DE69835162T2 - Geschmacksmaskierte pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft kaubare pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen der unangenehme Geschmack pharmazeutischer Wirkstoffe durch die physikalische Form der Zusammensetzung maskiert wird. Genauer betrifft sie ein einfaches, wirtschaftliches und effektives Verfahren zur Herstellung geschmacksmaskierter Zusammensetzungen, solche Zusammensetzungen und daraus hergestellte Kautabletten, in denen der Wirkstoff mit einer mikrokristallinen Cellulosezusammensetzung gemischt, nass granuliert und zu geschmacksmaskierten Kügelchen geformt wird.
  • Ibuprofen ist ein verbreitet eingesetztes Schmerzmittel und fiebersenkendes Mittel, das nicht gut genug schmeckt, um in Kautabletten für solche Menschen eingesetzt werden können, die keine ganzen festen Dosisformen schlucken können. Ibuprofen ist ziemlich bitter. Aromatisierende Mittel wie Schokolade, Anis, Fruchtgeschmack und dergleichen sind zur Verwendung mit bitter schmeckenden Medikamenten vorgeschlagen und damit eingesetzt worden. Jedoch sind aromatisierende Mittel keine verlässlichen Maskierungsmittel für Ibuprofen, da dessen bittere Eigenschaften sich nur sehr schwer in einem merklichen Ausmaß maskieren lassen. Die erfolgreichsten Methoden zum Maskieren des Geschmacks von Ibuprofen haben typischerweise das Beschichten von Ibuprofenteilchen mit einer Sperrschicht oder Beschichtung umfasst, die sich im Mund nicht, im Magensaft aber problemlos löst. Darüber hinaus neigen viele Beschichtungen, die während des Kauens nicht aufbrechen, dazu, die Bioverfügbarkeit und/oder Freisetzung des Medikaments zu verzögern.
  • Eine therapeutische geschmacksneutrale Pulverform von sprühgetrocknetem Ibuprofenpulver, das im Wesentlichen aus 40 bis 70 Gew.-% Ibuprofen, 15 bis 50 Gew.-% eines Cellulosematerials, ausgewählt aus Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und deren Gemischen sowie 5 bis 40 Gew.-% kolloidalem Siliciumdioxid besteht, ist aus US-A-4,835,187 bekannt. Das Pulver wird durch Sprühtrocknen einer Suspension des kolloidalen Siliciumdioxids in einer Niedrigalkanollösung des Ibuprofens und des Cellulosematerials erhalten. Das Verfahren beinhaltet das Mischen zwei getrennter Aufschlämmungen von Inhaltsstoffen, deren Filtrieren und dann das Mischen der beiden Filtrate und Sprühtrocknen der kombinierten Aufschlämmung. Ein einfacheres und effektive res Verfahren zum Maskieren des bitteren Geschmacks von Ibuprofens wäre höchst wünschenswert.
  • US-A-5,215,755 beschreibt Kautabletten und geschmacksmaskiertes Granulat zu deren Herstellung. Dieses Granulat wurde durch Rotationsgranulieren des Wirkstoffs mit Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat und Natriumlaurylsulfat hergestellt und mit Hydroxyethylcellulose oder einem Gemisch aus Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet. Wie es heißt, wird durch diese Beschichtung ein günstiges Gleichgewicht zwischen Geschmacksmaskierung und Bioverfügbarkeit erreicht. Mikrokristalline Cellulose wird als Bindemittel für das Granulat in den verpressten Kautabletten offenbart.
  • Von mikrokristalliner Cellulose, einem verbreiteten Hilfsmittel das entweder allein oder zusammen mit anderen Hilfsmitteln, aromatisierenden Stoffen, Süßungsmitteln oder anderen üblichen Tablettenzusatzstoffen in erster Linie als Bindemittel in verpressten pharmazeutischen Tabletten eingesetzt wird, ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie ineffektiv ist, was das Maskieren des Geschmacks von Ibuprofen oder anderen ähnlich bitter schmeckenden Wirkstoffen angeht.
