DD263232A5

DD263232A5 - Therapeutische mittel

Info

Publication number: DD263232A5
Application number: DD87300859A
Authority: DD
Inventors: Keith Allan; David W Bogan; Jivn-Ren Chen; Richard M Slater
Original assignee: ��@��@��@��k��
Priority date: 1986-03-19
Filing date: 1987-03-17
Publication date: 1988-12-28
Also published as: EP0241126A1; GB8606762D0; NO871120L; DE3771544D1; FI871112A; CN87101974A; AU7017787A; IN163939B; PT84526B; PT84526A; EP0241126B1; YU47087A; NZ219560A; ZA871836B; NO871120D0; DK136487A; GB8704987D0; PL264695A1; KR870008582A; GB2187952B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen. Mit der Erfindung werden feste pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfuegung gestellt, die vorteilhafte Fliesseigenschaften, Kompressionseigenschaften und Formulierungseigenschaften aufweisen. Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitzustellen. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass kristallines Ibuprofen verdichtet wird, um eine Aggregation der Kristalle zur Bildung eines Aggregatmaterials herbeizufuehren, das Aggregatmaterial zerkleinert wird und die Koernchen mit einer mittleren Teilchengroesse im Bereich von 50 bis 2 000 mm und einer im Bereich von 0,3 bis 0,9 g/cm3 liegenden Schuettdichte ausgewaehlt werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die schmerzlindernde und entzündungshemmende Verbindung Ibuprofen entalten. Die Zusammensetzungen sind daher für die Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, einschließlich rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis, wertvoll.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Ibuprofen ist (±)2-(4-lsobutylphenyl)propionsäure. Es handelt sich um eine gut verträgliche, peripheral wirkende, schmerzlindernde und entzündungshemmende Verbindung. Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ibuprofen enthalten.

Ibuprofen wird normalerweise in kristalliner Form geliefert. Aber die von Chemikalienlieferanten im allgemeinen zur Verfügung gestellte Form von kristallinem Ibuprofen hat keine sehr wünschenswerten Fließeigenschaften, vor allem nicht, wenn es längere Zeit gelagert worden ist. Wenn es für die Formulierung zu einem für die Verabreichung an einen Patienten geeigneten Präparat gebraucht wird, können sich Fließprobleme bei der Beförderung des Ibuprofens zu verschiedenen Steilen, vor allem während des Tablettiervorganges, ergeben. Es ist heute allgemein üblich, Ibuprofenmit pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern zur Bildung von Körnchen, die annähernd 50 bis 90% Ibuprofen enthalten, zu kombinieren. Diese Körnchen haben bessere Fließfähigkeitseigenschaften als das kristalline Ibuprofen an sich. Es wäre aber erstrebenswert, Ibuprofen seinerseits in einer Form herstellen zu können, das bessere Fließeigenschaften als die normalerweise gelieferte Form von kristallinem Ibuprofen haben würde.

Die EU-PA 172014 betrifft eine Ibuprofen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. Die Zusammensetzung weist granuläre Form auf, und es wird dargelegt, daß die Körnchen zur Erzielung einer wirksamen Zersetzung der verdichteten Körnchen in den Dosisformen, in die sie gebracht wurden, einen Anteil eines Arzneimittelträgers enthalten müssen. Der im Rahmen dieser Erfindung verwendete Arzneimittelträger ist Croscarmellosenatrium. Die in der EU-PA 172014 dargelegten Körnchen enthalten daher 85 bis 99Ma.-% Ibuprofen und 15 bis 1 Ma.-% Croscarmellosenatrium.

Die JA-PANr. 120616(1981) betrifft gleichfalls Ibuprofen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Körnchen können durch Heißschmelzen von Ibuprofenpulver und anschließendes Abkühlen, bis die Schmelze vollkommen fest geworden ist, hergestellt werden. Die feste Schmelze muß dann verwendet und zu Körnchen zerkleinert werden. Man wird erkennen, daß diese Verfahrensweise zeitaufwendig ist, besonders im Kühlstadium. Bei den nach diesem Verfahren gebildeten Körnchen handelt es sich um feste Blöcke von kristallinen Ibuprofen.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die Körnchen von Ibuprofen enthält, die vorteilhafte Fließfähigkeitseigenschaften, Kompressionseigenschaften und Formulierungseigenschaften besitzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Mitteln bereitzustellen, die aus festen Körnchen zusammengesetzt sind.

Erfindungsgemäß wird daher eine feste Zusammensetzung aus Körnchen zur Verfügung gestellt, die im wesentlichen aus einem Aggregat von Ibuprofenkristallen bestehen.

Es wurde gefunden, daß die Körnchen im wesentlichen nichtbröcklig sind. Die Körnchen können für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen eingesetzt werden und behalten Überraschendenweise ihre vorteilhaften Kompressions-, Tablettenzersetzungs- und Auflösungsmerkmale.

Die Zusammensetzung bewährt sich bei der Herstellung therapeutischer Formulierungen in fester Dosisform. Die Bereitstellung von Ibuprofen in einer Form, die fließfähig ist und keine Arzneimittelträger enthält, ist vorteilhaft, wenn Ibuprofen zu Formulierungen verarbeitet wird, die für die therapeutische Anwendung geeignet sind, weil eine kleinere Tablette für eine bestimmte Masse von Ibuprofen bereitgestellt werden kann.

Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß Festdosis-Formulierungen durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit entsprechenden Formulierungs-Arzneimittelträgem sowie durch Pressen zur Bildung einer Tablette erzeugt werden können. Bei diesem Verfahren kann auf einen Vor-Granulierungsvorgang vordem Mischschritt verzichtet werden, der bisher zur Erzielung einer fließfähigen Form von Ibuprofen mit den wünschenswerten Kompressionsmerkmalen erforderlich war.

Die Zusammensetzung weist Körnchen auf, die im wesentlichen aus einem Aggregat von Ibuprofenkristallen bestehen. Die Zusammensetzung wird durch Verdichten des kristallinen Ibuprofens, um eine Aggregation der Ibuprofenkristalle zu erreichen, gebildet. Vorzugsweise liegt die mittlere Teilchengröße der Kristalle des kristallinen Ibuprofens, aus denen das Aggregat

gebildet wird, im Bereich von 5 bis 100 pm. '

Die Fließeigenschaften einer granulären Zusammensetzung wird durch ihre prozentuale Kompressibilität angezeigt, die folgendermaßen berechnet wird

....... (Gerüttelte Dichte - Schüttdichte)

Kompressibilität = —— χ 100

Gerüttelte Dichte

Die Schüttdichte wird durch Dividieren der Masse der Zusammensetzung durch das von der Zusammensetzung nach losem Eingießen in einen Behälter angenommene Volumen ermittelt, die gerüttelte Dichte ist ein Maß für die Volumenverringerung der Zusammensetzung nach dem Setzen. Sie kann dadurch gemessen werden, daß man einen die lose Zusammensetzung enthaltenden Behälter mehrmals, zum Beispiel 200mal, ein kurzes Stück herunterfallen läßt und das Volumen mißt, um die Dichte zu ermitteln (wobei die Masse der Zusammensetzung die gleiche bleibt).

