DE2518270A1

DE2518270A1 - Verfahren zur herstellung von leicht zerfallenden tabletten

Info

Publication number: DE2518270A1
Application number: DE19752518270
Authority: DE
Inventors: Noboro Hoshi; Shigeru Ohno; Fujio Sekigawa
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1974-04-27
Filing date: 1975-04-24
Publication date: 1976-03-18
Also published as: US4017598A; JPS5438167B2; JPS50140623A

Description

Patentanwalt Dr. Hans Ulrich Ma/ 2518270

8 MQr.cheu 22. Thierschstr. 27-Te.. 225031

S-I9-P-39/1374 München, den 24. April 1975

DTPA 216 Dr,M./cs

Shinetsu Chemical Co. in Tokio/Japan

Verfahren zur Herstellung von leicht zerfallenden Tabletten

Kurze Zusammenfassung (Abstract) der Erfindung;

Erfindungsgemäß wird Methylcellulose mit oder ohne Zusatz von Arzneistoffen und anderen Hilfsstoffen zuerst nach einem bekannten Verfahren zu Körner geeigneter Größe granuliert, und die Körner werden dann mit einem Sprengmittel gemischt und zu Tabletten geformt. Die nach diesem Verfahren erhaltenen Tabletten sind genügend hart und zerfallen sehr rasch, wenn sie in den menschlichen Körper eingenommen verden, im Vergleich mit den schlechten Zerfallseigenschaften von Tabletten, die direkt aus pulverförmiger Methylcellulose oder einer auf Methylcellulose aufgebauten Mischung von Arzneistoffen geformt sind. Das erfindungsgemäße Verfahren ist brauchbar zum Tablettieren einiger Arzneistoffe mit schlechter Tablettierbarkeit, vie Pancreatin, welches sonst zum Formen zu Tabletten eine große Menge Bindemittel erfordert. Erfindungsgemäß hergestellte Tabletten von Methylcellulose können als kalorienfreie Lebensmittel verwendet werden, welche nur das Gefühl eines gefüllten Magens erzeugen.

Beschreibung der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von leicht zerfallenden Tabletten.

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Methylcellulose wird bei der Herstellung von verschiedenen Arten von Tabletten weithin als Bindemittel für die Hauptbestandteile benutzt (vgl. beispielsweise L. Lachmann u.a«, Herausgeber, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Pebiger»Philadelphia, 1970, Seite 312 ff). In einer solchen Tablettenzubereitung wird Methylcellulose in einer Menge von einigen Prozent, höchstens 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die Hauptbestandteile, eingesetzt, und eine zu große Menge an Methylcellulose führt zu einer verringerten Zerfallsfähigkeit der Tabletten bei Einnahme in den menschlichen Körper. Daher kann Methylcellulose praktisch nicht benutzt werden, wenn eine größere Menge Bindemittel zur Herstellung von Tabletten benötigt wird, die einen aktiven Bestandteil enthalten, der sich wegen seines schlechten Zusammenhalts kaum zu Tabletten formen läßt.

Andererseits ist Methylcellulose selbst ein ausgezeichnetes nährwertfreies Lebensmittel, das nur ein Gefühl eines vollen Magens liefern kann» wenn es in Form von Tabletten eingenommen wird. Aus Methylcellulose gewöhnlicher Qualität hergestellte Tabletten zerfallen jedoch im menschlichen Körper kaum und geben infolgedessen nicht ein Gefühl eines vollen Magens, indem sie im Magen zerfallen und quellen.

Die Erfindung beruht auf ausgedehnten Untersuchungen der Erfinder mit dem Ziel, diese Schwierigkeiten zu überwinden. Diese Untersuchungen haben zu der Entdeckung geführt, daß Tabletten mit unerwartet guten Zerfallseigenschaften mit Methylcellulose als Hauptbestandteil erhalten werden können, wenn die Methylcellulose zuvor nach bekannten Verfahren granuliert wird und die mit einem Sprengmittel gemischten Körner von Methylcellulose zu Tabletten geformt werden.

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Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zum Herstellen von leicht zerfallenden Tabletten vorgeschlagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die aus einer wasserlöslichen Methylcellulose oder einem Gemisch von wasserlöslicher Methylcellulose und einem Arzneistoff

Grazrulathergesteilten/Körner mit einem Sprengmittel gemischt und dann .zu Tabletten geformt werden.

