NO871120L

NO871120L - Fremgangsmaate for fremstilling av et fast farmasoeytisk preparat.

Info

Publication number: NO871120L
Application number: NO871120A
Authority: NO
Inventors: Keith Allan; David Wesley Bogan; Jivn-Ren Chen; Richard Michael Slater
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1986-03-19
Filing date: 1987-03-18
Publication date: 1987-09-21
Also published as: PT84526A; IL81884A0; ZA871836B; CN87101974A; CS182787A2; GB8704987D0; DK136487D0; EP0241126B1; KR870008582A; JPS62230723A; DE3771544D1; DD263232A5; HUT42939A; NO871120D0; GB8606762D0; IN163939B; EP0241126A1; ATE65393T1; FI871112A; HU195422B

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende den smertestillende og anti-inflammatoriske forbindelse ibuprofen. Preparatene er derfor verdifulle ved behandling av smerte og inflammasjon, innbefattende reumatoid artritt og osteoartritt.

Ibuprofen er (+)2-(4-isobutylfenyl)propionsyre. Det er en virkningsfull, perifert virkende smertestillende og anti-inflam-matorisk forbindelse som er lett å tåle. Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av farmasøytiske preparater som omfatter ibuprofen.

Ibuprofen leveres vanligvis i krystallinsk form. Den form av krystallinsk iboprofen som vanligvis leveres fra kjemikalie-leverandører, har imidlertid ikke særligønskede strømningsegen-skaper, spesielt etter lagring i et lengre tidsrom. Når det fordres for utformning til et produkt som er egnet for admini-strering til en pasient, kan strømningsproblemer oppstå ved overføring av ibuprofenet fra ett sted til et annet, spesielt under tablettfremstillingsprosessen. Det er vanlig praksis å kombinere ibuprofen med farmasøytisk tilfredsstillende tilsetningsstoffer under dannelse av granuler som inneholder ca. 50-90% ibuprofen. Disse granuler har bedre frittstrømmende egenskaper enn selve det krystallinske ibuprofen. Det ville imidlertid være ønskelig å fremstille ibuprofen per se i en form som har bedre strømningsegenskaper enn den form av krystallinsk ibuprofen som vanligvis fås.

Europeisk patentsøknad nr. 172014 angår et farmasøytisk preparat omfattende ibuprofen. Preparatet har granulær form, og det er beskrevet at for oppnåelse av effektiv nedbrytning av de komprimerte granuler i de doseringsformer som de er inkorporert i, må granulene inneholde en viss andel av et tilsetningsstoff. Det tilsetningsstoff som anvendes i henhold til nevnte oppfinnelse, er croscarmellose-natrium. De granuler som er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 172014, inneholder således 85-99 vekt% ibuprofen og 15-1 vekt% croscarmellose-natrium.

Japansk patentsøknad nr. 120616 (1981) angår også granulære farmasøytiske preparater omfattende ibuprofen. Granulene kan fremstilles ved varmesmelting av ibuprofenpulver og deretter avkjøling inntil smeltemassen er fullstendig fast. Den faste smeltemasse må så uttas og knuses i granuler. Det vil forstås at denne fremgangsmåte kan være tidkrevende, spesielt i avkjølingstrinnet. De granuler som dannes ifølge denne fremgangsmåte, er faste blokker av krystallinsk ibuprofen.

Vi har nå funnet at vi kan tilveiebringe et fast farmasøy-tisk preparat omfattende granuler av ibuprofen som har fordelaktige frittstrømmende egenskaper, kompresjonsegenskaper og utformningsegenskaper.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat omfattende granuler som i det vesentlige består av et aggregat av krystaller av ibuprofen.

Det er blitt funnet at granulene er hovedsakelig ikke-sprøe. Granulene kan anvendes ved fremstilling av farmasøytiske produkter og bibeholder overraskende nok fordelaktige kompre-sjons-, tablettnedbrytnings- og -oppløsningsegenskaper.

Preparatet har verdi ved fremstilling av faste terapeutiske doseringsprodukter. Tilveiebringelse av en form av ibuprofen som er frittstrømmende og som ikke omfatter noen tilsetningsstoffer, er fordelaktig når det er ønskelig å utforme ibuprofen i produkter som er egnet for terapeutisk anvendelse, siden det muliggjør tilveiebringelse av en mindre tablett ved en gitt vekt av ibuprofen.

En ytterligere fordel med oppfinnelsen er at faststoffdose-ringsprodukter kan fremstilles ved at man blander et preparat ifølge oppfinnelsen med passende produkt-tilsetningsstoffer og komprimerer under dannelse av en tablett. Ved denne fremgangsmåte unngår man behovet for et for-granuleringstrinn før blandingstrinnet, som hittil har vært nødvendig for tilveiebringelse av en frittstrømmende form av ibuprofen med ønskede kompresjonsegenskaper.

Preparatet omfatter granuler som i det vesentlige består av et aggregat av krystaller av ibuprofen. Preparatet dannes ved at krystallinsk ibuprofen komprimeres slik at det skjer en aggregering av krystallene av ibuprofen. Middel-partikkelstør-relsen hos krystallene av det krystallinske ibuprofen som dannes til aggregatet, er fortrinnsvis i området 5-100 um.