Damit eine erfindungsgemäße Zusammensetzung die verlangten guten Fließeigenschaften aufweisen kann, sollte die Kompressibilität der Ibuprofenkörnchen weniger als 28%, vorzugsweise 5 bis 20% betragen. Im Gegensatz dazu haben unbearbeitete Ibuprofenkristalle im allgemeinen eine Kompressibilität von 36% oder mehr, ein Zeichen für schlechte Fließeigenschaften.

Die Schüttdichte des bevorzugten Körnchens liegt im Bereich von 0,3 bis 0,9g/cm³, im allgemeinen von 0,3 bis 0,7g/cm³. Am günstigsten ist es, wenn die Körnchen eine im Bereich von 0,3 bis 0,6g/cm³ liegende Schüttdichte haben. Ein geeigneter Bereich von Werten der gerüttelten Dichte der Körnchen ist 0,35 bis 1,0g/cm³, vorzugsweise 0,4 bis 0,8g/cm³, am besten 0,5 bis 0,7g/ cm³.

Der Schüttwinkel ist ein weiterer Hinweis auf die Fließfähigkeitsmerkmale granulärer Zusammensetzungen. Als Schüttwinkel wird der Winkel genommen, den die Außenfläche eines Haufens von auf eine horizontale Fläche geschütteten Körnchen mit der Oberfläche bildet. Der Schüttwinkel einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt vorzugsweise weniger als 55°, woraus zu sehen ist, daß die Körnchen wertvolle Fließfähigkeitseigenschaften haben. Bevorzugte Körnchen haben einen im Bereich von 20° bis 45° liegenden Schüttwinkel. Die Größe der Körnchen wird vorzugsweise so gewählt, daß bei der Formulierung zu einer Festdosisform geringe oder keine Segregation von Ärzneimittelträgem zu verzeichnen ist. Die Körnchen haben möglichst eine mittlere Größe im Bereich von 50 bis 2000pm, vorzugsweise 200 bis 800pm, zum Beispiel von 250 bis 650pm. Ein Vorteil der Ibuprofenkörnchen ist ihre hohe Festigkeit, d. h. sie werden bei der weiteren Verarbeitung nicht ohne weiteres zu kleineren Teilchen zerbrochen. Eine Möglichkeit zur Beurteilung der Festigkeit der Körnchen besteht in der Messung der Bröckligkeit. Die Bröckligkeit kann durch Rommein der Körnchen mit Glasperlen über einen Zeitraum von annähernd 10 Minuten und anschließendes Sieben zurTrennung der Körnchen von den Feinanteilen gemessen werden. Die prozentuale Bröckligkeit ist dem prozentualen Masseverlust gleich. Die Körnchen sollten möglichst eine Bröckligkeit von weniger als 10% haben, vor allem weniger als 5%, wobei bevorzugte Körnchen eine Bröckligkeit von weniger als 2% aufweisen.

Der Grad der Verdichtung von kristallinem Ibuprofen zu dem Aggregatmaterial kann anhand der Porosität des Körnchens gemessen werden. Die Körnchenporosität ist das prozentuale Volumen von gasförmiger Phase innerhalb eines jeden Körnchens. Die Porosität beträgt vorzugsweise mehr als 4% oder darüber, sie liegt beispielsweise im Bereich von 4 bis 40%. Durch eine in diesem Bereich liegenden Porosität erhalten die Formulierungen, in denen sich diese Körnchen befinden, vorteilhafte Zersetzungs- und Auflösungseigenschaften. Eine bevorzugte Porosität liegt im Bereich von 5 bis 20%. Besonders bevorzugte Körnchen haben eine Porosität im Bereich von 6 bis 12%. Die hier angeführten Porositätsmessungen wurden mit Hilfe der Quecksilber-Intrusions-Porosimetrie unter Anwendung eines Druckes von einer Atmosphäre vorgenommen. Die Körnchen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung haben möglichst eine mehr als 0,3m²/g betragende wirksame Oberfläche, vor allem eine im Bereich von 0,4 bis 1,0m²/g liegende. Eine große wirksame Oberfläche bietet Vorteile hinsichtlich der Auflösungsmerkmale.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit geeigneten Arzneimittelträgern für die Herstellung von Festdosisformulierungen von Ibuprofen, die sich für die therapeutische Anwendung eignen, formuliert werden. Die Zusammensetzungen können vor allem mit Gleitmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Zerfallsmitteln, Bindemitteln und Verdünnungsmitteln vermischt und zu einem Festdosispräparat gepreßt werden. Das Festdosispräparat kann jedes beliebige Präparat sein, zum Beispiel eine Kapsel, Tablette, Pastille, ein Suppositorium oder ein Impfstoff. Es wird bevorzugt, das Festdosispräparat in Form von Tabletten anzubieten. Als Gleitmittel können Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder andere metallische Stearate und Talkum dienen.

Oberflächenaktive Mittel können Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 20 sein. Als Tablettenzersetzungsmittel können Maisstärke, Natriumstärkeglycollat und Natriumcroscarmellose gewählt werden. Bindemittel können Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärken oder mikrokristalline Cellulose sein. Verdünnungsmittel können Lactose, Natriumchlorid, Dextrine, Calciumphosphat, Calciumsulfat und Saccharose umfassen. Obwohl solche Formulierungs-Arzneimittelträger einen erheblichen Anteil der Formulierung ausmachen können, zum Beispiel bis zu 50%, um die Größe eines Festdosispräparates zu verringern, enthält die Formulierung möglichst weniger als 40% Arzneimittelträger, zum Beispiel 15 bis 35% Arzneimittelträger. Formulierungen können auf Wunsch mit jedem herkömmlichen Überzug versehen werden, zum Beispiel einer dünnen Beschichtung oder einer Zuckerschicht. Wenn verlangt, kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung mit jedem herkömmlichen Arzneimittelträger, der anhaltende Freisetzungseigenschaften verleiht, kombiniert werden, vorzugsweise in Form einer Beschichtung mit Dauerfreisetzungsmaterial um das Körnchen herum. Das beschichtete Körnchen kann zur Bildung einer Tablette oder einer anderen geeigneten Festdosisform gepreßt werden. Beispiele für geeignete Dauerfreisetzungsstoffe sind Naturgummiarten, synthetische Gummiarten und modifizierte Cellulosederivate.

Eine Formulierung kann 50 bis 95Ma.-% einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten, vorzugsweise 60 bis 90 Ma.-% und am besten 65 bis 85Ma.-%. ' ' .

