DE2241960A1

DE2241960A1 - Freifliessendes granulat zur tablettenherstellung

Info

Publication number: DE2241960A1
Application number: DE2241960A
Authority: DE
Inventors: Christopher George Barlow; John Wrightson Harrison
Original assignee: Sterwin AG
Current assignee: Sterwin AG
Priority date: 1971-08-27
Filing date: 1972-08-25
Publication date: 1973-03-15
Also published as: GB1390032A; DE2241960C2; ZA725791B; CA988424A; FR2150903B1; DK131418C; AU4584572A; FR2150903A1; DK131418B

Description

Freifließendes Granulat zur Tablettenherstellung

pie Erfindung betrifft ein freifließendes Granulat enthaltend Paracetamol oder eine ähnliche Verbindung, das geeignet ist zur Tablettenherstellung. Paracetamol ist ein bekanntes vielseitiges Analgetikum und wird normalerweise in Form von Tabletten enthaltend 500 mg Wirkstoff in den Handel gebracht. Das Volumen einer derartigen Menge Paracetamol liegt bereits nahe der üblicherweise annehmbaren Grenze für Tabletten und eo ist daher erwünscht, den Zusatz von anderen Substanzen zur Herstellung von Tabletten möglichst weitgehend herabzusetzen.

Es ist eine bekannte Tatsache der pharmazeutischen Industrie, daß sehr weni.f.ce kristalline oder pulverförmige Substanzen auf automatischen Tablettierungsvorrichtungen in ihrer ursprünglichen kristallinen oder pulvrigen Form zu guten Tabletten verarbeitet werden können. Es hat sich die Praxis

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entwickelt zunächst ein Granulat der Substanz herzustellen, da es bekannt ist, daß die Granulatstruktur leichter zu Tabletten gepreßt werden kann.

Es war bisher üblich, Paracetamol vor der Tablettenherstellung zu granulieren, indem man das trockene Pulver mit oder ohne Zusatz eines Bindemittels befeuchtete bis die gesamte Masse krümelig wurde. Die Masse wurde dann durch ein Sieb gedruckt, um kleine zusammengepreßte Körner bzw. ein Granulat herzustellen. Dieses Granulierungsverfahren ist ungünstig, da es eine extra Verfahrensstufe erfordert und dadurch die Kosten des Endproduktes erhöht. Das Verfahren ist auch schwierig zu regulieren und führt leicht zu unterschiedlicher Qualität des Produktes. Wenn Paracetamol von einer Firma hergestellt und dann zur Tablettenherstellung an eine andere verkauft wird, ist es für die Herstellungsfirma offensichtlich besonders günstig, wenn sie der Tablettenherstellungsfirma ein Material anbieten kann, daß durch direktes Pressen zu Tabletten geformt werden kann.

Die GB-PS 1 003 065 betrifft ein Verfahren zum direkten Pressen von Tabletten, wobei mindestens 20 56 Sorbitol , mit der zu pressenden Substanz vermischt werden. Dieses Verfahren besitzt verschiedene Nachteile. Zunächst werden die Kosten der Tabletten durch die Kosten des Sorbitols erhöht. 2. ist die Zugabe des Sorbitols eine extra Stufe , bei dem Herstellungsverfahren, die möglichst vermieden werden sollte. 3· führen größere Mengen von Sorbitol dasu, daß ■ _c;_; die Tabletten besonders empfindlich sind gegenüber Feuchtigkeit, so daß sie eine spezielle Verpackung erforderlich machen. 4ο wird durch das Sorbitol das Gewicht und Volumen der Tabletten, die eine bestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthalten, erhöht. Im Falle von Paracetamol ist es - -

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wie oben ausgeführt - besonders ungünstig, das Gewicht oder Volumen der Tabletten wesentlich zu erhöhen.

Die Erfindung betrifft ein freifließendes Granulat zur Tablettenherstellung enthaltend ein N-Acylaminophenol oder einen Ester tiervon," das durch gekennzeichnet ist, daß es 1,5 bis 10 Gew.-$ bezogen auf das N-AcylaminoOhenol eines

(Konroonente ;r)

wasserlöslichen polymeren organischen Bindemlttexs enthält.