  • Überraschend wurde jetzt herausgefunden, dass Hilfsmittelzusammensetzungen aus mikrokristalliner Cellulose problemlos den unangenehmen Geschmack von Ibuprofen und anderen ähnlichen pharmazeutischen Wirkstoffen mit unangenehmem Geschmack maskieren, wenn kleine Mengen der mikrokristallinen Cellulosezusammensetzungen nass mit dem Wirkstoff gemahlen und dann zu im Wesentlichen kugelförmigen Teilchen mit einer im Wesentlichen glatten, gleichmäßigen Oberfläche und einer durchschnittlichen Teilchengröße von nicht mehr als etwa 1000 μm geformt werden.
  • Die für die Erfindung brauchbaren mikrokristallinen Cellulosezusammensetzungen sind Fachleuten alle bekannt und umfassen mikrokristalline Cellulose an sich, ein Produkt, das beispielsweise unter der Bezeichnung Avicel® PH-101 von der FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, vertrieben wird. Geeignete mikrokristalline Zusammensetzungen umfassen auch Mischungen aus mikrokristalliner Cellulose mit verschiedenen Hydrokolloiden, vorteilhaft kompatible hydrophile Kolloide einschließlich Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium und Kautschukarten wie Guargummi, Johannisbrotgummi, Konjak, Xanthan, Alginate und Kombinationen davon. Geeigneterweise liegt das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Hydrokolloid dann, wenn sie in Kombination verwendet werden, im Bereich von 80:20 bis 99:1, vorzugsweise 85:15 bis 95:5. Die bevorzugten mikrokristallinen Cellulosezusammensetzungen sind gemeinsam verarbeitete Aggregate aus mikrokristalliner Cellulose und einem hydrophilen Hydrokolloid, vorzugsweise Methylcellulose, in denen das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Methylcellulose 99:1 bis etwa 90:10, bevorzugt 97,5:2,5 bis etwa 92,5:7,5 beträgt.
  • Das bevorzugte gemeinsam verarbeitete Aggregat aus mikrokristalliner Cellulose und Methylcellulose ist in der am 8. Juli 1993 veröffentlichten PCT-Anmeldung WO93/12768 als Mittel zur Bildung von Kügelchen offenbart, das brauchbar zur Herstellung gleichmäßigerer Kügelchen mit einer hohen Medikamentenbeladung ist. Das Patent gibt an, dass die mit dem Medikament beladenen Kügelchen als Substrat zur Beschichtung und Verwendung in Medikamentenabgabesystemen mit kontrollierter und/oder verzögerter Freisetzung brauchbar sind.
  • Die gemeinsam verarbeiteten Aggregate aus mikrokristalliner Cellulose und Methylcellulose werden auf bekannte Weise hergestellt, wie in der vorstehenden PCT-Anmeldung (hierbei durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen) umfassender beschrieben ist. Im allgemeinen wird mikrokristalline Cellulose oder eine wässerige Dispersion davon mit einer wässerigen Lösung von Hydrokolloid unter hoher Energiescherung kombiniert, bis das Gemisch ein Gleichgewicht erreicht hat. Nach Abschluss des Mischens wird die Aufschlämmung getrocknet (vorzugsweise durch Sprühtrocknen), um ein getrocknetes gemeinsam verarbeitetes Aggregat aus mikrokristalliner Cellulose und Hydrokolloid herzustellen, das signifikant andere Eigenschaften hat als jede der separaten Komponenten oder eine einfache Mischung der beiden Komponenten. Das Aggregat aus mikrokristalliner Cellulose und Methylcellulose ist beispielsweise als Avicel®, Sphere Grade (Kügelchenqualität), von der FMC Corporation, Philadelphia, Pa., als Aggregat erhältlich, das aus 95 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose und 5 % Methylcellulose besteht.