Jede Einheitsdosiszusammensetzung enthält möglichst 50 bis 1200mg Ibuprofen, vorzugsweise 200 bis 800mg. Formulierungen können durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel nach obiger Beschreibung hergestellt werden. Vorzugsweise werden sie in eine Kapsel gefüllt, oder die Mischung kann zur Bildung einer Tablette gepreßt werden.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung aus Körnchen, die im wesentlichen aus einem Aggregat von Kristallen von Ibuprofen bestehen, bei dem kristallines Ibuprofen verdichtet wird, um eine Aggregation des kristallinen Ibuprofens zur Bildung eines Aggregatmaterials zustande zu bringen, das Aggregatmaterial zerkleinert wird und Körnchen der verlangten Größe ausgewählt werden.

Ein bevorzugtes Verfahren besteht im Verdichten von kristallinem Ibuprofen, das aus Kristallen mit einer mittleren Teilchengröße von 5 bis 100pm besteht, um eine Aggregation der Kristalle zur Bildung eines Aggregatmaterials zustande zu bringen, Zerkleinern des Aggregatmaterials und Auswählen der Körnchen miteinerim Bereich von 50 bis2000pm liegenden mittleren Teilchengröße und einer Schüttdichte im Bereich von 0,3 bis 0,9g/cm³.

Herkömmlich werden die Körnchen durch Klassieren oder Zerkleinern des Aggregatmaterials erzeugt, zum Beispiel durch Sieben, Zerhacken, Mahlen, Schleifen oder Schneiden in Stücke. Auf Wunsch können die Schritte, bei denen das Aggregatmaterial zerkleinert wird und die Körnchen ausgewählt werden, gleichzeitig vorgenommen werden, d. h. durch Passieren des Aggregatmaterials durch ein Sieb.

Bei der Herstellung der Körnchen verwendetes kristallines Ibuprofen kann trocken sein. Trockenes Ibuprofen kann zum Beispiel nach dem Trockenvorgang zur Herstellung von Ibuprofen verwendet und in einen Vorratstrichter gegeben werden, der für die Zuführung von Material in eine geeignete Granulieranlage angebracht ist. Alternativ kann kristallines Ibuprofen einen Flüssigkeitsanteil enthalten. Kristallines Ibuprofen, das einen Flüssigkeitsanteil enthält, wird hier als feuchtes Ibuprofen bezeichnet.

»Jede Ibuprofen anfeuchtende Flüssigkeit kann zur Herstellung des feuchten Ibuprofens verwendet werden, zum Beispiel Wasser, vorzugsweise mit einem oberflächenaktiven Mittel. Vorzugsweise wird jedoch eine nicht-wäßrige Flüssigkeit verwendet, zum Beispiel ein Keton, vor allem methylisobutylketon und Aceton; ein Alkohol, vor allem Methanol und Isopropänol; oder Dichlormethan. Eine bevorzugtere Flüssigkeit ist ein Kohlenwasserstoff, vor allem eine Erdöldestillationsfraktion, zum Beispiel Hexan. Kristallines Ibuprofen kann im allgemeinen bis zu 50 Ma.-% einer Flüssigkeit enthalten, vorteilhafterweise bis zu 30%, vorzugsweise bis zu 20% und vor allem 5 bis 15Ma.-%. Wenn eine Flüssigkeit verwendet wird, sollte ein erfindungsgemäßes Verfahren einen Trockenschritt zur Reduzierung des Flüssigkeitsanteils auf weniger als 1 % aufweisen. Entweder kann das Aggregatmaterial oder das Körnchen getrocknet werden, oder wenn verlangt, können beide das Aggregatmaterial und das Körnchen, getrocknet werden. .

In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird feuchtes Ibuprofen in einem Naßgranulierungsprozeß eingesetzt. Feuchtes Ibuprofen kann durch Anfeuchten des am Ende des Ibuprofenherstellungsprozesses gewonnenen trockenen Ibuprofens erzeugt werden. Vorteilhafter ist es jedoch, wenn es sich bei dem für die Herstellung des Körnchens verwendeten kristallinem Ibuprofen um das feuchte Material handelt, das in jedem der großtechnischen Prozesse zur Herstellung von Ibuprofen vordem Trockenschritt gewonnen wjrd. Setzt man das Material an dieser Stelle des Prozesses ein, wodurch der abschließende Trocknungsschritt überflüssig wird, so ergibt sich eine beträchtliche Senkung der Kosten, die für die Bereitstellung einer fließfähigen Form von Ibuprofen aufgewandt werden müssen.

Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren umfaßt das Verdichten von kristallinem Ibuprofen, das bis zu 60 Ma.-% einer. Flüssigkeit enthält, zur Bildung eines Aggregatmaterials, Trocknen des Aggregatmaterials, Zerkleinern des Aggregatmaterials und Auswählen der Körnchen mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 50 bis 2000 μπι und einer im Bereich von 0,3 bis 0,9g/cm³ liegenden Schüttdichte. Alternativ wird das Aggregatmaterial, nachdem das kristalline Ibuprofen zur Bildung des Aggregatmaterials verdichtet worden ist, zerkleinert, und es werden Körnchen mit der oben angegebenen Teilchengröße und Schüttdichte ausgewählt und anschließend getrocknet.

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann dadurch hergestellt werden, daß kristallines Ibuprofen mit Hilfe einer Walzenkompaktiermaschine, die mehrere Walzen aufweisen kann, oder zwischen einer Walze und einem flachen Bett verdichtet wird. Vorzugsweise wird kristallines Ibuprofen zwischen zwei gegenläufigen Walzen verdichtet. In diesem Falle wird das kristalline Ibuprofen aus einem Vorratstrichter^mit Hilfe einer Schneckenanordnung zwischen die Walzen geführt. Die Walzen sind so angeordnet, daß sie sich gegenläufig drehen und dadurch das kristalline Ibuprofen zwischen die Walzen drücken. Die Zuführungsrate der Schnecke, die Walzengeschwindigkeit jeder Walze und der auf das zwischen den Walzen hindurchlaufende kristalline Ibuprofen ausgeübte Walzendruck können so variiert werden, daß ein Aggregatmaterial mit einer verlangten Dichte entsteht. Das Aggregatmaterial wird zu Kömchen zerbrochen, wobei dieses Zerbrechen außerdem von einer am Ende.der Kompaktiermaschine angeordneten Zerkleinerungsanlage unterstützt werden kann.

