JP2001518491A - 味覚マスクされた薬学的組成物 - Google Patents

味覚マスクされた薬学的組成物

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ロナルド エス．， ジュニア ブラディカ，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬物を微晶質セルロース組成物を用いて湿潤顆粒化し、次にこの顆粒化物を、滑らかな均一の表面、および１〜１０００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する球体へ顆粒球体化することによる、薬物の味覚マスクを開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、不快な味覚の薬学的活性物質が組成物の物理的な形態によってマス
クされる、チュアブル薬品組成物に関する。より詳細には、これは、このような
組成物について、およびそれから形成されるチュアブル錠剤に対して、味覚マス
ク組成物を調製するための簡便で、経済的でかつ効果的な方法に関連する。ここ
で、この活性物質は、微結晶セルロース組成物と混和し、湿潤顆粒化され、そし
て味覚マスク球体の中に形成される。
【０００２】 イブプロフェンは広範に用いられる鎮痛薬および解熱薬であり、丸ごとの固形
型投与形態を飲み込まない人のためにチュアブル錠に用いるには口当たりは十分
よくはない。イブプロフェンは、非常に苦い。チョコレート、アニス、果物の香
料などの調味料が、苦い味の薬剤と一緒に用いることが提唱され、そして用いら
れてきた。しかし、調味料はイブプロフェンに対して確実なマスキング剤ではな
い、なぜならその苦い特性はかなりの程度へマスクすることが非常に難しいから
である。イブプロフェンの味覚をマスキングするのに最も成功した方法は、代表
的には、口の中では溶けないが、胃液中では容易に解けるバリヤーまたはコーテ
ィングでイブプロフェン粒子をコーティングすることを含んでいた。しかし、咀
嚼中の破損に耐える多くのコーティングはまた、薬剤のバイオアベイラビリティ
ーおよび／または放出を遅延させる傾向がある。
【０００３】 実質的に４０重量％〜７０重量％のイブプロフェン、ならびにエチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およ
びそれらの混合物から選択された１５重量％〜５０重量％のセルロース物質、な
らびにで５重量％〜４０重量％のコロイド状シリカを含む噴霧乾燥イブプロフェ
ン粉末の味覚的に中性の治療的粉末形態は、米国特許第４，８３５，１８７号に
公知である。この粉末は、イブプロフェンおよびセルロース物質の低級アルカノ
ール溶液中に、コロイド状シリカの懸濁物を噴霧乾燥することにより得られる。
この工程は、成分の２つの別のスラリーを混合すること、それらを濾過すること
、次いで、その２つの濾過物を混合し、そしてその組み合わせたスラリーを噴霧
乾燥することを含む。イブプロフェンの苦味をマスキングするためにより単純で
より効果的な工程が、高度に所望される。
【０００４】 米国特許番号５，２１５，７５５第は、チュアブル錠剤およびその同じものを
マスクするための味覚マスク顆粒について記載している。ここでは、顆粒剤は、
ポリビニルピロリドン、スターチグリコレートナトリウムおよびラウリル硫酸ナ
トリウムで活性の回転造粒により調製され、そしてヒドロキシエチルセルロース
またはヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの
混合物によりコートされる。このコーティングは、味覚マスキングとバイオアベ
イラビリティーの有益なバランスを獲得するといわれている。微結晶セルロース
は、圧縮した咀嚼剤における、顆粒剤のための結合剤として開示される。
【０００５】 微結晶セルロース（圧縮された製剤錠における結合剤として通常、主に用いら
れる賦形剤）は単独であるいは他の賦形剤、調味料、甘味料または他の一般的な
錠剤補助剤と組み合わせて、イブプロフェンまたは他の同様の苦味活性成分の味
覚マスキングにおいて、非効果的であることが公知であったか、またはそう考え
られていた。
【０００６】 驚くべきことに、微結晶セルロース賦形剤組成物は、少量の微結晶セルロース
組成物が薬剤と湿潤顆粒化され、次いで実質的に滑らかで、平らな表面で、かつ
約１０００μｍ以下の平均粒子サイズを有する実質的に球形の粒子を形成する場
合、イブプロフェンおよび不快な味覚を有する他の薬学的に活性な薬剤の不快な
味覚を容易にマスクすることが今や見出された。
【０００７】 本発明において有用なこの微結晶セルロース組成物は、すべて当業者には周知
