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Hintergrund
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, die festen pharmazeutischen
Zubereitungen und dergleichen als Bindemittel, Zerfallsförderer oder
Träger
zugesetzt wird und betrifft ein Verfahren zur Herstellung derselben.
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Hydroxypropylcellulose mit niedrigem
Substitutionsgrad (hierin nachstehend als L-HPC bezeichnet), die
ein im japanischen Arzneibuch beschriebener pharmazeutischer Zusatzstoff
ist, umfasst ein Cellulose-Polymer, das festen pharmazeutischen
Zubereitungen, wie beispielsweise Tabletten und Granulaten, zugesetzt wird.
L-HPC dient als Bindemittel und als Sprengmittel bzw. Zerfallsförderer und
kann aufgrund seiner geringen Wechselwirkungen mit wirksamen Inhaltsstoffen
als Träger
verwendet werden. L-HPC ist ein Hydroxypropylether der Cellulose
mit niedrigem Substitutionsgrad und der Hydroxypropoxyl-Gehalt liegt im Bereich
von 5,0 bis 16,0%. In dieser Hinsicht unterscheidet sich L-HPC in
seinen Eigenschaften von Arzneibuch-Hydroxypropylcellulose (HPC),
die einen Hydroxypropoxyl-Gehalt von 53,4 bis 77,5% aufweist. In
den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 42 792/'71 und 53 100/'82 ist beschrieben,
dass L-HPC als Zusatzstoff für
pharmazeutische Zubereitungen verwendet wird.
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Die Verfahren zur Bildung von Tabletten
schließen
ein Direktverpressungsverfahren ein, bei dem ein Gemisch, das aus
wirksamen Inhaltsstoffen und Additiven bzw. Zusatzstoffen zusammengesetzt
ist, direkt zu Tabletten geformt wird und schließen das Feuchtgranulierungsverfahren
ein, bei dem ein Gemisch, das aus wirksamen Inhaltsstoffen und Additiven
zusammengesetzt ist, durch Verkneten mit einem geeigneten Lösungsmittel,
wie beispielsweise einer Bindemittellösung oder Wasser, granuliert
wird und die sich ergebenden Granulate getrocknet und zu Tabletten
geformt werden. Wenn ein Pulver, das aus wirksamen Inhaltsstoffen und
Additiven zusammengesetzt ist, eine schlechte Fließfähigkeit
aufweist, wird das letztere Verfahren angewendet, um die Fließfähigkeit
zu verbessern.
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Das typische Granulierungsverfahren,
das bei den Feuchtgranulierungsverfahren verwendet wird, schließt eine
Rührgranulierung,
die ein Hochgeschwindigkeitsrührgerät verwendet
und eine Fließbett-
bzw. Wirbelschichtgranulierung unter Verwendung eines Fließbettes
ein.
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In den letzten Jahren ist die Fließbettgranulierung
häufig
verwendet worden, weil sie ein granuliertes Material mit einer engeren
Teilchengrößenverteilung
ergibt und im Vergleich mit der Rührgranulierung eine leichtere
Prozesskontrolle bzw. -steuerung erlaubt. Wenn die Fließbettgranulierung
jedoch auf L-HPC angewendet wird, ist das sich ergebende granulierte
Material sehr sperrig und weist eine schlechte Fließfähigkeit auf.
Weil dieses granulierte Material nicht leicht aus dem Aufgabetrichter
einer Pressvorrichung fließen
kann, kann es unmöglich
sein, Tabletten zu bilden oder die sich ergebenden Tabletten können beträchtliche
Gewichtsschwankungen aufweisen. Es war deswegen bisher äußerst schwierig,
L-HPC in der Fließbettgranulierung
zu verwenden.
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Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung
besteht darin, ein L-HPC bereit zu stellen, das ebenfalls für die Fließbettgranulierung
verwendet werden kann.