Alternativ kann das kristalline Ibuprofen zweimal verdichtet werden, anfangs, wenn es zwischen der ersten und der zweiten Walze hindurchläuft, und anschließend, wenn es zwischen der zweiten und der dritten Walze einer Gruppe von drei Walzen hindurchläuft, wobei die ersten und die dritte Walze so angeordnet sind, daß sie sich in der gleichen Richtung drehen, und die zweite Walze so angeordnet ist, daß sie sich in der entgegengesetzten Richtung dreht. In diesem Fall wird das kristalline Ibuprofen aus einem Vorratsbehälter zwischen die erste und die zweite Walze geleitet. Die an der zweiten Walze haftende Schicht von Aggregatmaterial wird zu der dritten Walze befördert und mit Hilfe einer Abstreichstange abgekratzt. Wieder können die Walzengeschwindigkeit jeder Walze und derauf das zwischen den Walzen hindurchlaufende kristalline Ibuprofen ausgeübte Walzendruck so variiert werden, wie zur Erzeugung eines geeigneten Aggregatmaterials erforderlich ist. Das Aggregatmaterial wird zu einem granulären Material zerbrochen und mit Hilfe eines beliebigen herkömmlichen Verfahrens getrocknet, zum Beispiel durch Trocknen in Wannen.

In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren kann kristallines Ibuprofen, das bis zu 50 Ma.-% einer Flüssigkeit enthält, durch Strangpressen durch eine Extrudiermaschine verdichtet werden. Vorzugsweise wird kristallines Ibuprofen dadurch stranggepreßt, daß es zwischen zwei Walzen gedrückt wird, wobei eine Walze eine massive Oberfläche hat und die andere Walze hohl ist und mit Extrudieröffnungen versehen ist, die radial vom hohlen Inneren zur Außenseite der Walze verlaufen, und das kristalline Ibuprofen durch die Öffnungen in das Innere der hohlen Walze extrudiert wird. Eine Form einer solchen Anlage, in der dieser Vorgang ausgeführt werden kann, ist der Walzenextruder. Die Extrudieröffnungen in der hohlen Walze sind über die Länge

der Walze verteilt; sie können jede beliebige, für die Erzeugung eines geeigneten Aggregatmaterials verlangte Größe haben. Die Walzen sind in einem bestimmten Abstand voneinander angeordnet und für eine bestimmte Drehzahl eingestellt, um ein entsprechendes Strangpressen zur Erzeugung eines Aggregatmaterials mit einer bestimmten Porosität zu gewährleisten. Das Extrudat, bei dem es sich um das verlangte Aggregatmaterial handelt, kann mit Hilfe einer Abstreichstange abgekratzt werden. Das Extrudat kann weiterhin mit Hilfe einer Siebeinrichtung zerkleinert werden, die ein Drahtgeflecht oder Drahtgeflechte aufweist, mit deren Hilfe das Extrudat zur geforderten Größe gesiebt werden kann. Alle Flüssigkeit enthaltenden Körnchen können mit Hilfe eines beliebigen Trocknungsverfahrens getrocknet werden, zum Beispiel in Wannen bei . Umgebungstemperatur, und zwar entweder vor oder nach dem Sieben. Bei einem bevorzugten erfindungsgemäßen Strangpreßverfahren wird bis zu 50Ma.-% einer Flüssigkeit enthaltendes kristallinen Ibuprofen dadurch verdichtet, daß es zwischen die beiden Walzen eines Walzenextruders (nach obiger Beschreibung) gedrückt wird, ein Teil des kristallines Ibuprofens durch die Extrudieröffnungen in das Innere der hohlen Walze extrudiertwird und ein erstes Aggregatmaterial gesammelt wird, ein zweites Aggregatmaterial, das durch Verdichten des restlichen Teiles des kristallinen Ibuprofens zwischen den"Walzen erzeugt wurde, gesammelt wird, das erste und das zweite Aggregatmaterial vermischt werden, die Mischung zerkleinert wird und die Körnchen mit einer im Bereich von 50 bis 2000 μιη liegenden mittleren Teilchengröße und einer Schüttdichte im Bereich von 0,3 bis 0,9g/cm³ ausgewählt werden. Der Tfocknungsschritt kann vor oder nach der Zerkleinerung des Aggregatmaterials ausgeführt werden. ;

Vorteilhaft ist es auch, kristallines Ibuprofen dadurch zu verdichten, daß bis zu 50 Ma.-% einer Flüssigkeit enthaltendes kristallines Ibuprofen mit Hilfe von Förderschnecken durch eine Strangpresse geleitet und das kristalline Ibuprofen durch eine Extruderplatte extrudiertwird. Die Extruderplatte ist mit durch die Dicke der Platte verlaufenden Extrudieröffnungen versehen. Die Platte kann eine beliebige Dicke haben, zum Beispiel 0,5 mm bis 20 mm. Die Extrudieröffnungen können im Durchmesser variieren, weisen aber vorzugsweise 0,5mm bis 10mm auf.

Alternativ kann kristallines Ibuprofen dadgrch verdichtet werden, daß es mit Knetschaufeln geknetet wird, während es durch Förderschnecken durch eine Strangpresse befördert wird. Auf Wunsch kann das durch Kneten gewonnene Aggregatmaterial ebenfalls durch eine Extruderplatte geleitet werden, die am Endabschnitt der Strangpresse angebracht ist. Die Extruderplatte besteht aus einer Platte nriit Extrudieröffnungen,-die durch die Dicke der Platte verlaufen (wie oben beschrieben wurde). Eine für die Verwendung bei dem Knetprozeß geeignete Strangpresse weist Knetschaufeln und Förderschnecken auf und ist entweder ein Ein-Schnecken-Extruder oder ein Doppel-Schnecken-Extruder. Die Drehgeschwindigkeit der Schnecken und die Winkel, in denen die Knetschaufeln in der Strangpreßkammer angeordnet sind, können variiert werden, um die Eigenschaften des Aggregatmaterials zu verändern und ein Körnchen mit einer geeigneten, im Bereich von 0,3 bis 0,9 g/cm³ liegenden Schüttdichte zu gewinnen.

Außerdem kann, wenn die Strangpresse mit einer Extruderplatte ausgerüstet ist, eine mit Häckselmessern versehene Hackmaschine wahlweise zum Schneiden des durch die Extruderplatte stranggepreßten Aggregatmaterials in Stücke vorgesehen sein. Wenn trockenes kristallines Ibuprofen in die" Strangpresse geleitet wird, kann dem kristallinen Ibuprofen eine Flüssigkeit zugesetzt werden, wenn es durch die Strangpresse läuft.

Bei einem weiteren Verfahren zur Bildung einer Zusammensetzung, die ein im wesentlichen aus einem Aggregat von Ibuprofenkristallen bestehendes Körnchen aufweist, kann bis zu 50 Ma.-% Flüssigkeit enthaltenes kristallinesibuprofen verdichtet werden, während es unter der Wirkung von Dreharmen in einer Granulierschüssel rotiert. Dieser Vorgang kann beispielsweise in einem Granulator mit hoher Scherung ausgeführt werden, in dem feuchtes kristallines Ibuprofen so lange gerührt und verdichtet wird, bis ein Aggregatmaterial mit den verlangten Eigenschaften gewonnen wird. Die nach irgendeinem der oben beschriebenen Verfahren gewonnenen Körnchen können gesiebt werden, um Körnchen der verlangten Größe zu gewinnen.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutert.