  • Erfindungsgemäß werden geschmacksmaskierte pharmazeutische Zubereitungen vorteilhafterweise erhalten durch: (a) das Vermischen von 70 bis 90 Gewichtsteilen eines pharmazeutischen Wirkstoffs, der in Wasser unlöslich oder nur gering fügig löslich ist und einen unangenehmen Geschmack hat, mit 10 bis 30 Gewichtsteilen einer Arzneimittelträgerzusammensetzung aus mikrokristalliner Cellulose, um eine Trockenmischung aus dem Wirkstoff und dem Arzneimittelträger zu bilden; (b) das Hinzufügen von 35 bis 65 Gewichtsteilen Wasser auf jeweils 100 Gewichtsteile der Trockenmischung zu der resultierenden Mischung unter Schütteln oder Rühren, um ein nasses Granulat zu bilden, in dem das Wasser überall gleichmäßig verteilt ist; (c) das anschließende Formen des nassen Granulates zu geschmacksmaskierten, im Wesentlichen kugelförmigen Teilchen mit glatter gleichmäßiger Oberfläche und einer Teilchengröße im Bereich von etwa 100 bis etwa 1000 μm, vorzugsweise etwa 250 bis etwa 900 μm.
  • Für die beste Art der Durchführung der Erfindung wird zwar die Verwendung der Kügelchenbildung durch Extrudieren in Schritt (c) in Betracht gezogen, doch es ist auch hocheffektiv, die glatten kugelförmigen Teilchen mit Techniken wie Granulieren mit hoher Scherung, Rotationsgranulation usw. zu formen, wie nachstehend angegeben.
  • Die Bildung von Kügelchen durch Extrusion beinhaltet die Schritte des Trockenmischens von Medikament und Trägerstoffen, das Nassgranulieren der Trockenmischung, das Extrudieren der feuchten Granulationsmasse durch ein Sieb mit Öffnungen von etwa 0,5 bis etwa 2,5 mm, vorzugsweise etwa 0,6 bis 2,0 und am meisten bevorzugt etwa 0,8 bis etwa 1,5 mm, um verdichtete zylindrische, spaghettiartige oder bandartige Stränge herzustellen, und aus den Strängen in einem Sphäronisator Kügelchen zu bilden. Dieses Gerät ist im Wesentlichen eine Vorrichtung, die mit einer gerillten oder gezackten rotierenden Scheibe ausgerüstet ist. Unter der Einwirkung der Taumelbewegung der rotierenden Scheibe werden die zylindrischen Stränge in kleinere Segmente geteilt, die geglättet und gerundet werden, um Kügelchen zu bilden, die dann getrocknet werden. Wegen einer detaillierteren Beschreibung wird auf "A New Technique for the Production of Spherical Particles", von A.D. Reynolds in "Manufacturing Chemist", Aerosol News, V41 (Jun)., S. 40–43, 1970, verwiesen.
  • Gemäß der Ausführungsform, bei der die Kügelchen durch Extrusion gebildet werden, werden geschmacksneutrale Zubereitungen durch Extrusionskügelchenbildung einer Zusammensetzung hergestellt, die z.B. etwa 70 bis etwa 90 Gewichtsteile des Wirkstoffs, etwa 10 bis etwa 30, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 15 Gewichtsteile eines getrockneten gemeinsam verarbeiteten Aggregats aus mikro kristalliner Cellulose und Methylcellulose oder einer anderen mikrokristallinen Zusammensetzung oder Mischung sowie ggfs. etwa 4 bis etwa 8, vorzugsweise etwa 4,5 bis etwa 7 Gewichtsteile Dicalciumphosphat enthält. Der Wirkstoff und die Teilchen der mikrokristallinen Cellulosezusammensetzung werden zuerst trockengemischt, bis sie gründlich zu einer Trockenmischung vermischt wurden. Dieser Trockenmischung setzt man etwa 35 bis etwa 65 Gewichtsteile Wasser auf 100 Teile der Trockenmischung zu. Dann wird gemischt, bis man ein extrudierbares granulatartiges Produkt erhält. Das granulatartige Produkt wird dann durch ein Sieb extrudiert, das vorzugsweise Öffnungen von etwa 0,8 mm bis etwa 1,5 mm aufweist. Anschließend wird das Extrudat einen ausreichend langen Zeitraum in einen Sphäronisator gelegt, um Kügelchen mit einer glatten gleichmäßigen Oberfläche und vorzugsweise Kügelchen mit einem durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser von etwa 300 bis etwa 800 μm zu bilden. Die Kügelchen werden dann bei erhöhten Temperaturen mit einer beliebigen Trocknungsvorrichtung auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 %, bevorzugt 3 bis 5 % getrocknet.
