DE3123453A1 - Veredelte staerke, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue veredelte bzw. bearbeitete Stärke, die sich als Sprengmittel zur Einarbeitung in Arzneimittelzubereitungen eignet, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen bearbeiteten Stärke.

Die Erfindung bezieht sich außerdem auf die Anwendung einer solchen veredelten bzw. bearbeiteten Stärke als Sprengmittel oder Zerfallhilfsmittel für Arzneimittel.

Für die erfindungsgemäße veredelte Stärke ist es kennzeichnend, daß sie geeignete Wasserabsorptions- und Quellungseigenschaften aufweist, die ihr ausschließlich durch physikalische Behandlungen verliehen werden, ohne daß irgendeine chemische Kodifizierung stattfindet. Wenn die erfindungsgemäße veredelte Stärke zur Herstellung von festen Arzneimittelzubereitungen verwendet wird, wie von Tabletten, Granulat, Feingranulat_s Pillen und Kapseln, unabhängig davon, ob dazu ein Trockenverfahren, Naßverfahren oder ein Halbtrockenverfahren angewendet wird, wird diesen Arzneimittelzubereitungen die Eigenschaft eines raschen Zerfalls verliehen und.es kann ein wesentlicher Streckeffekt (Effekt der Volumenvergrößerung) erreicht werden» Für die erfindungsgemäße veredelte Stärke ist es ferner kenn-=., zeichnend, daß bei ihrer Verwendung zur. Herstellung von Tabletten nicht nur die Wirkung erzielt wird, daß die Zerfallzeit der Tabeletten verkürzt wird, sondern auch eine Wirkung der Verbesserung des Zerfallschemas der Tabletten erreicht wird, so daß ein guter Lösungszustand des Wirkstoffes erhalten wird=

Als typische Beispiele für übliche Sprengmittel oder Zerfallhilfsmittel, die für Arzneimittelzubereitungen verwendet werden, können Cellulosederivate, wie Calciumcarboxymethylcellu« lose, niederviskose Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxy-

propylcellulose mit niederem Substitutionsgrad und vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, pflanzliche Gummis, wie Guargummi und Natriumalginat, vernetzt es Polyvinylpyrrolidon, Kationenaustauscherharze und Stärkederivate, wie Hydroxypropylstärke und Carboxymethylstärke, erwähnt werden. Die meisten dieser Sprengmittel sind chemische Produkte und selbst Sprengmittel, die von Naturprodukten, wie Cellulose und Stärke, abgeleitet sind, werden durch chemische Modifizierung erhalten. Stärke und Cellulose, die keiner Modifizierungsbehandlung niit Chemikalien unterworfen wurden, trotzdem jedoch gute Aktivität als Sprengmittel zeigen, wurden bisher nicht hergestellt. So hat beispielsweise Cellulose als solche Formungsfähigkeit und wird auf dem Gebiet der Medizin als Bindemittel eingesetzt, sie hat jedoch schlechte Aktivität als Zerfallhilfsmittel.

Als billiges Sprengmittel, welches keiner chemischen Modifizierung unterworfen wurde, kann frische bzw. rohe (grüne) Stärke erwähnt werden, da jedoch frische Stärke schlechte Quelleigenschaften zeigt, ist es erforderlich, rohe Stärke in großen Mengen einzusetzen, um einem geformten. Produkt die Eigenschaft eines raschen Zerfalls zu verleihen, was zur Folge hat, daß bekanntlich Mängel auftreten, wie das DeckelWPhänomen und das Erweichen des geformten Produkts im Laufe der Zeit.

α-Stärke, die durch eine Wärmebehandlung oder Behandlung von frischer Stärke vollständig löslich gemacht wurde, wird manchmal als Sprengmittel eingesetzt. Fenn jedoch α-Stärke als Sprengmittel verwendet wird, so wird diese α-Stärke während des Eindringens eines wässrigen, den Zerfall bewirkenden Me- " diums, wie Wasser, in die feinen Poren des geformten Produkts, in dieser den Zerfall bewirkenden Flüssigkeit gelöst, wobei die Viskosität des Zerfallsmediums drastisch erhöht wird und infolgedessen das glatte Eindringen der den Zerfall bewirkenden Flüssigkeit gehemmt wird, so daß dem geformten Produkt praktisch kaum gute Zerfallseigenschaften verliehen werden können.

Eine weitere Stärke aus der Gruppe der natürlichen Stärken, die in großen Mengen erhältlich ist, wird ebenfalls als Sprengmittel verwendet. So wird beispielsweise in der US-PS 3 622 677 eine als Bindemittel-Sprengmittel geeignete Stärke angegeben, die aus einem Gemisch aus doppelbrechenden Körnern und nicht-doppelbrechenden Fragmenten besteht, in der einige Aggregate aus Körnern und Fragmenten vorliegen, deren KaItwasserlöslichkeit etwa 4 bis etwa 40 Gew.-% beträgt, wobei das Quellvermögen des trockenen Produkts etwa 2,5 bis etwa 12, die Schüttdichte etwa 0,5 bis ©twa 0,7 g/ml, der Feuchtigkeitsgehalt etwa 9 bis etwa 16 55, bezogen auf das Gesamtgewicht, betragen und die Korngröße im wesentlichen größer als entsprechend 40 Maschen (0,37 mm) sein kann, wobei jedoch die Korngrößenverteilung so ist, daß mindestens 90 % des Pulvers, bezogen auf das Gesamtgewicht, eine Größe von mehr als 80 Maschen (0,175 mm) hat, etwa 10 bis etwa 70 % des Pulvers eine Korngröße von mehr als entsprechend 270 Maschen (0,053 ehb) und etwa 30 bis etwa 90 % des Pulvers eine Korngröße von weniger als entsprechend 270 Maschen (weniger als 0,053 mm) auf v/eist. Diese Stärke wird hergestellt, indem eine Ausgangsstärke mit einem Wassergehalt von etwa 20 bis etwa 50 Gew.-% bei einer Temperatur von 20 bis 50⁰C mit Hilfe eines Differential-Walzenstuhls oder Parallel-Walzenstuhls verdichtet wird und dann die so behandelte Stärke getrocknet und pulverisiert wird. Die mit Hilfe dieser Methode erhaltene Stärke ist jedoch nachteilig insofern, als keine wesentliche Zerfallsaktivität erreicht wird, wenn ein geformtes Produkt nach der sogenannten Naßgranulationsmethode hergestellt wird, bei der die Granulation nach der Zugabe von Wasser durchgeführt und das granulierte Produkt verpreßt wird. Wie in der vorstehend genannten US-Patentschrift angegeben wird_s müssen darüber hinaus verschiedene Erfordernisse erfüllt werden^ damit die Stärke ausreichende Aktivität als Bindemittel besitzt, wenn sie einer Tablette als geformte Arzneimittelzubexeitung einverleibt wird. So sollte beispielsweise die Stärke in einer Menge von mindestens 50 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, vorliegen und diese Stärke sollte vorzugsweise

das einzige Bindemittel sein, das der Arznelmittelzubereitung zugegeben wird. Wenn diese Erfordernisse nicht erfüllt sind, kann keine zufriedenstellende Binde- und Zerfallswirkung erzielt werden und dadurch wird die freie Wahl der Rezeptur für ein geformtes Produkt beträchtlich eingeschränkt.

Darüber hinaus wird in der japanischen Patentveröffentlichung Kr. 5725/78 ein Verfahren zur Herstellung von Granulaten und Tabletten beschrieben, bei dem β-Stärke mit einer Oberfläche des α-Typs als Bindemittel und Sprengmittel eingesetzt wird. Die in dieser japanischen Patentveröffentlichung beschriebene Stärke äst eine Stärke, deren Oberfläche unter Bildung des α-Typs modifiziert ist, in deren Innerem jedoch die Struktur des ß-Typs beibehalten ist. Diese Stärke wird mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt, gemäß dem die Oberfläche von β-Stärke, d.h. von frischer Stärke, mit α-Stärke beschichtet wird, gemäß einer Methode, bei der Hochdruckdampf auf frische Stärke aufgedüst wird, die in einer .Wirbelschicht fluidisiert ist oder mit Hilfe einer Methode, bei der grüne Stärke in Wasser suspendiert und die Suspension in eine aus Luft einer Temperatur von 200 bis 40O⁰C bestehenden Atmosphäre gesprüht wird, hergestellt. Da die Oberfläche der so erhaltenen Stärke α-Struktur zeigt, besitzt die Stärke gute Bindeeigenschaften; es ist jedoch lange Dauer erforderlich, bis · ein den Zerfall bewirkendes Medium durch den Anteil mit a-Struktur durchtreten kann und in dem Anteil mit ß-Struktur ankommt und darüber hinaus wird der Anteil des α-Typs in dem Zerfallsmedium gelöst und erhöht dessen Viskosität, während dieses Zerfallsmedium in die feinen Poren des geformten Pro- " dukts eindringt. Da das Eindringen des Zerfallsmediums somit." gehemmt wird, ist die Zerfallswirkung nicht zufriedenstellend.

Wie in "Handbook of Starch Chemistry", Seite 35, zusammengestellt von Jiro Nikuni, Verlag Asakura Shoten, 1977, beschrieben wird, besitzt α-Stärke normalerweise hohe Reaktivität gegenüber Enzymen und Chemikalien. Wenn daher Stärke, deren Oberfläche unter Bildung des α-Typs modifiziert ist, Arznei-

mitteln einverleibt wird, ist die Anwendung wegen dieser hohen Reaktivität beschränkt.