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In diesem Zusammenhang offenbart
die offengelegte vorläufige
japanische Patentanmeldung Nr. 279601/'98 ein L-HPC mit einer speziell definierten
Viskosität,
scheinbaren Klopfdichte, Böschungswinkel, durchschnittlichem
Teilchendurchmesser und anderen Eigenschaften. Überdies offenbart die offengelegte
vorläufige
japanische Anmeldung Nr. 324101/'95
ein L-HPC, das durch einen Böschungswinkel
von nicht mehr als 45% und einem Quellungsgrad von nicht weniger
als 100% gekennzeichnet ist. Wenn die Fließbettgranulierung auf diese
L-HPCs angewendet wird, wird eine geringe Verbesserung gegenüber konventionellen
Produkten erreicht, jedoch sind die somit gewonnenen Resultate nach
wie vor wenig zufriedenstellend.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird eine Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad bereitgestellt,
die die Zubereitung eines geeigneten Verpressungsmaterials unter
Verwendung der Fließbettgranulierung
ermöglicht
und ein Verfahren, dieselbe herzustellen.
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Die Erfinder der vorliegenden Erfindung
waren bei der Entwicklung einer L-HPC erfolgreich, die zur praktischen
Anwendung in der Fließbettgranulierung
sehr gut geeignet ist, indem deren Pulvereigenschaften unter einem
anderen Gesichtspunkt verbessert wurden. D. h., ein Aspekt der vorliegenden
Erfindung betrifft eine L-HPC mit einer losen Schüttdichte
von nicht weniger als 0,40 g/ml und einer Klopfschüttdichte
von nicht weniger als 0,60 g/ml und eine Lagerungsdichte bzw. einem
Verdichtungsgrad von nicht mehr als 35 %.
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Ein weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen L-HPC,
das die Schritte umfasst, Pulpe in eine wässrige Lösung aus Natriumhydroxid mit
einer Konzentration von nicht mehr als 45 Gew.-% einzutauchen, um
eine Alkalicellulose herzustellen, die Alkalicellulose mit Propylenoxid
umzusetzen, das sich ergebende Produkt teilweise in Wasser oder
einem alkalischen Lösungsmittel
zu lösen,
das Produkt durch Neutralisierung mit einer Säure auszufällen und das ausgefällte Produkt
zu waschen, zu trocknen und zu vermahlen, wobei das Produkt vor
der Neutralisation mit einer Säure
vollständig gelöst wird.
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Ausführliche
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Der Begriff „lose Schüttdichte", wie hierin verwendet, betrifft eine
Schüttdichte
in einem lose bzw. locker gepackten Zustand. Diese kann durch Bereitstellung
eines zylindrischen Gefäßes mit
einem Durchmesser von 5,03 cm und einer Höhe von 5,03 cm (und daher einem
Fassungsvermögen
von 100 ml), durch Einführen einer
Probe gleichförmig
in das Gefäß von oben,
während
sie durch ein 24 Mesh-Sieb bzw. ein Sieb mit Siebzahl 24 passiert
wird, durch Einebnen der Oberfläche
der Probe und dann Wiegen desselben, gemessen werden.
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Der Begriff „Klopfschüttdichte" betrifft eine Schüttdichte, die gemessen wird,
nachdem eine Probe durch Klopfen eng gepackt wird. Das Klopfen ist
ein Vorgang, um eine Probe in einen eng gepackten Zustand zu bringen,
indem ein Gefäß, das mit
der Probe gefüllt
ist, wiederholt aus einer bestimmten Höhe fallengelassen wird, wodurch
sanfte Erschütterungen
auf den Boden des Gefäßes ausgeübt werden.