Das N-Acylaminophenol ist vorzugsweise IT-Acetyl-p-aminophenol (Parac"etaiaol). Andere ähnliche Substanzen, die üblicherweise in verhältnismäßig großen Einheitsdosen in den Handel kommen und die zu den gleichen Schwierigkeiten bei der Tablettenherstellung führen wie die oben angegeben, sind unter anderem: H^--Acetyl-m-aminophenol (Metacetamol) und die Acetylsalicylsäureester von Paracetamol und Metacetamol.

Das wasserlösliche polymere organische Bindemittel ist vorzugsweise ein Vinylpolymer, besonders ein Homopolymer von Vinylpyrrolidon. Andere Substanzen, die als Bindemittel verwendet werden können sind unter anderem: Homopolymere von Vinylalkohol oder Copolymere von Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder Vinylpyrrolidon und Cellulosederivate wie Hydroxyäthyl-cellulose, Hydroxypropyl-cellulose und Hatriumcarboxymethyl-cellulose. Das Bindemittel wird in einer Menge von 1,5 bis 10 Gew.-#, vorzugsweise von 1,5 bis 6, besonders von 1,75 bis 3 fo bezogen auf das Gewicht des N-Acylaminophenols verwendet.

Es ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Tablettenherstellung bekannt, daß ceim Pressen bestimmter aktiver Substanzen, besonders von Paracetamol,besonders wichtig ist, daß in dem zu pressenden Granulat oder Pulver ein bestimmter Anteil

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an Feuchtigkeit enthalten ist. Ein zu hoher Feuchtigkeitsgehalt führt zu schlechten Fließeigenschaften des Granulats, schlechten Preßcharakteristika und einer geringen Stabilität und sonstigen Eigenschaften der fertigen Tablette. Ein zu geringer Feuchtigkeitsgehalt führt zu schlechten Bindeeigenschaften, so daß im Extremfall gar keine Tabletten hergestellt werden können.

Um direkt für die Tablettenherstellung geeignet zu sein, müssen die erfindungsgemäßen Materialien einen Wassergehalt von 0,4 bis 2, vorzugsv/eise von 0,7 bis 1,5 und besonders von 0,8 bis 1,0 Gew.-$ besitzen. Die Erfindung betrifft jedoch auch freifließende Granulate mit einem Wassergehalt, der außerhalb dieses angegebenen Bereichs liegt, wenn sie durch einfach zu regelnde Entfernung oder Zugabe von Wasser zur direkten Tablettenherstellung geeignet gemacht werden können.

Ficht mehr als 10 Gew.-# der Teilchen des freifließenden Granulats sollten kleiner sein als 100 ,um und nicht mehr als 10 Gew.-^ größer als 2000 >um jedoch vorzugsweise nicht mehr als 10 # größer als 1000 >um. Die mittlere Größe beträgt vorzugsweise 150 bis 300yum. Die Teilchen sind vorzugsweise im wesentlichen sphärisch, obwohl ein kleiner Anteil aus gebrochenen Teilchen bestehen kann, ohne daß das Erfordernis des freien Fließens für das Material beeinträchtigt wird.

Die Erfindung betrifft auch ein Yerfahren zur Herstellung de» freifließenden Granulats» das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wäßrige Flüssigkeit herstellt enthaltend ein N-Acylaminophenol oder einen Ester davon und in der wäßrigen Flüssigkeit gelöst 1,5 bis 10 Gew.-# bezogen auf den Wirkstoff eines polymeren organischen Bindemittels und

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diese wäßrige Flüssigkeit sprühtrocknet.

