KR860000530B1 - 가공전분 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

가공전분

본 발명은 의약품에 혼입하여 사용하는 붕괴제로서 우수한 성능을 발휘하는 가공전분에 관한 것이다.

본 발명의 가공전분은 어떠한 화학적인 변성없이 물리적인 처리만에 의해 물흡수성(이하 보수성이라함)과 팽윤성을 나타내는 것을 특징으로 하고 있다. 본 발명의 가공전분을 정제, 입자, 미세입자, 알약, 캡슐등과 같은 고체의 약품을 제조하는데 적용하는 경우에는 건식방법, 습식방법 또는 반건식방법을 사용하는 것에관계없이 상기 의약품에 신속한 붕괴성이 주어지게 되어 실질적인 팽창효과가 얻어지게 된다. 본 발명의 가공전분은 또한 정제의 제조에 사용되는 경우 정제의 붕괴시간을 단축시키는 효과뿐만 아니라 활성성분의 양호한 용해조건을 만들 수 있도록 정제의 붕괴패턴을 개선시키는 효과를 제공한다는 점에 특징을 두고 있다.

상기 붕괴제의 대표적인 것으로서, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 지점도 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 가교카르복시메틸셀룰로스나트륨 등의 셀룰로스유도체류 ; 구아고무, 알긴산나트륨 등의 식물성고무류 ; 가교폴리비닐로리돈 ; 양이온교화수지류 ; 히드록시프로펄스타아치, 카르복시메틸스타아치 등의 전분유도체류등을 들 수 있으나, 이들은 거의 화학제품이고, 셀룰로스전분 등의 천연물에서 출발한 것도 그들의 화학적 변성물이다. 화학약품에 의한 변성처리를 받지 아니한 전분이나 셀룰로스에서 우수한 붕괴성능을 나타내는 형태의 것은 아직까지 발명된 것이 없다. 예를들면 셀룰로스 자체는 성형기능을 지니고 있으므로 의약품 또는 식품등의 분야에서 결합제로서 사용되고 있으나 붕괴력은 약하다. 또, 화학적 변성이 가해지지 않는 값싼 붕괴제로서 생전분이 있으나 팽윤력이 약하고, 따라서 성형물에 신속한 붕괴성을 부여하고자 하면 다량첨가가 필요하고, 그로인해 주지와 같이 캡핑(capping)형상을 초래하거나 성형물의 시간경과에 따른 연화를 초래하는 등의 결점이 있다.

생전분을 열처리 또는 산처리하여 냉수에 완전히 용해되도록 한 α화전분도 붕괴제로서 사용되는 일이 있으나 이것을 사용하면 성형물의 미세구멍에 붕괴액(통상의 경우 물이 사용된다)이 침투하는 광정에서 α화전분이 그 붕괴액에 녹아서 그 점도를 현저히 상승시켜 그로인해액의 침투가 곤란해져서 신속한 붕괴성을 주기가 곤란하다.

자원이 풍부한 천연전분으로부터 선택된 다른 형의 전분도 붕괴제로서 응용되는 예가 있다. 미합중국 특허 제3,622,677호에 의하면 복굴절입자와 비복굴절입자로 구성되고, 입자 내지 소편의 어떤 것은 집합체를 형성하고, 약 4-40중량%의 범위로 냉수에 용해성을 나타내고, 그 건조물질의 팽윤력은 약 2.5-12를 기준으로하고, 자유밀도는 약 0.5-0.7g/ml이고, 수분은 총중량에 대하여 약 9-16%이고, 입자의크기는 실질적으로약 40메시 이상이라도 좋으나 총중량에 대하여 90%이상의 분말이 80메시 이하이고 약 10-70%의 고형분말이 270메시 이상이고, 약 30-90%의 고형 분말이 270메시 이하인 결합제, 붕괴제로서 사용되는 전분이 소개되고 있다. 이 전분은 약 20-50중량%의 수분함량의 출발원료전분을 차동로울러 제분기, 평행로울러제분기를 사용하여 20-50℃의 온도범위로 컴팩트화하고, 이어서 건조, 분쇄하므로써 얻어진다. 그러나 이방법으로 얻어진 전분은 일단 수분을 첨가하여 조립(造粒)되거나, 그 조립물을 가압형성하는 등, 이른바 습식타정법(打錠法)에 의하여 형성물을 작성할 경우는 거의 그 효과를 발휘하지 않는 결점이 있다. 또한, 상기 특허중에도 기재되어 있는 바와 같이 예를들면 의약용 성형물로서의 정제에 첨가하여 그 기능을 충분히 발휘시키기 위해서는 그 정제에 사용되는 결합제가 전 중량의 적어도 50%에 상당하는 양으로 존재해야 하고, 또한 적합하기로는 목적을 위하여 처방에 첨가되는 유일의 결합제라야 하는 등의 제약조건내에 있음이 필요하고, 그 이외에서는 결합제-붕괴제의 기능이 발휘되지 않고, 성형물의 처방을 자유로이 조성할 수 없는 결점이 있다.

또, 일본국 특허공보 소화53-5725호 공보에는 결합제, 붕괴제로서 α형의 표면을 갖는 β형전분을 사용하는 과립, 정제의 제조법이 제안되고 있다. 여기에서 제안되는 전분은 특징적이고, β전분, 즉 생전분표면을 α형전분으로 코팅하거나, 생전분을 유동층 중에서 유동시키면서 고압증기를 분무하거나, 생전분을 수중에현탁시키고, 그 현탁액을 온도 200-400℃의 공기분위기 중에 분무하는 등의 방법으로 표면만 α화되고 내부는 β형인 전분을 얻고자 하는 것이였다. 그러나 이러한 방법으로 얻어진 전분은 그 표면이 α형이므로 결합성은 우수하나 붕괴액이 α부분을 통과하여 β형부분에 도달하기 까지 시간이 걸리기 때문인지 또는 성형물의 미세구멍에 붕괴액이 침투할때 α화부분이 붕괴액에 녹아서 점도를 증가시키는 것에 의해 붕괴액의 침투가방해되기 때문인지 붕괴력이 충분하지 못했다. 또, 표면이 α화되고있으면 α화전분의 일반적 성질로서, 전분학핸드북 : 지로 니꾸니 감수, 아사구라쇼튼 출판(1977년) 제35면에도 기재되어 있는 바와 같이, 효모나 화학약품에 대한 반응성이 커지기 때문에 의약품등에 첨가사용할 경우 그 응용범위가 한정되는 문제도 있다.