Tatsächlich
wird, nachdem die Oberfläche
der Probe eingeebnet wird, und diese zur Messung ihrer losen Schüttdichte
gewogen wird, ein Deckel am Oberteil des Gefäßes angebracht. Danach wird
das Pulver hierzu zugesetzt bis es das obere Ende des Deckels erreicht,
und darauf wird 180 mal aus einer Klopfhöhe von 1,8 cm geklopft. Nach
Abschluss des Klopfens wird der Deckel entfernt, die obere Oberfläche des
Pulvers am oberen Ende des Gefäßes eingeebnet
und das Pulver gewogen. Die in diesem Zustand gemessene Schüttdichte
wird als die Klopfschüttdichte
bezeichnet. Das oben beschriebene Messverfahren kann unter Verwendung
eines Pulvertesters durchgeführt
werden, der von der Hosokawa Micron Corp. hergestellt wird.
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Die Erfinder der vorliegenden Erfindung
haben herausgefunden, dass eine L-HPC, deren lose Schüttdichte
und Klopfschüttdichte
nicht weniger als bestimmte Werte betragen, in der Fließbettgranulierung
verwendet werden kann. Wenn diese L-HPC in der Fließbettgranulierung
verwendet wird, ist das sich ergebende granulierte Material schwer
und gut fließfähig und
kann daher praktisch zu Kompressions- bzw. Verpressungszwecken verwendet
werden.
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Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung
ist erreicht, wenn die L-HPC eine lose Schüttdichte von nicht weniger
als 0,40 g/ml aufweist und eine Klopfschüttdichte von nicht weniger
als 0,60 g/ml und eine Lagerungsdichte von nicht mehr als 35% hat.
Die Lagerungsdichte ist der Grad der Volumenreduktion und kann gemäß der nachfolgenden
Gleichung bestimmt werden.
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Lagerungsdichte
(%) = [{(Klopfschüttdichte) – (lose
Schüttdichte)}/(Klopfschüttdichte)] × 100
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Die Lagerungsdichte bzw. der Verdichtungsgrad
kann als ein Parameter angesehen werden, der die Fließfähigkeit
eines Pulvers repräsentiert.
Weitere Parameter, die die Fließfähigkeit
repräsentieren
schließen charakteristische
Werte, wie beispielsweise den Böschungswinkel
und den Spatelwinkel ein und der Fließfähigkeitsindex ist als ein Parameter
bekannt, der durch Zusammennahme all dieser Parameter definiert
ist. Der Fließfähigkeitsindex
ist ein Parameter, der von Carr vorgeschlagen wurde, um die Fließfähigkeit
zu evaluieren [R. L. Carr, Chem. Eng., 72, Jan. 18, 163 und Feb.
1, 69 (1965); 76, Okt. 13, 7 (1969)] und eine ausführliche Beschreibung
hiervon ist in „An
Illustrated Explanation of Powder Properties (revised and enlarged
edition)" (herausgegeben
von der Japanese Society of Powder Technology und der Japanese Association
of Powder Engineers, Nikkei Technical Books, 1985) Seite 151, angegeben.
Der Fließfähigkeitsindex
eines Pulvers kann durch Messen von vier charakteristischen Werten
bestimmt werden (d.h. Böschungswinkel,
Verdichtungsgrad, Spatehvinkel und Aggregationsgrad) mittels eines
Pulvertesters, der die jeweiligen Indizes aus den gemessenen Werten
bestimmt und indem diese aufsummiert werden. Die L-HPC der vorliegenden
Erfindung weist vorzugsweise einen Fließfähigkeitsindex von nicht weniger
als 60 auf.
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Die L-HPC der vorliegenden Erfindung
weist vorzugsweise einen Böschungswinkel
von nicht mehr als 40 Grad auf. Der Böschungswinkel kann bestimmt
werden, indem ein Pullver durch einen Trichter auf eine Scheibe
mit einem Durchmesser von 8 cm geschüttet wird und indem der vertikale
Winkel der sich ergebenden konischen Masse des Pulvers mit einem
Protraktor gemessen wird.
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Es wurde herausgefunden, dass die
L-HPC der vorliegenden Erfindung gemäß des unten beschriebenen Verfahrens
hergestellt werden kann.