であり、そして微結晶セルロースそれ自体、例えば、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａによってＡｖｉ
ｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１という名称で販売されている製品を含む。適切
な微結晶組成物はまた、微結晶セルロースと、種々の親水コロイド、有利には適
合性の親水コロイド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびガム（例えば、グアーガム、イナゴマメガム、
コンニャク、キサンタン、アルギナートおよびそれらの組み合わせ）との混和物
を含む。それらが組み合わせて用いられる場合の微結晶セルロースの親水コロイ
ドに対する重量比は、適切には約８０：２０〜約９９：１の範囲にあり、好まし
くは、８５：１５〜９５：５の範囲にある。好ましい微結晶セルロース組成物は
、微結晶セルロースと親水性コロイドの同時処理された凝集物であり、好ましく
はここでメチルセルロースは、微結晶セルロースとメチルセルロースとの重量比
が９９：１〜約９０：１０であり、望ましくは、９７．５：２．５〜９２．５：
７．５である。
【０００８】 微結晶セルロースとメチルセルロースとの好ましい同時処置された凝集物は、
高薬物充填を有する、より単一型の球の産生のために有用な球状化剤として、Ｐ
ＣＴ出願ＷＯ９３／１２７６８、公開１９９３年７月８日に開示される。この特
許は、薬物充填球が、放出制御および／または持続的放出薬物送達システムにお
いてコーティングおよび封入のための基材として有用であることを示す。
【０００９】 上記に示すＰＣＴ出願において、より十分に記載されるように（これは本明細
書において参考として援用される）、微晶質セルロースとメチルセルロースとの
同時処理された凝集体は、公知の様式において調製される。一般的に、微晶質セ
ルロースまたはその水性分散物は、高エネルギーせん断下において、その混合物
が平衡に達するまで、親水コロイドの水溶液と合わせられる。混和が完了した後
、そのスラリーは、好ましくは、噴霧乾燥によって乾燥され、別々の成分、また
は２つの成分の単純ブレンドのいずれとも有意に異なる特性を有する、微晶質セ
ルロースおよび親水コロイドの乾燥した同時処理された凝集体を生成する。微晶
質セルロース／メチルセルロース凝集体は、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）
Ｓｐｈｅｒｅ Ｇｒａｄｅ（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅ
ｌｐｈｉａ、Ｐａより）が、９５％微晶質セルロース、５％メチルセルロースを
含有する凝集体として、入手可能である。
【００１０】 本発明に従って、味覚マスクされた薬学的組成物は、以下によって有利に得ら
れる：（ａ）７０〜９０重量部の、水に不溶性か、またはほんのわずかばかり可
溶性であり、不快な味覚を有する薬学的活性薬剤を、１０〜３０重量部の微晶質
セルロース賦形剤組成物とともにブレンドして、該薬剤と該賦形剤の乾燥ブレン
ドを形成する工程；（ｂ）生じたブレンドに、攪拌しながら、１００重量部の各
ブレンドについて約３５〜６５重量部の水を添加して、水分が全体に均一に分散
した湿潤顆粒を形成する工程；（ｃ）滑らかで均一の表面を有し、そして粒子サ
イズが１０００μｍまでの、適切には約１００〜約１０００μｍの範囲内の、好
ましくは約２５０〜約９００μｍの、顆粒状の味覚マスクされた、実質的に球形
の粒子を形成する工程。
【００１１】 本発明を実施する最適の形態は、工程（ｃ）において押し出し球状化を使用す
ることを意図するが、以下に示すように、高せん断造粒機または回転造粒機など
のような技術を使用する、滑らかな球状形の粒子の形成もまた、高度に有効であ
る。
【００１２】 押し出し球状化は、薬物と賦形剤の乾燥ブレンド工程；その乾燥ブレンドの湿
潤顆粒化工程；約０．５〜約２．５ｍｍ、好ましくは、約０．６〜２．０、最も
好ましくは、約０．８〜約１．５ｍｍの開口部を有するふるいを通して、湿潤顆
粒化の塊を押し出して、圧縮した円柱状のスパゲッティー様か、またはリボン様
のストランドを生成する工程；スフェロナイザー（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）に
おいてそのストランドを球状化する工程、を包含する。後者は、実質的に、溝付
けしたか、または切込みを付けた回転円板を備えたデバイスである。回転円板の
転動／引き入れ（ｒｏｐｉｎｇ）様の動作において、円柱状ストランドは小さな
断片に破壊され、この断片は平滑化および円形化され、球状体を形成し、次に乾
燥される。球状化プロセスのより詳細な記載については、「Ａ Ｎｅｗ Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｈｅｒｉｃ
ａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」Ａ．Ｄ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒ
ｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔ、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｎｅｗｓ、Ｖ４１、（６月）、４０
〜４３ページ、１９７０において、参照される。
【００１３】 押し出し球状化の実施態様に従って、味覚中立的な組成物が、例えば、約７０
〜約９０重量部の活性薬剤、約１０〜約３０重量部、好ましくは約１０〜約１５
重量部の微晶質セルロースおよびメチルセルロースまたは他の微晶質組成物また
はブレンドの乾燥され同時処理された凝集体、そして必要応じて、約４〜約８重
量部、好ましくは約４．５〜約７重量部のリン酸二カルシウムを含有する組成物
の押し出し球状化によって調製される。活性薬剤および微晶質セルロース組成物
粒子は、まず乾燥ブレンド中に、完全に混合されるまで乾燥ブレンドされる。こ
の乾燥ブレンドに、乾燥ブレンド１００重量部あたり、約３５〜約６５重量部の
水を添加し、押し出し可能な顆粒生成物が得られるまで混合する。この顆粒生成
物は、次に、好ましくは、約０．８ｍｍ〜約１．５ｍｍの開口部を有するふるい
を通して押し出される。この押し出された物は、次に、滑らかで、均一な表面を
有する球体を形成するのに十分な時間の間、スフェロナイザーに配置される。好
ましくは球体は、約３００〜約８００μｍの範囲内の平均粒子サイズ直径を有す
る。この球体は、次に、任意の従来の乾燥手段によって、上昇した温度で、５％
未満の、好ましくは３〜５％の水分含有量にまで乾燥される。
【００１４】 顆粒化の実施態様に従って、約７０〜約８５重量部の薬学的活性薬剤、および
約１５〜約３０重量部の微晶質セルロース組成物、ブレンド、または凝集体が、
高せん断造粒機において混合が完了するまでブレンドされ、１００重量部の各乾
燥ブレンドあたり、約３５〜約５０重量部の水を、スプレーノズルを通して重力
で供給することにより造粒機に供給して、刃の速度を増加して、生じた球体が滑
らかで均一な表面を有し、そして好ましくは平均粒子サイズが約２５０〜約９０
０μｍの範囲を有するまで顆粒化を続ける。生じた球体は、次に、上昇した温度
または他の適切な手段によって乾燥され得る。
【００１５】 本発明は、特に、非常に高い薬物充填を有する（例えば、得られる組成物の７
０重量％〜約９０重量％の範囲内）味覚中性な球状組成物の生成について有利で
ある。従って、本発明の組成物の局面は、約７０重量部〜約９０重量部の薬学的
活性成分、約１０重量部〜約３０重量部の微晶質セルロース組成物、および必要
に応じて４重量部〜７重量部のリン酸アルカリ土類金属、好ましくはリン酸二カ
ルシウムのようなリン酸カルシウムを含む、３００〜８００ミクロンの範囲内の
平均粒子サイズを有する味覚中立な球形微粒子組成物を提供する。
【００１６】 当業者は、圧縮された錠剤として飲み込まれるよりもむしろ噛まれる必要があ
り得るが、患者に不快な味覚を有する多数の薬学的活性薬剤が、本発明の方法に
従って味覚マスクされ得ることを理解する。不快な味覚を有することに加え、本
発明に従って調製される活性薬剤はまた、十分に水不溶性であり、噛まれる間お
よび飲み込まれる前に、口中で少しばかり延長された時間を可能にするべきであ
る。当業者はまた、特定の薬物において、その組成物のｐＨは、味覚マスクの所
望の程度を得るために、調整される必要があり得ることを理解する。当業者はま
た、本発明が、結合剤、甘味料、香料および崩壊剤を含むチュアブル錠剤の調製
において通常使用される他のアジュバントの添加が、本発明の球体をチュアブル
錠剤中に錠剤化する場合に使用され得ることを意図および包含することを、理解
する。
【００１７】 従って、本発明は、以下のような活性成分を含有する球体およびチュアブル錠
剤の調製のための本発明の使用を包含する：イブプロフェン、ケトプロフェン、
カルプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセンおよび／またはこ
れらの組み合わせ（これは単独か、あるいは他の薬学的活性成分の組み合わせの
いずれかである）。
【００１８】 以下の実施例は、本発明のチュアブルなイブプロフェンおよびケトプロフェン
組成物、ならびにこれらから作製される錠剤の調製の実施例を用いて本発明を例
示する。ここで、活性物の好ましくない香料を実質的に完全に減少し、これは、
問題の薬物のバイオアベイラビリティーに実際に悪影響を有さずに、その錠剤の