In den Beispielen werden die Eigenschaften der Ibuprofenkömchen nach den folgenden Versuchen definiert.

1. Bröckligkeitstest:

10g Ibuprofenkömchen, die zuvor zur Erzeugung von Größenfraktionen von über 355 μιη gesiebt worden waren, werden 10 Minuten lang mit 30 U/min in einer Zerreibanlage mit zehn Glasperlen von 3 mm gerommelt. Die Probe wird wieder auf einem 355-pm-Sieb gesiebt, und die Masse der zurückbleibenden Körnchen wird ermittelt. Die prozentuale Bröckligkeit ist gleich dem prozentualen Gewichtsverlust, der durch das Rommein mit den Glasperlen entsteht. Die prozentuale Bröckligkeit ist ein Maß für die Festigkeit eines Körnchens.

2. Schüttwinkel

Als Schüttwinkel gilt der Winkel, der von der Außenfläche eines Haufens von auf eine horizontale Fläche geschütteten Körnchen mit der Oberfläche gebildet wird. Er wird durch vorsichtiges Schütten der Körnchen auf eine ebena Fläche und dann durch Messen des Winkels zwischen der Außenfläche des Haufens und der horizontalen Fläche ermittelt.

3. Gerüttelte Dichte

Annähernd 200cm³ des granulären Materials werden in einen Glasmeßzylinder eingewogen. Den Zylinder läßt man 30mal in der Minute aus einer Höhe von 2,5cm mit Hilfe eines Exzenters herunterfallen. Nachdem der Zylinder 200mal fallen gelassen wurde, wird das Volumen des granulären Materials gemessen und die gerüttelte Dichte berechnet.

4. Schüttdichte

Die Schüttdichte wird durch Dividieren der Masse der Zusammensetzung durch das Volumen der Zusammensetzung nach ihrem losen Einfüllen in einen Behälter berechnet.

5. Kompressibilität

Die Kompressibilität wird berechnet von

.. _v ....... (gerüttelte Dichte - Schüttdichte)

% Kompressibilität = — _: x 100

gerüttelte Dichte

-6- 263 Z3Z

6. Porosität

Diese wird mit Hilfe der Quecksilber-Intrusions-Porosimetrie gemessen, bei der Quecksilber bei einem Druck von einer Atmosphäre in die Probe eindringen muß. Die prozentuale Porosität wird ermittelt durch Berechnen von

a) der Dichte des Körnchens

b) Berechnen der relativen Dichte aus der Gleichung

, . _. . Dichte

relative Dichte =

wahre Dichte ,

worin die wahre Dichte durch Dividieren der Masse der Probe durch das Volumen der Probe ohne Hohlräume und Poren berechnet wird;

c) Berechnen der % Porosität durch die Gleichung % Porosität = (1 - relative Dichte) x 100.

Beispiel 1

Kristallines Ibuprofen, das mit 11,5 Ma.-%/Masse einer etwa 50% η-Hexan enthaltenden Erdöldestillationsfraktion, die unter dem Warenzeichen Exsolhexan von Esso verkauft wird, angefeuchtet worden war, wurde aus einem Vorratsbehälter zwischen die Zwillingswalzen eines Walzenextruders (Alexanderwerk Extruder, Modell GA65) geleitet. Die eine Walze ist massiv und die andere hohl und mit 1mm Extrudieröffnungen versehen, die über ihre Länge radial von der hohlen Innenseite zur Außenfläche verlaufen. Das zwischen den rotierenden Walzen hindurchlaufende feuchte Material wurde durch die 1-mm-Öffnungen in die Mitte der hohlen Walze extrudiert und mit Hilfe einer Abstreichstange abgekratzt. Die Körnchen wurden in Schalen bei Umgebungstemperatur getrocknet, um den Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 0,5 Ma.-%/Masse zu reduzieren. Es wurde ermittelt, daß sie die folgenden Eigenschaften haben:

Mittlere Teilchengröße	= 721 pm
Schüttdichte	= 0,43 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,52 g/cm³
Kompressibilität	= 17,3%
Schüttwinkel	= 42°
Bröckligkeit	= 8%
Porosität	= 15,8%

Die erzeugten Körnchen hatten eine feine Struktur. Bei der Vergrößerung war zu sehen, daß die Körnchen aus Agglomeraten von dicht gepackten Kristallen des ursprünglichen kristallinen Materials bestehen.

Beispiel 2

Kristallines Ibuprofen, das mit 8,8Ma.-%/Masse einer annähernd 50% η-Hexan enthaltenden Erdöl-Destillationsfraktion, die unter dem Warenzeichen Exsolhexan von Esso zu beziehen ist, angefeuchtet worden war, wurde aus einem Vorratsbehälter zwischen die Zwillingswalzen eines Walzenextruders (Alexanderwerke Extruder, Modell G1/100/160S) geleitet. Eine Walze ist massiv, die andere ist hohl mit radial von der hohlen Innenseite zur Außenfläche verlaufenden 1-mm-Extrudieröffnungen. Das zwischen den rotierenden Walzen hindurchgehende feuchte Material wurde durch die 1-mm-Öffnungen in die Mitte der hohlen Walze extrudiert und mit Hilfe einer Abstreichstange abgekratzt. Das feuchte Extrudat wurde in einem Calmic-Wirbelbett-Trockner getrocknet, um den Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 0,5 Ma.-%/Masse zu reduzieren. Das getrocknete Extrudat wurde auf einem in einem Alexanderwerk-Sieb RFG150 angebrachten 630-pm-Drahtgeflecht zu Körnchen zerbrochen, und es wurden die folgenden Eigenschaften festgestellt:

Mittlere Teilchengröße	= 420 pm
Schüttdichte	= 0,54 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,65 g/cm³
Kompressibilität	= 17,5%
Schüttwinkel	= 40°
Bröckligkeit	= 1,0%
Wirksame Oberfläche	= 0,64 m²/g
Porosität	= 9,5%

Beispiel 3

Kris allines Ibuprofen, das mit 9,1 Ma.-%/Masse einer annähernd 50% η-Hexan enthaltenden Erdöldestillationsfraktion, die unter dem Warenzeichen Exsolhexan von Esso zu beziehen ist, angefeuchtet worden war, wurde aus einem Vorratsbehälter zwischen die Zwillingswalzen des in Beispiel 2 beschriebenen Walzenextruders geleitet. Das feuchte Extrudat wurde auf einem in einem Alexanderwerk-Sieb RFG150 angebrachten 800-pm-Drahtgeflechtzu Körnchen zerbrochen. Die Körnchen wurden in einem Wirbel betttrockner Aeromatic AES 5,5 getrocknet, um den Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 0,5 Ma.-%/Masse zu reduzieren. Es wurde festgestellt, daß sie folgende Eigenschaften besitzen:

Mittlere Teilchengröße	= 396 pm
Schüttdichte	= 0,53 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,62 g/cm³
Kompressibilität	= 13,8%
Bröckligkeit	= 1,1%
Wirksame Oberfläche	= 0,95 m²/g
Porosität	= 6%
Schüttwinkel	= 40°

Beispiel 4

Kristallines Ibuprofen, das 11,0 Ma.-%/Masse einer Erdöldestillationsfraktion, die unter dem Warenzeichen Solvesso 150 von Esso zu beziehen ist, enthielt, wurde zwischen die Walzen eines Laboratoriums-Trio-Walzen-Verdichters (Pascal Roller) geleitet. Das feuchte Material wurde aus einem Vorratstrichter zwischen die erste und zweite Walze geführt, wobei die an der zweiten Walze anhaftende Materialschicht auf die dritte Walze übertragen und mit Hilfe einer Abstreichstange abgekratzt wurde, um ein Aggregatmaterial mit einer Dicke von 0,5 mm zu erzeugen. Das Aggregatmaterial wurde in Schalen 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur getrocknet und anschließend vier Stunden lang bei 40°C, um den Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als O,5Ma.-%/Massezu reduzieren. Das Aggregatmaterial wurde auf einem Sieb zerbrochen, um Körnchen mit den folgenden Eigenschaften zu erzeugen:

Mittlere Teilchengröße	= 601 pm
Schüttdichte	= 0,44 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,50 g/cm³
Kompressibilität	= 12,6%
Bröckligkeit	= 3,8%

Beispiel 5

Kristallines Ibuprofen, das 11,0Ma.-%/Masse einer Erdöldestillationsfraktion, die unter dem Warenzeichen Solvesso 150 von Esso zu beziehen ist, enthielt, wurde mit Hilfe von Doppelschnecken aus einem Vorratstrichter zwischen die Walzen einer Zwillingswalzen-Kompaktiermaschine (Alexanderwerk Roller Compactor, Modell WP50 N/75) geleitet. Die Walzenkompaktiermaschine war mit einer mit einem 2,5-mm-Sieb versehenen Zerkleinerungsanlage ausgestattet. Von den Körnchen, die erzeugt worden waren, nachdem das kristalline Ibuprofen zwischen den Walzen hindurch, durch das Sieb der Zerkleinerungsanlage und durch einen Trockner gelaufen war, wurde ermittelt, daß sie die folgenden Eigenschaften haben:

Mittlere Teilchengröße	= 759 pm
Schüttdichte	= 0,60 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,65 g/cm³
Kompressibilität	= 7,7%
Schüttwinkel	= 32°
Bröckligkeit	= 0,1%

Beispiel 6

Trockene Ibuprofenkristalle wurden durch die Zwillingswalzen der in Beispiel 5 beschriebenen Zwillingswalzen-Kompaktiermaschine geleitet. Das gewonnene Aggregatmaterial wurde mit Hilfe einer mit einem 2,5-mm-Drahtgeflecht ausgestatteten Zerkleinerungsmaschine zu Körnchen zerbrochen, so daß Körnchen mit folgenden Eigenschaften gewonnen wurden:

Mittlere Teilchengröße	= 536 pm
Schüttdichte	= 0,48 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,57 g/cm³
Kompressibilität	= 15,8%
Schüttwinkel	= 38°
Bröckligkeit	= 0,2%
Wirksame Oberfläche	= 1,09 m²/g

Beispiel 7

Kristallines Ibuprofen, das mit 11%einervon Esso unter dem Warenzeichen Solvesso 150 zu beziehenden Erdöldestillationsfraktion angefeuchtet worden war, wurde von einem Vorratstrichter durch eine Doppelschnecken-Knetmaschine, die mit elliptischen Schaufeln innerhalb der Schneckenzylinder ausgerüstet war, geleitet. Die nach Durchlaufen der Knetmaschine erzeugten Kömchen wurden bei Umgebungstemperaturen in Schalen getrocknet, um ihren Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 0,5 Ma.-%/Masse zu reduzieren. Von den trockenen Körnchen wurde vor dem wahl weisen Sieben ermittelt, daß sie folgende Eigenschaften besitzen:

Mittlere Teilchengröße	= 505 pm
Schüttdichte	= 0,42 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,54 g/cm³
Kompressibilität	= 22,2%
Schüttwinkel	= 44°
Bröckligkeit	= 1,8%

Beispiel 8

Kristallines Ibuprofen, das mit 11 % einer von Esso unter dem Warenzeichen Exsolhexan zu beziehenden Erdöldestillationsfraktion angefeuchtet worden war, wurde von einem Vorratstrichter durch eine Doppelschnecken-Knetmaschine geleitet, die am Ende der Zylinder mit einer Extrudierplatte mit 1,7-mm-Öffnungen ausgestattet war. Das Extrudat wurde zu Kömchen zerbrochen, indem es durch ein mit einem 1-mm-Drahtgeflecht ausgestattetes Sieb mit aufgerauhter Oberfläche geleitet wurde. Die Körnchen wurden bei 40°C vakuumgetrocknet, um ihren Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als O,5Ma.-%/Massezu reduzieren, und es wurde ermittelt, daß sie die folgenden Eigenschaften haben:

Mittlere Teilchengröße	= 530 μήι
Schüttdichte	= 0,48 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,60 g/cm³
Kompressibilität	= 20 %
Schüttwinkel	= 45°
Bröckligkeit	= 1,5%
Porosität	= 15%
Wirksame Oberfläche	= 0,98m²/g

Beispiel 9

Kristallines Ibuprofen, das 10,8Ma.-%/Masse einer von Esso unter dem Warenzeichen Exsolhexan zu beziehenden Erdöldestillationsfraktion, die einen Gehalt von annähernd 50% η-Hexan aufwies, enthielt, wurde aus einem Vorratstrichter in die Doppelförderschnecke eines Fuji Pandal Extruders geleitet und durch eine Ziehplatte mit 1,5-mm-Öffnungen stranggepreßt. Das Extrudat wurde zu Kömchen zerbrochen, indem es durch ein mit einem 1-mm-Drahtgeflecht ausgestattetes Sieb mit aufgerauhter Oberfläche geleitet wurde. Die Körnchen wurden bei Raumtemperatur in Schalen getrocknet, um ihren Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 0,5 Ma.-%/Massezu reduzieren. Es wurde ermittelt, daß sie die folgenden Eigenschaften besitzen:

Mittlere Teilchengröße	=. 481 pm
Schüttdichte	= 0,42 g/cm³
Gerüttelte Dichte	= 0,53 g/cm³
Kompressibilität	= 21,5%
Bröckligkeit	= 4%