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D. h., Pulver wird in einer alkalischen
Lösung
eingeweicht, so dass sich Alkalicellulose ergibt und diese wird
mit Propylenoxid umgesetzt. Bis zu diesem Stadium ist das Verfahren
der vorliegenden Erfindung dem herkömmlichen Verfahren gleich.
Die Erfinder haben herausgefunden, dass im darauffolgenden Schritt,
in dem das Produkt zugesetzt und in Wasser oder wässriger
alkalischer Lösung
gelöst
wird, der Zustand des Produktes die Fließfähigkeit des L-HPCs beeinflusst.
Insbesondere wird im herkömmlichen
Verfahren, in dem das Produkt teilweise neutralisiert wird, so dass
es in einen teilweise gelösten
Zustand gebracht wird, die Schüttdichte
der L-HPC durch Steuerung des Lösungsgrades
und somit durch Veränderung
des Fasergehalts reguliert. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung
haben jedoch herausgefunden, dass die Fließfähigkeit des L-HPCs unter anderem
verbessert wird, wenn das Produkt in diesem Schritt in einen vollständig gelösten Zustand
gebracht wird.
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Der Begriff „vollständig gelöster Zustand" wie hierin verwendet,
bedeutet einen Zustand, in dem das Produkt seine Form beinahe vollständig verloren
hat. D.h., es umfasst nicht nur eine perfekt klare Aufschlämmung, sondern
auch einen Zustand, in dem beispielsweise 5 bis 10 kleine Klumpen
des Produktes in 3 Litern Aufschlämmung zurückbleiben. Dieses gelöste Produkt
liegt in Form einer hochviskosen Aufschlämmung vor und erfordert die Verwendung
einer Mischmaschine mit einer starken Rührkraft, wie beispielsweise
eines Knetgerätes.
Danach wird die L-HPC durch Neutralisieren der Aufschlämmung mit
einer Säure
(beispielsweise Salzsäure)
wie üblich
ausgefällt.
Die ausgefällte
L-HPC wird wiedergewonnen, gewaschen, getrocknet und vermahlen,
so dass sich das Endprodukt ergibt.
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Überdies
haben die Erfinder weiterhin herausgefunden, dass die Bedingungen
für die
Ausfällung
von Alkalicellulose den Grad der Lösung des Produktes beeinflussen.
Insbesondere kann das Produkt leicht in einen vollständig gelösten Zustand
gebracht werden, wenn die alkalische Lösung, die für Eintauchzwecke verwendet
wird, eine Natriumhydroxidlösung
mit einer Konzentration von nicht mehr als 45 Gew.-% umfasst.
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Herkömmlich wurde eine 49%ige Natriumhydroxidlösung verwendet.
In der vorliegenden Erfindung wird jedoch angenommen, dass die Gleichförmigkeit
der Reaktion bzw. Umsetzung und die Löslichkeit des Produktes durch
Reduzieren von dessen Konzentration erhöht wird.
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Beispiele
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Die vorliegende Erfindung wird weiterhin
durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht. Es ist ebenfalls
klar, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
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Beispiel 1
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Holzpulpe wurde in einer 40 Gew.-%igen
wässrigen
Lösung
von Natriumhydroxid eingeweicht und darauf gepresst, um Alkalicellulose
zu gewinnen. Ein Reaktor wurde mit 800 g der Alkalicellulose beschickt
und dann mit Stickstoff gespült.
Nach dem Spülen
wurden 85,6 g Propylenoxid dem Reaktor zugesetzt und die Reaktion
wurde unter Rühren
bei 40 °C
für eine
Stunde und bei 70°C
für eine
Stunde durchgeführt,
um das Produkt zu gewinnen.