또한, 전분을 가열처리하여, 이것을 식품첨가제로서 사용한 경우도 공지되어 있는데, 일례로 일본국 공개 특허공보 80-28691호에는 감자전분, 타피오카전분, 또는 알로에뿌리와 같은 뿌리전분 또는 괴경전분(tuberstarch)을 18내지 25%의 물을 첨가한 상태에서 약 90 내지 120℃의 온도로 가열하여 지연형농축물로 형시시키고, 이 농축물을 소스, 고기소스 또는백색소스를 준비하는데 사용하는 것에 관해 기재되어 있다. 상기 일본국특허공개공보에 기재되어 있는 바와 같이, 지연농축기능을 갖는 전분을 준비하는데 가장 실제적이고도 산업적인 방법으로는 전분을 일반적인 물함량(수성슬러리 상태가 되지 않는 범위)하에서 밀폐된 가열장치에 의해 단순히 가열하고 바람직한 정도로 열수처리를 하도록 구성된 방법을 들 수 있다.

후술하는 바와 같은 비교예를 참조하면 알 수 있는 바와 같이, 상기와 같이 하여 얻어진 농축물은 작게팽창된 체적을 갖고 있으나 냉수가용성분의 함량이 높기 때문에, 일본국 특허공보 71-2147호에서 당면하였던 결점을 역시 내포하고 있다. 따라서, 상기 농축물을 본발명에서와 같은 붕괴제는 될 수가 없는 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 정제, 입자, 미세입자, 또는 캡슐형대의 의약용으로 사용될때 신속한붕괴성능을 가지고 있고, 특히 정제용으로 사용되는 경우에는 활성성분의 용해율을 증가시키기에 적합한 붕괴작용을하고, 또한 무형제로서 사용될 수 있는 실질적인 팽창효과를 발휘할 수 있는 가공전분을 제공하는 것이다.

따라서 본 발명의 목적은 우수한 붕괴성능을 가지는화학적으로 변성이 안된 형태의 가공전분분말을 제공하는 것이다.

본 목적을 달성하는 본 발명의 가공전분은 생전분립의 외각(shell) 박막구조를 실질적으로 보존하는 실질적인 비복굴절성의 전분분말로서 이 분말은 48타이러 메시(Thler mesh) 또는 그보다 메시가 큰 부분, 바람직하게는 60타이러메시 또는 그보다 메시가 큰 부분을 실질적으로 가지지 않는 입도분포로, 그 부피밀도가 0.25g/cc이상, 바람직하게는 0.3g/cc이상 냉수 가용성분이 10중량%미나 바람직하게는 5중량%미만이고, 팽윤용적이 약 3내지 15mg/g 바람직하게는 약 7 내지 15ml/g 보수력(water retention)이 약 2이상 바람직하게는 3이상인 것을 특징으로 하는 것이다.

본 발명의 전분분말은 첫째로 비복굴절성의 전분으로 구성된다. 식물의 세포중에 존재하는생전분은 모두 입상구조를 하고 있고, 이것을 "전분립"이라 한다. 이 생전분립은 수중에 투입하여 편광현미경으로 관찰할때 결정성물질에 특유한 복굴절성을 나타내나, 본 발명의 전분분말은 비복굴절성이고, 따라서 결정성을 상실한 비결정질이다.

상기 생전분립은 박막상의 외각부로 피복되여 있다. 본 발명의 전분분말은 비복굴절성이기는 하나, 이 외각부의 박막구조가 유지되고 박막에 파열이 발생한 것이 없고전분분말 입자형태가 유지되여 있고, 하나하나의 입자가 식별리 가능하다.

외각박막부분이 파괴된 비복굴절성은 수중에서 불가역적으로 팽윤(용해)하여 그 결과액의 점도는 상승하고, 전분은 효소 또는 화학약품에 대한 반응성이 증대한 것이 된다.

이것에 대하여, 본 발명의 전분분말은 외각박막부분이 남아 있으므로 수(물)가용성분인 마미로오즈의 배출이 적고, 따라서 냉수 가용성분의 함량이 적다. 이것을 재차 물속에 투입했을 때는 전분분말의 전분은 비결정질이기 때문에 수분을 흡수하여 재팽윤하고, 그러나 풀화되지 않기 때문에 우수한 붕괴력을 나타낼 수 있다.

본 발명의 가공전분분말은 10중량%미만, 적절하기로는 5중량%미만, 가장 적절하기로는 4중량%미만의 냉수 가용성분을가진다(냉수 가용분의 측적법에 대해서는 후에 설명한다). 10%이상으로는 흡습시의 점착성이 커져서 붕괴력이 저하한다. 4%이하의 경우에 가장 적합한 붕괴력을 얻을 수 있다. 생전분립의 냉수가용성분을 약 0.2 내지 0.4중량%이다. 따라서, 본 발명의 전분에 있어서 냉수 사용성분은 이 이하의 값이되는 일은 없다.

본 발명의 가공전분분말은 약 3내지 15ml/g 적합하게는 약 7내지 15ml/g, 가장 적합하게는 약 8 내지 11ml/g의 팽윤용적(정의 및 측정법은 후기함)을 가진다. 생전분립의 팽윤용적은 약 1내지 2ml/g이다. 팽윤용적 3ml/g미만의 경우에는 첨가성형물에 신속한 붕괴성을 부여할 수가 없다. 본 발명의 가공전분분말은 화학적인 변성이 가해져 있지 않고, 또 풀화가 되어있지 않으므로 팽윤용적의 상한은 15ml/g 정도이다. 본 발명의 가공전분분말의 보수력(정의 및 측정법은 후기한다)은 약 2이상 적합하게는 약 3이상이고, 통상 4내지 7의 값을 취한다. 생전분립의 보수력은 2미만이다. 그러므로 본 발명의 가공전분분말은 첨가성형물에 붕괴성과 동시에 양호한 보수성을 부여할 수가 있다.