Es ist bekannt, daß Stärke einer Wärmebehandlung unterworfen und die wärmebehandelte Stärke als Nahrungsmittelzusatz verwendet werden kann. So wird beispielsweise in der offengelegten japanischen Patentanmeldung 28 691/80 (Priorität der britischen Patentanmeldung Nr. 31 695/73) ein Verfahren zum Erhitzen von Wurzelstärke oder Knollenstärke, wie Kartoffelstärke, Tapiocastärke oder Aloewurzel-Stärke in Gegenwart von 18 bis 25 % Wasser bei einer Temperatur von etwa 90 bis etwa 120⁰C beschrieben, wobei ein Verdickungsmittel vom verzögerten Typ gebildet wird, welches als Verdickungsmittel zur Herstellung von Soßen, Fleischsoßen oder weißen Soßen, verwendet wird. Wie in dieser japanischen offengelegten Patentanmeldung angegeben wird, besteht das praktisch und technisch am besten geeignete Verfahren zur Herstellung von Stärke mit einer verzögerten Verdickungsfunktion darin, daß Stärke lediglich bei normalem Wassergehalt (nicht im Zustand einer wässrigen Aufschlämmung) in einer geschlossenen Heizvorrichtung erhitzt wird und die hydrothermale Behandlung bis zu einem geeigneten Grad fortschreitet.

Wie in den nachstehend angegebenen Vergleichsbeispielen gezeigt wird, hat das so erhaltene Verdickungsmittel ein geringfügig erhöhtes Volumen, jedoch einen hohen Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen und zeigt die gleichen Nachteile, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit dem Produkt gemäß der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 2147/71 beschrieben wurden. Ein solches Verdickungsmittel kann daher nicht als Sprengmittel angewendet v/erden, v/ie es erfindungsgemäß angestrebt wird.

Der Erfindung liegt daher die vorherrschende Aufgabe zugrunde, eine neuartige bearbeitete bzw. veredelte Stärke zur Verfügung zu stellen, die eine prompte Zerfallswirkung "bzw. Sprengwirkung ausübt, wenn sie für Arzneimittel in Form von Tabletten, Granulat, Feingranulat oder Kapseln angewendet

wird und die zu einem bevorzugten Zerfallschema führt, wodurch die Auflösungsrate eines Wirkstoffes verbessert wird, speziell dann, wenn sie zur Herstellung einer Tablette verwendet wird, und die darüber hinaus als Exzipient eingesetzt werden kann und eine wesentliche Wirkung als Streckmittel und zur Volumenvergrößerung ausübt.

Gegenstand der Erfindung ist somit eine veredelte Stärke, die im wesentlichen aus praktisch nicht-doppelbrechendem Stärkepulver besteht, in welchem, die Hüllmesbranstruktur der frischen Stärkekörner im wesentlichen erhalten ist. Dieses Stärkepulver besitzt eine Korngrößenverteilung, die im wesentlichen frei von der Fraktion mit einer Korngröße entsprechend einem Tyler-Standardsieb mit 48 Maschen (Korngröße 0,295 mm) und größerer Korngröße, vorzugsweise frei von einer Fraktion einer Korngröße entsprechend einem Tyler-Standardsieb mit 60 Maschen (0,246 mm) oder einer darüber liegenden Korngröße ist, und besitzt eine Schüttdichte von mindestens etwa 0,25 g/cm , vorzugsweise mindestens etwa 0,3 g/cm , einen Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen von weniger als 10 Gew.-?4, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-SS, ein Quellvolumen von etwa 3 bis etwa 15 ml/g, vorzugsweise etwa 7 bis etwa 15 ml/g und einen Wassergehalt von mindestens etv;a 2, vorzugsweise mindestens etwa 3.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.

Die erfindungsgemäße Stärke besteht im wesentlichen aus praktisch nicht-doppelbrechendem Stärkepulver. Alle in pflanzlichen Zellen vorliegenden frischen bzw. grünen Stärken haben körnige Struktur und eine solche frische Stärke wird auch als "Stärkekorn" bezeichnet. Wenn dieses grüne Stärke-. korn in Wasser gegeben wird und unter einem Polarisationsmikroskop beobachtet wird, zeigt es Doppelbrechung, die einer kristallinen Substanz eigen ist. Das erfindungsgemäße Stärkepulver ist jedoch im wesentlichen nicht-doppelbrechend, .das bedeutet, daß die Kristallinität verlorengegangen ist

und die erfindungsgemäße Stärke amorph ist. Das vorstehend erwähnte frische Stärkekorn weist eine Hüllmembran auf. Bei dem erfindungsgemäßen Stärkepulver ist diese Hüllmembranstruktur ebenfalls aufrechterhalten. Erfindungsgemäß wird kein Reißen der Membran verursacht, sondern die Form" des Stärkekorns wird aufrechterhalten. Demnach können auch die einzelnen Teilchen des Stärkepulvers unterschieden werden«.

Nicht-doppelbrechende Stärke, in der die Hüllmembranstruktur zerrissen ist, wird in Wasser irreversibel gequollen (gelöst);, mit dem Ergebnis, daß die Viskosität der Flüssigkeit erhöht und die Reaktivität der Stärke gegenüber Enzymen oder ChemiT-kalien vergrößert wird. Im Gegensatz dazu wird bei dem erfindungsgemäßen Stärkepulver, da die Hüllmembranstruktur nicht zerrissen, sondern beibehalten ist, das Herauslösen von Amylose als wasserlöslicher Bestandteil kontrolliert und somit ist der Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen niedrig. Wenn dieses Stärkepulver wieder in Wasser gegeben wird, absorbiert.es Wasser rasch, um erneut zu quellen, weil es amorph ist. Da ferner dieses Stärkepulver keine viskose Paste ergibt, wenn es Wasser absorbiert, kann es als ausgezeichnetes Sprengmittel wirken.

Das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver hat einen Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen (die Meßmethode wird nachstehend beschrieben) von weniger als 10 Gew.-?6, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%, insbesondere bevorzugt weniger als 4 Gew.-%. Wenn der Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen mehr als 10 Gevr.-% beträgt, wird die Klebrigkeit erhöht, wenn die Stärke Feuchtigkeit absorbiert, und der Sprengeffekt wird vermindert. Wenn der Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen weniger . als 4 Gew.-% beträgt, wird eine " besonders gute Spreng- bzw. Zerfalls-Aktivität erhalten„ Der Anteil an kaltwasserlöslichen Bestandteilen der frischen oder grünen Stärkekörner beträgt etwa 0,2 bis etwa 0,4 Gew<,-%<, Bei der erfindungsgemäßen Stärke kann daher der Gehalt an kaltwasserlöslichen Komponenten nicht -niedriger als dieser Wert sein.

Das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver hat ein Quellvolumen (gemäß der nachstehend gegebenen Definition und nach der später beschriebenen Meßmethode) von etwa 3 bis etwa 15 ral/g, vorzugsweise etwa 7 bis etwa 15 ml/g und speziell bevorzugt etwa 8 bis etwa 11 ml/g. Das Quellvolumen von frischen Stärkekörnern beträgt etwa 1 bis etwa 2 ml/g. Wenn eine Stärke mit einem Quellvolumen von weniger als etwa 3 ml/g verwendet wird, kann dem gebildeten geformten Produkt keine prompte Zerfallseigenschaft verliehen werden. Da das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver weder chemisch modifiziert, noch gelatinisiert ist, beträgt der obere Grenzwert des Quellvolumens etwa 15 ml/g.

Das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver hat einen "Wassergehalt (nach der später gegebenen Definition und beschriebenen Meßmethode) von mindestens etwa 2, vorzugsweise mindestens etwa 3-und der Wassergehalt des erfindungsgemäßen veredelten Stärkepulvers liegt normalerweise im Bereich von etwa 4 bis 7· Ein frisches bzw. rohes Stärkekorn zeigt einen Wassergehalt von weniger als 2. Aufgrund dieser Eigenschaft kann das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver dem unter seiner Anwendung hergestellten verformten Produkt nicht nur gute Zerfallseigenschaften, sondern auch gute Wasserrückhalteeigenschaften verleihen.

Das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver sollte keine groben Teilchen enthalten, deren Korngröße einen Wert entsprechend einem Tyler-Standardsieb mit 43 Maschen (Korngröße 0,295 mm) überschreitet (nachstehend auch abgekürzt "Maschenwert") und vorzugsweise sollten mindestens 95 Gew.-Jo, insbesondere 100 Gew.-5o, des veredelten Stärkepulvers ein 60-Maschen-Sieb (Maschenweite 0,246 mm) passieren. Wenn die Korngröße zu groß ist, wird die Abweichung der Zerfallsdauer zwischen den Teilchen in dem gebildeten geformten Produkt in unerwünschter Weise vergrößert.

Das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver sollte eine Schüttdichte von mindestens etwa 0,25 g/cm⁵, vorzugsweise

312345D

mindestens 0,3 g/cm⁵, aufweisen. Die tatsächliche (wahre) Dichte von frischen Stärkekörnern beträgt etwa 1,6 g/cm und die Schüttdichte des erfindungsgemäßen veredelten Stärkepulvers überschreitet diesen Wert nicht. Wenn die Schüttdichte weniger als etwa 0,25 g/cnr beträgt, ist die Formbarkeit der veredelten Stärke während des Verpressens nach der Trockenpreßmethode nicht gut und das Fließvermögen der veredelten Stärke als Pulver ist verschlechtert.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des veredelten Stärkepulvers zur Anwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen v/ird nachstehend beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von veredeltem Stärkepulver ist dadurch gekennzeichnet, daß frische (grüne) Stärkekörner in Gegenwart von Wasser und, erforderlichenfalls, einem organischen Lösungsmittel, erhitzt werden, um die frischen Stärkekörner zu quellen, ohne daß die vorstehend beschriebene Hüllmembranstruktur zerstört wird, und die erhitzten Stärkekörner dann ohne Zerstörung der Hüllmembranstruktur getrocknet werden.

Alle natürlich vorkommenden Stärken, nämlich Stärken von Körnerfrüchten wie Maisstärke, Weizenstärke und Reisstärke, . können als Ausgangsmaterial für die Zwecke der Erfindung verwendet werden. Im Hinblick auf die leichte Zugänglichkeit und gute Eignung für das erfindungsgemäße Verfahren wird Maisstärke besonders bevorzugt. Wurzelstärken oder Knollenstärken, wie Kartoffelstärke oder Tapiocastärke, haben starke Quelleigenschaften, die Verwendung solcher Stärken wird jedoch nicht bevorzugt, da die Herstellungsbedingungen innerhalb sehr schmaler Bereiche beschränkt sind und die Eigenschaften und Wirkungen einer solchen Stärke im Laufe der Zeit verschlechtert werden, speziell dann, wenn sie Feuchtigkeit absorbiert. Für die Zwecke der Erfindung kann gegebenenfalls auch ein Gemisch aus zwei oder mehr Stärken verwendet werden^ Schwierigkeiten treten jedoch dann auf, wenn die Quellungsrate in Wasser der verwendeten" Stärken differiert. Ein Gemisch aus zwei oder mehr der erfindungsgemäß erhaltenen veredelten

Stärkeprodukte kann jedoch vorteilhaft zur Durchführung des Formverfahrens zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten angev/endet werden.