Strømningsegenskapene hos et granulært preparat er angitt ved dets prosentvise komprimerbarhet, som beregnes ut fra

Egenvekten måles ved at man deler preparatets vekt med det volum som opptas av preparatet etterat det er blitt helt løst ned i en beholder. Sammenristningsdensiteten er et mål for reduksjo-nen i preparatets volum etter bunnfelling. Den kan måles ved at man lar en beholder som inneholder preparatmassen, falle en kort avstand et gitt antall ganger, for eksempel 200 ganger, og måler volumet for bestemmelse av densiteten (idet vekten av preparat forblir den samme).

For å oppvise de ønskede gode strømningsegenskaper hos et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, bør ibuprofen-granulenes komprimerbarhet være mindre enn 28%, fortrinnsvis 5-20%. I motsetning til dette har ikke-bearbeidede ibuprofenkrystaller typisk en komprimerbarhet på 36% eller mer, hvilket angir dårlige strømningsegenskaper.

Det foretrukkede granuls egenvekt er i området 0,3-

0,9 g/cm3 , passende 0,3-0,7 g/cm3 . Mest passende har granulene en egenvekt i området 0,3-0,6 g/cm<3>. Et egnet verdiområde for granulenes sammenristningsdensitet er 0,35-1,0 g/cm<3>, fortrinnsvis 0,4-0,8 g/cm<3>og mer foretrukket 0,5-0,7 g/cm<3>.

Friksjonsvinkelen er en annen angivelse for granulære preparaters frittstrømnings-karakteregenskaper. Friksjonsvinkelen beregnes som den vinkel den ytre overflate en haug av granuler helt på en horisontal overflate, danner med overflaten. Friksjonsvinkelen hos et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen er fordelaktig mindre enn 55° , som viser at granulene har verdifulle frittstrømnings-karakteregenskaper. Foretrukkede granuler har en friksjonsvinkel i området 20-45° .

Granulenes størrelse er passende slik at liten eller ingen segregering skjer fra tilsetningsstoffene ved utformning i fast doseringsform. Granulene har passende en middelstørrelse i

området 50-2000 pm, fortrinnsvis 200-800pm, for eksempel 250-

6 50 um.

Granulene av ibuprofen har fordelaktig høy styrke, d.v.s.

de blir ikke lett brutt ned til mindre partikler ved ytterligere bearbeidelse. Én fremgangsmåte for vurdering av granulenes styrke er måling av sprøhet. Sprøheten kan måles ved at granulene tromles med glassperler i ca. 10 minutter, og deretter foretar man sikting for å atskille granulene fra de fine partikler. Prosentvis sprøhet er lik prosentvis vekttap. Granulene har passende en sprøhet på mindre enn 10%, spesielt mindre enn 5%, idet foretrukkede granuler har en sprøhet på mindre enn 2%.

Komprimeringsgraden for krystallinsk ibuprofen i aggregatmaterialet kan måles ved granulets porøsitet. Granul-porøsiteten er volumprosenten av gassfase i hvert granul. Porøsiteten er fortrinnsvis større enn 4% eller mer, for eksempel i området 4-40%. En porøsitet i dette område gir produkter som inneholder granulene, fordelaktige nedbrytnings- og oppløsningsegenskaper. En mer foretrukket porøsitet er i området 5-20%. Særlig foretrukkede granuler har en porøsitet i området 6-12%. De porøsi-tetsmål som er angitt i det foreliggende, måles ved kvikksølv-intrusjonsporosimetri under anvendelse av et trykk på én atmosfære .

Granulene i et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen har passende et overflateareal på mer enn 0,3 m<2>/g, spesielt i området 0,4-1,0 m<2>/g. Et stort overflateareal fører til fordeler ved oppløsningsegenskapene.

Preparatene kan utformes med egnede tilsetningsstoffer for fremstilling av faststoff-doseringsprodukter av ibuprofen egnet for terapeutisk anvendelse. Preparatene kan spesielt blandes med smøremidler, overflateaktive midler, nedbrytningsmidler, binde-midler og fortynningsmidler og komprimeres til en faststoff-dose-ringsutformning. Faststoff-doseringsutformningen kan omfatte en hvilken som helst utformning, for eksempel kapsler, tabletter, pastiller, stikkpiller eller utformninger for implantering. Det er foretrukket å tilveiebringe faststoff-doseringsutformningen i form av tabletter. Smøremidler kan innbefatte stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller andre metall-stearater og talk. Overflateaktive midler kan innbefatte natriumlaurylsulfat

En foretrukket fremgangsmåte omfatter at man komprimerer krystallinsk ibuprofen med krystaller med en middelpartikkel-størrelse på 5-100 um, idet det skjer en aggregering av krystallene under dannelse av et aggregatmateriale, pulveriserer aggregatmaterialet og utvelger de granuler som har en middelpar-tikkelstørrelse i området 50-2000 um og en egenvekt i området 0 , 3-0 , 9 g/cm3 .

Granulene fremstilles passende ved at man sorterer eller pulveriserer aggregatmaterialet for eksempel ved sikting, opphakking, maling, knusing eller kapping i lengder. Hvisønskelig kan trinnene hvor aggregatmaterialet pulveriseres og hvor granulene utvelges finne sted samtidig, f.eks. ved at aggregatmaterialet føres gjennom en sikt.