본 발명의 가공전분분말은 48타이러메시를 초과하는 크기의 조대(租大)입자를 함유하는 것이면 안되고, 60타이러메시(이후 단순히 메시로 호칭한다)를 적어도 95중량%이상, 바람직하기로는 100중량% 통과하는 정도의 입도분포를 가지는 것이 아니면 안된다. 입도가 너무 크면 첨가성형물입간의 붕괴사간의 차이가 커져서 좋지 않다.

본 발명의 가공전분분말은 약 0.25g/cc이상, 바람직하기로는 0.3g/cc이상의 부피밀도를가져야 한다. 생전분립의 진밀도는 약 1.6g/cc로서, 본 발명의 가공전분분말은 이 값을 초과하지 않는다. 약 0.25g/cc미만의 부피밀도로는 첨가물을 건식성형했을때 압축성형성이 나빠지고, 분체로서의 유동성에도 악역향을 주므로 좋지 않다. 다음에, 본 발명의 가공전분분말의 제조법에 대하여 기술한다.

본 발명의 가공전분분말의 제조법은 생전분립을 수분, 그리고 필요하다면 유기용매의 존재하에서 가열하므로써 생전분입자의 외각박막구조를 파괴하는 일없이 팽윤시키고, 이어서 이 외각박막구조를 파괴하는 일없이 건조하는 것을 특징으로 하는 방법이다.

본 발명의 출발원료는 옥수수전분, 소맥전분, 쌀전분 등의 지상(地上)전분, 즉 곡류전분이면 다 사용할 수 있으나, 원료입수의 용이성이나, 본 발명제조방법의 적용의 용이성 등의 이유에서 옥수수전분이 특히 적합하다. 감자전분(타피오 카전분)등의 뿌리전분 또는 괴경전분은 팽윤력은 크나 제조조건으로서 특히 한정된 좁은 범위를 선택할 필요가 있거나, 실제사용시에 시간경과에 따른특성 및 효과의 저하나, 특히 흡습에 의한 작용효과우 감퇴가 나타나서 사용하기에 좋지 않다. 출발원료로서 2종류 이상의 전분을 조합하는 것은 자유로 하나, 곤란한 일이 생긴다. 그것은 전분의 종류에 따라 수중에서의 팽윤속도가 차이가 나기 때문으로 완성된 상이한 가공전분 끼리를 분말로 혼합하여 사용하는 것은 지장이 없다.

원료전분의 .입도는 제품의 가공전분의 입도로부터의 요청에 응할 수 있는 것이 바람직하다. 물론 가공후의 전분을 체등에 의해 분류해도 된다.

본 발명의 제조방법의 수중가열 및 건조에 있어서는 원료전분립의 외각박막을 파괴하고 그 결과 불가역적팽윤(용해)을 야기하여 수용액을 페이스트(paste)화하는 것은 절대로 피하여야 한다.

즉 전분입자를 풀화시켜서는 안된다. 전분입자의 풀화온도는 측정법, 전분의 종류, 입경, 산지, 생육수확기의 기상조건 등에 의하여 다소 차이가 있으나, 현탁앵의 투광도의 변화를 추적하는 포토페이스트 그래픽 장치(히마라 리카 겐큐쇼 가부시기가이샤 제품)에 의하여 측정한 값의 한 예를 표 1(전분과학 핸드북 제36면)에 표시한다.

[표 1]

각종 전분의 풀화온도

예를들면, 70%이상, 적합하기로는 80%이상의 슬러리상의 대과잉의 수분 존재하에서 생전분을 가열하여 파괴시키지 않고 팽윤 시키려면 표 1과 같은 풀화개시온도보다 10℃ 이상의 온도로의 가열은 피해야 한다. 또 예를들면 수분함량이 약 30 내지 70% 정도의 저수분범위에서 생전분-물혼합물을 가열할 때는 물의 비점전후의 온도, 구체적으로는 약 80 내지 140℃의 범위에서의 가열도 가능하나. 균일적인 가열을 원한다면 상기와 같이유동성의 슬러리를 형성시키는 과잉량의 수분의 존재하에서 저온가열하는 것이 좋다. 또 당연히 단순히 전분을 물에 침지하는 것뿐으로는 본 발명의 효과는 얻을 수가 없고, 적어도 50℃이상의 온도로 가열해야 한다.

가열시간에 대하여는 거의 자유로 해도 된다. 어떤 온도로 가열하고자 할때 그 가열시간은 1내지 2분간의 단시간에서 수시간에 걸쳐서 자유로이 선택할 수 있다. 물론 그것보다 더욱 장시간의 가열도 가능하나, 가열시간을 길게해도 그것으로 얻어지는 이점은 하나도 없다.

에너지효율을 고려하여 보다 짧은 시간에 처리하는 것이 바람직하다. 단, 단시간 가열한 후 건조하여 얻은 가공전분은 현니경으로 관찰했을 때 간혹 불명료한 복굴절입자를 극히 적은 비율로 갖고 있는 것이 확인될 때가 있다. 그것은, 예를들면 열처리된 입자개수 100에 대하여 약 10개 미만 정도의 비율이다. 이와같은 불완전입자가 나타나는 이유는생전분이 넓은 입자경분포를 가지고 있는 것에 기인한 것으로추정되나, 생전분 입자가 나타내는 명료한 복굴절성과 비교하면 그 복굴절성이 불명료하거나 하는 것으로 구별할 수 있다. 이와같은 적은 비율로 불명료한 복굴절입자를 함유하는 감자전분도 본발명에 포함되는 것으로 생각해야 한다.

물론 이와같은 천이(transition)상태의 입자비율은 적으면 적을수록 좋다.

본 발명에 있어서는, 가열방법은 자유이다.

또, 그때 공존하는 전분에 대한 수분의 양도 자유이고, 희박한 슬러리 상태에서, 예를들면 수분함량 약 20중량%정도의 약간습한 분말상에 가까운 습윤상태까지 자유로이 선택할 수 있으나 적합하기로는 약 40중량%이상, 바람직하게는 약 70중량%이상, 더욱 바람직하게는 약 80중량%이상의 수분함량범위가 좋다.