Die Korngröße der Körner der Ausgangsstärke wird Vorzugsweise in Abhängigkeit von der angestrebten Korngröße des veredelten Stärkeprodukts gewählt. Natürlich kann die erhaltene verarbeitete hzvr. veredelte Stärke durch Sieben oder dergleichen klassiert werden.

Bei dom erfindungsgemäßen Verfahren ist es während .der Stufe des Erhitzens in Wasser und während der Trocknungsstufe erforderlich, daß die Zerstörung der Hüllmembranstruktur der Ausgangs-Stärkekörner vermieden wird, die zu einer irreversiblen Quellung oder Auflösung und Umwandlung der wässrigen Lösung in eine Paste führen würde. Kurz ausgedrückt, muß eine Gelatinierung der Stärkekörner vermieden werden. Zugegebenermaßen schwankt die Gelatinierungstemperatur der Stärkekörner in gewissem Maß in Abhängigkeit von der Meßmethode, der Art der Stärke, der Korngröße, dem Produktionsort und den klimatischen Bedingungen zur Erntezeit. Die Werte der Gelatinierungs-Beginn-Teniperaturen von Stärken, die durch Nachweis der Lichtdurchlässigkeit von Suspensionen mit Hilfe einer photopasteographischen Vorrichtung, hergestellt von Hirama Rika Kenkyusho K.K., gemessen wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt (zitiert gemäß Seite 36 des "Handbook of Starch Chemistry).

Tabelle 1
Gelatinierungs-Beginn-Temperaturen von verschiedenen Stärken

Art der Stärke	Gelatinierungs-Beginn-
	Temperatur (0C)
Kartoffelstärke	61,0
Tapioca-Stärke	65,4
Süßkartoffelstärke	65,8
Maisstärke	66,8
Weizenstärke	58,0

-■ 15 -

Wenir z.B. "beabsichtigt ist, die Stärke ohne Zerstörung der Hüllmembranstruktur durch Erhitzen der Stärke in Gegenwart einer überschüssigen Menge an Wasser zu erhitzen, wie im Fall einer Aufschlämmung mit einem Wassergehalt von mindestens 70 %, vorzugsweise mindestens 80 %, so sollte die Temperatur des Erhitzens nicht über einen Wert ansteigen, der 10⁰C oberhalb der in Tabelle 1 gezeigten Gelatinierungstemperatur liegt. Wenn darüber hinaus ein Gemisch aus frischer Stärke und Wasser mit relativ niederem Wassergehalt, beispielsweise etwa 30 bis etwa 70 %, erhitzt wird, so ist es möglich, das Erhitzen bei einer Temperatur durchzuführen, die ungefähr bei dem Siedepunkt des Wassers liegt, d.h. bei etwa 80 bis etwa 140⁰C; in diesem Fall ist jedoch gleichmäßiges Erhitzen so schwierig, daß das Produkt dazu neigt,- doppelbrechende Körner gemeinsam mit nicht-doppelbrechenden Körnern zu enthalten. Wenn daher gleichförmiges Erhitzen erwünscht ist, wird bevorzugt, daß das Erhitzen bei relativ niederer Temperatur in Gegenwart von Wasser in einer so überschüssigen Menge durchgeführt wird, daß wenigstens ein. pastöses Gemisch oder eine fließfähige Aufschlämmung vorliegt. Natürlich können die erfindungsgemäß angestrebten Wirkungen nicht erreicht werden, indem Stärke nur einfach in Wasser eingetaucht wird und das Erhitzen sollte bei einer Temperatur von mindestens 50°C, vorzugsweise ungefähr bei der Temperatur des Gelatinierungsbeginns erfolgen. Die Dauer des Erhitzens ist erfindungsgemäß nicht besonders kritisch. Wenn angestrebt wird, das Erhitzen bei einer gewissen Temperatur durchzuführen, kann die Dauer des Erhitzens innerhalb eines breiten Bereiches zwischen einer kurzen Dauer von 1 bis 2 Minuten bis zu einer langen Dauer von mehreren Stunden frei gewählt werden. Natürlich kann auch eine längere Dauer des Erhitzens eingehalten werden. Im Hinblick auf die Energieausnutzung wird jedoch eine kürzere Dauer des Erhitzens bevorzugt. Wenn jedoch beispielsweise das bearbeitete Stärkepulver, das durch Erhitzen während kurzer Zeit und anschliessendes Trocknen der erhitzten Stärke erhalten wird, unter dem Mikroskop betrachtet wird, so kann in seltenen Fällen

das Vorliegen von unabgegrenzten doppelbrechenden Körnern in sehr geringen Anteilen "beobachtet werden. Speziell treten, dabei weniger als etwa 10 doppelbrechende Körner pro 100 der wärmebehandelten Körner auf. Es wird angenommen.,. daß das Auftreten dieser doppelbrechenden Körner auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß frische bzw. rohe Stärkekörner eine breite Korngrößenverteilung zeigen. Die doppelbrechenden Eigenschaften dieser Körner sind jedoch undeutlicher oder schwächer als die klaren, doppelbrechenden Eigenschaften von frischen Stärkekörnern und daher können diese Körner klar unterschieden werden. Selbst das Stärkepulver, das undeutlich doppelbrechende Körner in sehr kleinen Anteilen enthält, soll vom erf indungsgemäßen Bereich eingeschlossen werden. Es wird natürlich bevorzugt, daß der Anteil von. Körnern in einem solchen übergangszustand so niedrig wie möglich ist.

Erfindungsgemäß ist die verwendete Methode des Erhitzens nicht besonders kritisch und auch die vorliegende Wassermenge kann gewählt werden. So kann beispielsweise der Wassergehalt innerhalb eines breiten Bereiches zwischen einem Wert, der zu einer sehr verdünnten Aufschlämmung führt, bis zu einem Wert, der ein leicht feuchtes Stärke-Wasser-Gemisch, beispielsweise etwa 30 Gew.-?6, ergibt, variieren. Es wird jedoch normalerweise bevorzugt, daß der Wassergehalt des Stärke-Wasser-Gemisches mindestens etwa 4-0 Gew.-?5, insbesondere mindestens etwa 70 Gew.-56, und, stärker bevorzugt, mindestens etwa 80 Gew.-% beträgt. Um ein gleichförmiges Erhitzen in der Heizstufe zu gewährleisten, kann Rühren, Schütteln oder Mischen nach freier Wahl durchgeführt werden. Da es jedoch, erfindungsgemäß wesentlich ist, daß die Stärke ohne Zer~ störung des Hauptanteils der Körner erhitzt und danach getr-ocknet wird, ist es vorzuziehen, das Mischen oder Kneten nicht unter Anwendung einer Vorrichtung durchzuführen, die starke Scherkräfte ausübt, wie ein Differential-Walzenstuhl .· oder Parallel-Walzenstuhl.

Um den Trocknungsvorgang in der nachstehend beschriebenen, anschließenden Trocknungsstufe zu erleichtern, kann ein organisches Lösungsmittel in Kombination mit Wasser in der Stufe des Erhitzens angewendet werden. In diesem Fall kann ein einziges organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch aus zwei oder mehr organischen Lösungsmitteln verwendet werden und das verwendete organische Lösungsmittel kann mit Wasser verträglich oder mit Wasser unverträglich sein. Wenn ein mit Wasser verträgliches organisches Lösungsmittel, in Kombination mit Wasser eingesetzt wird, tritt manchmal der Fall ein, daß die Gelatinierungs-Anfangs-Temperatur der Stärkekörner höher wird, als die bei Vervrendung von Wasser allein beobachtete Temperatur des Gelatinierungs-Beginns. Auch in diesem Fall wird das Erhitzen so durchgeführt, daß die Stärkekörner amorph werden, wobei die Beibehaltung der Hüllmembranstruktur in den Stärketeilchen durch die nachstehend beschriebene Messung mit gekreuzten Polarisatpren bestätigt wird.

Spezifische Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in den nachstehend angegebenen Beispielen beschrieben. Anschließend wird jedoch eine Ausführungsform erläutert. Äthanol wird mit Wasser gemischt und Maisstärke wird erhitzt, indem eine wässrige Lösung von Äthanol in einer Konzentration von etwa 50 bis etwa 80 Gew.~% verwendet wird. Wenn das Erhitzen bei etwa 90 bis etwa 150⁰C durchgeführt wird, beträgt die Heizdauer gewöhnlich mehrere Minuten bis einige zwanzig (scores) Minuten. Wenn die so erhitzte Stärke getrocknet wird, kann die erfindungsgemäß angestrebte veredelte Stärke erhalten werden. Der Bereich der Erfindung ist jedoch keineswegs auf diese Ausführungsform beschränkt.

Jedes beliebige organische Lösungsmittel, dessen Siedepunkt niedriger als der des Wassers ist, kann in Kombination mit Wasser verwendet werden. Es ist jedoch selbstverständlich, daß ein organisches Lösungsmittel bevorzugt wird, das bei oraler Verabreichung geringe Toxizität hat.