Krystallinsk ibuprofen som anvendes ved fremstilling av granulene, kan være tørt. For eksempel kan tørt ibuprofen uttas etter tørkingsprosessen ved fremstillingen av ibuprofen og anbringes i en traktbeholder som er anordnet for å føre materiale inn i et egnet granuleringsapparat. Alternativt kan krystallinsk ibuprofen inneholde en del væske. Krystallinsk ibuprofen som inneholder en del væske, omtales i det foreliggende som fuktig ibuprofen.

Hvilken som helst væske som fukter ibuprofen, kan anvendes for dannelse av det fuktige ibuprofen, for eksempel vann, fortrinnsvis sammen med et overflateaktivt middel. Imidlertid anvendes fortrinnsvis en ikke-vandig væske, for eksempel et keton, spesielt metylisobutylketon og aceton; en alkohol, spesielt metanol og isopropanol; eller diklormetan. En mer foretrukket væske er et hydrokarbon, særlig en petroleumsdestillasjonsfraksjon, for eksempel heksan. Krystallinsk ibuprofen kan passende inneholde opp til 50 vekt% av en væske, fordelaktig opp til 30 vekt%, fortrinnsvis opp til 20 vekt% og spesielt 5-15 vekt%. Når det anvendes en væske, bør en fremgangsmåte ifølge opfinnelsen innbefatte et tørketrinn for reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 1%. Enten aggregatmaterialet eller granulet kan tørkes, eller hvis ønskelig kan både aggregatmaterialet og granulet tørkes.

Ved et foretrukket aspekt ved denne oppfinnelse anvendes fuktig ibuprofen ved en våtgranuleringsprosess. Fuktig ibuprofen kan oppnås ved at man fukter det tørre ibuprofen som oppnås ved slutten av ibuprofenfremstillingsprosessen. Fortrinnsvis er imidlertid det krystallinske ibuprofen som anvendes ved fremstilling av granulene, det fuktige materiale som oppnås før tørke-trinnet ved hvilken som helst av de kommersielle fremgangsmåter for fremstilling av ibuprofen. Ved at materialet uttas på dette punkt i prosessen, slik at det endelige tørketrinn unngås, tilveiebringes det en betydelig reduksjon i omkostningene ved tilveiebringelse av en frittstrømmende form av ibuprofen.

En foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen omfatter at man komprimerer krystallinsk ibuprofen som inneholder opp til 50 vekt% av en væske under dannelse av et aggregatmateriale, tørker aggregatmaterialet, pulveriserer aggregatmaterialet og utvelger de granuler som har en middelpartikkelstørrelse i området 50-2000 pm og en egenvekt i området 0,3-0,9 g/cm<3>. Alternativt kan man, etter at det krystallinske ibuprofen er komprimert under dannelse av et aggregatmateriale, pulverisere aggregatmaterialet, og de granuler som har den ovenfor beskrevne partikkelstørrelse og egenvekt, utvelges og tørkes deretter.

Et preparat kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man komprimerer krystallinsk ibuprofen ved hjelp av en valsekompri-meringsinnretning som kan omfatte flere valser eller ved komprimering mellom en valse og et flatt underlag. Fortrinnsvis komprimeres krystallinsk ibuprofen mellom to valser som roterer i motsatt retning av hverandre. I dette tilfelle innføres det krystallinske ibuprofen mellom valsene ved en skrueanordning fra en traktbeholder. Valsene er anordnet for rotering i motsatt retning av hverandre for å drive det krystallinske ibuprofen mellom valsene. Skruetilførselshastigheten, valsehastigheten for hver valse og valsetrykket på det krystallinske ibuprofen som passerer mellom valsene, kan varieres under tilveiebringelse av et aggregatmateriale med en ønsket densitet. Aggregatmaterialet brytes ned til granuler, og denne nedbrytningen kan ytterligere understøttes ved en pulveriseringsinnretning som er anbrakt ved enden av komprimeringsinnretningen.

Alternativt kan det krystallinske ibuprofen komprimeres to ganger, i begynnelsen etter hvert som det passerer mellom den første og andre valse, og deretter etter hvert som det passerer mellom den andre og tredje valse i et sett av tre valser, idet den første og tredje valse er anordnet slik at de roterer i samme retning, og den andre valse er anordnet slik at den roterer i den motsatte retning. I dette tilfelle innføres det krystallinske ibuprofen mellom den første og andre valse fra en traktbeholder. Det lag av aggregatmateriale som henger fast på den andre valse, overføres til den tredje valse og skrapes av ved hjelp av er. skraper s tang. Igjen kan valsehastigheten for hver valse og valsetrykket på det krystallinske ibuprofen som passerer mellom valsene, varieres som ønsket under dannelse av et egnet aggregatmateriale. Aggregatmaterialet brytes ned til et granu-lert materiale og tørkes ved hvilken som helst passende fremgangsmåte, for eksempel ved tørking i trau.