  • Gemäß der Granulatausführungsform werden etwa 70 bis etwa 85 Gewichtsteile des pharmazeutischen Wirkstoffs und etwa 15 bis etwa 30 Gewichtsteile der mikrokristallinen Cellulosezusammensetzung, Mischung bzw. des Aggregats in einem Granulator mit hoher Scherung vermischt, bis das Mischen abgeschlossen ist. Dann werden etwa 35 bis etwa 50 Gewichtsteile Wasser auf 100 Gewichtsteile der Trockenmischung durch Schwerkraftbeschickung durch eine Sprühdüse in den Granulator eingespeist, die Geschwindigkeit des Flügels erhöht und die Granulierung fortgesetzt, bis die resultierenden Kügelchen eine glatte gleichmäßige Oberfläche und vorzugsweise eine mittlere Teilchengröße im Bereich von etwa 250 bis etwa 900 μm haben. Die resultierenden Kügelchen können dann auf andere geeignete Weise bei einer erhöhten Temperatur getrocknet werden.
  • Die Erfindung ist besonders vorteilhaft zur Herstellung von geschmacksneutralen kugelförmigen Zusammensetzungen mit extrem hoher Medikamentenbeladung, z.B. im Bereich von 70 bis etwa 90 Gew.-% der resultierenden Zubereitungen. So stellt der Zusammensetzungsaspekt dieser Erfindung geschmacksneutrale kugelförmige teilchenförmige Zusammensetzungen mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 800 μm zur Verfügung, die etwa 70 bis etwa 90 Gewichtsteile des pharmazeutischen Wirkstoffs, etwa 10 bis 30 Gewichtsteile der mikrokristallinen Cellulosezusammensetzung und ggfs. 4 bis 7 Gewichtsteile ei nes Erdalkalimetallphosphats, vorzugsweise eines Calciumphosphats wie Dicalciumphosphat enthalten.
  • Ein Fachmann wird sich darüber im klaren sein, dass zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe, die nicht als verpresste Tabletten geschluckt, sondern gekaut werden müssen, aber einen für Patienten unangenehmen Geschmack haben, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geschmacksmaskiert werden können. Abgesehen davon, dass sie einen unangenehmen Geschmack haben, sollten die erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffe auch ausreichend wasserunlöslich sein, damit sie etwas länger im Mund verbleiben können, während sie gekaut und bevor sie geschluckt werden. Ein Fachmann wird wissen, dass in bestimmten Medikamenten der pH der Zusammensetzung möglicherweise eingestellt werden muss, um den erwünschten Grad der Geschmacksmaskierung zu erreichen. Einem Fachmann wird auch klar sein, dass die Erfindung die Zugabe anderer Hilfsmittel in Erwägung zieht und einschließt, die normalerweise bei der Herstellung von Kautabletten verwendet werden, darunter Bindemittel, Süßungsmittel, Aromen und Aufschlussmittel, die bei der Tablettierung der erfindungsgemäßen Kügelchen zu Kautabletten eingesetzt werden können.