口当たりをよくし、従って、消費者にとって受容可能にする。
【００１９】 （実施例１） （イブプロフェンの顆粒化および球状化） Ｈｏｂａｒｔミキサーのボール中に、１７００グラムのイブプロフェン（Ａｌ
ｂｅｍａｒｌｅ Ｃｏｒｐ．）、２００グラムのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）（Ｓ
ｐｈｅｒｅ Ｇｒａｄｅ、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、および１００グ
ラムのリン酸二カルシウムを配置した。この乾燥混合物に対して、８００グラム
の脱イオン水を、撹拌しながら添加した。次に、顆粒化物を０．８ｍｍの開口部
を有するふるいを通して押し出した。この押し出した物を、８００ｒｐｍに操作
されたスフェロナイザー中に１５分間配置した。生じた球体を、次に、オーブン
中で、５０℃で１２時間乾燥した。これらの球体を味見した場合、イブプロフェ
ンの好ましくない味覚は、約７５〜８０％まで減少し、完成した球体は、受容可
能であり口当たりの良いものとなった。
【００２０】 この球体を、粒子サイズの２つの画分に分画した。第１の画分は、Ｎｕｍｂｅ
ｒ ２０ ＵＳ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｅｖｅを通過したが、Ｎｕｍｂｅｒ
３０ ＵＳ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｅｖｅ（５９０〜８４０ミクロン）を通過
せず、第２の画分は、Ｎｕｍｂｅｒ ３５ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｅｖｅを通
過したが、Ｎｕｍｂｅｒ ５０ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｅｖｅ（２９７〜５０
０ミクロン）を通過しなかった。
【００２１】 （実施例２） （イブプロフェンチュアブル錠剤） 実施例１で生成された第２の画分（３３６．４グラム）および３５７．２グラ
ムのモノステアリン酸グリセリン（Ｍｙｖａｐｌｅｘ（登録商標）６００、Ｅａ
ｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を、ツインシェルブレンダー中に配置
し、そして１０分間混合した。この時間の終わりに、２８５．８グラムのＰｒｅ
ｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ Ｓｔａｒｃｈ（Ｓｔａｒｃｈ １５００、Ｃｏｌｏｒ
ｃｏｎ）、８５７．４グラムのマンニトール、１４．２グラムのアスパルテーム
（Ｔｈｅ ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ Ｃｏ．）、２０グラムのクエン酸、２０グラ
ムのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＥ（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、２０
グラムのＰｒｏＳｗｅｅｔ、５７．０２グラムのＧｏｌｄｅｎ Ｐｕｎｃｈ ｄ
ｕｒａｒｏｍｅ ７３０１０４番（Ｆｉｒｍｉｎｉｃｈ、Ｉｎｃ．）、および１
４．２グラムのパンチベリー（ｐｕｎｃｈ ｂｅｒｒｙ）（６５８６３３１７Ｐ
Ｆｉｒｍｉｎｉｃｈ、Ｉｎｃ．）を、ツインシェルブレンダーの内容物に添加
し、さらに１５分間混合を続けた。最後に、２０グラムのステアリン酸マグネシ
ウムを混合物に添加し、さらに５分間混合した。この混合物は、このブレンダー
に各物質を添加する前に、Ｎｕｍｂｅｒ ３０ ＵＳ Ｓｔａｎｄａｒｄ ｓｉ
ｅｖｅ（ＡＳＴＭ Ｅ １１）を通過させた。この混合物は、次に、錠剤に圧縮
された。イブプロフェンの味覚は、即座に噛まれ、そして摂取された場合、実質
的に検出されなかった。
【００２２】 （実施例３） （イブプロフェンの湿潤顆粒化） 高せん断造粒機中に、２２５０グラムのイブプロフェン（Ａｌｂｅｍａｒｌｅ
Ｃｏｒｐ．）および７５０グラムのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）（Ｓｐｈｅｒｅ
Ｇｒａｄｅ、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を配置した。成分を混合する
ために、刃を３００ｒｐｍで３分間操作し、クロススクリューを１８００ｒｐｍ
で操作した。この混合が完了した後、１１４７．５グラムの脱イオン水を、スプ
レーノズルを通して重力によって、造粒機に供給した。この水が完全に添加され
た後、ボールをこすり、次に、刃の速度を６００ｒｐｍまで増加した。７分後、
ボールを再度こすった。この顆粒化の全時間は、４４分であった。次に、得られ