ν ι

Faktoren, die während der Trocknungsstufe berücksichtigt v/erden sollten, sind die Trocknungstemperatur und die Trocknurigsgeschwindigkeit. "Wenn "beispielsweise in Form einer Aufschlämmung suspendierte Stärke bei einer extrem hohen Temperatur, welche die Gelatinisierungs-Beginn-Temp^eratur überschreitet, bei niederer Trocknungsgeschwindigkeit getrocknet wird, können die erfindungsgemäß angestrebten Wirkungen nicht erzielt werden. Wenn ein Stärke-Wasser-Gemisch mit übermäßig hohem Wassergehalt, beispielsweise eine verdünnte Aufschlämmung, erhitzt wird, sollte eine Vorrichtung angewendet v/erden, die befähigt ist, augenblicklich den Fallgeschwindigkeits-(failing rate)-Trocknungszustand auszubilden, wie ein Entspannungsverdampf ungstrockner (flash dryer) oder Sprühtrockner. Natürlich kann auch eine Methode angewendet werden, bei der die Trocknung bei niederer Geschwindigkeit bei einer Temperatur unterhalb der Gelatinierungs-Beginn-Temperatur durchgeführt wird, oder andere bekannte Methoden, wie die Methode der Trocknung unter vermindertem Druck, die Vakuumtrocknungsmethode, die Vakuum-Gefriertrocknungsmethode und die Substitution; Trocknungsmethode durch Anwendung eines organischen Lösungsmittel;

Das erfindungsgemäße Stärkepulver sollte das Erfordernis erfüllen, daß bei Prüfung der Stärke unter einem Mikroskop nach der nachstehend beschriebenen Methode der größte Teil der Körner nicht zerstört ist. Die Beschädigung der Stärkekörner tritt dann ein, wenn die frischen Stärkekörner beschädigt sind oder wenn die für die Stufe des Erhitzens in Gegenwart von Wasser oder die nachfolgende Trocknungsstufe angewendete Temperatur zu hoch ist. Körner, die durch eine zu hohe Temperatur in der Stufe des Erhitzens beschädigt " wurden, können in der nachfolgenden Trocknungsstufe nicht wiederhergestellt werden. Wenn daher das so erhaltene Stärkepulver nach der später beschriebenen Methode geprüft wird, dann kann der Grad der Beschädigung der Stärketeilchen, der in der Trocknungsstufe verursacht wurde, festgestellt werden.

Nachstehend v/erden Methoden zur Anwendung der erfindungsgebearbeiteten bzw* veredelten Stärke beschrieben.

Die erfindungsgemäße veredelte Stärke, welche die vorstehend erwähnten Erfordernisse erfüllt, besitzt gute Quelleigenschaft und kann als Sprengmittel für geformte Produkte auf verschiedenen Anwendungsgebieten eingesetzt werden.. Die erfindungsgemäße veredelte Stärke kann besonders wirksam für geformte Produkte, wie Tabletten, Granulat und Feingranulat von Arzneimitteln, angewendet werden, die an den Menschen verabreicht vrerden und von denen gefordert wird, daß sie in Körperflüssigkeiten, wie Magensaft und Darmsaft, prompt zerfallen. Wenn die erfindungsgemäße veredelte Stärke einem Arzneimittel zugesetzt wird, um diesem gute Zerfallseigenschaften zu verleihen, kann dieses Ziel erreicht werden, wenn die veredelte Stärke in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Gew.-Ja, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.~?£, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, eingesetzt wird. Da die erfindungsgemäße veredelte Stärke keine medizinische Wirkung zeigt, ist es zulässig, die veredelte Stärke auch in einer Menge von mehr als 10 Gew.-% anzuwenden. In diesem Fall kann die veredelte Stärke auch als Streckmittel bzw. Mittel zur Volumenvergrößerung angewendet werden.

Die erfindungsgemäße veredelte Stärke unterscheidet sich von unbehandelter Maisstärke o. dgl. darin, daS selbst dann_? wenn die veredelte Stärke in großer Menge in Tabletten eingearbeitet wird, weder Deckeln (capping) noch Schichtenbildung verursacht wird. Um daher eine Streckwirkung zu erzielen? kann die erfindungsgemäße veredelte Stärke in einer Menge von mehr als 10 Gew.-°£ zusammen mit anderen pharmazeutischen Zusätzen, wie Lactose, sekundäres Calciumphosphat und Glucose, zugegeben werden. In diesem Fall kann natürlich auch eine verbesserte Sprengwirkung erreicht werden.

Wenn die erfindungsgemäße veredelte Stärke für Tabletten verwendet wird, werden besonders gute Ergebnisse erzielt, wenn sie in Kombination mit mikrokristalliner Cellulose eingesetzt wird. Aufgrund der ausgezeichneten Wasserabsorption und Quelleigenschaften der erfindungsgemäßen veredelten Stärke und der ausgezeichneten Verformbarkeit und der wasseranzie-

henden Eigenschaften von mikrokristalliner Cellulose wird es nämlich möglich, sehr harte Tabletten herzustellen, die eine stark verminderte Neigung zum Abrieb zeigen und die darüber hinaus eine sehr kurze Zerfallsdauer haben. In diesem Fall können beide Materialien, die erfindungsgemäße veredelte Stärke, und die mikrokristalline Cellulose, in Pulverform, unabhängig voneinander, einer Arzneimittelzubereitung zugegeben werden oder sie können in Form eines Mischprodukts zugegeben werden, welches durch Suspendieren oder Dispergieren der erfindungsgemäßen veredelten Stärke und der mikrokristallinen Cellulose in einem wässrigen Medium unter Rühren unter Bildung einer homogenen Suspension oder Dispersion und Trocknung der Suspension oder Dispersion mit Hilfe einer geeigneten Trocknungsmethode, beispielsweise Sprühtrocknung, Trocknung durch Verdrängung mit einem organischen Lösungsmittel, Vakuumgefriertrocknung oder Heißluf trocknung, erhalten wurde.

Ein Arzneimittelpräparat, dem somit das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver einverleibt wurde, wird nach üblichen Verfahrensweisen granuliert oder verformt, wobei feines Granulat, Granulat, Tabletten oder Pillen erhalten werden können. Diese geformten Produkte können mit Überzugsfilmen beschichtet, mit Zucker überzogen oder mit Wachs überzogen werden.

Wenn ein geformtes Arzneimittelprodukt, das unter Anwendung der erfindungsgemäßen veredelten Stärke erhalten wurde, in eine den Zerfall bewirkende Flüssigkeit gelegt wird, zerfällt es, als ob es sich von der Oberfläche her auflösen würde. Anders ausgedrückt, zeigt dieses geformte Produkt ein sogenanntes Zerfallschema des Lösungstyps und die Auflösungswirksamkeit des Arzneimittelwirkstoffes ist sehr hoch." Dieses Zerfallschema vom Lösungstyp wird nicht erhalten, wenn übliche rohe Stärke oder α-Stärke einer pharmazeutischen Zubereitung einverleibt wird· Ein solches System zeigt kurz angegeben, lediglich ein Zerfallschema des Blocktyps. Das bedeutet, daß die Auflösungsrate des Arzneimittelwirkstoffes häufig vermindert ist, wenn übliche frische Stärke oder

α-Stärke eingesetzt wird. Die Entwicklung eines Sprengmittels, das befähigt ist, geformten Produkten ein Zerfallsschema vom Lösungstyp zu verleihen, war in der pharmazeutischen Industrie ervrünscht. Mit Hilfe der Erfindung kann diesem Wunsch voll Rechnung getragen werden.

In der erfindungsgemäßen veredelten Stärke ist die äußere Hüllmembranstruktur aufrechterhalten und selbst wenn sie in Kontakt mit Wasser kommt, wird das Herauslösen von Amylose bis auf einen niederen Wert unterdrückt. Selbst vrerm. daher die erfindungsgemäße veredelte Stärke einer pharmazeutischen Zubereitung einverleibt wird, ist die Stabilität weit höher als die bei Verwendung von α-Stärke beobachtete Stabilität.

Die Definition der erfindungsgemäß angewendeten speziellen Bezeichnungen und die Meßmethoden werden nachstehend beschrieben.

Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen

3 g (berechnet auf absolut trockener Basis) einer Probe werden genau abgewogen und zu der Probe werden 297 ml bei 25^QG gehaltenes reines Wasser zugefügt und das Gemisch wird 2 Minuten lang bei hoher Geschwindigkeit von 1500 upm gerührt. Die erhaltene Suspension vtird in 6 gleiche Teile geteilt. Jede Probe der Suspension wird in ein Rundboden-Zentrifugalabscheidungsrohr gegeben und bei 2000 upm 15 Minuten lang der Zentrifugalabscheidung unterworfen. 30 ml der¹ überstehenden Flüssigkeit werden gewonnen und in eine Weithals-Wägeflasche überführt und die überstehende Flüssigkeit wird dann auf einem Dampfbad verdampft und getrocknet. Die Flasche wird dann bei 110⁰C getrocknet, bis das Gewicht der Flasche konstant geworden ist. Das Gewicht der trockenen Substanz in der Flasche wird mit 1000 multipliziert und das Produkt wird durch das Originalgewicht der trockenen Ausgangsprobe dividiert. Der erhaltene Wert ist der Gehalt des Stärkepulvers an kaltwasserlöslichen Bestandteilen. Ein Mittelwert (n = 3 bis 6) wird errechnet und dieser Mittelwert wird eingesetzt.

Quellvolumen

5 g einer Probe werden in einen graduierten Meßzylinder mit einem Fassungsvermögen von 100 ml gegeben, der mit einem normalen Stopfen versehen ist, und dazu werden etwa 80 ml "bei 25°C gehaltenes entionisiertes ¥asser gegeben. Das Gemisch wird zur Entfernung von Blasen geschüttelt und weiteres entionisiertes Wasser wird zugefügt, bis die Gesamtmenge 100 ml beträgt. Der Zylinder wird mit dem Stopfen verschlossen und · 2h Stunden lang stehengelassen. Das Volumen der durch Absorption von Wasser gequollenen Probe wird abgelesen. Der abgelesene Wert wird durch 5 dividiert und der Quotient wird als Quellvolumen der Probe angegeben.

Wassergehalt

Eine wässrige Dispersion wird in gleicher Weise wie vorstehend für die Messung des Quellvolumens hergestellt und. diese wässrige Dispersion wird in ein Zentrifugal-Sedimentationsrohr gegeben und der Zentrifugalabscheidung bei 4500 upm während 30 Minuten unterworfen. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und das Gewicht (W in g) des feuchten Sediments wird bestimmt. Dann wird das Sediment vollständig getrocknet und das Gewicht (Wo in g) wird erneut bestimmt. Der Wassergehalt (Wasserrückhaltevermögen) wird nach folgender Formel errechnet: . .