  • Folglich zieht die Erfindung in Erwägung, dass ihre Offenbarung zur Herstellung von Kügelchen und Kautabletten eingesetzt wird, die z.B. folgende Wirkstoffe enthalten:
    Ibuprofen, Ketoprofen, Carprofen, Fenoprofencalcium, Naproxen und/oder Kombinationen davon, entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung mit Beispielen der Herstellung erfindungsgemäßer kaubarer Ibuprofen- und Ketoprofenzusammensetzungen und daraus hergestellten Tabletten, in denen der unangenehme Geschmack des Wirkstoffs im Wesentlichen vollständig reduziert wird, so dass die Tabletten schmackhaft und damit für Verbraucher akzeptabel werden, während praktisch keine negative Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit des fraglichen Medikaments eintritt.
  • Beispiel 1
  • Granulierung und Kügelchenbildung von Ibuprofen
  • In die Schale eines Hobart-Mixers gab man 1.700 g Ibuprofen (Albemarle Corp.), 200 g Avicel® (Sphere Grade (Kügelchenqualität), FMC Corporation) und 100 g Dicalciumphosphat. Zu dieser Trockenmischung gab man unter Rühren 800 g entionisiertes Wasser. Dann wurde das Granulat durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,8 mm extrudiert. Das Extrudat wurde in einen Sphäronisator gelegt, der 15 Minuten mit 800 U/min betrieben wurde. Die resultierenden Kügelchen wurden dann bei 50°C 12 Stunden in einem Ofen getrocknet. Wenn man diese Kügelchen kostete, hatte sich der unangenehme Geschmack von Ibuprofen um etwa 75 bis 80 verringert, so dass die fertigen Kügelchen annehmbar und schmackhaft waren.
  • Die Kügelchen wurden in zwei Fraktionen von Teilchengröße fraktioniert. Die erste Fraktion passte durch ein US Standardsieb Nr. 20, aber nicht durch ein US Standardsieb Nr. 30 (590 bis 840 μm), und die zweite Fraktion passte durch ein US Standardsieb Nr. 35, aber nicht durch ein Standardsieb Nr. 50 (297 bis 500 μm).
  • Beispiel 2
  • Ibuprofen Kautabletten
  • Die zweite in Beispiel 1 hergestellte Fraktion (336,4 g) und 357,2 g Glycerylmonostearat (Myvaplex® 600, Eastman Chemical Co.) wurden in einen Doppelschalenmixer eingebracht und 10 Minuten gemischt. Nach dieser Zeit gab man 285,8 g vorgelatinierte Stärke (Starch 1500, Colorcon), 857,4 g Mannit, 14,2 g Aspartam (The NutraSweet Co.), 20 g Citronensäure, 20 g Avicel® CE (FMC Corporation), 20 g ProSweet, 57,02 g Golden Punch Durarome #730104 (Firminich, Inc.) und 14,2 g Punch Berry 65863317P (Firminich, Inc.) zum Inhalt des Doppelschalenmixers und mischte noch 15 Minuten weiter. Schließlich setzte man dem Gemisch 20 g Magnesiumstearat zu und mischte weitere 5 Minuten. Ehe man jedes Material in den Mixer gab, wurde es durch ein US Standardsieb Nr. 30 (ASTM E11) passiert. Dann wurde das Gemisch zu einer Tablette verpresst. Der Geschmack von Ibuprofen war im Wesentlichen nicht zu schmecken, wenn man die Tablette rasch kaute und herunterschluckte.
  • Beispiel 3
  • Nassgranulierung von Ibuprofen
  • In einen Granulator mit hoher Scherung gab man 2250 g Ibuprofen (Albemarle Corp.) und 750 g Avicel® (Sphere Grade, FMC Corporation). Der Flügel wurde drei (3) Minuten bei 300 U/min betrieben, um die Komponenten zu mischen, und die Querschnecke wurde bei 1800 U/min laufen gelassen. Nach Abschluss dieses Mischens ließ man 1147,5 g entionisiertes Wasser durch die Schwerkraft durch eine Sprühdüse in den Granulator laufen. Als das Wasser vollständig zugesetzt worden war, wurde die Schale ausgekratzt. Dann wurde die Geschwindigkeit des Flügels auf 600 U/min gesteigert. Sieben (7) Minuten später wurde die Schale erneut ausgekratzt. Die Gesamtzeit für diese Granulierung betrug 44 Minuten. Die resultierenden Kügelchen wurden dann zwölf (12) Stunden in einem Ofen getrocknet. Die durch dieses Verfahren hergestellten Teilchen waren einigermaßen rund mit Teilchengrößen im Bereich von weniger als 840 μm (20 mesh) bis mehr als 250 μm (60 mesh). Wenn man dieses Granulat kostete, hatte sich der unangenehme Geschmack von Ibuprofen stark verringert.