Ved en foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan krystallinsk ibuprofen som inneholder opp til 50 vekt% av en væske, komprimeres ved ekstrudering gjennom et ekstruderingsappa-rat. Fortrinnsvis ekstruderes krystallinsk ibuprofen ved at det drives mellom to valser, idet én valse har en massiv overflate og den annen valse er hul og har ekstruderingsåpninger som går radialt fra valsens hule indre til dens ytre overflate, og det krystallinske ibuprofen ekstruderes gjennom åpningene til det indre av den hule valse. Én slik apparatform hvor dette kan utføres, er valseekstruderingsinnretningen. Ekstruderingsåpningene i den hule valse finnes gjennom hele valsens lengde; de kan ha hvilken som helstønskelig størrelse for dannelse av et egnet aggregatmateriale. Valsene innstilles med en ønsket avstand mellom hverandre og ved en ønsket rotasjonshastighet under tilveiebringelse av passende ekstrusjon for dannelse av et aggregatmateriale med ønsket porøsitet. Ekstrudatet, som er detønskede aggregatmateriale, kan skrapes av ved hjelp av en skraperstang. Ekstrudatet kan ytterligere nedbrytes ved hjelp av en sikteinnretning som omfatter en trådduk eller trådduker som er utformet for å sikte ekstrudatet ned til den fordrede størrelse. Hvilke som helst væskeholdige granuler kan tørkes ved hvilken som helst egnet tørkeprosess, for eksempel i trau ved omgivelsestemperatur, enten før eller etter siktingen. Ved en foretrukket ekstruderingsfremgangsmåte ifølge oppfinnelsen komprimeres krystallinsk ibuprofen som inneholder opp til 50 vekt% av en væske, ved at det drives mellom de to valser i en valseekstruderingsinnretning (som beskrevet ovenfor), en del av det krystallinske ibuprofen ekstruderes gjennom ekstruderingsåpningene inn i den hule valses indre og et første aggregatmateriale oppsamles, et andre aggregatmateriale som er fremstilt ved komprimering av den gjenværende del av det krystallinske ibuprofen mellom valsene, oppsamles, det første og andre aggregatmateriale blandes, blandingen pulveriseres og de granuler som har en middelpartikkelstørrelse i området 50-2000 pm og en egenvekt i området 0,3-0,9 g/cm<3>, utvelges. Tørketrinrtet kan finne sted før eller etter pulverisering av aggregatmaterialet.

Krystallinsk ibuprofen kan også med fordel komprimeres ved at man ved hjelp av transportskruer transporterer krystallinsk ibuprofen som inneholder opp til 50 vekt% av en væske, gjennom en ekstruderingsinnretning og ekstruderer det krystallinske ibuprofen gjennom en ekstruderingsplate. Ekstruderingsplaten omfatter ekstruderingsåpninger som går gjennom platens tykkelse. Platen kan ha hvilken som helst tykkelse, for eksempel 0,5-20 mm. Ekstruderingsåpningene kan variere i diameter, men er fortrinnsvis 0,5-10 mm.

Alternativt kan krystallinsk ibuprofen komprimeres ved at det knas med knaskovler etter hvert som det transporteres ved hjelp av transportskruer gjennom en ekstruderingsinnretning. Hvisønskelig kan det aggregatmateriale som oppnås ved knaing, også føres gjennom en ekstruderingsplate som kan være festet til en endedel på ekstruderingsinnretningen. Ekstruderingsplaten omfatter en plate med ekstruderingsåpninger som går gjennom platens tykkelse (som beskrevet ovenfor). En ekstruderingsinnretning egnet for anvendelse ved kna-prosessen, omfatter knaskovler og transportskruer, og er enten en enkeltskrue-ekstruderingsinnretning eller en dobbeltskrue-ekstruderingsinnretning. Rotasjonshastigheten for skruene og de vinkler ved hvilke kna-skovlene er anordnet i ekstruderingskammeret, kan varieres for å variere aggregatmaterialets egenskaper og tilveiebringe et granul som passende har en egenvekt i området 0,3-0,9 g/cm3 . Når ekstruderingsinnretningen er forsynt med en ekstruderingsplate, kan dessuten en opphakkingsinnretning omfattende opphakkerblader eventuelt tilveiebringes for kutting av det aggregatmaterialet som er ekstrudert gjennom ekstruderingsplaten, til lengder. Når tørt krystallinsk ibuprofen ledes inn i ekstruderingsinnretningen, kan en væske tilsettes til det krystallinske ibuprofen etter hvert som det passerer langsetter ekstruderingsinnretningens lengde.

Ved en ytterligere fremgangsmåte for dannelse av et preparat omfattende et granul som i det vesentlige består av et aggregat av ibuprofenkrystaller, kan krystallinsk ibuprofen inneholdende opp til 50 vekt% væske komprimeres etter hvert som det roterer under påvirkning av rotasjonsarmer i en granuleringsbolle. Dette kan for eksempel utføres i en granuleringsinnretning med høy skjærkraft hvor fuktig krystallinsk ibuprofen omrøres og densifi-seres i et tidsrom som er tilstrekkelig til at det tilveiebringes et aggregatmateriale med ønskede egenskaper.

Granulene som fremstilles ved hvilken som helst av de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, kan siktes under oppnåelse av granuler med den ønskede størrelse.

Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler.

I Eksemplene er ibuprofengranulenes egenskaper angitt i henhold til følgende tester.