Es ist bekannt, daß einigender oben erwähnten Substanzen besonders Paracetamol leicht getrocknet werden können und einen geringen Feuchtigkeitsgehalt im Gleichgewicht besitzen, der deutlich unterhalb dein zur Herstellung von guten Tabletten erforderlichen Bereich liegt. Bisher war es üblich eine ausreichende Menge anderer Substanzen mit einem höheren Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt zuzusetzen, um den gewünschten Gesamtgehalt des Gemisches zu erzielen. Wahlweise konnte man auch verhältnismäßig kleine Ansätze unter Verwendung von Trockenverfahren wie Öfen, Platten oder möglicherweise Wirbelbetten herstellen, die eine sehr sorgfältige Regelung des Trocknungszustandes ermöglichten, wobei üblicherweise mehrmals getrocknet und der Feuchtigkeitsgehalt zwischen den einzelnen Trocknungsstufen bestimmt wurde. Diese Verfahren sind mühsam und zeitraubend um den gewünschten Feuchtigkeitsgehalt zu erzielen.

Bei dem Versuch,die oben angegebenen Massen durch Versprühen zu trocknen, hat es sich gezeigt, daß es bei der grundlegenden Arbeitsweise und Regelung eines Sprühtrockners, der zur Herstellung wirtschaftlich erforderlicher Mengen

schwierig ist, an Substanzen geeignet ist/ die ^gewünschte feine Regelung zu erreichen. Die Verv/endung großer Mengen von Substanzen, die im Gleichgewichtszustand einen hohen Feuchtigkeitsgehalt besitzen, war aufgrund des oben angegebenen großen Volumens der Dosiseinheit nicht geeignet. Versuche haben gezeigt, daß bestimmte Zusätze, die überraschende Eigenschaft besitzen, daß sie eine Regelung des Feuchtigkeitsgehaltes ermöglichen, wenn a ie in Anteilen verwendet werden, die deutlich unter denjenigen liegen, dielentsprechend ihrem Feuchtigkeitsgehalt verwendet werden müßten.

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Es ist daher erfindungsgemäß besonders günstig, wenn das oben angegebene freifließende Granulat zusätzlich bis zu 7 Gew.-$ bezogen auf die aktive Substanz einer Stärke oder eines Stärkederivats oder eines Zuckers oder Zuckeralkohols (Komponente C) enthält.

Als Komponente C kann native Stärke, z.B. Maisstärke oder ein wasserlösliches oder ein hydrophobes Derivat davon oder ein Hydrolyseprodukt, z.B. ein Dextrin, als Zucker z.B. ein Mono-, Di- oder Trisaccharid, wie Glukose oder Sacharose oder ein Zuckeralkohol, z.B. Sorbit oder Mannitol verwendet werden.

Die Komponente C kann günstigerweise in Lösung oder Suspension zu der oben angegebenen wäßrigen Flüssigkeit zugesetzt werden, die sprühgetrocknet werden soll. Sie wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 5, besonders von 3 bis 4 Gew.-^ bezogen pvf die Komponente A verwendet.

Die wäßrige Flüssigkeit, die erfindungsgemäß durch Versprühen getrocknet werden soll, kann das Paracetamol in Lösung oder in Suspension enthalten. Im folgenden ist anter Paracetamol ein N-Acylaminophenol oder ein Ester davon zu verstehen, der die Komponente A darstellt. Da Paracetamol in kaltem Wasser verhältnismäßig schlecht löslich ist, muß eine Lösung normalerweise heiß sein. Eine Suspension von Paracetamol sollte vorzugsweise keine nennenswerte Menge an Teilchen von mehr als 300/um Durchmesser enthalten, obwohl unterhalb dieser Größe die Teilchengröße des Paracetamols nicht kritisch ist. Der Anteil von Paracetamol in der wäßrigen Flüssigkeit ist nicht kritisch, soll jedoch normalerweise so hoch wie für üLü Pump- und Sprühtrockenvorrichtungen möglich sein, um di^ zu verdampfende Wassermenge nöglichst weitgehend herabzusetzen. Eine Paracetamol Lösung kann günstigerweis.Q ungefähr 30 Gew.-^ Paracetamol enthalten und eine Aufschlämmung ungefähr 50 'a>. Gegebenenfalls kann ein Teil des Wassers in der

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wäßrigen Flüssigkeit durch eine nichtwäßrige Flüssigkeit, z.B. Alkohol ersetzt werden, um die lösung des Paracetamols oder des polymeren Bindemittels zu erleichtern.