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Ein 5 Liter Doppelarmkneter wurde
mit 2 Litern heißem
Wasser bei 65°C
beschickt. Das obige Produkt wurde hierzu zugesetzt, ungefähr 10 min
lang geknetet, bis die Form des Produktes ungefähr vollständig verschwand (d.h. bis zu
einem solchen Ausmaß,
dass 5 bis 10 kleine Klumpen des Produktes in ungefähr 3 Litern der
Aufschlämmung
zurückblieben)
und danach durch Neutralisation mit Essigsäure ausgefällt. Nachdem dieses Produkt
mit heißem
Wasser bei 90°C
gewaschen, durch Pressen entwässert
und getrocknet wurde, wurde der sich ergebende Feststoff mit einer
Hochgeschwindigkeitsschlagmühle
vermahlen, so dass sich L-HPC mit einem Hydroxypropoxyl-Gehalt von
11% ergab.
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Beispiel 2
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L-HPC wurde unter denselben Bedingungen
wie in Beispiel 1 hergestellt, außer dass im Lösungsschritt
das Produkt für
ungefähr
30 min. geknetet wurde, bis keine kleinen Klumpen des Produktes
mehr beobachtet werden konnten.
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Vergleichsbeispiel 1
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Alkalicellulose wurde in derselben
Weise wie Beispiel 1 hergestellt und umgesetzt. Jedoch wurde im Lösungsschritt
ein Anteil der Essigsäure
zur Neutralisierung heißem
Wasser bei 65°C
vor dem Zusatz des Produktes zugesetzt. Somit wurde das Produkt
in einen teilweise gelösten
Zustand gebracht und mit der verbleibenden Essigsäure neutralisiert.
Danach folgte dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1, so dass sich
ein L-HPC-Pulver ergab.
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Vergleichsbeispiel 2
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L-HPC wurde durch Eintauchen der
Pulver in eine 49 Gew.-%ige wässrige
Lösung
von Natriumhydroxid und danach befolgen desselben Verfahrens wie
in Beispiel 1 hergestellt. Im Lösungsschritt
wurde das Produkt 40 min lang geknetet, jedoch war dessen gelöster Zustand
weniger zufriedenstellend als derjenige in Beispiel 1. Jedoch war
dessen Lösung
bereits weiter fortgeschritten als der teilweise gelöste Zustand
im Vergleichsbeispiel 1. Danach wurde dasselbe Verfahren befolgt,
um ein L-HPC Pulver zu gewinnen.
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Vergleich
der Pulvereigenschaften
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Bezüglich der in den Beispielen
1 und 2 und in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 hergestellten L-HPCs und
bezüglich
im Handel erhältlichem
HPC (Vergleichsbeispiel 3), wurden einige Pulvereigenschaften einer Probe
jeder L-HPC mit einem Pulvertestgerät gemes sen, das von Hosokawa
Micron Corp. hergestellt war. Die so gewonnenen Ergebnisse sind
in Tabelle 1 dargestellt.
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(Anmerkung) Im Handel erhältliches
L-HPC (hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
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Fließbettgranulierungstests
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Ein Gemisch, das aus 160 g Paracetamol,
100 g einer Probe, der in jedem der Beispiele und Vergleichsbeispiele
gewonnenen L-HPC, 98 g Lactose und 42 g Maisstärke zusammengesetzt war, wurde
in ein kleines Fließbett
eingefüllt
(Multiplex MP-01, hergestellt von Powrex Corp.) und bei einer Einlasslufttemperatur von
70°C fluidisiert.
Darauf wurde eine Granulierung durch Sprühen eines Bindemittels, das
eine 5 %ige wässrige
Lösung
von HPC-L enthielt (hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.) durchgeführt. Die
Schüttdichte
und der Böschungswinkel
des sich ergebenden granulierten Materials wurden gemessen. Überdies
wurde das granulierte Material in den Aufgabetrichter einer kleinen
Pressvorrichtung eingebracht und dessen Ausflusszustand wurde beobachtet.
Die so gewonnenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
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Als Folge der Fließbettgranulierung
ergaben die L-HPCs der Beispiele 1 und 2 granulierte Materialien, die
schwerer und einfacher fließfähig waren,
als solche, die aus den L-HPCs der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 hergestellt
wurden.