Wassergehalt = W/Wo.

Beobachtung des Zerstörungszustands (Beschädigung) der Körner

Der Beschädigungszustand der Stärkekörner wird nach dem Ver- J; fahren beobachtet, das auf Seite 289 des "Handbook of Starch Chemistry" beschrieben ist. Dabei wird 0,5 g einer Probe in ^r ein Zentrifugal-Sedimentationsrohr mit einem Fassungsvermögen von 10 ml gegeben und etwa 2 ml einer 1 5°-igen wässrigen Lösung von Safranin 0 (Produkt der Tokyo Kasei Kogyo K.K.) v/erden zugegeben.' Das Gemisch wird mit einem Glasstab ausreichend gerührt und wird dann 15 Minuten zur Anfärbung stehengelassen.

Danach wird destilliertes Wasser zu dem Gemisch zugefügt, und die Zentrifugalabscheidung wird 3 "bis 5 mal wiederholt, um den überschüssigen Farbstoff herauszuwaschen. Die gewaschene Probe wird auf einen Objektträger gegeben und eine einprozentige wässrige Lösung von Nippon Sky Blue '(Produkt der Yamato Kakosho K.K.) wird zugesetzt und gut mit der Probe vermischt. Dann wird ein Deckglas daraufgelegt und die Probe wird unter dem Mikroskop betrachtet.

Die Golor-Index-ITummsrn von Safranin 0 und Nippon Sky Blue sind 50240 bzw. 24400.

Das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver zeigt keine rosa Färbung, wie sie von der rohen Stärke gezeigt wird und keine tiefblaue Färbung, wie sie von vollständig gelatinierter Stärke gezeigt wird, sondern eine rötlich-violette bis bläulich-violette Färbung. Selbstverständlich zeigt das erfindungsgemäße bearbeitete Stärkepulver auch keinen z\«reiphasigen Färbungszustand, wie ß-Stärke mit einer Oberfläche des α-Typs, bei der der Anteil des α-Typs eine Blaufärbung und der Anteil des β-Typs eine Rosa-Färbung aufweist. Darüber hinaus zeigt das erfindungsgemäße veredelte Stärkepulver nicht den Zustand einer Mischfärbung, wie er von Stärke gezeigt wird, welche doppelbrechende Körner und nicht-doppelbrechende Körner enthält, in der ein gewisser Teil rosa Färbung zeigt und andere Teile Blaufärbung aufweisen und noch weitere Anteile beide Färbungen besitzen. In der erfindungsgemäßen veredelten Stärke zeigen dagegen die einzelnen Körner eine gleichförmige rötlich-violette bis bläulich-violette Färbung von der Außenschicht bis in das Innere und in den jeweiligen.Körnern ist die Außenhülle .in Form eines Films verblieben, wenn sie auch in gewissem Ausmaß gedehnt. ist_o Es wird daher bestätigt, daß die Struktur der erfindungsgemäßen veredelten Stärke offensichtlich verschieden von der Struktur von gelatinierter aufgeschlämmter Stärke ist«

Wenn andere Stärken als die erfindungsgemäße veredelte Stärke, beispielsweise β-Stärke mit einer Oberfläche des a-Typs oder Stärke, die doppelbrechende und nicht-doppelbre-

chende Körner enthält, gefärbt werden und in der vorstehend erläuterten Weise unter dem Mikroskop betrachtet werden, so zeigt sich, daß in der Stufe des Auswaschens des überschüssigen Farbstoffes nach der Färbung mit Safranin 0 der wasserlösliche α-Anteil beschädigt oder freigelegte Amylose durch das Wasser ausgewaschen wird, wodurch die Anzahl oder der Anteil der tiefblau gefärbten Körner vermindert wird und es manchmal eintritt, daß vorherrschend nur Körner beobachtet werden, die rosa gefärbt sind. Dies sollte demnach berücksichtigt werden, wenn die mikroskopische Untersuchung in der vorstehend erläuterten Weise durchgeführt wird.

Darüber hinaus wird die Färbung der gefärbten Probe in Abhängigkeit von der für die mikroskopische Betrachtung benutzten Lichtquelle geringfügig verändert und auch diese Tat- ■ sache sollte berücksichtigt v/erden. Vorzugs v/eise sollte als Lichtquelle soweit möglich natürliches Licht angewendet werden.

Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt sein soll.

Beispiel 1

Maisstärke gemäß der Pharmacopoeia wurde in Wasser bis zu einer Feststoff konzentration von 5_f10 bzw. 15 Gew.H# dispergiert. Jede der gebildeten Auf schlämmungen wurde 20 Minuten auf 65°C erhitzt. Dann wurde jede Aufschlämmung mit einer Geschwindigkeit von 5 l/h in eine Atmosphäre mit einer Eintrittstemperatur von etwa 180⁰C und einer Austrittstempe- ■ ratur von etwa 90°C gesprüht, wozu ein Prüfstand-Sprühtrockner mit zwei Flüssigkeitsdüsen verwendet wurde. Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Proben A-1, A-2 und A-3 sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt. ; ^r

Beispiel 2

Maisstärke _r gemäß der Pharmacopoeia wurde in Wasser bis zu einer Fe st stoff konzentration von 30 Gevr»-% dispergiert und

die Dispersion wurde 30 Minuten auf 67°C erhitzt. Die erhitzte Dispersion wurde auf eine Schale überführt und in einem "bei 40⁰C gehaltenen Heißlufttrockner getrocknet, bis der Wassergehalt auf etwa 4 Gevi.-% vermindert war. Dann wurde das getrocknete Produkt zweimal durch eine Hammermühle gej leitet. Die Probe, die nach einem Durchgang durch die Hammer-

'■ mühle erhalten wurde, wurde als Probe B-1 bezeichnet, und

die nach dem zweimaligen Durchgang des getrockneten Produkts durch die Hammermühle gewonnene Probe wurde als Probe B-2 ■ bezeichnet. Die physikalischen Eigenschaften dieser Proben

j sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.

ϊ Beispiel 5

Maisstärke gemäß Pharmacopoeia wurde in einer Feststoffkonzentration von 30 Gew.-?!) in Wasser dispergiert und die Dispersion wurde etwa 30 Minuten lang auf 67°C erhitzt. Die !■ erhitzte Suspension wurde in Methylalkohol gegeben, dessen

rj- Volumen etwa das Dreifache des Volumens der Dispersion be- ! trug. Das Gemisch wurde filtriert und in einen Überschuß an

! Methylalkohol gegeben, um die Entwässerung durch Verdrängung

durchzuführen. Dann wurde das entwässerte Produkt filtriert und luftgetrocknet und grobe Körner wurden mit Hilfe· eines

j 60-Maschen-Siebes (Maschenweite 0,246 mm) entfernt, wobei

Probe C erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften dieser Probe sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt»

Vergleichsbeispiel 1

Maisstärke gemäß Pharmacopoeia wurde in einer Feststoffkonzentration von 10 Gqw.-% in Wasser dispergiert und 60 Minuten unter kräftigem Rühren auf 76° C erhitzt» Die Dispersion wurde in Wasser gegeben, dessen Menge gleich der Menge der Dispersion war, und das Gemisch, wurde gekühlt und filtriert und der erhaltene Rückstand wurde dann gefriergetrocknet. Das erhaltene getrocknete Produkt wurde mit Hilfe einer Hammermühle pulverisiert, wobei Probe D erhalten wurde»

-. 26 -

Beispiel 4

Maisstärke gemäß Pharmacopoeia wurde mit Wasser vermischt, tun den Wassergehalt auf 40 Gew. -% einzustellen (Feststoffkonzentration 60 Gew.-&)· Das Gemisch wurde 30 Minuten in ' einem geschlossenen Gefäß auf 110 C erhitzt, dann mit Hilfe von Äthanol durch Verdrängung entwässert und in einem bei 60⁰C gehaltenen Heißlufttrockner getrocknet, "bis der "Wassergehalt auf etwa 4 % vermindert war. Das getrocknete Produkt wurde dann durch eine Geschwindigkeitsmühle (speed mill) (Produkt der Fuji Powder K.K.) gegeben und grobe Teilchen wurden mit Hilfe eines 60-Maschen-Siebs (Maschenweite Q,246 mm) entfernt, wobei Probe E erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften dieser Probe sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt,

Vergleichsb ei spiel 2

Zu Maisstärke gemäß Pharmacopoeia wurde Wasser in einer solchen Menge gegeben, daß der Wassergehalt 24 bis 25 % betrug. Das Gemisch wurde durch eine Pelleimühle (pellet mill) (Produkt der Fuji Powder K.K.) extrudiert und dann getrocknet, so daß der Wassergehalt auf etwa 7 % vermindert war. Das getrocknete Produkt wurde mit Hilfe einer Hammerttiühle pulverisiert und das pulverförmige Produkt, das ein 100-Maschen-Sieb (Maschenweite 0,147 mm) passierte, wurde gewonnen. Das pulverförmige Produkt wurde in einem. Bandmischer mit Wasser vermischt, wobei der Wassergehalt auf 12 % eingestellt wurde, und ein verdichtetes Stärkepulver (Probe F) (entsprechend Beispiel 1 der US-PS 3 622 677) erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften dieser Probe sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.

Vergleichsbeispiel 3

Maisstärke gemäß Pharmacopoeia wurde unter Verwendung einer Maisstärkeflüssigkeit als Bindemittel in einer Fluidbett-Granuliervorrichtung (Modell Uni-grat der Ohkawara Seisakusho K.K.) mit Hilfe einer üblichen Verfahrensweise granu-

liert, wobei pulverförmige Stärke des β-Typs mit einer Oberfläche des α-Typs erhalten wurde (Probe G). Der Anteil der aufgesprühten α-Stärke betrug etwa 14 %. Die physikalischen Eigenschaften dieser Probe sind in Tabelle 2 gezeigt.