Außerdem enthält die wäßrige Flüssigkeit das polymere organische Bindemittel (Komponente B¹¹ in lösung) und vorzugsweise auch die Stärke oder das Stärkederivat , den Zucker oder den Zuckeralkohol (Komponente O in Lösung oder Suspension). Die Flüssigkeit enthält vorzugsweise auch ein Konservierungsmittel, z.B. Kaliumscabat oder Benzoesäure oder ein Benzcesäurederivat, um das Endprodukt vor dem Wachstum von Mikroorganismen zu schützen. Die wäßrige Flüssigkeit kann außerdem andere Bestandteile zur Tablettenhersteilung, wie Gleitmittel, Mittel die das Zerfallen der Tabletten erleichtern, Geschmacksstoffe und Farbstoffe entweder in Lösung oder in Suspension enthalten. Die Zugabe dieser üblichen Tablettenbestandteile zu der wäßrigen Flüssigkeit vor dem Sprühtrocknen erspart es, diese trocken mit dem Granulat vor der Tablettenherstellung zu vermischen.

Die Bedingungen, unter denen das Sprühtrocknen durchgeführt wird, sind nicht kritisch., werden jedoch durch die besondere Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Mittels und die verfügbaren Vorrichtungen bestimmt. Die wäßrige Flüssigkeit kann in das Sprühsystem (Düse oder Spinnscheibe) kalt oder heiß eingeleitet werden. Die Temperatur und Geschwindigkeit mit der das Trockengas eingeleitet wird, die Einleitungsgeschwindigkfeit der wäßrigen Flüssigkeit und die anderen Parameter können so «eingestellt werden, daß ein Produkt in Form eines freifließenden Granulats mit einem Wassergehalt von 0,4 bis 2,0 Gew.-^ erhalten wird.

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Bei vorgegebener Form der Düsen wird durch Erhöhung des Pumpdruckes die Tropfengröße an der Düse herabgesetzt und daher die Größe der getrockneten Körner. Eine Änderung der Form der Düse bei konstantem Pumpdruck beeinflußt ebenfalls die Tropfengröße. Eine Änderung des Pumpdruckes ändert auch den Feuchtigkeitsgehalt des gebildeten Granulats. Um den erforderlichen Feuchtigkeitsgehalt und eine entsprechende Teilchengröße zu erzielen ist es notwendig, gleichzeitig die Form der Düse und den Pumpdruck zu variieren.

Das Vorhandensein der Komponente C führt zu einem überraschenden Unterschied bezüglich der Leichtigkeit mit der Sprühtrocknen durchgeführt werden kann. So führt z.B. wenn eine wäßrige Flüssigkeit, die nur Paracetamol und Polyvinylpyrrolidon enthält, in einer üblichen Vorrichtung sprühgetrocknet wird, eine Erniedrigung der Eintrittstemperatur der Luft zu einer Erhöhung des Feuchtigkeitsgehaltes von 0,3 auf 3,2 Gew.-$, wobei diese beiden Werte außerhalb der zur Tablettenherstellung geeigneten Grenzen liegen. Die Zugabe der Komponente C zu der wäßrigen Flüssigkeit ermöglicht es leicht mit üblichen Sprühtrocknungsvorrichtungen so zu arbeiten, daß man ein gleichmäßiges Produkt mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,7 bis 1,0 Gew.-# erhält.

Das erfindungsgemäße freifließende Granulat kann zu Tabletten geformt werden, deren Eigenschaften mindestens ebenso gut sind, wie diejenigen der zur Zeit erhältlichen Paracetamol-Tabletten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurde ein wäßrige Flüssigkeit der folgenden Zusammensetzung hergestellt» - 9 -

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Paracetamol	500	kg:
Polyvinylpyrroll don	10	kg:
lösIicöe-- Stärk©
(Xang: 1215)	20	kg
Kaliumsorbat	0,	5 kg
Wasser auf	10.00	kg:

Diese Auf sehlämmung wurde durch eine handelsübliche Sprüh— trockenvorrichtung mit einem, Düsendruck von 25 kg/cm gepumpt,

als Trockengas, Luft: mit- einer Geschwindigkeit' vom TQQOGte'/b. und einer Eintrittstemperatur von 220°G verwendet wurrde. Beim kontinuierlichen Arbeiten "betrug die Austritts-temperatur der luft 95°. Das gewonnene Produkt" war ein freifließendes Granulat mit einem Feuchtigkeitsgen&l-ii van-0*8 "bis 1 Gewi-^ der folgenden Größenverteilung: der/

