JP2002538112A - 経口ドラッグデリバリーシステム - Google Patents

経口ドラッグデリバリーシステム

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JP2002538112A JP2000602061A JP2000602061A JP2002538112A JP 2002538112 A JP2002538112 A JP 2002538112A JP 2000602061 A JP2000602061 A JP 2000602061A JP 2000602061 A JP2000602061 A JP 2000602061A JP 2002538112 A JP2002538112 A JP 2002538112A
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protein
paracetamol
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ピーター ワッツ，
イアン ラファーティー，
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ウエスト・ファーマシューティカル・サービセズ・ドラッグ・デリバリー・アンド・クリニカル・リサーチ・センター・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、口中で速やかに溶解する経口ドラッグデリバリー組成物を提供し、該組成物はタンパク質から形成される固形発泡体を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口中で速やかに溶解し、また口中における感触に優れ、味覚マスキ
ングに適した固形発泡体の形状を持つデリバリーシステムを用いた、ドラッグの
経口投与に関する。さらに詳しくは、本発明は、治療薬(therapeutic agent)お
よびタンパク質から形成される固形発泡体を有する経口デリバリー組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤やカプセルのような固形剤形を用いた、口を経由するドラッグの投与（経
口投薬）は、今日においても、最も一般的なドラッグの投与方法である。しかし
ながら、子供や高齢者の治療、または薬効の即効性が求められる場合など、特殊
な情況においては、口中で速やかに溶解する剤形を用いることは有用であり得る
。
【０００３】 従来の錠剤の崩壊及び溶解速度を高めるために、種々の剤形や製剤方法が開発
されており、その例として、ポリエチレングリコール混合物、フリーズドライ製
品、速溶解性賦形剤(excipient)が含まれる。
【０００４】 経口デリバリーのための速溶解性の投薬形態は、ラスボーン等によって検討さ
れている(Chapter 11 in Oral Mucosal drug delivery, ED.Rathbone, Dekker,
New York, 1996)。
【０００５】 多様な速溶解性経口製品が従来技術において開示されているが、凍結乾燥した
錠剤（Lyocs（商標））によるフリーズドライシステムが、1978年に初めて報告
されている。広く知られた例がGB-A-1,548,022に記載されており、このシステム
は活性成分の網組織(network)と水溶性または水分散性のキャリアーを有してい
る。このような網組織は、固体状態において、化合物から溶媒を昇華させること
によって得られる。その他のフリーズドライシステムとして、Scherer DDS, Swi
ndonより入手できるZydis（商標）があり、このZydisはシーガー(Seager)によっ
て検討されている（J.Pharm．，Pharmac,50,375,1998)。
【０００６】 口中での速やかな溶解を目的とする剤形のその他の例も、従来技術において見
つけることが出来る。US-A-4,855,326には、糖のようなメルトスピンを行なえる
キャリアーが記載されており、このようなキャリアーは活性成分と結合させられ
、得られた混合物は、“綿菓子”状の調剤に紡がれる。それから、このように紡
がれた“綿菓子”状製品は、速やかに分散する多孔性の固形剤形に圧縮形成され
る。
【０００７】 US-A-5,120,549には、速分散性マトリックスシステムが記載されている。この
システムは、まず、第一の溶媒に分散したマトリックス状システムを凝固させ、
続いて、第一溶媒の凝固点より低い温度において第一溶媒と充分に混和可能な第
二の溶媒に接触させて調製される。なおこのとき、マトリックス状の成分と活性
成分は第二溶媒に対し充分に不可溶性であり、よって第一溶媒は充分に取り除か
れ、速分酸性マトリクスを得ることが出来る。
【０００８】 US-A-5,178,878には、マイクロ粒子と発泡性の崩壊性薬剤を有する錠剤が記載
されている。なおマイクロ粒子は、保護層で覆われた活性薬効成分を含有してい
る。このような発泡性薬剤は、だ液に触れると錠剤が速やかに崩壊し、マイクロ
粒子が放出される。
【０００９】 US-A-5,298,261には、マトリックスの崩壊温度よりも高い温度下において真空
乾燥された部分的に崩壊したマトリックス網組織を有する、速分散性剤形が記載
されている。しかしながら、このようなマトリックスは、少なくとも部分的には
マトリックスの平衡凝固点より低い温度で乾燥されることが好ましい。
【００１０】 US-A-5,587,180には、錠剤用の粒子状担体マトリックスとその製造方法が記載
されており、この粒子状担体マトリックスは口腔内に入れた後わずか数秒で崩壊
または溶解する。またこの粒子状担体マトリックスは、ポリペプチドでありうる
第一のポリマー性成分と、異なるポリペプチドでありうるまたは加水分解された
ゼラチンでありうる第二のポリマー性成分、および充填剤を有する。
【００１１】 US-A-5,609,883には、標準的な機械を用いての速溶解性錠剤の製造方法が記載
されている。なお、この錠剤は、５０％若しくはそれ以上の炭水化物と、潤滑剤