  • Beispiel 4
  • Aus nass granuliertem Ibuprofen herbestellte Kautabletten
  • In einen Doppelschalenmixer gab man 369,6 g des getrockneten Nassgranulats von Beispiel 3, 369,6 g Glycerylmonostearat (Myvaplex® 600, Eastman Chemical Co.), 33,2 g Aspartam (The NutraSweet Co.), 21,6 g Apfelzimt-Durarome #860.310/TD 05.91 (Firminich, Inc.) und 27,6 g eines künstlichen speziellen Mischaromas (Firminich, Inc.) Dieses Gemisch wurde 10 Minuten gemischt. Anschließend gab man 138,6 g vorgelatinisierte Stärke (Starch 1500, Colorcon), 969,8 g Mannitgranulat und 27,6 g vernetzte Natriumcarboxmethylcellulose (Accelerate®, FMC Corporation) in den Mixer. Man mischte weitere 10 Minuten, gab dann 19,4 g Magnesiumstearat dazu und mischte nochmals 5 Minuten. Ehe man jedes Material in den Mixer gab, wurde es durch ein US Standardsieb Nr. 30 passiert. Anschließend wurde das Gemisch zu einer Tablette verpresst. Die Teilchengrößenverteilung des in dieser Formulierung verwendeten Granulats wurde unter Verwendung eines Sonic Sifter, eines unter Vibration gesetzten Stapels von US Standardsieben, in dem die Maschen jedes Siebs kleiner sind als die des vorhergehenden, bestimmt. Die in jedem Sieb hängen bleibende Produktmenge liefert den Prozentsatz an Teilchen, die größer sind als dieses Sieb, aber kleiner als das nächste Sieb. Die Teilchen in jedem Maschenbereich hatten folgende Größen: 48,23 % größer als 297 μm (> 50 mesh), 29,657 % 177 bis 297 μm (50 bis 80 mesh), 5,39 % 149–177 μm (80 bis 100 mesh), 13,57 % 74 bis 149 μm (100 bis 200 mesh), 3,17 % 53 bis 74 μm (200 bis 270 mesh) und 5,00 % kleiner als 53 μm (kleiner als 270 mesh). Die lose Schüttdichte dieses Materials betrug 0,6164 g/ml. Der Wassergehalt des Granulats betrug 1,50 %. Die Eigenschaften der Kautabletten umfassen eine Tablettendicke von 3,25 mm (0,1279 inch), die Härte (5,37 kp) und die Zerfallzeit in gereinigtem Wasser von 37°C (184 Sekunden). Alle diese Messungen wurden an zehn Tabletten vorgenommen mit Ausnahme der Zerfallzeit, für die man sechs Tabletten verwendete. Der unangenehme Geschmack von Ibuprofen war effektiv maskiert worden, indem man das Nassgranulat in Kombination mit anderen Trägerstoffen verwendete.