4- &.ew.,-$ unter löQ^um, 0 Gew.-^ über lOOQyum, mittlere-TMlßiienöß 225 h

225 /um Durchmesser... Beispiele 2 "bis. J

Es; wurden: wäßrige: Flüssigkeit en: der: folgernden:: Zusammensetzung hergestellt: . -

500	500	5QQ	5.00	500.
10	TO	TO	10	10
0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
10	5		—	_.
10

Earaeetamol (kg) 500

Folyvlnylpyrrolidon TO

Kaliumsorbat (kg) 0,5

lösliche Stärke (Laing 1215)(kg) 5

Maisstärke (kg) 15

unlösliche Stärke

(liaing Driflo) (kg) - - 15 - -

Sorbit (kg) - - -

SäGcharöse (kg) - - -■ " -

Wasser (kg) auf 1000 1000 1000 TOOO 1000 1000

3 09811 / 1 1 17 _ ₁₀. _

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Die Aufschlämmung wurde in jedem Pail bei einer Temperatur von 40⁰C durch eine handelsübliche Sprühtrockenvorrichtung mit einem Düsendruck von 20 bis 22 kg/cm gepumpt. Das Trockengas war Luft mit einer Geschwindigkeit von TOOCfO w?/h bei einer Eintrittstemperatur von235°C. Bei kontinuierlichem Arbeiten betrug die Austrittstemperatur 110⁰C. Das gewonnene Produkt war in jedem EaIl ein freifließendes Granulat. Es wurden die folgenden Feuchtigkeitsgehalte gemessen:

Beispiel 2 4 5 7 Feuchtigkeitsgehalt Gew.-96 1,0 0,9 0,9 0,9

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüehe

1. Freifließendes Granulat zur Tablettenherstellung enthaltend ein N-Acylaminophenol oder einen Ester davon, dadurch gekennzeichnet , daß es zusätzlich 1,5 bis 10 Gew.-^ bezogen auf das Gewicht des H-Acylaminophenols eines wasserlöslichen polymeren organischen Bindemittels enthält.

2. Granulat nach Anspruch T , dadurch g e k e η η z.e i c h.n e t<, daß es einen Wassergehalt von 0,4 bis 2 Gew.-$ besitzt.

3· Granulat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das N-Acylaminophenol Paracetamol ist.

4. Granulat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche polymere organische Bindemittel ein Polyvinylpyrrolidon ist.

5. Granulat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß es zusätzlich bis zu 7 Gew.-^ bezogen auf das N-Acylaminophenol einer Stärke oder eines Stärkederivats oder eines Zuckers oder Zuckeralkohols enthält .

6. Granulat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Stärke bzw. der Zucker oder Zuckeralkohol in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-^ bezogen auf das Gewicht des N-Acylaminophenols vorliegt.

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7. Granulat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch g e k e η η zeichnet, daß es zusätzlich ein Konservierungsmittel für das N-Acylaminophenol enthält.

8· Verfahren zur Herstellung eines Granulats nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man eine wäßrige Flüssigkeit enthaltend ein N-Acylaminophenol oder einen Ester davon und in der wäßrigen Flüssigkeit gelöst 1,5 bis 10 Gew.-^ bezogen auf das N-Acylaininophenol eines polymeren organischen Bindemittels herstellt und die wäßrige Flüssigkeit sprühtrocknet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man die wäßrige Flüssigkeit bis zu einem Wassergehalt von 0,4 bis 2 Gew.-^ sprühtrocknet.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet , daß man eine wäßrige Flüssigkeit verwendet, die bis zu 7 Gew.-$ bezogen auf das N-Acylaminophenol einer Stärke, eines Stärkederivats,eines Zuckers oder Zuckeralkohols enthält.

11. Verwendung des Granulats nach Anspruch 1 bis 7 zur Herstellung von Tabletten.

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