¹' ' Vergleichsbeispiel 4

Eine wässrige Aufschlämmung mit einem Gehalt an 3 Gew.-$6 Maisstärke gemäß Pharmacopoeia wurde auf 95°C erhitzt, um die vollständige Gelatinierung durchzuführen, wonach die erhaltene Aufschlämmung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode sprühgetrocknet wurde. Grobe Körner wurden mit Hilfe eines 60-Maschen-3iebes (Maschenweite 0,246 mm) entfernt, wobei Probe H erhalten wurde.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Probe sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Physikalische Eigenschaften der Proben

Probe Anteil Schutt- Anteil an Quell- Doppeides dichte kaltwasser- volumen brechungs-Rückstands (locker) löslicher (ml/g) eigenschaft auf 60- (g/cm3) · Komponente
Maschen- (%)
Sieb
<*)

Zerstörung

der

Körner

Wasser-r gehalt

er findung s i=c emäß e	O	Beispiele	0,8	etwa	8,8	praktisch , keine ge kreuzten Linien durch Polarisation	Violett- Färbung	etwa	4,	9 .
A-1	0,1	0,36	0,9	etwa	8,9	dito	Violett- Färbung	etwa	5,	7
A-2	0,3	0,50	1,0	etwa	9,2	dito	Violett- Färbung	etwa	6,	1
A-3	7,4	0,55	1,2	etwa	7,8	dito	bläulich violett- Färbung	etwa	5,	3
B-1	2,3	0,67	1,2	etwa	8,3	dito	bläulich violett- Färbung	etwa	5,	3
B-2	0	0,66	1,1	etwa	9,5	dito	Violett- Färbung	etwa		9
C	0	. 0,30	4,3	etwa	7,0	10 °/o d. Teilchen zeigen ge kreuzte Li nien durch Polarisation	rötlich- violett- Färbung mit leichter Beschädigung	etwa	3,	8
E	0,42

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Probe Anteil : Schutt- Anteil an Quell- Doppel- Zerstörung der Wässer-

des Rück- dichte kaltwasser- volumen brechungs- Körner gehalt

Standes auf (locker) löslicher (ml/g) eigenschaft

60-Maschen- (g/cmP) Komponente

Sieb OO (50

Vergleichsbeispiele' ;
D 0,1 0,37

0,3

2,1

0,56

0,47

0,55

0,45

15,3

9,6

2,5

32,0

0,3

etwa

praktisch keine gekreuzten
Linien d. Polarisation ■

tiefblaue Färbung mit leichter Beschädigung

etwa 3,8

etwa 7,2 4O-5O?4 der gleichzeiti-

Teilchen ges Vorliegen

zeigen ge- von blauer

kreuzte Li- u. rosa

nien d. Po- Färbung larisation

etwa 3,8 die meisten gleichzeiti-Teilchen zei- ges Vorgen gekreuzte
Linien d. Polarisation

et v/a 4,4

etwa 2,3

etwa

weniger als keine gekreuzten Linien d. Polarisation

alle Körner
zeigen gekreuzte Linien
d.Polarisation

liegen von

blauer und

rosa Färbung u.

zweifarbig gemischter Anteil

tiefe etwa. 3,4 Blaufärbung

klare Rosa-Färbung

etwa 1,6

Anmerkung zu Tatteile 2:

*: CS steht für unbehandelte rohe Stärke (wenn CS nachstehend zitiert wird, hat es die gleiche Bedeutung)»

Beispiel 5

Zu 950 Teilen eines Gemisches aus 200 Teilen pulverförmigem Phenacetin gemäß der Pharmacopoeia," 400 Teilen mikrokristalliner Cellulose gemäß Pharmacopoeia, 3^5 Teilen.kristalliner Lactose gemäß Pharmacopoeia und 5 Teilen Magnesiumstearat gemäß Pharmacopoeia wurden 50 Teile jeder der in Tabelle 2 gezeigten Proben gegeben und das Gesamte wurde dann mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen vermischt. Das Gemisch wurde direkt unter Anwendung einer rotierenden Tablettiermaschine, Modell RT-S22 (Produkt der Kikusui Seisakusho K.K., Stempeldurchmesser 8 mm, 12R), tablettiert, wobei Tabletten mit einem Mittelwert des Tablettengewichts, errechnet aus dem Gewicht von 20 Tabletten, von 250 + 10 mg hergestellt wurden. Die Eigenschaften der so erhaltenen Tabletten wurden nach den nachstehend beschriebenen Methoden bestimmt und ausgewertet.

Gewichtsabxieichung der Tabletten:

Zwanzig Tabletten wurden genau gewogen und der Schwankungskoeffizient (n = 20) wurde bestimmt).

Härte:

Zwanzig Tabletten wurden dem Zerstörungstest unter Verwendung eines Kiya-Härte-Prüfgeräts (Einheit: kg) unterworfen und der dabei erzielte Durchschnittswert wurde errechnet. · ^

Zerfallszeit: . . ':■

Die Zerfalls zeit wurde nach der Methode bestimmt, die in der ■ 9. Auflage des japanischen Arzneibuches (Pharmacopoeia) be- V-schrieben ist, wobei die bloßen Tabletten angewendet wurden· Die Prüfung wurde unter der Bedingung mit herausgenommener Scheibe durchgeführt. Der Durchschnittswert wurde berechnet (n=6).

Zerfallsschema:

Das Zerfallsschema wurde nach folgenden beiden Methoden

beobachtet:

(1) Stationäre Methode: _v.

Eine den Zerfall bewirkende Flüssigkeit wurde in eine Petrischale gegeben und eine Tablette wurde im Zentrum der Schale in die Flüssigkeit eingesenkt. Die Tablette wurde 15 Minuten lang ruhig stehengelassen. Im Fall einer Tablette, die ein "Zerfallsmuster des Lösungstyps" zeigt, schmolz die Tablette vom Oberflächenbereich her und zerfiel, allmählich in ein feines Pulver und wenn die Schale leicht geschüttelt wurde, bildeten sich keine groben blockartigen Fragmente.

(2) Schwenkmethode:

Der Zerfallstest wurde in einer Zerfalls-Prüfvorrichtung durchgeführt. Im Fall einer Tablette mit einem "Zerfallsschema vom Lösungstyp" löste sich die Tablette von der Oberfläche her und wurde allmählich dünner, ohne daß während des Zerfalls blockartige Fragmente zurückblieben.

Auflösungsgeschwindigkeit:

Die Auflösungsgeschwindigkeit wurde nach der Drehkorfrr.sthode bestimmt, die in der US-PS 3 622 677 beschrieben Ist. Ein Lösungsmedium (0,InHCl) wurde bei 37 + 1°C gehalten und 2 ml der Probenflüssigkeit wurde in vorbestimmten Zeitabständen durch ein Membranfilter entnommen. Die Probenflüssigkeit wurde verdünnt, so daß die Konzentration auf 1/50 vermindert war und die Absorption bei einer Wellenlänge von 245 mn wurde mit Hilfe eines. UV-Spektrophotometers gemessen. Die geloste Menge wurde unter. Anwendung einer Eichkurve errechnet. Die Messung der Lösungsgeschwindigkeit wurde fünfmal an den gleichen Tabletten wiederholt und der Durchschnittswert wurde errechnet»

Tabelle 3

Ergebnisse der Bestimmung der physikalischen Eigenschaften von Tabletten

Probe Kompressions kraft 2 (kg/cm )	Schwankungs koeffizient (CV-¥ert, %	500 1000	500 1000	2,2 2,3	- Härte (kg)	Zerfalls zeit (min)	Zerfalls schema
erfindungsgemäße Beispiele	500 1000	500 1000	<2
A-1	500 1000	500 1000	<1	5,3 8,1	2,1	LÖsungs-
A-2	500 1000	500 1000	<2	5,5 8,2	1,8	dito
A-3	500 1000	500 1000	<2	5,6 8,5	2,0	dito
B-1	500 1000	<2	4,8 7,9	2,5 3,1	etwas grobe Fragmente
B-2	500 1000	2,4 2,4	5,0 7,9	1,2 2,1	Lösungs- typ
C	Vergleichsbeispiele		4,9 7,3		dito
E	D	3,3 3,5	4,3 7,1	2,9	dito
F	<2
G	<2	3,2 5,8	3,5 >15,0	grobe Fragmente
H	<2	5,1 8,0	3,0 6,4	dito
CS	3,1	3,8 6,9	2,6 5,8	dito
4,4 7,8	2,9 >15,0	dito
4,0 Deckeln	2,3	dito

Tabelle 4

Aullösungsgeschwindigkeit von Tabletten

Probe nach 10 min	nach 30 min	nach 60 min
A-1 41,5 %	67,7 %	81,4 %
A-2 39,3 %	68,1 %	82,0 %
A-3 38,1 %	69,3 %	81,9 Si
BrI 27,0 %	54,4 %	72,2 %
B-2 36,5 %	60,4 $5	80,7 #
C 43,3 %	71,2 %	85,8 %
E 26,0 %	52,9 5ό
D 14,4 % (Vergleich)	54,8 %	69,1 %
F 10,8 % (Vergleich)	ΟΛ Q O^ ^- I , J /0	49,6 %
G 7,7 % (Vergleich)	22,9 %	48,4 %
H 6,1 % (Vergleich)	18,4 %	49,5 %
CS 18,4 % (Vergleich)	' 27,4 %	46,2 %

Anmerkung:

Die geprüften Proben waren mit einer Belastung von lOOOkg/cm^

verformt worden, ausgenommen Probe CS.

Die in Tabelle 3 gezeigten Tabletten wurden dem beschleunigten Stabilitätstest bei einer Temperatur von 40⁰C und einer relativen Feuchtigkeit von 75 % während 2 Wochen unterworfen. Bei dien Tabletten aus den Proben P, G. H und CS war die Härte vermindert und die Zerfallsdauer drastisch verlängert. Bei den Tabletten aus den Proben A, B, C und E dagegen war die Härte praktisch nicht verändert oder, falls die Härte verändert war, war doch diese Änderung sehr geringfügig.