Im einzelnen können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Vorteil sowohl Tabletten aus Methylcellulose als einzigem Bestandteil (außer dem Sprengmittel) und solche aus Methylcellulose mit Beimischung von Arzneistoffen oder anderen Hilfsstoffen hergestellt werden. In beiden Fällen muß die Methylcellulose oder das Gemisch von Methylcellulose mit anderen Zusatzstoffen, z.B. Arzneistoffen, zuvor granuliert werden.

Gekörnte (granulierte) Methylcellulose oder Mischungen auf der Basis von Methylcellulose lassen sich nach mehreren Verfahren herstellen, beispielsweise die Granulierung der mit einer geeigneten Flüssigkeit benetzten und gekneteten Methylcellulose (oder Mischung auf der Basis von Methylcellulose) oder die Granulierung im Wirbelbett. Bei der erstgenannten Methode wird die Methylcellulose oder Mischung v^n Methylcellulose mit anderen Bestandteilen mit einer benetzenden Flüssigkeit, wie Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, entweder allein oder in Kombination miteinander, befeuchtet und in einem Kneter geknetet, worauf die Granulierung nach einer bekannten Methode, wie durch Auspressen (Extrudieren) oder Schwinggranulieren erfolgt.

Die hierbei verwendete Befeuchtungsflüssigkeit ist vorzugsweise ein Lösungsmittelgemisch von Wasser und einem Alkohol in einem Verhältnis von 9:1 bis 1:9 oder besser von 7:3 bis 3:7. Wewi der Wasseran-

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teil im Lösungsmittelgemisch zu groß ist, wird die feuchte Masse klebriger, vas die Granulierung sehr erschwert, während ein zu kleiner Wasseranteil etwa die gleichen Schwierigkeiten beim Granulieren "bewirkt, da die feuchte Masse ungenügend zusammenhält. Die einzusetzende Menge des Lösungsmittelgemisches von Wasser und einem Alkohol ist im Hinblick auf mehrere Paktoren, wie Qualitätsgrad und Korngröße der Methylcellulose, Art der ihr beizumischenden Arzneistoffe, gewünschte Granulatlcorngröße und Methode der Granulierung festzulegen und kann hier nicht genau angegeben werden. Es ist jedoch im allgemeinen ratsam, 20 bis 80 Gewichtsteile des Lösungsmittelgemisches von Wasser und einem Alkohol auf 100 Gewichtsteile des Methylcellulosepulvers oder einer Mischung des Methylcellulosepulvers mit anderen Zusätzen zu verwenden.

Durch Anwendung einer anderen Granulationsmethode können Granulatkörner im Wirbelbett hergestellt werden, wie oben erwähnt. Hierbei werden als die erforderliche Sprühflüssigkeit Wasser, Methanol, Äthanol oder Isopropanol entweder allein oder in Korabination eingesetzt. Gewöhnlich ist ein Lösungsmittelgemisch von Wasser und einem Alkohol für diesen Zweck geeignet, und das Mischungsverhältnis von Wasser zu Alkohol beträgt von 9:1 bis 2:8 oder vorzugsweise 9:1 bis 3:7. Wenn der Wassergehalt in der Sprühflüssigkeit zu hoch liegt, wird die Korngrößenverteilung der erhaltenen Granulatkörner in nachteiliger Weise zu breit, obgleich etwas Zeit für die Beendigung der Granulierung gewonnen werden kann, während bei zu geringem Wassergehalt in der Sprühflüssigkeit einige Schwierigkeiten im Granulierungsvorgang auftreten. Die Granulierung im Wirbelbett wird solange betrieben, bis Granulatkörner der gewünschten Größe gebildet sind, und die Menge der während des Granulationsvorgangs

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verbrauchten Sprühflüssigkeit liegt im Bereich von 5 bis 50 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des zu granulierenden Pulvermaterials·