1. Sprøhetstest

10 g ibuprofengranuler som tidligere er siktet under frembringelse av størrelsesfraksjoner større enn 355 pm, tromles 1 10 minutter ved 30 rpm i en sprøhetsprøveinnretning ("friabula-tor") med ti 3 mm glassperler. Prøven siktes på nytt på en 355 pm sikt og vekten av de gjenværende granuler måles. Den prosentvise sprøhet er lik det prosentvise vekttap som skyldes tromling med glassperlene. Den prosentvise sprøhet er et mål for et granuls styrke.

2 . Friksjonsvinkel

Friksjonsvinkelen beregnes som den vinkel den ytre overflate av en haug av ibuprofengranuler som er helt på en horisontal overflate, danner med overflaten. Den måles ved at man forsiktig heller granulene på en plan overflate og deretter måler vinkelen mellom haugens ytre overflate og den horisontale overflate.

3. Sammenristningsdensitet

Ca. 200 cm<3>av det granulære materiale innveies i en gradert glassylinder. Sylinderen får falle fra en høyde på 2,5 cm med en hastighet på 30 ganger pr. minutt ved hjelp av en eksenter-skive. Etter at sylinderen har falt 200 ganger, måles volumet av det granulære materiale og sammenristningsdensiteten beregnes.

4. Egenvekt

Egenvekten beregnes ved at man deler preparatets vekt med preparatets volum etter at det er blitt helt løst i en beholder.

5. Komprimerbarhet

Komprimerbarheten beregnes ut fra

6. Porøsitet

Denne måles ved kvikksølvintrusjonsporosimetri hvor det be-virkes at kvikksølvet kommer inn i prøven ved et trykk på én atmosfære. Den prosentvise porøsitet måles ved at man beregner

a) granulets densitet; b) den relative densitet beregnes ut fra likningen

hvor den sanne densitet beregnes ved at man deler

prøvens vekt med prøvens volum uten hulrom og porer;

c) % porøsitet beregnes ved likningen

Eksempel 1

Krystallinsk ibuprofen fuktet med 11,5 vekt% av en petroleumsdestillasjonsfraksjon inneholdende ca. 50% n-heksan, solgt under handelsnavnet Exsol-heksan, tilgjengelig fra Esso, ble innført mellom dobbeltvalser i en valseekstruderingsinnretning (Alexanderwerk Extruder Model GA65) fra en traktbeholder. Én valse er massiv og den andre er hul med 1 mm ekstruderingsåpninger som går radialt fra det hule indre til den ytre overflate, langsetter dens lengde. Det fuktige materiale som passerte mellom de roterende valser, ble ekstrudert gjennom åpningene på 1 mm inn til den hule valses sentrum og ble avskrapet ved hjelp av en skraperstang. Granulene ble tørket i trau ved omgivelsestemperatur under reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 0,5 vekt%. De ble funnet å ha følgende egenskaper:

Middel-partikkelstørrelse = 721 pm

Egenvekt = 0,43 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,52 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 17,3%

Friksjonsvinkel = 42°

Sprøhet = 8%

Porøsitet = 15,8%

De fremstilte granuler hadde fin struktur. Ved forstørrelse kunne man se at granulene var sammensatt av agglomerater av tett pakkede krystaller av det opprinnelige krystallinske materiale.

Eksempel 2

Krystallinsk ibuprofen fuktet med 8,8 vekt% av en petroleumsdestillasjonsfraksjon inneholdende ca. 50% n-heksan, solgt under handelsnavnet Exsol-heksan tilgjengelig fra Esso, ble innført mellom dobbeltvalsene i en valseekstruderingsinnretning (Alexanderwerke Extruder Model G1/100/160S) fra en traktbeholder. Én valse er massiv og den andre er hul med 1 mm ekstruderingsåpninger som går radialt fra det hule indre til den ytre overflate. Det fuktige materiale som passerte mellom de roterende valser, ble ekstrudert gjennom åpningene på 1 mm inn i den hule valses sentrum og skrapet av ved hjelp av en skraperstang. Det fuktige ekstrudat ble tørket i en Calmic fluidsjikt-tørkeinnretning under reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 0,5 vekt%. Det tørkede ekstrudat ble nedbrutt til granuler på en 630 pm trådduk som var anbrakt i en sikt av typen Alexanderwerk RFG150 og ble funnet å ha følgende egenskaper:

Middelpartikkelstørrelse = 420 um

Egenvekt = 0,54 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,65 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 17,5%

Friksjonsvinkel = 40°

Sprøhet = 1,0%

Overflateareal = 0,64 m<2>/g

Porøsitet = 9,5%

Eksempel 3

Krystallinsk ibuprofen fuktet med 9,1 vekt% av en petroleumsdestillasjonsfraksjon inneholdende ca. 50% n-heksan, solgt under handelsnavnet Exsol-heksan tilgjengelig fra Esso, ble innført mellom dobbeltvalsene i den valseekstruderingsinnretning som er beskrevet i Eksempel 2, fra en traktbeholder. Det fuktige ekstrudat ble nedbrutt til granuler på en 800 um trådduk som var anbrakt i en sikt av typen Alexanderwerk RFG150. Granulene ble tørket i en virvelsjikts-tørkeinnretning av typen Aeromatic AES 5,5 under reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 0,5 vekt%. De ble funnet å ha følgende egenskaper:

Middelpartikkelstørrelse = 396 um

Egenvekt = 0,53 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,62 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 13,8%