Beispiel 6

Zu einem Gemisch aus 400 Teilen Phenacetin gemäß Pharmacopoeia, 200 Teilen mikrokristalliner Cellulose gemäß Pharmacopoeia, 320 Teilen feiner Lactose gemäß Pharmacopoeia und 20 Teilen Hydroxypropylcellulose (Typ SL der Nippon Soda K.K.) wurden 50 Teile jeder der in Tabelle 2 gezeigten pulverförmigen Proben gegeben und dem Gemisch wurde Wasser zugefügt, wonach das Granulieren nach einer üblichen Verfahrensweise durchgeführt wurde. Das als Produkt erhaltene Granulat wurde getrocknet und seine Korngröße wurde eingestellt. Dann wurden 10 Teile Magnesiumstearat gemäß Pharmacopoeia mit 990 Teilen des so erhaltenen trockenen Granulats vermischt und das Gemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5 verpreßt. Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Tabletten wurden bestimmt. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5

Ergebnisse der Bestimmung der physikalischen Eigenschaften

von Tabletten

Probe	Kompressions kraft ρ (kg/cnT)	CV-Wert (30	Härte Zerfalls- (kg) zeit (min)	1,4 3,8	Zerfalls schema
A-1	500 1000	<2	4,8 6,9	1,2 2,9	Lösungstyp
..A-2	500 1000	<2	4,6 6,7	1,6 3,5 2,2 4,5	dito
A-3 B-1	500 1000 500 1000	<2 <2	4,8 7,1 3,7 6,5	1,8 4,0	dito etwas grobe Fragmente
B-2	500 1000	<2	4,3 6,6	<1 2,8	Lösungstyp
C	500 1000	<2	4,3 6,5	2,2 5,6	dito
E	500 1000	<2	4,1 5,9	15,7 >30	dito
D	500 1000	<2	2,8 5,8	>20 >40	grobe Fragmente
P	500 1000	<2	4,3 6,5	13?1 >30	dito
G	500 1000	<2 ·	2,7 5,3	>30 >60	dito
H	500 1000	<2	5,0 7,3	28 >20	dito
CS	500 1000	<2	2,6 5,0	dito

Beispiel 7

Zu einem Gemisch aus 200 Teilen pulverf örmigem Acetaminophen gemäß Pharmacopoeia, 445 bis 495 Teilen kristalliner Lactose nach Pharmacopoeia, 300 Teilen mikrokristalliner Cellulose nach Pharmacopoeia und 5 Teilen Magnesiumstearat nach ■ Pharmacopoeia wurden 0,10 oder 80 Teile der in Tabelle 2 gezeigten Proben A-1, D, F oder CS oder Calciumcarboxymethylcellulose gemäß Pharmacopoeia gegeben und mit Hilfe üblicher Verfahren eingemischt und die Gemische wurden unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Methode unmittelbar tablettiert. Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Tabletten wurden bestimmt. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6

Ergebnisse der Bestimmung der physikalischen Eigenschaften

von Tabletten _? (Preßdruck = 500 kg/cm)

Probe zugesetzte Menge (Teile)	0** 10 80	CV-Wert (90	Härte (kg)	Zerfallszeit (min)	Zerfalls schema
A-1	0** 10 80	<2	5,9 5,8 5,5	>15 4,1 <1,0	grobe Fragmente Lösungstyp dito
D	0** 10 80	<2 2,2 3,4	5,9 ?'7 4,3	>15 14,1 8,4	grobe Fragmente dito dito
F	O** 10 80	<2	5,9 5,9 4,4	>15 13,9 6,2	dito dito dito
CS	0** CMC-Ca* 10 80	<2 <2 3,7	5,9 5,9 5,1	>15 >15 12,2	dito dito dito
<2 <2 3,4	5,9 5,8 5,2	>15 6,3 <1,0	dito dito etwas grobe Fragmente

Anmerkung:

*: CMC-Ca bedeutet CaIciumcarboxymethylcellulose. **: Die gleichen Daten wurden für alle Proben angewendet,

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 480 Teilen Lactose gemäß Pharmacopoeia (Arzneibuch), 100 Teilen Maisstärke gemäß Pharmacopoeia, 395 Teilen mikrokristalline Cellulose gemäß Pharmacopoeia, 5 Teilen Magnesiumstearat gemäß Pharmacopoeia und 20 Teile Hydroxypropylcellulose wurden ausreichend gemischt und Wasser zugesetzt und die Granulation wurde nach üblichen Verfahrensweisen durchgeführt. Das granulierte Produkt wurde getrocknet

und durch ein 24-Maschen-Sieb (Maschenweite 0,701 mm) ge~. siebt, um grobe Körner zu entfernen. Dann wurden 60 Teile eines Sprengmittels zu 1000 Teilen der so erhaltenen Körner zugefügt und das Gemisch wurde nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode verpreßt. Die Proben A-2, F, G, H und CS, gezeigt in Tabelle 2, wurden unabhängig voneinander als Sprengmittel eingesetzt. Die physikalischen Eigenschaften der so erhaltenen Placebo-Tabletten wurden bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7

Ergebnisse der Bestimmung der physikalischen Eigenschaften

von Tabletten

Probe	Kompressions- kraft 2	CV-Wert	Härte	Zerfalls zeit (min)	Zerfalls schema
A-2	750 1500	<a	6,4 11,3	3,2	Lösungstyp
F	750 1500	<2	4,8 5,2	2,0 5,7	grobe Fragmente
G	750 1500	<2	4,3 5,9	3,8 7,0	dito
H	750 1500	<2	5,8 6,2	12,4 15,8	dito
CS	750 1500	2,2 2,4	4,2 Deckeln	1,9	dito

Vergleichsbeispiel 5:

In 470 ml Wasser wurden 30 g Maisstärke dispergiert und die Temperatur wurde mit einer Temperaturerhöhungsrate von 1,5°C/min auf 88⁰C erhöht. Als die Temperatur 88⁰C erreicht hatte, wurde die Dispersion sofort in einen bei ^⁰C gehaltenen Kühlschrank gestellt und in diesem Kühlschrank 20 Stunden lang stehengelassen, um die Stärke zu altern. Die gealterte Stärkedispersion wurde mit Hilfe von bei 80⁰C gehaltener Heißluft getrocknet und das getrocknete Produkt wurde unter Bildung von veredelter Kaisstärke pulverisiert.

Das Quellvolumen der so erhaltenen Probe war groß und betrug etwa 9,2 ml/g, die Beobachtung der Probe unter einem Mikroskop zeigte jedoch, daß die Hüllmembranstruktur, die frischen Stärkekörnern eigen ist, nicht vorhanden war. Als die Probe durch Naßgranulation nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode verpreßt wurde, zeigte sich, daß sowohl die Härte, als auch der Zerfallsgrad der erhaltenen Tabletten .außerhalb der zulässigen

¹"'" Bereiche waren.

Verffleichsbeispiel 6

Kartoffelstärke mit einem Wassergehalt von 19 Gew.-76 wurde einer nassen Wärmebehandlung bei 120⁰C während 120 Minuten in einem verschlossenen Gefäß unterworfen. Das Gefäß wurde geöffnet und die so erhaltene Probe I wurde gewonnen»

Da die Probe I im wesentlichen aus groben Körnern mit einer Korngröße von mehr als entsprechend einem Sieb mit 60 Maschen (0,246 mm) bestand, wurde die Probe pulverisiert und eine Fraktion gewonnen, die ein 60-Maschen-Sieb passierte. Die physikalischen Eigenschaften der.so gewonnenen Probe wurden bestimmt. Es wurde gefunden, daß die Probe eine Schüttdichte von 0,49 g/enr, einen Gehalt an kaltivasserlöslichen Bestandteilen von 9,3 %,. ein Expansionsvolumen von 5,6 ml/g und einen Wassergehalt von 2,8 hatte und daß die Probe etwa 30 % doppelbrechende Körner enthielt.

Die Probe wurde unter Anwendung der Naßgranulation nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode verpreßt. Die erhaltenen Tabletten hatten eine Härte entsprechend etwa 4 bis etwa 5 kg und zeigten somit zufriedenstellende Härte, ihr Zerfallsgrad war jedoch außerhalb des zulässigen Bereiches.

Beispiel 9

Maisstärke wurde in einer Konzentration von 10 Gew.-% in wässrigen Medien dispergiert, die 50, 65 bzw. 80 Gew.-Jo Äthanol enthielten, und die entsprechenden Dispersionen wurden während 20 Minuten, in einem Rührautoklaven auf 90, 115 bzw. 14O°C erhitzt.

Die drei auf diese Weise erhaltenen Produkte wurden filtriert und an der Luft getrocknet, so daß der Flüssigkeitsgehalt auf einen Wert von weniger als 4 % vermindert wurde, und die getrockneten Produkte wurden pulverisiert, wobei die Proben J, K und L erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Proben sind in Tabelle 8 gezeigt. Es wurde gefunden, daß diese Proben physikalische Eigenschaften zeigten, die denen der. Proben A-1, A-2, A~3, B-1, B-2, C und E, die unter Durchführung des Erhitzens nur in Gegenwart von Wasser gebildet worden waren, entsprachen.

Tabelle 8
Ergebnisse der Bestimmung von physikalischen Eigenschaften verschiedener Proben

Probe	Anteil (%)	Schütt	Gehalt an kalt-	Quell	Doppel	Zerstörung	Wasser
	des Rückstands	dichte-,	wasserlöslichen	volumen	brechung	von Körnern	gehalt
	auf 60-Maschen-	( g/cirr)	Bestandteilen	(ml/g)
	Sieb		00
J	1,3	0,45	3,4	11,3	praktisch	Violett-	5,7
					keine	Färbung
					Polari-
					sations-
					Linien-
					kreuze
K	0,4	0,43	2,9	10,9	dito	dito	5,9
L	0,1	0,52	2,7	11,4	dito	dito	5,9

IV) CaJ

Probe K wurde als typische Probe ausgewählt und einem Naßtablettierverfahren nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode unterworfen. Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Tabletten wurden ausgewertet. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 9 gezeigt.

Es ist ersichtlich, daß auch bei Produkten, die unter Durchführung der erfindungsgemäßen Behandlung in einem aus Alkohol und Wasser bestehenden Mischmedium erhalten werden, die er~ findungsgemäß angestrebten Wirkungen erzielt werden können.