Die Größe der zu Tabletten zu formenden Granulatkörner wird nach der Methode bestimmt, die in der US-Pharmacopoeia, 18th revision, "Testing for Powder Fineness" angegeben ist, und es ist erwünscht, daß die Granulatkorngröße so ist, daß alle Körner durch das Sieb No. 10 (US-Standard, 2000 jum Maschenweite) und weniger als 5 % der Körner durch das Sieb No. 80 (US-Standard, 177^'m Maschenweite) gehen. Eine größere Größe der Granulatkörner fiibrteher zu ungleichmäßigkeit im Gewicht der durch Tablettieren erhaltenen einzelnen Tabletten, und kleinere Korngrößen bewirken schlechtere Zerfallseigenschaften der erhaltenen Tabletten.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können gegebenenfalls verschiedene Arten von Zusätzen vor dem Granulieren zur Methylcellulose oder Mischung von Methylcellulose und Arzneistoffen zugegeben werden. PUr das erfindungsgemäße Verfahren ist eine handelsübliche wasserlösliche Methylcellulose geeignet, jedoch ist es ratsam,daß der Methoxy-Gehalt der Methylcellulose im Bereich von 20 bis 32 Gewichts-%, entsprechend einem Substitutionsgrad von 1,2 bis 2,0, und die Viskosität der 2 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung im Bereich von 5 bis 10.000 Centipoise, vorzugsweise von 100 bis 6.000 Centipoise bei 20°C liegen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Tabletten zu formenden Granulatkörner können aus einer Pulvermischung von Methylcellulose und einem Arzneistoff, wie oben erwähnt, granuliert werden, und der Arzneistoff kann in Form eines Pulvers oder einer Flüssigkeit vorliegen» Wenn ein rascher Zerfall der den Arzneistoff enthaltenden Tabletten gewünscht wird, sobald die Tabletten einen geeigneten Be-

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reich des Verdauungstraktes erreichen, wird der beigemischte Arzneistoff in Pulverform vorliegen, wie im Fall von Pancreatin, welches einer der Arzneistoffe ist, die sich infolge ihres sehr geringen Zusammenhalts nur mit den größten Schwierigkeiten zu Tabletten formen lassen. Die Menge des der Methylcellulose zuzumischenden pulverförmigen Arzneistoffs liegt im Bereich bis zu 300 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Methylcellulose· Andererseits Ic arm auch der Fall vorliegen, daß der Arzneistoff als solcher von Patienten kaum genommen wird, da er einen unangenehmen Geschmack oder Geruch hat, wie im Fall von Castoröl- In diesem Fall wird der Arzneistoff in flüssiger Form beigemischt. Ein solcher flüssiger Zusatzstoff wird mit der Methylcellulose in einer Menge bis zu 50 Gewichts-%, bezogen auf das Gewicht der Methylcellulose,gemischt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die wie oben erhaltenen Granulatkörner, die aus Methylcellulose oder einem Gemisch von Methylcellulose mit Arzneistoff bestehen, mit einem Sprengmittel gemischt und dann nach einem bekannten Verfahren zu Tabletten geformt. Ein für diesen Zweck geeignetes Sprengmittel ist beispielsweise mikrokristalline Cellulose, ein Calciumsalz von Carboxymethylcellulose und mehrere Arten von Celluloseäthern mit geringen Substitutionsgraden, die quellen,sich jedoch in Wasser kaum lösen, wie Hydroxypropylcellulose mit einem geringen molaren Substitutionsgrad von beispielsweise 0,1 bis 1,2, Methylcellulose mit einem geringen Substitutionsgrad von beispielsweise 0,1 bis 1,2 und Hydroxypropylmethylcellulose mit einem geringen molaren Substitutionsgrad von z.B. 0,1 bis 1,2 für die Methoay- und Hydroxypropoxygruppen.

Die beizumischende Menge Sprengmittel wird im Hinblick auf verschiedene Faktoren festgelegt, wie die Art des Sprengmittels, die Größe

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der Granulatkörner und die gewünschten Zerfallseigenschaften. Im allgemeinen wird das Sprengndttel mit dem Granulat in einer Menge von 3 bis 200 Gewichts-%, vorzugsweise 10 bis 100 Gewichts-%, bezogen auf das Gewicht des Granulats gemischt. Zu kleine Mengen an Sprengmittel führen ^u ungenügender Zerfallsfähigkeit der erhaltenen Tabletten, und bei zu großem Zusatz an Sprengmitteln kann man keine Tabletten mit befriedigender mechanischer Festigkeit erhalten, da die Bindekraft zu gering ist, wobei sich außerdem der Nachteil ergibt, daß die Dosis der einzunehmenden Tabletten gesteigert werden muß, da der Anteil an Granulat oder in anderen Worten Anteil an Methylcellulose oder Arzneistoff in den fertigen Tabletten geringer ist.