  • Beispiel 5
  • Granulierung und Kügelchenbildung von Ketoprofen
  • In die Schale eines Powerex-Granulators gab man 2400 g Ketoprofen, 420 g Avicel® (Sphere Grade, FMC Corporation), 75 g Methocel® A15LV (Dow Chemical Co.), 60 g dibasisches Natriumphosphat und 15 g Natriumlaurylsulfat. Dieses Trockengemisch wurde 5 Minuten gemischt. Eine Lösung von 15 g Polysorbat 80 wurde in 100 ml entionisiertem Wasser hergestellt, das dann mit 1100 ml entionisiertem Wasser gemischt wurde. Der Granulator wurde mit einer Flügelgeschwindigkeit von 150 U/min und die Querschnecke mit 1800 U/min laufen gelassen. Die wässerige Lösung wurde mit 75 ml/Minute in den Granulator gepumpt. Dann wurde das Granulat durch ein Sieb mit Öffnungen von 1 mm extrudiert. Das Extrudat wurde in einen Sphäronisator eingebracht, der 15 Minuten mit 800 U/min betrieben wurde. Die resultierenden Kügelchen wurden eine Stunde in einem Ofen bei 65°C getrocknet. Als man diese Kügelchen kostete, hatte sich der unangenehme Geschmack von Ketoprofen um etwa 75 bis 80 % reduziert, so dass die fertigen Kügelchen annehmbar und schmackhaft waren.
  • Beispiel 6
  • Ketoprofenkautabletten
  • Die in Beispiel 5 hergestellten Kügelchen (92,6 g) und 296,2 g konzentriertes Glycerylmonostearat (Myvaplex® 600, Eastman Chemical Co.) wurden in einen Doppelschalenmixer gegeben und 10 Minuten gemischt. Nach Ablauf dieser Zeit gab man 148 g Starch 1500 (Colorcon), 888,6 g Mannit, 42 g Aspartam (The NutraSweet Co.,) 296,2 g Avicel®, PH-120 (FMC Corporation), 12 g Firminich Special Compound (ein Aromatisierungsmittel), 71 g Tutti Frutti Aroma, 29,6 g Croscarmellosenatrium (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation) und 100 g Avicel® CE-15 zum Inhalt des Doppelschalenmixers und mischte weitere 15 Minuten. Schließlich setzte man dem Gemisch 24 g Magnesiumstearat zu und mischte noch 5 Minuten. Ehe man jedes Material in den Mixer gab, wurde es durch ein US Standardsieb von 30 mesh passiert. Dieses Gemisch wurde dann mit einer Stokes B-2 Tablettenpresse verpresst, die mit einem runden, flachen Prägestempel von 11,1 mm (0,438 inch) ausgerüstet war. Eine obere Kompressionskraft von 1.063,12 kg und eine untere Kompressionskraft von 982 kg wurde eingesetzt. Die erzeugten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 0,3376 g und eine Dicke von 4,27 mm (0,1682 inch). Der Geschmack des Ketoprofens war wegen der Wirksamkeit der zu Kügelchen geförmten Formulierung in Kombination mit den anderen in der endgültigen Tablettenformulierung enthaltenen Arzneimittelträgern im Wesentlichen maskiert.
  • Beispiel 7
  • Granulierung und Kügelchenbildung von Ibuprofen unter Verwendung von Methylcellulose und mikrokristalliner Cellulose
  • In einer Hobart Mixschale wurden 750 g Ibuprofen, 12,5 g Methocel® A15LV (Dow Chemical Co.) und 237,5 g mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH-101, FMC Corporation) fünf Minuten trocken gemischt. Wasser (450 g) wurde dem Inhalt der Schale dann zugesetzt, während man noch mindestens 15 Minuten weiter mischte. Das auf diese Weise hergestellte nasse Granulat wurde dann mit einer Beschickungsgeschwindigkeit von 50 U/min und einer Rührgeschwindigkeit von 25 U/min durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,8 mm extrudiert. Das Extrudat wurde 2 bis 5 Minuten in einen Sphäronisator mit einer Geschwindigkeit von 500 U/min mit einem minimalen Spülluftdruck gelegt. Die gesammelten Kügelchen wurden bei 50°C 12 Stunden in einem Ofen getrocknet. Wenn man diese Kügelchen kostete, war die Geschmacksmaskierung der von Beispiel 1 vergleichbar.