た球体を、オーブンで５０℃で１２時間乾燥した。このプロセスによって作製さ
れた粒子は、いくぶん丸く、８４０ミクロン（２０メッシュ）未満〜２５０ミク
ロン（６０メッシュ）を超える範囲の粒子サイズを有した。これらの顆粒を味見
した場合、イブプロフェンの好ましくない味覚は、大幅に減少した。
【００２３】 （実施例４） （湿潤顆粒化イブプロフェンからのチュアブル錠剤の調製） ツインシェルブレンダー中に、３６９．６グラムの乾燥した実施例３の湿潤顆
粒、３６９．６グラムのモノステアリン酸グリセリン（Ｍｙｖａｐｌｅｘ（登録
商標）６００、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、３３．２グラム
のアスパルテーム（Ｔｈｅ ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ Ｃｏ．）、２１．６グラム
のアップルシナモンｄｕｒａｒｏｍｅ ８６０．３１０／ＴＤ ０５．９１番（
Ｆｉｒｍｉｎｉｃｈ Ｉｎｃ．）、および２７．６グラムの人工特別化合物香料
（Ｆｉｒｍｉｎｉｓｈ Ｉｎｃ．）を配置した。この混合物を１０分間ブレンド
し、その後、１３８．６グラムのＰｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ Ｓｔａｒｃｈ
（Ｓｔａｒｃｈ １５００ Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、９６９．８グラムの顆粒マン
ニトール、および２７．６グラムの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム
（ＡｃｃｅｌｅｒａｔｅTM、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、ブレンダー
に添加した。混合をさらに１０分間続け、次に１９．４グラムのステアリン酸マ
グネシウムをブレンダーに添加した。混合を５分間で完了した。この混合物は、
ブレンダーに各物質を添加する前に、Ｎｕｍｂｅｒ ３０ ＵＳ Ｓｔａｎｄａ
ｒｄ Ｓｉｅｖｅを通した。この混合物を、次に、錠剤に圧縮した。この処方物
において使用した顆粒の粒子サイズ分布を、Ｓｏｎｉｃ Ｓｉｆｔｅｒ（Ｕ．Ｓ
． Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｅｖｅの振動される積み重ねであり、ここで各連続
するふるいは、１つ上のものよりメッシュが細かい）を使用することにより決定
した。各ふるいに保持される産物の量は、そのふるいよりも大きいが、次のより
高いふるいよりも小さな粒子の割合を提供する。各メッシュ範囲におけるサイズ
を有する粒子は：４８．２３％ ＞２９７ミクロン（＞５０メッシュ）；２９．
６５７％ １７７〜２９７ミクロン（５０〜８０メッシュ）；５．３９％ １４
９〜１７７ミクロン（８０〜１００メッシュ）；１３．５７％ ７４〜１４９ミ
クロン（１００〜２００メッシュ）；３．１７％ ５３〜７４ミクロン（２００
〜２７０メッシュ）；および５．００％ ＜５３ミクロン（＜２７０メッシュ）
である。この物質のゆるんだ全体の密度は０．６１６４グラム／ｍＬであった。
顆粒の含水量は、１．５０％であった。チュアブル錠剤の特性としては、錠剤の
厚さ（３．２５ｍｍ、０．１２７９インチ）、硬度（５．３７キロポンド）、お
よび３７℃の精製水中の崩壊時間（１８４秒）が挙げられる。これら測定の全て
は、６錠の錠剤を使用した崩壊時間を除いて、１０錠の錠剤において行われた。
イブプロフェンの好ましくない香料は、他の賦形剤と組み合わせた湿潤顆粒の使
用により、有効にマスクされた。
【００２４】 （実施例５） （ケトプロフェンの顆粒化および球状化） Ｐｏｗｅｒｅｘ造粒機のボール中に、２４００グラムのケトプロフェン、４２
０グラムのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）（Ｓｐｈｅｒｅ Ｇｒａｄｅ、ＦＭＣ Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、７５グラムのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５Ｌ
Ｖ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、６０グラムのリン酸ナトリウム（２
塩基）、および１５グラムのラウリル硫酸ナトリウムを配置した。この乾燥混合
物を５分間ブレンドした。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０の１５グラムの溶液を１
００ｍＬの脱イオン水中に調製し、次にこれを１１００ｍＬの脱イオン水と混合