Wahlweise werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in Kombination mit dem oben angegebenen Sprengndttel geringe Mengen verschiedener Arten von Zusätzen beigemischt, unter anderem mehrere medizinisch wirksame Bestandteile (Arzneistoffe), Gleitmittel, wie Talcum und Calciumstearat, Farbstoffe, wie Lebensmittelfarben und Aluminiumoxtilackpigmente, Süßstoffe, wie Sucrose und Fructose, und Geschmackskorrigentien, wie Vanilleessenz und Menthol.

Die Art des Tablettieren ist nicht irgendwie beschränkt, und es kann irgendeine Art von Tablettiermaschine benutzt werden, einschließlich einer Bin-Stoß-Tablettiermaschine und einer rotierenden Tablettiermaschine (single stroke bzw. rotating machine).

Die Erfindungs wird weiter erläutert durch die folgenden Beispiele, worin alle Teile als Gewichtsteile angegeben sind» Es wurden die folgenden Qualitäten an Methyicellulose und das im folgenden angegebene Verfahren zum Granulieren der Methyicellulose benutzt:

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Methylcellulose A (Pulver): Handelsprodukt der Qualität SM-4000 der Firma Shinetsu Chemical Co* Japan, mit einem Methoxy-Gehalt von 29,2 Gewichts-%, entsprechend einem Substitutionsgrad von 1,75. Die Korngrößenverteilung dieser Methylcellulose war so, daß die Gesamtmenge ditrch ein sieb No. 40(US-Standard, 420/fm Maschenweite) ging, jedoch 8,5 % auf einem No. 80 US-Standard-Sieb (177y«m Maschenweite) zurückblieb« Die Viskosität der 2-gewichtsprozentigen wässrigen Lösung betrug 4350 Centipoise bei 20⁰C,

Methylcellulose B (Pulver): Handelsprodukt der Qualität SM-1500 der Firma Shinetsu Chemical Co., mit einem Methoxy-Gehalt von 28,8 Gewichtsprozent entsprechend eine» Substitutionsgrad von 1,72· Korngrößenverteilung: die Gesamtmenge geht durch ein No. 40 US-Stan« dard-sieb (420/jm Maschenweite), jedoch 6,5 % verbleiben auf einem No. 80 US-Standard-Sieb (177^m Maschenweite). Die Viskosität der , 2-gewichtsprozentigen wässrigen Lösung betrugt 1670 Centipoise bei 20°c.

Herstellung des Granulats der Methylcellulose A und B: 1000 Teile der au granulierenden Methylcellulose werden mit 400 Teilen eines Lösungsmittelgemisches von Wasser und Methanol (Gewichtsverhältnis 5:5) befeuchtet und in einem Henschel-Mischer geknetet. Die so befeuchtete und geknetet Methylcellulose wurde dann in einem Extrusions-Granulator mit einem Sieb von 0,6 mm öffnung granuliert und i« einem Luftstromtrockner 5 Stunden lang bei 60°C getrocknet, worauf die gröberen Granulatkörner entfernt wurden, indem man das Granulat durch ein No. 10 US-Standard-Sieb (Maschenweite 2000 ^m) gab.

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Beispiel 1:

Die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen vier Rezepturen wurden unter Verwendung einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten von 13 mm Durchmesser mit flachen Seiten und je 500 mg Gewicht und mit einer Härte von 6 bis 7 kg gemäß Monsanto Härteprttfer tablettiert. Die Zerfallszeit dieser Tabletten wurde nach der in der US-Pharmacopoeia, 18th revision, beschriebenen Methode "Disintegration Test for Uhcoated Tablets'* bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Wie ersichtlich zerfallen die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten sehr rasch.

Tabelle 1
Rezepturen Vergleich Erfindung

Methylcellulose A (Pulver)

Teile 1000 700

Methylcellulose A (Granulat)

Teile - - 1000 700

Mikrokristalline cellulose

(*), Teile ' 300 300

Calciumstearat, Teile 3 3 3 3

Zerfallstest in 30 Minuten nicht vollständig

vollständig zerfallen zerfallen in_

30 bis 40 Sek.