또 가열에 있어서 가열상태를 균일하게 하는 목적으로 교반이나 쉐이킹(shaking)하여 혼합하는 것은 자유이나 본발명에 있어서는 대부분의 입자를 파괴시키지 않고 가열하여, 이어서 건조하는 것이 중요하므로, 차동로울러제분기나 평행로울러제분기 등의 강력한 전단력을 발휘하는 장치를 사용하여 혼합, 반죽을 실시하는 것은 부적당하다.

후술하는 바와 같은 후속 건조공정시의 건조작업을 용이하게 하기위해서는 가열공정시 물에 유기 용매를 조합하여 사용할 수도 있다. 이 경우, 단일의 유기용매 또는 둘 이상의 유기용매의 혼합물을 사용할수 있는데, 상기 유기용매는 물과 상충될 수 있는 것도 사용가능하며 물과 상충되지 않는것도 사용 가능하다. 물과 상충될 수 있는 유기용매를 물과 조합하여 사용할 때에는 종종 전분립의 풀화개시 온도가물을 단독으로 사용했을 때의 풀화개시 온도보다 높아지게 되는 경우도 있다. 또한 이경우에는 후술하는 바와 같은 편광십자측정에 의해 관찰할 수 있는 전분립의 외각박막구조의 보존을 유지하면서 전분립을 비결정질로 하도록 가열이 시행된다.

후술하는 예의 설명에서 본 발명방법의 특정실시예를 설명하겠지만 여기서는 하나의 실시예만을 설명하겠다.

에탄올을 물과 혼합하여 약 50 내지 80중량%의 에탄올 농도를 갖는 에탄올 수용액을 준비하고, 이 에탄올 수용액을 사용하여 옥수수전분을 가열한다. 가열을 약 90 내지 150℃의 온도로 하는 경우에, 가열시간은 일반적으로 수분 내지 수십분으로 한다.

이와같은 가열에 의해 건조시키게되면, 목적한바의 본 발명의 가공전분이 얻어지게 되는데, 물론 본 발명이 상기실시예에 국한되는 것은 아니다.

물의 비점보다 낮은 비점을 갖는 유기용매라면 어떠한 것도 물과 조합하여 사용할 수 있지만, 물론 독성이 적은 유기용매가 적합하다.

건조처리공정에서 유의할 것은 건조온도와 건조속도로서, 예를들면 슬러리상태로 현탁되어 있는 전분을 그 풀화온도 이상에서, 또한 낮은 건조속도 하에서 건조하면 본 발명의 효과를 얻을 수 없다. 희박한 슬러리상의 수분이 과잉한 상태의 것을 건조하기 위해서는 즉시에 감율(減率)건조 상태에 도달하도록 하는 플래시드라이어, 분무건조기 등의 장치를 사용하는 것이 좋다. 물론 풀화온도이하의 온도로 천천히 건조하거나, 감압 또는 진공건조, 진공냉동건조, 유기용매치환 등의 건조방법을 취하는 것은 자유이다.

본 발명의 전분분말은 이하에 설명하는 방법으로 현미경검사를 했을때 그 대부분의 입자가 파괴되지 않는 것이라야 한다. 입자의 손상은 원래의 생전분입자에 상처가 있거나, 수분존재하에서의 가열처리온도 및 또는 건조온도가 과도하게 높았을 때에 발생한다. 지나치게 높은 가열온도로 처리되므로써 발생하는 전분입자의 파괴는 이미 다음 공정인 건조공정에서는 보수가 안되므로 얻어진 전분분말을 조사하면 입자의 손상상태를 관찰할 수 있다.

이하, 본 발명의 가공전분의 적용 방법에 관해 설명한다.

이상과 같은 방법으로 제조된 본 발명의 상기요건을 만족하는 가공전분분말은 양호한 팽윤능력이 있고 모든분야의 성형물의 붕괴제로서 사용이 가능하나, 특히 의약품에 있어서 유용하게 사용된다. 의약품의 정제, 과립제, 세립제 등과 같이 인체에 투여되어 체액속에서 신속한 성형물이 붕괴가 핑요한 부분에서는 특히 효과적이다. 본 발명의 가공전분분말을 의약품에 첨가하여 붕괴성을 부여하기 위해서는 해당의약품의 전 중량에 대하여 약 1 내지 10중량%, 적합하게는 3 내지 10중량% 첨가하면 된다. 물론 본 발명의 가공전분 분말은 그 자체가 약효를 가지고 있지 아니하므로 부형제로서 10중량%, 이상의 첨가도 가능하다.

본 발명의 가공전분은 다량의 정제로 한 경우에도 캡핑 또는 박리가 전혀 발생하지 않는다는 점에서 처리되지 않은 옥수수전분 등과는 다른 것이다. 따라서, 팽창효과를 얻을 수 있도록 본 발명의 가공전분은 락토스, 제 2 인산칼슘, 글루코스와 같은 다른 의약첨가제와 함께 10중량%를 초과하는 양으로 첨가될 수 있다. 물론, 이경우 개선된 붕괴효과를 얻을 수 있다.

본 발명의 가공전분을 정제용으로 사용하는 경우, 현미경 결정질의 셀룰로스와 조합하여 사용할때 특히 좋은 결과가 얻어지게 된다. 즉, 본 발명의 가공전분의 우수한 흡습성 및 팽윤성, 그리고 현미경 결정질 셀룰로스의 물유도성에 의해, 분말화되는 경향이 매우적고, 단시간에 붕괴가능한 아주 경질의 정제를 제조하는 것이 가능하다. 이경우에, 본 발명의 가공전분과 현미경 결정질 셀룰로스는 의약제조시 각기 독립적으로 분말상태로 하여 첨가할 수 있는, 또는 수용액중에 본 발명의 가공전분과 현미경결정질 셀룰로스를 현탁 또는 분산시킨후, 교반하여 균질의 현탁액 도는 분산액을 형성시키고, 그 분산액 또는 현탁액을 스프레이건조, 유기용매 치화건조, 진공 냉동건조, 고온공기건조 등과 같은 적당한 건조방법에 의해 건조시켜서 제조한 복합물의 형태로 하여 첨가 할 수도 있다.