Friksjonsvinkel = 40°

Sprøhet = 1,1%

Overflateareal = 0,95 m<2>/g

Porøsitet = 6%

Eksempel 4

Krystallinsk ibuprofen som inneholdt 11,0 vekt% av en petroleumsdestillasjonsfraksjon under handelsnavnet Solvesso 150 tilgjengelig fra Esso, ble innført mellom valsene i en laborato-rie-trippelvalsekomprimeringsinnretning (Pascal-valse). Det fuktige materiale ble tilført fra en traktbeholder mellom den første og andre valse, det materiallag som hang fast ved den andre valse, ble overført til den tredje valse og ble skrapet av ved hjelp av en skraperstang under dannelse av et aggregatmateriale med tykkelse 0,5 mm. Aggregatmaterialet ble tørket i trau ved omgivelsestemperatur i 24 timer og deretter ved 40°C i 4 timer under reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 0,5 vekt%. Aggregatmaterialet ble nedbrutt på en sikt under dannelse av granuler med følgende egenskaper:

Middelpartikkelstørrelse = 601 um

Egenvekt = 0,44 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,50 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 12,6%

Sprøhet = 3,8%

Eksempel 5

Krystallinsk ibuprofen som inneholdt 11,0 vekt% av en petroleumsdestillasjonsfraksjon under handelsnavnet Solvesso 150, tilgjengelig fra Esso, ble innført mellom valsene i en dobbeltvalse-komprimeringsinnretning (Alexanderwerk Roller Compactor Model WP50N/75) fra en traktbeholder ved hjelp av dobbeltskruer. Valsekomprimeringsinnretningen var forsynt med en pulveriseringsinnretning som var forsynt med en 2,5 mm trådduk. De granuler som var blitt dannet etter at det krystallinske ibuprofen hadde passert mellom valsene, gjennom trådduken i pulveriseringsinnret-ningen og gjennom en tørkeinnretning, ble funnet å ha følgende egenskaper:

Middelpartikkelstørrelse = 759 pm

Egenvekt = 0,60 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,65 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 7,7%

Friksjonsvinkel = 32°

Sprøhet = 0,1%

Eksempel 6

Tørre ibuprofenkrystaller ble ledet gjennom dobbeltvalsene

i den dobbeltvalse-komprimeringsinnretning som er beskrevet i Eksempel 5. Det oppnådde aggregatmateriale ble nedbrutt til

granuler ved hjelp av en pulveriseringsinnretning forsynt med en 2,5 mm trådduk, idet man fikk granuler med følgende egenskaper:

Middelpartikkelstørrelse = 536 pm

Egenvekt = 0,48 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,57 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 15,8%

Friksjonsvinkel = 38°

Sprøhet = 0,2%

Overflateareal = 1,09 m<2>/g

Eksempel 7

Krystallinsk ibuprofen fuktet med 11% av en petroleumsdes-tillsajonsfraksjon under handelsnavnet Solvesso 150 tilgjengelig fra Esso, ble ledet fra en traktbeholder gjennom en dobbeltskrue-knamaskin forsynt med ellipseformede skovler inne i skruetrom-lene. De granuler som var blitt dannet etter føring gjennom knamaskinen, ble tørket på trau ved omgivelsestemperaturer under reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 0,5 vekt%. De tørre granuler ble før eventuell siktning funnet å ha følgende egenskaper :

Middelpartikkelstørrelse = 505 pm

Egenvekt = 0,42 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,54 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 22,2%

Friksjonsvinkel = 44°

Sprøhet = 1,8%

Eksempel 8

Krystallinsk ibuprofen fuktet med 11% av en petroleumsdestillasjonsfraksjon inneholdende ca. 50% n-heksan under handelsnavnet Exsol-heksan tilgjengelig fra Esso, ble ført fra en traktbeholder gjennom en dobbeltskrue-knamaskin som i enden av tromlene var forsynt med en ekstruderingsplate med 1,7 mm huller. Ekstrudatet ble nedbrutt til granuler ved at det ble ført gjennom en sikt med overflateskraper ("sraped surface sieve") forsynt med en 1 mm trådduk. Granulene ble vakuumtørket ved 40°C under reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 0,5 vekt% og ble funnet å ha følgende egenskaper:

Middelpartikkelstørrelse = 530 um

Egenvekt = 0,48 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,60 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 20%

Friksjonsvinkel = 45°

Sprøhet =1,5%

Porøsitet = 15%

Overflateareal = 0,98 m<2>/g

Eksempel 9

Krystallinsk ibuprofen som inneholdt 10,8 vekt% av en petroleumsdestillasjonsfraksjon inneholdende ca. 50% n-heksan under handelsnavnet Exsol-heksan tilgjengelig fra Esso, ble inn-ført fra en traktbeholder til dobbelt-ledeskruene i en ekstruderingsinnretning av typen Fuji Pandal og ble ekstrudert gjennom en utpresningsplate ("die plate") med 1,5 mm huller. Ekstrudatet ble nedbrutt til granuler ved at det ble ført gjennom en sikt med overflateskraper forsynt med en 1 mm trådduk. Granulene ble trau-tørket ved romtemperatur under reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 0,5 vekt%. De ble funnet å ha følgende egenskaper :