(*) Avicel, Handelsbezeichnung der Firma Asahi Chem. Ind. Co.,Japan,

Beispiel 2;

Bei einem Vergleichsversuch (Rezeptur No. 5) wurde eine Mischung von 500 Teilen Pancreatin, 300 Teilen pulverförmiger Methylcellulose A, 200 Teilen der gleichen mikrokristallinen Cellulose wie im vorangehenden Beispiel und 3 Teilen Calciumstearat unter Verwendung einer rotierenden Tablettiermaschine direkt zu Tabletten von 9 mm

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Durchmesser und je 280 mg Gewicht mit einer Härte von 2 bis 4 kg gemäß Monsanto Härtetester tablettiert. Der Zerfallstest ergab, daß der Zerfall innerhalb 30 Minuten nicht vollständig war.

Eine Prüfung einer nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tablette (Rezeptur No. 6) wurde parallel zum obigen Vergleichsversuch durchgeführt, wobei 500 Teile Pancreatin und 300 Teile des gleichen Methylcellulosepulvers in einen Henschel-Mischer zusammen mit 400 Teilen eines Lösungsmittelgemisches von Isopropanol-Wasser (Gevichtsverhältnis 6:4) gegeben und die geknetete Mischung unter Verwendung eines Extrusions-Granulators mit einem Sieb von 0,6 mm öffnung zu Granulat verarbeitet wurde. Die Granulatkörner wurden in einem Luftstromtrockner 5 Stunden lang bei 60°C getrocknet, und anschließend wurden die gröberen Granulatkörner mit einem US-Standard-Sieb No. 10 (2000 yum Maschenweite) abgesiebt. Das Granulat wurde dann mit 200 Teilen der mikrokristallinen Cellulose und 3 Teilen Calciums tear at weiter gemischt und die Mischung wie beim Vergleichsversuch zu Tabletten von gleicher Größe und Gewicht mit einer Härte von 4 bis 5 kg tablettiert. Die Zerfallszeit für diese Tabletten lag im Bereich von 5 Minuten und 10 Sekunden bis 7 Minuten und 20 Sekunden.

oben gezeigt» kann man Tabletten mit einem erheblichen Gehalt an Pancreatin und genügender Härte und sehr kurzer Zerfallszeit herstellen, obgleich es allgemein bekannt ist, daß sich Tabletten mit einem Gehalt an Pancreatin wegen dessen sehr schlechter Tablettierbarkeit nur schwer herstellen lassen.

Beispiel 3: (Rezeptur No. 7)

700 Teile Granulat von Methylcellulose A wurden mit 300 Teilen niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose mit 12,1 % Gewichtsge-

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halt an Hydroxypropoxygruppen entsprechend der molaren Substitution 0,29, die zuvor mit 5 Teilen einer.äthanolischen Lösung von 0,2 Teilen Menthol befeuchtet und dann luftgetrocknet waren, 30 Teilen Fructose, 3 Teilen Magnesiumstearat, 0,4 Teilen Tartrazinalurainiumoxidlack und 0,04 Teilen Brilliantblau FCP Aluminiumoxidlack gemischt, und die Mischung wurde unter Verwendung einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten von 13 mm Durchmesser und je 500 mg Gewicht tablettiert. Die Härte der Tabletten betrug 6 bis 7 kg gemäß Monsanto Härtetester, und die Zerfallszeit der Tabletten, vie im Beispiel 1 gemessen, lag bei 30 bis 40 Sekunden.

Beispiel 4; (Rezeptur No. 8)

300 Teile pulverförmige Methylcellulose B wurden in einem Henschel-Mischer mit 200 Teilen pulverförmigem Ginseng, 200 Teilen pulverförmigem Knoblauch, 100 Teilen pulverförmiger Lakritze und 100 Teilen pulverförmigem Zimt unter Befeuchtung mit 350 Teilen Lösungsmittelgemisch Wasser-Äthanol (Gewichtsverhältnis 4:6) gemischt und geknetet_f und die Mischung wurde unter Verwendung eines Extrusions-Granulators mit einem Sieb von 0,6 ram Öffnung granuliert und anschließend in einem Luftstromtrockner 5 Stunden bei 60⁰C getrocknet, torauf gröbere Granulatteilchen mit einem No. US-Standard-Sieb (2000y«m Maschenveite) abgesiebt vurden.