본 발명의 가공전분분말이 첨가된 의약품조성물은 통상의 방법에 의하여 조립 또는 형성되여 세립제, 과립제, 정제, 환제로 조립 또는 성형이 가능하다. 이들의 성형물에 필름코우팅을 실시하는 것은 자유이다.

본 발명의 가공전분분말을 사용해서 얻은 의약품성형물은 그것을 붕괴액 속에 투입했을때, 보기에 표면으로부터 용해되는 것같이 붕괴하는 이른바 "용해형붕괴패턴"을 나타내고, 약효성분의 용출율이 좋은 것이 특징이다. 이 용해형붕괴패턴은 종래부터 존재하는 생전분이나 α화전분을 첨가한 계(system)에서는 전혀 얻을 수가 없고, 이들의 계에서는 블록붕괴밖에 나타내지 아니한다. 따라서 생전분, α화전분을 함유하는 계는 종종용출율을 저하시키는 일이 있었다. 전부터 의약제조업계에서는 성형물에 용해형붕괴패턴을 부여하는 그러한 붕괴제의 출현이 요망되고 있고, 본 발명은 그 요청을 만족하는 뜻에서도 의의있는 것으로 생각된다.

본 발명의 가공전분에 있어서, 외각박막 구조는 보존되어, 물과 접촉하는 경우에도 아미로오즈의 배출이 적다. 따라서, 본 발명의 가공전분을 의약제조에 사용하더라도 α화전분의 사용시 보다 안전성이 더욱 높게 된다.

다음에 본 발명에서 사용한 용어의 정의 및 측정법을 일괄적으로 설명한다.

[냉수 가용성분]

시료 3g(무수환산)을 정확히 계량하여 25℃의 순수한 물 297ml을 첨가하고, 1500rpm으로 2분간 고속 교반한다. 얻어진 현탁액을 6등분하여 둥근바닥을 가진 원심분리관에 옮겨서 2000rpm으로 15분간 원심분리한다. 이 상징액(上澄液 : 위에 앉은 맑는물)을 30ml 채취하여 주둥이가 넓은 칭량(秤量)접시에 옮겨서 증기에 의해 건조증발시키고, 다음에 이 접시를 110℃에서 일정량이 될때까지 건조한다. 접시안의 건조물 중량을 1000배하여 최초의 시료의 건조물중량으로 나눈것이 전분분말의 냉수용해 성분의 함량이고, n=3 내지 6의 평균치로 표시한다.

[팽윤용적]

시료 5g을 공동플러그가 부착된 100ml메스실린더에 채취하여, 25℃의 순수 약 80ml을 첨가하고 가볍게 흔들어서 거품을 제거한 후 전량을 순수한 물로 100ml로 한다.

플러그를 밀봉하여 24시간 정치한후 흡수 팽윤한 시료의 용적을 측정하여 그것을 5로 나눈 것을 팽윤용적으로 한다.

[보수력]

팡윤용적의 측정법에 준하여 시료를 작성하여 얻은 분산액을 원심침강관에 옮겨서, 4500rpm으로 30분간 원심분리한다. 상등액을 버리고 습윤침적물의 중량(W,g)을 측정하고, 다음에 이 침적물을 완전 건조하후 그중량(Wo,g)을 평량하여 다음식에 의하여 보수력을 산출한다.

[입자의 파괴(손상)상태의 관찰]

전분입자의 파괴상태는 전분과학 핸드북 제289면에 기재된 방식에 따라 관찰한다. 즉, 시료 0.5g을 10ml용적의 원심침강관에 채취하여 사프라닌(safranine) 0(도오쿄오 가세이 고교 가부시기가이샤 제품)의 1%수용액을 약 2ml첨가하고, 유리봉으로 잘 교반하여 15분간 정치하여 염색한다.

다음에 증류수를 첨가하여 원심분리를 3내지 5회 반복하고, 과잉의 염료를 세정한다. 이와같이 잘 세정한 시료를 슬라이드상에 채취하여 "니뽄 스카이블루(Nippon Sky Blue)"(야마따 가꼬쇼 가부시기가시샤 제품)의 1%수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고 커버유리를 씌워서 현미경으로 관찰한다.

사프라닌 0과 니뽄 스카이블루의 색수는 각기 50240, 24400이다.

본 발명의 전분분말은 생전분이 나타내는 것과 같은 분홍색 염색도 아니고 완전히 풀화된 전분이 나타내는 당첨색 염색도 아니고, 자주색 내지 청보라색을 나타낸다.

물론, 표면 α형의 β형 전분이 나타내는 것과 같은, 즉 α형부분이 청색, β형전분이 분홍색으로 두상을 띄는 염색상태는 나타내지 않고, 또 복굴절입자와 비복굴절성입자로 구성되는 전분이 나타내는 것과 같은 부분의 분홍색, 어떤 부분은 청색, 또 어떤 부분은 그 쌍방의 색을 가지는 그러한 혼탁한 염색상태도 띄지 않는다. 거의 전부의 입자가 외충에서 내충까지 균일적인 자주색 내지 청보라색을 나타내고 또한 전분입자의 외각은 일부이기는 하지만 박막상태로 남아있고, 명확히 풀화된 전분의 구조와는 상이한 구조를 관찰할 수 있다.

본 발명의 가공전분이 아닌 전분, 일례로 α형 표면을 갖는 β형 전분 또는 복굴절성입자와 비복굴절성입자로 구성되는 전분들을 염색시켜 상술한 바와같은 방식으로 현미경을 사용하여 관찰하게 되면, 사프라닌 0의 염색후에 과잉염료를 세척해내는 염료 세정과정에서 수용성의 α화 부분이 손상되거나 노출된 아미로오즈가 물에 의해 씻겨지게 되어, 담청색으로 염색된 입자의 수 또는 비율이 감소하게 되고, 때때로는 단지 분홍색으로 염색된 입자들만이 관찰되게 된다. 따라서, 상술한 바와같은 방식으로 현미경 관찰을 하는 경우에는 상술한 바와 같은 점들에 주목을 두어야만 한다.