  • Beispiel 8
  • Granulierung und Kügelchenbildung von Ibuprofen unter Verwendung von mikrokristalliner Cellulose
  • In einer Hobart Mixschale wurden 750 g Ibuprofen und 250 g mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH-101, FMC Corporation) fünf Minuten trocken gemischt. Dann gab man Wasser (600 g) zum Inhalt der Schale, während man noch mindestens 15 Minuten weiter mischte. Das auf diese Weise hergestellte nasse Granulat wurde dann mit einer Beschickungsgeschwindigkeit von 50 U/min und einer Rührgeschwindigkeit von 25 U/min durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,8 mm extrudiert. Das Extrudat wurde 2 bis 5 Minuten in einen Sphäronisator mit einer Geschwindigkeit von 500 U/min mit einem minimalen Luftspüldruck gelegt. Die gesammelten Kügelchen wurden bei 50°C zwölf Stunden in einem Ofen getrocknet. Wenn man diese Kügelchen kostete, war die Geschmacksmaskierung der von Beispiel 1 vergleichbar.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten pharmazeutischen Zubereitung, die zu pharmazeutischen Kautabletten verpresst werden soll, welches umfasst: (a) das Vermischen von 70 bis 90 Gewichtsteilen eines pharmazeutischen Wirkstoffs, der in Wasser unlöslich oder nur geringfügig löslich ist und einen unangenehmen Geschmack hat, mit 10 bis 30 Gewichtsteilen einer Arzneimittelträgerzusammensetzung aus mikrokristalliner Cellulose, um eine Trockenmischung aus dem Wirkstoff und dem Arzneimittelträger zu bilden; (b) das Hinzufügen von 35 bis 65 Gewichtsteilen Wasser auf jeweils 100 Gewichtsteile der Trockenmischung zu der Mischung unter Schütteln oder Rühren, um ein nasses Granulat zu bilden, in dem das Wasser überall gleichmäßig verteilt ist; (c) das anschließende Formen des nassen Granulates zu geschmacksmaskierten, im Wesentlichen kugelförmigen Teilchen mit glatter gleichmäßiger Oberfläche und einer Teilchengröße im Bereich von 100 bis 1000 μm.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das nasse Granulat durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,5 bis 2,5 mm extrudiert und in einer Vorrichtung zur Bildung von Kügelchen zu Kügelchen geformt wird, um geschmacksmaskierte Kügelchen zu bilden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das nasse Granulat unter Verwendung eines Granulators mit hoher Scherung hergestellt und zu Kügelchen geformt wird, um geschmacksmaskierte Kügelchen zu bilden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Arzneimittelträger aus mikrokristalliner Cellulose ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus (a) mikrokristalliner Cellulose, (b) mikrokristalliner Cellulose und einem kompatiblen hydrophilen Hydrokolloid, wobei das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Hydrokolloid im Bereich von 99:1 bis 90:10 liegt, und (c) einem getrockneten, gemeinsam verarbeiteten Aggregat aus mikrokristalliner Cellulose und einem kompatiblen hydrophilen Hydrokolloid, wobei das Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Hydrokolloid 99:1 bis etwa 90:10 beträgt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Hydrokolloid Methylcellulose ist.
  6. Geschmacksmaskierte pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren von Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 erhältlich sind und 70 bis 90 Gew.-% eines aus Ibuprofen und Ketoprofen ausgewählten pharmazeutischen Wirkstoffs enthalten.
  7. Geschmacksmaskierte Kautabletten, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge der Zusammensetzung von Anspruch 6 in einer Mischung mit kompatiblen Arzneimittelträgern und Hilfsmitteln.
  8. Geschmacksmaskierte Kautabletten nach Anspruch 7, in denen der pharmazeutische Wirkstoff Ibuprofen ist.
  9. Geschmacksmaskierte Kautabletten nach Anspruch 8, in denen der pharmazeutische Wirkstoff Ketoprofen ist.
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