Die so erhaltenen Granulatkörner wurden weiter mit 100 Teilen CaI-ciumsalz von Carboxymethylcellulose und 5 Teilen Magnesiumstearat gemischt und unter Verwendung einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten von 9 ram Durchmesser von je 250 mg Gewicht tablettiert. Die Härte der Tabletten betrug 4 bis 5 kg gemäß Monsanto Härtetester, und die Zerfallszeit der Tabletten, wie im Beispiel 1 gemessen» lag zwischen 80 und 100 Sekunden.

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Beispiel 5:(Rezeptur No. 9)

5 kg pulverförmig© Methylcellulose A wurden in einen Wirbelbett-Granulator Modell WSG-5 der Firma Werner Glatt, Westdeutschland, ge« gebenjund in die Maschine wurde während des 15 Minuten dauernden Betriebs ein Lösungsmittelgemisch von Wasser-Äthanol (Gewichtsverhältnis (6:4) mit einer Geschwindigkeit von 100 m/min, gesprüht, wodurch man ifethylcellulosegranulatkörner erhielt, aus denen anschließend gröbere Körner durch ein No. 10 US-Standard-Sieb (2000^m Maschenweite) abgesiebt wurden.

Die Mischung von 1000 Teilen dieses Granulats'mit 3 Teilen Calciumstearat und 800 Teilen niedrig substituierter Methylcellulose mit 14»4 Gewichts-% Methoxygruppen entsprechend dem Substitutionsgrad 0,80 wurde unter Verwendung einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten von 13 mm Durchmesser und je 500 mg Gewicht tablettiert. Die Härte der Tabletten betrug 6 bis 7 kg gemäß Monsanto Härtetester und die Zerfallszeit, wie im Beispiel 1 gemessen, 20 bis 30 Sekunden bis zum vollständigen Zerfall.

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Claims

Patentansprüche

/T) Verfahren zum Herstellen leicht zerfallender Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß eine pulverförmig^ Methylcellulose oder ein Pulvergemisch von Methylcellulose und Arzneistoff mit einem Lösungsmittelgemisch von Wasser und einem Alkohol befeuchtet und granuliert wird, dem Granulat ein Sprengmittel beigemischt und diese Mischung zu Tabletten geformt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelgemisch eine Mischung von Wasser oder einem Alkohol im Gewichtsverhältnis 9:1 bis 1:9 ist.
3» Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelgemisch in einer Menge von 20 bis 80 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der pulverförmigen Methylcellulose oder Pulvermischung von Methylcellulose und einem Arzneistoff benutzt wird.
4* Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe der Granulatkörner so ist, daß das gesamte Granulat durch ein Sieb mit einer öffnung von 2000^m Maschenweite geht und weniger als 5 Gewichtsprozent der Granulatkörner durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 177 Mm. gehen.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß die Methylcellulose einen Methoxygruppengehalt im Bereich von 20 bis 32 Gewichtsprozent hat.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 $ dadurch gekennzeichnet, daß eine Methylcellulose eingesetzt wird, deren 2-gewichts-

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prozentige wässrige Lösung eine Viskosität von 5 bis 10,000 · Centipoise bei 20°C aufweist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6„ dadurch gekennzeichnet, daß die Pulvermischung von Methylcellulose und einem Arzneistoff eine Mischung von weniger als 300 Gewichtsteilen des in Pulverform vorliegenden Arzneistoffs und 100 Gewichtsteilen Methylcellulose ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Pulvermischung von Methylcellulose und einem Arzneistoff eine Mischung von weniger als 50 Gewichtsteilen des in flüssiger Form vorliegenden Arzneistoffes und 100 Gewichtsteilen Methylcellulose ist*
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,, äaß das Sprengmittel gewählt ist aus der Gruppe mikrokristalline Cellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 0,1 bis 1,2, Hydroxypropylcellulose mit dem molaren Substitutionsgrad im Bereich von 0,1 bis

1,2 und Hydroxypropylmethylcellulose mit dem molaren Substitutionsgrad für die Methoxygruppen und Hydroxypropoxygruppen im Bereich
von 0,1 bis 1,2.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel den Granulatkörnemin einer Menge von

3 bis 200 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der Granulatkörner beigemischt wird.

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