또한, 현미경 관찰에 사용되는 광원에 의해 염색된 시료의 색깔이 약간 변화하게 되므로, 이점도 고려해야만 한다. 광원으로서는 가능한한 자연광을 사용하는 것이 바람직하다.

[복굴절성의 관찰]

시료 0.5g을 위하여 물 99.5ml을 첨가하고, 적절히 교반해서 현탁액을 준비한다. 그 한방울을 슬라이드 유리위에 떨어뜨려 커버유리를 덮고 편광현미경으로 명(明)시야 하에서 관찰한다. 필요에 따라 사진촬영을 실시하여 일정시야내에 존재하는 전체 전분입자수를 계산한다. 다음에, 편광하에서 (암(暗)시야하에서) 필요하면 사진촬영을 실시하고, 편광십자를 나타내는 전분입자수를 계산한다.

본 발명의 경우 편광을 나타내는 입자의 비율은 약 10%이하이다. 이하, 실시예의 설명에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

[실시예 1]

의약용 옥수수전분을 5,10,15중량 %의 고형분 농도로 수중에 분산시키고 이들의 슬러리를 각각 65℃로 20분간 가열했다. 이어서 2류체(二流體)노즐을 가지는 실험규모의 분무건조기를 사용하여, 입구온도 약 180℃, 출구온도 약 90℃의 분위기 중에 5 1/hr의 슬러리 공급속도롤 분무하고, 각각 샘플 A-1, A-2, A-3를 얻었다.

각 샘플의 물성을 표 2에 표시한다.

[실시예 2]

의약용 옥수수전분을 30중량%의 교형분 농도로 수중에 분산시켜서 이것을 67℃에서 30분 가열했다. 이어서 이것을 쟁반에 옮겨서, 40℃로 가열된 열풍건조기 속에서 수분함량 약 4%가 될때까지 건조한 후, 해머밀을 2회 통과시키고, 1회째의 통과분을 샘플 B-1, 2회째의 통과분을 샘플 B-2로 했다. 각 샘플의 물성을 표 2에 표시한다.

[실시예 3]

의약용 옥수수전분을 30중량%의 고형분 농도로 수중에 분산시키고, 이것을 67℃에서 약 30분간 가열했다. 이것을 약 3배 용량의 메틸 알콜 중에 투입하고, 여과선별 후 재차 과잉량의 메틸알콜 중에 투입하여 탈수하고, 여과선별 후 공기건조시키고, 조대(租大)입자를 60메시체로 제거하여 샘플 C를 얻었다.

그 물성을 표 2에 표시한다.

[비교예 1]

의약제 옥수수전분을 10중량%의 고형분 농도로 수중에 분산시키고, 이것을 강력교반하면서 76℃로 60분간 가온했다. 이이서 이것을 같은 양의 냉수중에 투입하여 냉각 후 여과하여 회수한 잔유분을 동결건조했다 얻은 건조물을 해머밀로 분쇄하여 샘플 D를 얻었다.

[실시예 4]

의약제 옥수수전분에 물을 첨가하여 수분함량 40%(고형분 농도 60%)로 조정하고, 밀폐용기 중에서 110℃로 30분간 가열했다. 냉각후 개방하여, 60℃로 조절된 열풍건조기 속에서 수분 함량 약 4%가 될때까지 건조했다. 건조물을 스피이드밀(후지 파우더 가부시기가이샤 제품)에 통과시키고, 이어서 조대입자를 60메시체로 커트하여 샘플 E를 얻었다. 샘플의 물성을 표 2에 표시한다.

[비교예 2]

의약용 옥수수전분에 물을 첨가하여 수분함량 24내지 25%로 하고, 펠릿밀(후지 파우더 가부시기가이샤제품)에 통과시킨 후, 건조시켜 수분함량을 약 7%로 한후, 해머밀로 분쇄하여 100매시체를 통과할 수 있는 분말로 구성한다. 이와같이 얻은 분말을 리본블렌더 중에서 물과 혼합시켜, 수분함량 12%로 조절한 후 콤팩트화 전분 분말로 하여 샘플 F를 얻었다(미합중국 특허 제3,622,677호의 실시예 1 참조). 물성을 표-2에 표시한다.

[비교예 3]

의약용 옥수수번분을 상기 방법과 마찬가지로 유동층 조립기(오까와라 세이사꾸쇼 가부시기가이샤 제품의 유니·그라트)중에서, 옥수수전분 풀액을 결합액으로 사용하여 표면 α형의 β형 전분분말을 형성시킴으로써, 샘플 G를 얻었다. 분무된 α화 전분d의 비율은 약 14%이였다. 그 물성을 표 2에 표시한다.

[비교예 4]

의약용 옥수수전분을 3중량%의 슬러리로서 95℃로 가열하여 완전히 풀화시킨후, 실시예 1의 방법으로 분무건조하여 조대입자를 60메시의 체로 제거하여 샘플 H를 얻었다.

그 물성을 표 2에 표시한다.

[표 2]

각종 샘플의 물성평가 결과

(주) CS^*미처리의 생전분(이하동 일)

[실시예 5]

의약제 페나세틴분말 200부, 의약제 결정셀룰로스 400부, 의약제 결정유당 345부, 의약제 스테아린산 마그네슘 5부, 합계 950부에 표 2에 표시하는 각 샘플을 50부 첨가하고, 상기한 방법과 같이 혼합하여 회전형타정기(기꾸수이 세이사꾸쇼 가부시기가이샤 제품 RT-S22, 펀치직경 8mm, 12)로 직정 타정(打錠)했다. 정제의 중량은 20의 평균치가 250±10mg이 되도록 조절했다. 정제평가 결과를 표 3및 표 4에 나타낸다. 또 정제평가 방법은 다음과 같다.

정제중량의 편차

정제 20정을 각각 정밀계량하여 변동계수(n=20)를 구한다.

경도

정제 20정을 각각 기야(king)식 경도계(단위 : kg)로 파괴시험을 한 후, 그 평균치를 산출한다.

붕괴도

일본국 의약협회지 제 9권에 기재된 나정(bare tablet)의 측정법에 의한다.