Beispiel 10

180m! einer Mischung aus4 Masseteilen Dichlormethan und 1 Masseteil Ethanol wurde zu 8kg kristallinem Ibuprofen unter Rühren in einem Hochleistungs-Schüsselgenerator gegeben. Nach vollständiger Zugabe der Flüssigkeit wurde die Mischung gerührt und bei hoher Geschwindigkeit mit Verstärkerschaufeln drei Minuten lang bewegt. Die resultierenden Körnchen wurden in Schalen bei 30°C getrocknet, um ihren Flüssigkeitsgehalt auf weniger als 0,5 Ma.-%/Masse zu senken, bevor sie durch ein 1ΟΟΟ-μηη-Sieb geleitet wurden. Es wurde ermittelt, daß die Körnchen die folgenden Eigenschaften haben:

Mittlere Teilchengröße = 350 μηι

Schüttdichte = 0,60 g/cm³

Gerüttelte Dichte = 0,71 g/cm³

Kompressibilität =15,5%

Beispiel 11

Trockene Ibuprofenkristalle wurden durch die Zwillingswalzen eines Fitzpatrick Chilsonators geleitet und durch ein 12-Maschen-Sieb unter Anwendung eines Jackson Crockatt Granulators klassisiert, um Körnchen von !buprofen zu erzeugen. Die ilbuprofenkörnchen (78,9%) wurden mit sprühgetrockneter Lactose (13,6%), Hydroxypropylcellulose (3,3%), Croscarmellosenatrium NF (3,3%) und Magnesiumstearat (0,9%) vermischt. Die resultierende Mischung wurde zur Bildung von Tablette, die 600 mg Ibuprofen enthielten, gepreßt. Die Zersetzungsmerkmale wurden unter Verwendung der USP Zersetzungs-Apparatur (1985, Bd.XXl, S. 1242) gemessen und mit 269 Sekunden ermittelt. Die Auflösungsmerkmale wurden unter Anwendung von USP Apparatur 1 (1985, Bd. XXI, S. 1243) gemessen, wobei eine Rührwerksgeschwindigkeit von 150 U/min angewandt wurde und dieTabletten in Körbe in Pufferlösung mit pH 7,2 gegeben wurden. 50% des Ibuprofens lösten sich in 8 V2 Minuten auf.

Beispiel 12

780g nach Beispiel 1 hergestellte Ibuprofenkörnchen wurden mit 168g sprühgetrockneter Lactose, 20g mikrokristalliner Cellulose, 20g Natriumcrocarmellose, 10g Magnesiumstearat und 2g kolloidalem Siliciumdioxid vermischt. Die resultierende Mischung wurde zur Bildung von Tabletten gepreßt, die 300 mg Ibuprofen enthielten. Die Auflösungsmerkmale wurden mit Hilfe von Apparaturl, 1985 USP, Bd. XXI, S. 1 243 unter Anwendung einer Rührwerksgeschwindigkeit von 150 U/min gemessen, wobei dieTabletten in Körbenjn einer Pufferlösung mit pH7,2 untergebracht waren. DieTabletten zersetzten sich innerhalb von 35 Sekunden in Wasser und 50% lösten sich in 4 Minuten und 90% in 13 Minuten in einer Pufferlösung mitpH7,2.

Beispiel 13

Es wurde eine Formulierung aus den folgenden Ingredienzien hergestellt:

Ma.-%/Masse

Ibuprofen-Zusammensetzung von Beispiel 2 78

Mikrokristalline Cellulose 12

Talkum 2,07

Tricalciumphosphat 5,2

Croscarmellosenatrium -1,95 .

Stearinsäure 0,78

Die Ibuprofen-Zusammensetzung wurde mit den Arzneimittelträgern vermischt, und die resultierende Mischung wurde zur Bildung von Tabletten, die 600 mg Ibuprofen enthielten, gepreßt. Die Zersetzungsmerkmale wurden unter Anwendung einer BP 1973 Zersetzungsapparatur ohne Scheiben gemessen. Die Auflösungsmerkmale wurden mit Hilfe von Apparatur 2,1985 USP, Bd. XXI, S. 1 244 unter Anwendung einer Schaufelgeschwindigkeit von 50 U/min mit Puffer von pH 7,2 ermittelt. DieTabletten hatten eine Härte von 12kp, siezersetzten sich innerhalb von 30 Sekunden, und 80% des Ibuprofens lösten sich in 22 Minuten auf.

Beispiel 14 ,

Es wurde eine 600 mg Ibuprofen enthaltende Formulierung nach'der gleichen in Beispiel 13 beschriebenen Weise hergestellt, aber unter Verwendung der folgenden Ingredienzien:

Ma.-%/Masse

Ibuprofenzusammensetzung von Beispiel 2 78

Mikrokristalline Cellulose 19,14

Croscarmellosenatrium ' 1,95 . ·

Kolloidales Siliciumdioxid 0,13

Stearinsäure 0,78

Die Zersetzungs- und Auflösungsmerkmale wurden nach der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 13 beschrieben wird, gemessen. Die Tabletten hatte eine Härte von 15kp, sie zersetzten sich innerhalb von 30 Sekunden, und 80% des Ibuprofens lösten sich in Minuten auf.

Beispiel 15 .

Es wurde eine 600 mg Ibuprofen enthaltende Formulierung in dergleichen in Beispiel 13 beschriebenen Weise hergestellt, aber unter Verwendung der folgenden Ingredienzien:

Ma.-%/Masse

Ibuprofenzusammensetzung von Beispiel 2 78

MikrokristallineCellulose 13 .

Lactose 3,13

Tricalciumphosphat 3,13

Croscarmellosenatrium 1,96

Stearinsäure 0,78

Die Zersetzungs- und Auflösüngsmerkmale wurden in der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 13 beschrieben wird, gemessen. Die Tabletten hatten eine Härte von 13kp, sie zersetzten sich innerhalb von 45 Sekunden, und 80% des Ibuprofens lösten sich in Minuten auf.

Beispiel 16 -

Eine 600 mg Ibuprofen enthaltende Formulierung wurden in dergleichen Weise, wie sie in Beispiel 13 beschrieben wird, hergestellt, aber es wurden die folgenden Ingredienzien verwendet:

Ma.-%/Masse

Ibuprofenzusammensetzung von Beispiel 2 78

MikrokristallineCellulose 17,17

Croscarmellosenatrium 1,96

Talkum 2,09

Stearinsäure 0,78

Die Zersetzungs-und Auflösungsmerkmale wurden in der gleichen in Beispiel 13 beschriebenen Weise gemessen. Die Tabletten halten eine Härte von 14kp, siezersetzten sich innerhalb von 45 Sekunden, und 80% des Ibuprofens lösten sich in 18 Minuten

Formulierungen nach den Beispielen 17 bis 21 wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie sie in Beispiel 13 beschrieben wird, wobei die in Tabelle 1 aufgeführten Ingredienzien verwendet wurden.