した。造粒機を１５０ｒｐｍの刃速度、および１８００ｒｐｍのクロススクリュ
ー速度で操作した。水溶液を７５ｍＬ／分で、造粒機にポンプで添加した。次に
、この顆粒化物を１ｍｍの開口部を有するふるいを通して、押し出した。この押
し出した物を、８００ｒｐｍで操作するスフェロナイザー中に、１５分間配置し
た。次に、得られた球体を、オーブンで６５℃で１時間、乾燥した。これらの球
体を味見した場合、ケトプロフェンの好ましくない味覚は、約７５〜８０％減少
され、このことにより完成した球体が受容可能でありかつ口当たりの良いものと
なった。
【００２５】 （実施例６） （ケトプロフェンのチュアブル錠剤） 実施例５において生成された球体（９２．６グラム）および２９６．２グラム
の濃縮モノステアリン酸グリセリン（Ｍｙｖａｐｌｅｘ（登録商標）６００、Ｅ
ａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）をツインシェルブレンダー中に配置
して、１０分間混合した。この時間の終わりに、１４８グラムのＳｔａｒｃｈ
１５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、８８８．６グラムのマンニトール、４２グラム
のアスパルテート（Ｔｈｅ ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ Ｃｏ．）、２９６．２グラ
ムのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０２（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
）、１２グラムのＦｉｒｍｅｎｉｃｈ特別化合物（香料剤）、７１グラムのＴｕ
ｔｔｉ Ｆｒｕｉｔｉ Ｆｌａｖｏｒ、２９．６グラムのクロスカルメロースナ
トリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
）、１００グラムのＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＥ−１５を、ツインシェルブレ
ンダーの内容物に添加して、さらに１５分間混合を続けた。最後に２４グラムの
ステアリン酸マグネシウムを混合物に添加し、さらに５分間混合した。このブレ
ンダーに各物質を添加する前に、３０メッシュ ＵＳ Ｓｔａｎｄａｒｄ ｓｉ
ｅｖｅを通過させた。次に、この混合物を、１１．１ｍｍ（０．４３８インチ）
の円形、平坦表面ツールを装着したＳｔｏｋｅｓ Ｂ−２錠剤プレスを使用して
、圧縮された。１０６３．１２Ｋｇの上部圧縮力、および９８２Ｋｇの下部圧縮
力を使用した。生成された錠剤は、平均重量０．３３７６グラムおよび平均厚さ
４．２７ｍｍ（０．１６８２インチ）を有した。ケトプロフェンの味覚は、最終
錠剤処方物に含有された他の賦形剤と組み合わせられた球状化された処方物の効
果のために、実質的にマスクされた。
【００２６】 （実施例７） （メチルセルロースおよび微晶質セルロースを使用するイブプロフェンの顆
粒化および球状化） Ｈｏｂａｒｔミキシングボール中に、７５０グラムのイブプロフェン、１２．
５グラムのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ１５ＬＶ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏ．）、および２３７．５グラムの微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登
録商標）ＰＨ−１０１、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を５分間乾燥ブレン
ドした。次に、少なくとも１５分間、混合を連続しながら、ボールの内容物に、
水（４５０グラム）を添加した。この様式において生成された湿潤顆粒化物を、
次に、０．８ｍｍの開口部を有するふるいを通して、５０ｒｐｍの供給速度、お
よび２５ｒｐｍの撹拌速度で押し出した。この押し出した物を、最小のパージ空
気圧を使用し、５００ｒｐｍの速度で、２〜５分間スフェロナイザー中に配置し
た。収集した球体を、５０℃オーブン中で、１２時間乾燥した。これらの球体を
味見した場合、味覚マスキングは、実施例１において生成されたものに匹敵した
。
【００２７】 （実施例８） （微晶質セルロースを使用するイブプロフェンの顆粒化および球状化） Ｈｏｂａｒｔミキシングボール中に、７５０グラムのイブプロフェン、および
２５０グラムの微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１、Ｆ
ＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を５分間乾燥ブレンドした。次に、少なくとも