Middelpartikkelstørrelse = 481 um

Egenvekt = 0,42 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,53 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 21,5%

Sprøhet = 4%

Eksempel 10

180 ml av en blanding av 4 vektdeler diklormetan og

1 vektdel etanol ble tilsatt til 8 kg krystallinsk ibuprofen mens det ble omrørt i en høyhastighets-granuleringsbolleinnret-ning. Etterat tilsetningen av væsken var fullstendig, ble blandingen omrørt og agitert med høy hastighet med forsterker-blader i 3 minutter. De resulterende granuler ble trau-tørket ved 30°C under reduksjon av væskeinnholdet til mindre enn 0,5 vekt% før de ble ført gjennom en 1000 pm sikt. Granulene ble funnet å ha følgende egenskaper:

Middelpartikkelstørrelse = 350 pm

Egenvekt = 0,60 g/cm<3>

Sammenristningsdensitet = 0,71 g/cm<3>

Komprimerbarhet = 15,5%

Eksempel 11

Tørre ibuprofenkrystaller ble ledet gjennom dobbeltvalsene

i en Fitzpatrick Chilsonator og siktet gjennom en trådduk på

12 mesh under anvendelse av en granuleringsinnretning av typen Jackson Crockatt, idet man fikk granuler av ibuprofen. Ibupro-fengranulene (78,9%) ble blandet med sprøytetørket laktose (13,6%), hydroksypropylcellulose (3,3%), croscarmellosenatrium NF (3,3%) og magnesiumstearat (0,9%). Den resulterende

blanding ble komprimert under dannelse av tabletter som inneholdt 600 mg ibuprofen. Nedbrytnings-karakteregenskapene ble målt under anvendelse av et nedbrytningsapparat av typen USP (1985, Vol. XXI, s.1242) og ble funnet å være 269 sekunder. Oppløsnings-karakteregenskapene ble målt under anvendelse av et USP-apparat 1 (1985, Vol. XXI, s. 1243) ved anvendelse av en omrøringshastighet på 150 rpm med tablettene anbrakt i kurver i en bufferoppløsning med pH 7,2. 50% av ibuprofenet ble oppløst 1 løpet av 8.1/2 minutt.

Eksempel 12

780 g ibuprofen-granuler fremstilt ifølge Eksempel 1 ble blandet med 168 g sprøytetørket laktose, 20 g mikrokrystallinsk cellulose, 20 g natriumcroscarmellose, 10 g magnesiumstearat og 2 g kolloidalt silisiumdioksyd. Den resulterende blanding ble komprimert under dannelse av tabletter som inneholdt 300 mg ibuprofen. Oppløsnings-karakteregenskapene ble målt under anvendelse av Apparat 1, 1985 USP vol. XXI, side 1243, med anvendelse av en omrøringshastighet på 150 rpm med tablettene anbrakt i kurver i en bufferoppløsning med pH 7,2. Tablettene ble nedbrutt i løpet av 35 sekunder i vann, og 50% ble oppløst i

løpet av 4 minutter og 90% i løpet av 13 minutter i en bufferopp-løsning med pH 7,2.

Eksempel 13

Det ble fremstilt et produkt som omfattet følgende bestanddeler:

Ibuprofenpreparatet ble blandet med tilsetningsstoffene og den resulterende blanding komprimert under dannelse av tabletter som inneholdt 600 mg ibuprofen. Nedbrytnings-karakteregenskapene ble målt under anvendelse av et nedbrytningsapparat av typen BP 1973 uten skiver. Oppløsningskarakteregenskapene ble målt under anvendelse av et Apparat 2, 1985 USP, Vol. XXI, side 1244, ved anvendelse av en skovlhastighet på 50 rpm med en buffer med pH 7,2. Tablettene hadde en hardhet på 12 kp, de ble nedbrutt i løpet av 30 sekunder, og 80% av ibuprofenet ble oppløst i løpet av 22 minutter.

Eksempel 14

Et produkt som inneholdt 600 mg ibuprofen, ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 13, men under anvendelse av følgende bestanddeler:

Nedbrytnings- og oppløsnings-karakteregenskapene ble målt på samme måte som beskrevet i Eksempel 13. Tablettene hadde en hardhet på 15 kp, de ble brutt ned i løpet av 30 sekunder, og 80% av ibuprofenet ble oppløst i løpet av 20 minutter.

Eksempel 15

Et produkt som inneholdt 600 mg ibuprofen, ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 13 men under anvendelse av følgende bestanddeler:

Nedbrytnings- og oppløsnings-karakteregenskapene ble målt på samme måte som beskrevet i Eksempel 13. Tablettene hadde en hardhet på 13 kp, de ble brutt ned i løpet av 45 sekunder, og 80% av ibuprofenet ble oppløst i løpet av 19 minutter.

Eksempel 16

Et preparat som inneholdt 600 mg ibuprofen, ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 13, men under anvendelse av følgende bestanddeler:

Nedbrytnings- og oppløsnings-karakteregenskapene ble målt på samme måte som beskrevet i Eksempel 13. Tablettene hadde en hardhet på 14 kp, de ble brutt ned i løpet av 45 sekunder, og 80% av ibuprofenet ble oppløst i løpet av 18 minutter.