Die Zersetzungs- und Auflösungsmerkmale der Beispiele 17 bis 21 entsprachen den in Tabelle 2 angegebenen. Die Zersetzungsmerkmale wurden mit Hilfe einer BP 1973 Zersetzungsapparatur ohne Scheiben gemessen. Die Auflösungsmerkmale wurden mit Hilfe von Apparatur 2,1985 USP, Bd.XXI, S. 1 244 unter Anwendung einer Rührarmgeschwindigkeit von 50 U/min mit einem Puffer von pH 7,2 ermittelt.

Tabelle 1

Beispiel	17	18	19	20	21
Beispiel, von dem Ibuprofenkristallt;	Beisp.	Beisp.	Beisp.	Beisp.	Beisp.
gewonnen wurden	2	3	5	6	8
Formulierungs-Ingredienzien (Ma.-^o/Masse)
Ibuprofenkörnchen	50	78	79,2	79,2	78
MikrokristallineCellulose	40	2	-	-	2
Croscarmellosenatrium	4,6	2	3,25	. 3,25	2
Lactose	-	16,8	13,4	13,4	16,8
Stearinsäure	0,5	-	-	-	-
Magnesiumstearat	-	1	0,95	0,95	1
Kolloidales Siliciumdioxid	—	0,2 .	-	-	0,2
gering-substituierte Hydroxy-	-	-	3,2	3,2	-
propylcellulose
Talkum	4,9	_	_	_	_

Claims

1. Verfahwen zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung aus Körnchen, die im wesentlichen aus einem Aggregat von Kristallen von Ibuprofen bestehen und gegebenenfalls einer festen pharmazeutischen· Formulierung, die 50 bis 95Ma.-% der Zusammensetzung und ein pharmazeutisch annehmbares Trägermittel enthalten-, dadurch gekennzeichnet, daß kristallines Ibuprofen, das Kristalle mit einer mittleren Teilchengröße von 5 bis ΙΟμιτι aufweist, verdichtet wird, um eine Aggregation der Kristalle zur Bildung eines Aggregatmaterials herbeizuführen, das Aggregatmaterial zerkleinert wird, und die Körnchen mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 50 bis 2000pm und einer im Bereich von 0,3 bis 0,9g/cm³ liegenden Schüttdichte ausgewählt werden und gegebenenfalls die pharmazeutische Zusammensetzung mit dem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel vermischt und zu einer festen Dosisform gepreßt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Zerkleinern des Aggregatmaterials und die Auswahl der Körnchen gleichzeitig vorgenommen werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Aggregatmaterial durch Sieben zur Erzeugung der Körnchen zerkleinert wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen bis zum 50Ma.-%/Masseeiner Flüssigkeit enthält, und die Flüssigkeit durch Trocknen aus dem Aggregatmaterial oder den Körnchen entfernt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen 5 bis 20 Ma.-% einer Flüssigkeit enthält. . .

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Flüssigkeit um einen Kohlenwasserstoff handelt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen zur Bildung eines Aggregatmaterials verdichtet wird, das Aggregatmaterial getrocknet wird, das Aggregatmaterial zerkleinert wird und die Körnchen mit einer im Bereich von 50 bis 2000 pm liegenden mittleren Teilchengröße und einer Schüttdichte im Bereich von 0,3 bis 0,9g/ cm³ ausgewählt werden.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen zur Bildung eines Aggregatmaterials verdichtet wird, das Aggregatmaterial zerkleinert wird, die Körnchen mit einer im Bereich von 50 bis 2000μητι liegenden mittleren Teilchengröße und einer Schüttdichte im Bereich von 0,3 bis 0,9g/cm³ ausgewählt und die Körnchen getrocknet werden.

9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen durch eine oder mehrere Walzen verdichtet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen verdichtet wird

a) zwischen zwei gegenläufigen Walzen zur Bildung des Aggregatmaterials

b) wenn es anfangs zwischen der ersten und der zweiten Walze hindurchläuft und anschließend, wenn es zwischen der zweiten und der dritten Walze einer Gruppe von drei Walzen hindurchläuft, wobei die erste und dritte Walze so angeordnet sind, daß sie sich in der gleichen Richtung drehen, die zweite Walze so angeordnet ist, daß sie sich in der entgegengesetzten Richtung dreht, und das Aggregatmaterial nach der Verdichtung zwischen der zweiten und der dritten Walze gesammelt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen, während es unter der Einwirkung von Dreharmen in einer Granulationsschüssel rotiert, verdichtet wird, um das Aggregatmaterial zu bilden.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen verdichtet wird, indem

a) das kristalline Ibuprofen zwischen zwei Walzen gedrückt wird, wobei eine Walze eine massive Oberfläche hat und die andere Walze hohl ist und mit ExtrudTeröffnungen versehen ist, die radial von der hohlen Innenseite zur Außenfläche der Walze verlaufen, und das kristalline Ibuprofen durch die Extrudieröffnungen in das Innereder hohlen Walze extrudiertwird;

b) das kristalline Ibuprofen mit Hilfe von Förderschnecken durch eine Strangpresse befördert wird und das kristalline Ibuprofen durch eine Extruderplatte extrudiertwird, wobei die Extruderplatte mit Extrudieröffnungen versehen ist, die durch die Dicke der Platte verlaufen; oder

c) das kristalline Ibuprofen, während es mit Hilfe von Förderschnecken durch die Strangpresse befördert wird, mit Hilfe von Knetschaufeln zur Bildung eines Aggregatmaterials geknetet wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12 (a), dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Ibuprofen verdichtet wird, indem es zwischen zwei Walzen gepreßt wird, wobei eine Walze eine massive Oberfläche hat und die andere Walze hohl ist und mit Extrudieröffnungen versehen ist, die radial von der hohlen Innenseite zur Außenfläche der Walze verlaufen, ein Teil des kristallinen Ibuprofens durch die Extrudieröffnungen in das Innere der hohlen Walze extrudiert wird und ein erstes Aggregatmaterial gesammelt wird, ein zweites Aggregatmaterial gesammelt wird, das durch Verdichten des übrigen Teiles des kristallinen Ibuprofens zwischen den Walzen gebildet wurde, und das erste und das zweite Aggregatmateriai vermischt werden, die Mischung zerkleinert wird und die Körnchen mit einer im Bereich von 50 bis 2000 μιη liegenden mittleren Teilchengröße und einer Schüttdichte im Bereich von 0,3 bis 0,9g/cm³ ausgewählt werden.

14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß das von der Strangpresse ausgestoßene Aggregatmaterial durch Schneidmesser in kleine Stücke zerschnitten wird.