１５分間、混合を連続しながら、ボールの内容物に、水（６００グラム）を添加
した。次に、この様式において生成された湿潤顆粒化物を、０．８ｍｍの開口部
測定を有するふるいを通して、５０ｒｐｍの供給速度、および２５ｒｐｍの撹拌
速度で押し出した。この押し出した物を、最小のパージ空気圧を使用し、５００
ｒｐｍの速度で、２〜５分間スフェロナイザー中に配置した。収集した球体を、
５０℃オーブン中で、１２時間乾燥した。これらの球体を味見した場合、味覚マ
スキングは、実施例１において生成されたものに匹敵した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ブラディカ， ロナルド エス．， ジュ ニア アメリカ合衆国 ニュージャージー 08873， サマーセット， ノーフォーク ロード 15 (72)発明者 デル， シーラ エム. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 18938, ニュー ホープ， ディア パス レー ン ８ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 BB01 CC01 DD26 EE31 EE32 FF52 4C206 AA02 DA24 DA25 MA02 MA03 MA05 MA55 MA61 MA72 NA09 ZA08 ZB11

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 チュアブルな薬学的錠剤に圧縮するための味覚マスクされた
    薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程： （ａ）７０〜９０重量部の、水に不溶性かまたはほんのわずかばかり可溶性であ
    り、不快な味覚を有する薬学的活性薬剤を、１０〜３０重量部の微晶質セルロー
    ス賦形剤組成物とともにブレンドして、該薬剤と該賦形剤の乾燥ブレンドを形成
    する工程； （ｂ）該ブレンドに、攪拌しながら、１００重量部の各乾燥ブレンドについて３
    ５〜６５重量部の水を添加して、水分が全体に均一に分散した湿潤顆粒を形成す
    る工程； （ｃ）次に、湿潤顆粒を、滑らかで均一の表面を有し、そして粒子サイズが１０
    ０〜１０００μｍの範囲である、味覚マスクされた、実質的に球形の粒子中に形
    成する工程、 を包含する、方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記湿潤顆粒が、
    ０．５ｍｍ〜２．５ｍｍの開口部を有するふるいを通して押し出され、そしてス
    フェロナイザーにおいて球状化されて、味覚マスクされた球体を形成する、方法
    。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の方法であって、ここで前記湿潤顆粒が、高
    せん断造粒機を使用して球体に調製および形成されて、味覚マスクされた球体を
    形成する、方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記微晶質セルロ
    ース賦形剤が、 （ａ）微晶質セルロース、 （ｂ）微晶質セルロースと親水コロイドとの重量比が、９９：１〜９０：１０の
    範囲内である、微晶質セルロースおよび適合性の親水性親水コロイド、ならびに
    、 （ｃ）微晶質セルロースおよび親水コロイドの重量比が９９：１〜約９０：１０
    である、微晶質セルロースおよび適合性の親水性親水コロイドの乾燥した同時処
    理された凝集体、 からなる群から選択される、方法。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の方法であって、ここで前記親水コロイドが
    メチルセルロースである、方法。
  6. 【請求項６】 請求項１、２、３、４または５に記載の方法によって調製さ
    れた、味覚マスクされた薬学的組成物であって、イブプロフェンおよびケトプロ
    フェンから選択される７０重量％〜９０重量％の薬学的活性薬剤を含む、薬学的
    組成物。
  7. 【請求項７】 適合性の賦形剤およびアジュバントと混合された請求項６に
    記載の組成物の薬学的有効量を含有する、味覚マスクされたチュアブル錠剤。
  8. 【請求項８】 前記薬学的活性薬剤がイブプロフェンである、請求項７に記
    載の味覚マスクされたチュアブル錠剤。
  9. 【請求項９】 前記薬学的活性薬剤がケトプロフェンである、請求項８に記
    載の味覚マスクされたチュアブル錠剤。
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