단, 디스크를 떼어내고 실시한다. 평균치를 구한다(n=6)

붕괴패턴

이하에 설명하는 두 방법에 따라 관찰한다.

(1) 정치법

페트리접시(petri dish)에 붕괴액을 넣고, 정제 1개를 중앙에 놓고, 정치상태로 15분간 방치한다. "용해형 붕괴성"을 나타내는 경제는 표면으로부터 용해붕괴를 나타내는 미세한 분말로까지 붕괴되여, 접시에 미진동을 가했을때 조대한 블록상태의 단편은 보이지 않는다.

(2) 요동법

붕괴도 시험기 속에서 붕괴시험을 실시할때 "용해형 붕괴성"을 나타내는 정제는 표면으로부터 용해하여점차 작아지는 형식으로 붕괴되고, 붕괴중에 잘고 큰 블록형상 단편이 생기지 않는다.

용출속도

미합중국 특허 제3,622,677호 명세서의 회전 바스켓법에 준해서 실시했다. 용출매체(0.1N HCl)를 37±1℃로 온도 조절하여 일정시간 마다 피점액 2ml을 막형필터를 통과시켜서 채취하여 50배로 희석한 후 UV미터를 사용하여 파장 245m로 흡광도를 측정하고, 검량선법에 의하여 용출량을 구한다. 용출속도의 측정은 동일정제계로5회 반복하여 그 평균치를 계산한다.

[표 3]

정제물서의 평가결과

[표 4]

정제의 용출속도

(주) 측정시료는 CS를 제외하고 1000kg/Cm²정형품 또, 표 3의 정제를 40℃, 75% RH하에서 2주일간가속된 안정성시험을 한 결과, F, G, H, CS의 각 샘플은 정제경도가 저하되고, 도붕괴시간이 대폭 연장되었다. 샘플 A-E의 계는 거의 변화가 없거나, 또는 변화가 있어도 약간에 불과했다.

[실시예 6]

의약제 페나세틴분말 400부, 의약제 결정셀룰로스 200부, 의약제 세말유당 320부, 히드록시프로필셀룰로스(니뽄 소다 가부시기가이샤 제품의 CS형) 20부 표 2에 표시한 각 샘플 50부를 분체혼합하여, 상술한 방법과 같이 물을 첨가하여 혼합하고, 건조한 후 크기를 조정하고, 건조과립 990부에 대하여 의약제 스테아린산마그네슘을 10부 첨가하여 혼합한다. 이어서 실시예 5의 방법으로 압축성형하여, 정제를 평가한다. 평가결과는 표 5에 표시한다.

[표 5]

정제물성의 평가결과

[실시예 7]

의약제 아세트 아미노펜분말 200부, 의약제 결정유당 445내지 495부,의약제 결정셀룰로스 300부, 의약제 스테아린산마그네슘 5부, 표 2의 A-1, D, F, CS의 각 샘플 및 의약제 카르복시메틸셀룰로스칼슘을 각각 0, 10, 80부 첨가하여 상술한 방법과 같이 혼합하여, 실시예 5의 방법으로 직접타정했다. 얻어진 경제의 평가결과를 표 6에 표시한다.

[표 6]

정제물성의 평가결과(정형압력 500kg/Cm²)

(주)^*CMC-Ca : 카르복시메틸셀룰로스칼슘

^**전샘플 동일 데이터 사용

[실시예 8]

의약제 유당 480부, 의약제 옥수수전분 100부, 의약제 결정셀룰로스 395부, 의약제 스테아린산마그네슘 5부 히드록프로필셀룰로스 20부를 충분히 혼합하여, 상술한 방법과 같이 물을 첨가하여 혼합한후 건조하여 24메시의 체를 통과시켜서 조대입자를 제거하여 과립을 얻었다. 이 과립 부1000에 대하여 60부의 붕괴제를 첨가하여 실시예 5에 따라 압축성형 했다. 붕괴제의 종류는 표 2의 A-2, F, G, H 및 CS로 했다. 얻어진 플라세보(placebo) 정의 물성평가를 표 7에 표시한다.

[표 7]

정제물성의 평가결과

[비교예 5]

옥수수전분 30g을 470ml의 수중에 분산시키고 온도를 분당 1.5℃의 상승율로 88℃까지 상승시켰다. 온도를 88℃까지 상승시킨 후, 분산액을 즉시 5℃로 유지되는 냉동기내에 투입하여 20시간동안 정치시킴으로써, 전분을 시효시켰다. 그 뒤에, 시효된 전분분산액을 80℃의 고온공기로 건조한 후, 얻은 건조물을 분쇄하여 가공된 옥수수전분을 얻었다.

얻어진 샘플의 팽윤용적은 약 9.2ml/g정도로 컸으나, 현미경으로 관찰한 결과 생전분입자의 외각 박막구조는 나타나지 않았다. 샘플을 실시예 8의 방법에 따라 습한 과립으로 압축 성형하였는데, 그에 의해 얻어진 정제의 경도 및 붕괴도는 허용범위를 벗어났다.

[비교예 6]

수분함량이 19중량%인 감자전분을 밀폐된 용기네에서 120℃로 120분간 습식열처리한 후, 용기를 열어 샘픔 I를 얻었다.

샘플 I는 60메시 보다 큰 조대입자로 구성되어 있었고, 그 때문에 샘플을 분쇄하여 60메시체를 통과한부분만을 다시 수집하여 샘플의 물성을 측정하였다.

측정결고, 샘플은 0.49g/cc의 부피 밀도, 9.3%의 냉수 가용성분함량, 5.6ml/g의 팽창된 체적, 2.8의 보수력을 가이고 있었으며, 또한 약 30%의 복굴절입자를 함유하고 있었다.

샘플을 실시예 8의 방법에 따라 습한 과립으로 압축하였는데, 그에 의해 얻은 정제는 약 4 내지 5kg의 경도를 가지고 있어 경도면에서는 만족스러웠으나, 붕괴도는 허용범위를 벗어났다.