Tabelle 9

Ergebnisse der Prüfung der physikalischen Eigenschaften

von Tabletten

Probe Kompressions* CV-Wert Härte Zerfallszeit Zerfallskraft (kg/cnr) (?0 (kg) (min) schema

K 750 s_O 6,5 <1 Lösungs-1500 ^<e± 8,2 2,9 typ

Beispiel 10

Die Proben A-1, B-2, P, G, H und CS, die in Tabelle 2 aufgeführt sind, wurden einer Färbung mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Verfahrensweise unterworfen und die Farbunterschiede wurden gemessen.

Ein Zentrifugalabscheidungsrohr mit einem Fassungsvermögen von 50 ml wurde mit einem Gramm der Stärkeprobe beschickt und 6 ml einer einprozentigen wässrigen Lösung von Safranin 0/ Äthanol (70/100) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde dann mit Hilfe eines Glasstabes ausreichend gerührt und 15 Minuten lang zur Durchführung der Färbung stehengelassen.

Dann wurde entionisiertes Wasser zugefügt und die Zentrifugalabscheidung und Dekantation wurde fünfmal wiederholt, um den überschüssigen Farbstoff herauszuwaschen.

312345.]

Dann wurde eine einprozentige Lösung von Nippon Sky Blue zu dem Rohrinhalt zugesetzt, bis ein homogenes Gemisch erhalten war und dieses Gemisch wurde gerührt und auf einem Saugfilter mit reinem Wasser gewaschen, wobei ein übliches Filterpapier für qualitative Analyse (Nr. 1 der Toyö Roshi K.K., 6 um) verwendet wurde. Dieses Waschen wurde wiederholt, bis das Filtrat halbdurchsichtig wurde. Darm wurde der erhaltene feuchte Filterkuchen auf einen entsprechenden Träger überführt und das an der Oberfläche vorhandene überschüssige Wasser wurde an einem Filterpapier absorbiert und auf diese Weise entfernt. Dann wurde die Farbdifferenz des Lab-Systems nach der Methode gemäß JIS Z-8730 mit Hilfe eines Farbdifferenz-Computers mit Direktablesung Modell CDE-S CH-GV4 (Produkt der Suga Tester K.K.) gemessen.

Die Meßergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 10 gezeigt .

Tabelle 10 Ergebnisse der Messungen von Farbdifferenzen

Probe	L	a	b	AS(Lab)
A-1	25,9	12,2	»14,5	70,2
B-1	27,7	8,4	-17,3	68,6
F	28,3	14,3	-11,0	67,4
CS	36,2	24,1	- 4,2	62,1

Anmerkung:

Bezugsprobe (weiße Platte): L = 92,3, a =-1,4, b =-3,7

Bei den Proben G und H war die Viskosität erhöht, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen war, daß die kaltwasserlöslichen Bestandteile während der Stufe des Auswaschens des Farbstoffes allmählich quollen und sich lösten; die Filtration war daher unmöglich und die Farbdifferenzen konnten nicht gemessen werden. Dagegen konnte bei der erfindungsgemäßen veredelten Stärke die Filtration sehr glatt durchgeführt v/erden.

Wenn die in Tabelle 10 angegebenen Daten in einem Lab-Farbton-Koordinatensystem aufgetragen werden, ist ersichtlich, daß die Farbton-Eigenschaften der Probe F denen der Probe CS, d.h. der Ausgangs-Maisstärke ähnlicher sind, als denen der Proben A-1 und B-1. Da beschädigte Stärkekörner oder kaltwasserlösliche Anteile ausgewaschen wurden, als überschüssiges Safranin 0 durch Dekantation entfernt wurde, wurde der blaugefärbte Anteil vermindert und der Farbton der Probe wurde dem Farbton der Probe CS ähnlich.

Aus den vorstehend angegebenen Gründen konnten die Färbdifferenzen der Proben G und H nicht gemessen werden. Jedoch wasserhaltige viskose Pasten dieser Proben zeigten eine tiefblaue Färbung.

Vergleichsversuch 7

Kartoffelstärke wurde nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise behandelt, wobei Probe M erhalten wurde. Dabei wurde die Heiztemperatür auf die vorbestimmte Temperatur (d.h. 61,5°C) abgeändert.

Die Probe M hatte eine Schüttdichte von 0,48 g/cm , einen Gehalt an kaltwasserlöslichen Anteilen von 13,4 %_, ein Quellvolumen von etwa 16 ml/g und einen Wassergehalt von etwa 5,2. Es wurden keine Polarisations-Fadenkreuze beobachtet.

Die Probe M wurde nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode tablettiert. Die Härte war ausreichend, die Zerfallsdauer war jedoch lang (mehr als 15 Minuten bei Tabletten, die

unter einem Formdruck von 1000 kg/cm verformt worden waren und das Zerfallsschema war nicht vorteilhaft. Darüber hinaus war die Lösungsgesöhwindigkeit des Wirkstoffes aus den Tabletten sehr niedrig, nämlich 9,1 % nach 10 Minuten, 19,9 % nach 30 Minuten und 56,2 % nach 60 Minuten. " '

Beispiel 11

Die Zerfallszeit und die Auflösungsrate des in Beispiel 6 erhaltenen Granulats wurden bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der. nachstehenden Tabelle 11 gezeigt.

Tabelle 11

Ergebnisse der Bestimmung von physikalischen Eigenschaften

von Granulaten

Probe	Zerfallszeit	nach	Lösungsrate (%	74,5	)	nach
	(mm)	nach	70,4	60 Minuten
		10 Minuten 30 Minuten	74,2	83,3
A-1	<3	43,3	56,5	83,9
A-2	<3	42,1	65,2	83,8
A-3	<3	43,6	72,1	75,4
B-1	3,5	29,9	56,1	81,1
B-2	3,7	39,7	. 50,3	88,0
C	< 3	47,4	29,9	75,4
E	3,8	30,0	27,4	72,4
.D	>10	19,9	22,2	56,1
F	>10	13,2	29,7	52,8
G	10	8,1	50,6
H	20	9,9	50,5
CS	20	17,2

Claims (13)

1. ALSO PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
2. • KARL LUDWIQ SCHIFP (1884-1978)
3. DIPL. CHEM. DR. ALEXANDER V. FOnER
4. DIPL. ING. PETER STREHL
5. DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF
6. DIPL. ING. DIETER EBBINQHAUS
7. DR. INQ. DIETER FINCK
8. TELEFON (089) 4BSO54 TELEX S-33SS5 AURO O
9. TELEQRAMME aurqmarcpat München
10. ASAHI KASEI KOGYO DEA - 13 531
11. KABUSHIKI: ^;KAISHA
12. 12. Juni 1981

    Veredelte Stärke, Verfahren zu ihrer Herstellung; und ihre Verwendung; in Arzneimitteln

    PATENTANSPRÜCHE

    1." Veredelte Stärke, bestehend im wesentlichen aus nichtdoppelbrechendem Stärkepulver, in welchem die Hüllmembranstruktur der frischen Stärkekörner im wesentlichen aufrechterhalten ist, mit einer Korngrößenverteilung, die im wesentlichen frei von der Fraktion mit einer Korngröße entsprechend einem Tyler-Standardsieb der Größe 48 (Korngröße 0,295 mm) oder mit höherer Korngröße ist, wobei das Stärkepulver eine ; Schüttdichte von mindestens 0,25 g/cm , einen Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen von weniger als 10 Gew. -%, ein Quellvolumen von etwa 3 bis etwa 15 ml/g und einen Wasser= gehalt von mindestens etwa 2 besitzt.

    2. Veredelte Stärke nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Gehalt an kaltwasserlöslichen Bestandteilen weniger als 5 Gew.-%, das Quellvolumen _t.etwa 7 "bis etwa 15 ml/g und der ^Wassergehalt etwa 3 "beträgt.

    3. Veredelte Stärke nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie von Maisstärke abgeleitet ist.

    4. Verfahren zur Herstellung von veredelter Stärke mit guten Quelleigenschaften, jedoch mit geringer Löslichkeit in kaltem Wasser, dadurch gekennzeichnet , daß man Wasser und gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel zu frischer Stärke zusetzt, daß eine Dispersion mit einer Pe st stoff konzentration von nicht mehr als 60 % gebildet wird, die Dispersion so erwärmt, daß die frischen Stärkekörner durch Quellung ohne Zerstörung ihrer Hüllmembranstruktur nicht-doppelbrechend werden, und danach die Dispersion ohne Zerstörung dieser Hüllmembranstruktur trocknet.

    5. Verfahren zur Herstellung von veredelter Stärke nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Feststoffkonzentration der Dispersion nicht mehr als 30 % beträgt.

    6. Verfahren zur Herstellung von veredelter Stärke nach ~ Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die Dispersion auf eine Temperatur von mehr als 50°C erhitzt, die jedoch nicht mehr als 10⁰C oberhalb der Temperatur des Gelatinierungsbeginns der Stärketeilchen in der

    Dispersion liegt.

    7. Verfahren zur Herstellung von veredelter Stärke nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeich-

    net, daß die Temperatur "bei einer Temperatur nicht oberhalb der Temperatur des Erhitzens getrocknet wird.

    8. Verfahren zur Herstellung von veredelter Stärke nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete frische Ausgangsstärke Maisstärke ist.

    9. Verfahren zur Herstellung von veredelter Stärke nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man ein organisches Lösungsmittel verwendet_s dessen Siedepunkt niedriger als der des Wassers ist.

    10. Verfahren zur Herstellung von veredelter Stärke nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man als organisches Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Propanol einsetzt.

    11. Verfahren zur Zubereitung eines Arzneimittels mit Zerfallseigenschaften durch Zugabe einer veredelten Stärke für sich oder zusammen mit anderen pharmazeutischen Zusätzen zu einem Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet^, daß man eine veredelte Stärke nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusetzt.

    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man die veredelte Stärke in einer Menge von mindestens 1 Gew.-%, bezogen auf das Arzneimittel, zusetzt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die veredelte Stärke gemeinsam mit mikrokristalliner Cellulose zusetzt.