige Mischung aus

(1) 70 % Propoxyphennapsylat,

(2) 2,5 % gelatinisierter Stärke,

(3) 12,5 % mikrokristalliner Cellulose und

(4) 15 % Saccharose erzeugt wird,

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BRD - 24 -

(b) das innige Gemisch aus Stufe (a) mit etwa 25 ml einer etwa 5-prozentigen wässrigen Dispersion von Natriumcarboxymethylcellulose je 100 g des innigen Gemischs gemischt wird,

(c) die Mischung aus Stufe (b) unter einem Druck von etwa 1,75 bis etwa 42 atü (25 bis 600 psig) durch eine perforierte Platte zu länglichen Strängen mit einem Längenmaß, das größer als das Querschnittsmaß ist, stranggepreßt wird,

(d) die Stränge aus Stufe (c) zerkleinert werden, indem

(1) die Stränge mit einer kreisförmigen Reibplatte in Berührung gebracht werden, die horizontal in einem vertikal angeordneten stationären zylindrischen Gefäß angebracht ist,

(2) die Platte mit einer Geschwindigkeit gedreht wird, die zur Überwindung der Trägheit der Stränge genügt,

(3) die Stränge in eine Geschwindigkeit versetzt werden, bei der sie sich kurvenförmig zum Rand der Platte bewegen,

(4) ein sich bewegender torusförmiger Ring aus den Strängen ausgebildet wird und

(5) die Bewegung fortgesetzt wird, bis die Stränge zu Teilchen mit praktisch gleich langen Querschnittsund Längsachsen zerkleinert sind, und

(e) die Teilchen aus Stufe (d) auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 5 % getrocknet werden.

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