[실시예 9]

에탄올을 50, 65, 80중량% 함유하는 수용액중에 옥수수전분을 10중량%의 농도로 분산시킨 후, 각분산액을 교반기가 구비된 고압솥내에서 약 20분간 90, 115, 140℃로 각기 가열하였다.

얻어진 세 성형물을 여과시키고 공기 건조시켜, 액체함량을 4%미만으로 감소시킨 후, 그 건조물을 분쇄하여 샘플 J, K, L을 얻었다. 각 샘플의 물성은 표 8에 표시하였다. 이 세 샘플의 물성은 수중에서만 가열하여 얻은 샘플 A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, C, E의 물성과 유사하였다.

[표 8]

각종 샘플의 물성평가 결과

대표적인 샘플로서 샘플 K를 선택하여, 실시예 8의 방법에 따라 습윤정제를 준비하였다. 얻어진 정제의 물성을 평가하여, 그 결과를 표 9에 표시하였다.

알콜과 물의 혼합용액을 사용하여 본 발명에 따른 처리를 하여서 얻은 성형물에 있어서도 본 발명의 소기의 효과가 얻어질 수 있다는 것을 알 수 있다.

[표 9]

정제의 물성평가 결과

상기의 본 발명의 실시예에 있어서는 유기용매로서 에탄올을 사용하고있으나, 메탄올, 이소프로판올, n-프로판올을 사용하는 경우에도 본 발면의 소기의 효과가 얻어짐을 하기의 실시예 10에 의해 알 수 있다.

[실시예 10]

메탄올, 이소프로판올, n-프로판올의 각각 50중량% 수용액을 준비하여, 그 수용액에 옥수수전분을 10중량%의 농도로 분산시킨후, 교반기가 부착된 고압솥내에서 90℃로 약 20분간 가열처리 하였다.

여과후, 공기건조시켜 수분함유량이 5%이하가 되게한 다음, 분쇄하였다. 얻어진 샘플을 물성은 하기 표 10과 같고, 양호한 것이었다.

[표 10]

각종 샘플의 물성평가 결과

실시예 5의 방법에 따라 직접 타정하여 정제의 물성을 평가한 결과, 하기 표 11의 결과를 얻었다.

모두 본 발명이 목적하는 양호한 정제물성을 나타냈다.

[표 11]

정제물성의 평가결과

[실시예 11]

표 2의 샘픔 A-1, B-2, F, G, H 및 CS에 대하여 다음의 순서로 염색을 하고 색차의 측정을 했다.

우선 전분시료 1g을 50ml 용량의 원심침강관에 넣아 사프라닌 0/에탄올(70/100)의 1% 수용액 6ml을 첨가하여 유리봉으로 잘 교반하고 15분간 정치하여 염색한다.

탈이온화된 물을 첨가하여 원심분리와 데칸테이션(decantation)을 5회 반복하여 과잉 염료를 세정한다.

다음에 Nippon Sky Blue 의 1%수용액을 균일하게 될때까지 첨가하여 혼합한다. 이어서 도요 로시 가부시기가이샤 제일반 여과지 NO. 1(6미크론)을 사용하여 흡인시키면서 순수로 여과 세정한다. 세정은 여과액이 반투명해질 때까지 반복한다. 이어서 얻은 습한 여과케익을 적당한 호울더에 옮겨서, 표면에 뜬 과잉 수분을 여과지로 흡수시킨 후 스가테스터 가부시기가이샤 제 CDE-S CH-GV4형 직접판독 색차 컴퓨터로 JIS 28730의 방법에 준해서 처리하여, 랩(Lab)계 색차의 측정을 실시한다.

측정결과는 다음과 같다.

[표 12]

색차 측정 결과

(주) 표준샘플(백색) : L=92.3, a=-1.4 b=3.7

샘플 G 및 H는 냉수 가용성분이 염료세정시에 서서히 팽윤용해 하기 때문인지 점도가 상승하여 여과가 불가능하고, 색차측정을 할 수 없었다. 한편 본 발명의 가공전분은 여과가 완전히 원활했다. 표 12의 측정결과를 Lab색 좌표로 표시하면 샘플 F는 샘플 A-1 B-1보다 원료 옥수수전분인 샘플 CS에 가까운 색좌표를 취한다. 이것은 손상된 전분 또는 냉수 가용성분이 과잉 사프라닌 0의 염료를 데칸 데이션에 의하여 제거할 때에 유출되었기 때문에 청색 부분이 적어져서 CS에 가까운 색상이 된 것이다.

상술한 이유때문에 색차측정은 할 수 없었으나, G 및 H의 색은 물을 함유하는 점성이 큰 페이스트 형상의 상태로 담청색을 하고 있었다.

[비교예 7]

실시예 3의 방법에 따라 감자전분을 처리하여 샘플M을 얻었다. 부수적으로, 가열온도를 예정된 온도(즉, 61.5℃)까지 변화시켰다.

상기 샘플M은 0.48g/cc의 부피밀도, 13.4%의 냉수가용성분함량, 약 16ml/g의 팽윤용적, 약 5.2의 보수력을 가지고 있었으며, 편광십자는 관찰되지 않았다.

샘플M을 실시예 5의 방법에 따라 정제를 준비하여, 시험한 결과 경도는 충분하였으나, 붕괴시간은 길었으며, (1000kg/Cm²의 성형압력하에서 성형된 정제의 경우 15분을 초과), 붕괴패턴도 좋지 않았다. 더우기 정제의 활성성분의 용출속도는 10분후 9.1%, 30분후 19.9%, 60분후 56.2%로 매우 낮았다.

[실시예 2]

실시예 6에서 얻어진 입자의 붕괴도 및 용출율을 측정하여, 그 결과를 표 13에 표시하였다.

[표 13]

입자의 물서평가 결과

Claims (1)

1. 생전분립의 외각박막 구조를 보존하는 비복굴절성의 전분분말로 구성되고, 그 분말이 48타이러메시(Tylermesh) 또는 그보다 메시가 큰 부분을 가지지 않는 입도분포로, 그 부피밀도가 0.25g/cc이상, 냉수 가용성분이 10중량%미만이고, 팽윤용적이 약 3내지 15ml/g, 보수력(water retention)이 약2이상인 것을 특징으로 하는 가공전분.