Preparater ifølge Eksempler 17-21 ble fremstilt på liknende måte som beskrevet i Eksempel 13 under anvendelse av de bestanddeler som er vist i Tabell 1.

Nedbrytnings- og oppløsnings-karakteregenskapene ifølge Eksempler 17-21 ble funnet å være som vist i Tabell 2. Nedbrytnings-karakteregenskapene ble målt under anvendelse av et nedbrytningsapparat av typen BP 1973 uten skiver. Oppløsnings-karakteregenskapene ble målt under anvendelse av Apparat 2, 1985 USP, Vol. XXI, s. 1244, med anvendelse av en skovlhastighet på 50 rpm med en buffer med pH 7,2.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk faststoff-preparat omfattende granuler som i det vesentlige består av et aggregat av krystaller av ibuprofen, karakterisert ved at man komprimerer krystallinsk ibuprofen med krystaller med en middelpartikkelstørrelse på 5-100 p slik at det skjer en aggregering av krystallene under dannelse av et aggregatmateriale, pulveriserer aggregatmaterialet og utvelger de granuler som har en middelpartikkelstørrelse i området 50-2000 pm og en egenvekt i området 0,3-0,9 g/cm <3> .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at pulverisering av aggregatmaterialet og utvelging av granulene skjer samtidig, idet aggregatmaterialet fortrinnsvis pulveriseres ved at det siktes under dannelse av granulene.

3. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at det krystallinske ibuprofen inneholder opp til 50 vekt%, fortrinnsvis 5-20 vekt%, av en væske, som fortrinnsvis omfatter et hydrokarbon, og væsken fjernes fra aggregatmaterialet eller granulene ved tørking.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man A) komprimerer det krystallinske ibuprofen under dannelse av et aggregatmateriale, tørker aggregatmaterialet, pulveriserer aggregatmaterialet og utvelger de granuler som har en middelpartikkel-størrelse i området 50-2000 pm og en egenvekt i området 0,3-0,9 g/cm <3> , eller B) komprimerer det krystallinske ibuprofen under dannelse av et aggregatmateriale, pulveriserer aggregatmaterialet, utvelger de granuler som har en middelpartikkelstørrelse i området 50-2000 pm og en egenvekt i området 0,3-0,9 g/cm3 , og tørker granulene.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at A) det krystallinske ibuprofen komprimeres ved hjelp av én eller flere valser, eller B) det krystallinske ibuprofen komprimeres etter hvert som det roterer under påvirkning av roteringsarmer i en granuleringsbolle under dannelse av aggregatmaterialet.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 A, karakterisert ved at det krystallinske ibuprofen komprimeres a) mellom to valser som roterer i motsatt retning av hverandre under dannelse av aggregatmaterialet; b) i begynnelsen etter hvert som det passerer mellom den første og andre valse og deretter etter hvert som det passerer mellom andre og tredje valse i et sett på tre valser, idet den første og tredje valse er anordnet slik at de roterer i samme retning, og den andre valse er anordnet slik at den roterer i den motsatte retning, og aggregatmaterialet oppsamles etter komprimering mellom den andre og tredje valse.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 3 og 4, karakterisert ved at det krystallinske ibuprofen komprimeres ved at man a) driver det krystallinske ibuprofen mellom to valser, idet én valse har en massiv overflate og den andre valse er hul og har ekstruderingsåpninger som går radialt fra valsens hule indre til dens ytre overflate, og ekstruderer det krystallinske ibuprofen gjennom ekstruderingsåpningene inn i den hule valses indre; b) transporterer det krystallinske ibuprofen ved hjelp av transportskruer gjennom en ekstruderingsinnretning og ekstruderer det krystallinske ibuprofen gjennom en ekstruderingsplate, idet ekstruderingsplaten omfatter ekstruderingsåpninger som går gjennom platens tykkelse; eller c) knar det krystallinske ibuprofen med knaskovler etter hvert som det ved hjelp av transportskruer transporteres gjennom en ekstruderingsinnretning under dannelse av et aggregatmateriale.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7(a), karakterisert ved at det krystallinske ibuprofen komprimeres ved at det drives mellom to valser, idet én valse har en massiv overflate og den andre valse er hul og har ekstruderingsåpninger som går radialt fra valsens hule indre til dens ytre overflate, en del av det krystallinske ibuprofen ekstruderes gjennom ekstruderingsåpningene inn til den hule valses indre, og et første aggregatmateriale oppsamles, et andre aggregatmateriale, som er fremstilt ved komprimering av den gjenværende del av det krystallinske ibuprofen mellom valsene, oppsamles, og det første og andre aggregatmateriale blandes, blandingen pulveriseres, og de granuler som har en middelpartikkelstørrelse i området 50-2000 pm og en egenvekt i området 0,3-0,9 g/cm <3> , utvelges.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 7 og 8, karakterisert ved at aggregatmaterialet som er drevet ut av ekstruderingsinnretningen, hakkes i korte lengder ved hjelp av hakkerblader.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk faststoff-produkt omfattende 50-95 vekt% av et preparat omfattende granuler som i det vesentlige består av et aggregat av krystaller av ibuprofen sammen med en farmasøytisk tilfredsstillende bærer, karakterisert ved at preparatet blandes med den farmasøytisk tilfredsstillende bærer og komprimeres til en faststoff doseringsform .