としてのアルコールを有する。
【００１２】 WO94/11438には、非常に密度の低い速分散性剤形が記載されており、このよう
な低密度の剤形は、マトリックス状成分を含有する水性系及び活性成分を寒天と
ゲル化し、さらに強制空気または真空乾燥、あるいはその他の乾燥方法によって
水分を除去することによって形成される。
【００１３】 JP-A-9216816には、高水溶性の固形であり速溶解性の錠剤が記載されており、
このような錠剤は、ラクチルコール(lactilcol)を水と混練し、圧縮成形して製
造される。
【００１４】 JP-A-9071523には、口腔内における速崩壊性を有する錠剤が記載されている。
このような錠剤は、活性成分、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス及び潤滑剤を用いて調製される。また、結晶性セルロースとヒドロキシプロピ
ルセルロースは、1：2の割合で使用される。
【００１５】 EP-A-481,294には、高濃度（５０％ｗ/ｗ）のシステイン派生物、セルロース
派生物及び糖質を含有する速溶解性錠剤が記載されている。
【００１６】 EP-A-711,547には、口の中で速やかな崩壊を起こす錠剤が記載されている。こ
のような錠剤は、未加工のマトリックスを、エンハンサーまたは結合剤、及び調
製された解放システムと直接圧縮成形することによって調製される。
【００１７】 EP-A-553,777には、速溶解性錠剤が記載されており、この錠剤は、活性成分、
炭水化物およびこの炭水化物を湿らせるのに充分な量の水若しくはアルコール水
溶液を圧縮鋳型成形することによって調製される。
【００１８】 EP-A-590,963には、湿性のペーストを鋳型に入れ、そのペーストを圧縮して鋳
型成形する錠剤の調製方法が記載されている。
【００１９】 WO91/04747には、速やかな崩壊のための発泡剤及び多数のマイクロカプセルを
有する発泡性剤形が記載されている。なお、このマイクロカプセルは少なくとも
1つの全身に運搬されうる薬効成分とこの薬効成分を充分に覆うカプセル材料と
を有している。
【００２０】 WO96/02237には、即座に溶解する固形薬品が記載されており、この薬品は水分
散性の結合剤で被覆された活性物質、セルロース拡張剤（cellulose expanding
agent)、水溶性多価アルコール及び潤滑剤を有する。
【００２１】 WO97/38679には、活性物質、増量剤及び結合剤を有する速崩壊性固形経口剤形
が記載されている。この剤形は、これら原料の分散溶液若しくは溶液を作り、鋳
型に充填した後にフリーズドライによらずに溶媒を除去することによって調製さ
れる。
【００２２】 このような剤形はドラッグの投与に広く用いられてはいないが、大腸疾患治療
のためのステロイドデリバリーの直腸投与において用いられることが知られてい
る。シーラ（Sciarra)は、速崩壊性の液状発泡体を記載しており、せき止めや、
カルシウムサプリメント、制酸剤、ビタミン、またその他の同様な生成物の投与
のための可食な発泡体を形成することが可能であることにも言及している(Moder
n Phermaceutics,3rd edition, editors-Banker and Rhodes, Dekker, New York
,1996)。またシーラは、このようなシステムは子供や老人病患者にとって受け入
れやすいものであろうことも示唆している。
【００２３】 US-A-5,079,018には、速分散性剤形が記載されている。なお、この剤形は、水
溶性の多孔性骨格構造、水和性のゲルまたは、水和し水和した状態で硬化剤によ
って硬化する物質を形成する発泡体を有する。また、このような発泡体形成物質
はゼラチン、アルブミンまたはレシチンであり得、単糖または多糖で硬化される
。この剤形はウェーハー、錠剤、顆粒または粉末に形成されうる。また脱水工程
は、液状有機溶媒を用い、0℃若しくはそれ以下の温度で行なわれる。なお、用
いる有機溶媒としてはエタノールが好ましい。
【００２４】 ディケンソン(Dickenson)は食品コロイド(food colloid)の調製と安定化の検
討を行なっている(An Introduction to Food Colloids, Oxford University Pre
ss, Oxford, 1992, p25)。気泡が急速な排水や破裂を起こしやすいため、安定な
発泡体の製造は困難であることが知られている。さらに、ポリマー性物質の安定
化膜が無いと、小さな気泡から大きな気泡への気体の拡散が急速に進んでしまう
可能性がある。なお、安定化は、卵白などの凝固したタンパク質の不溶性吸着層
によって、または、液状発泡体を固形発泡体に、例えば熱処理によって、変化さ
せることによって得ることが出来る。
【００２５】 卵白は、食品の中で効果的な発泡剤として知られている。またこの発泡効果は
、卵白中の種々の成分によって得られるものであり、これ等の成分は加熱による
液状発泡体から固形発泡体への変換と同様に液状の発泡体の安定化において重要
である。卵白の主成分はオボアルブミンであり、これは効果的な気泡安定剤であ
る。しかしながら、高い界面活性を持つグロブリンの存在によって、細かい気泡
と滑らかな質感を有する発泡体を得ることが出来る（Dickenson, An Introducti
on to Food Collides, Oxford University press, Oxford, 1992, p135)。また
、オボムコイドはこの点において特に有用である。その他の卵白成分として、リ
ゾチーム（lysosyme)があり、これは膜(film)の強度を高め、発泡体の安定性を
強化することができる。
【００２６】 ディケンソンは、基本的なタンパク質（例えばリゾチーム）と酸性の卵白タン
パク質間の相互協力的なタンパク質−タンパク質相互作用が、主に静電気的であ
ると述べている。よって、発泡体の安定化において、陽イオンポリマーの陰イオ
ンポリマーとの相互作用を界面複合体の形成に用いルことが出来る。例えば、逆
の電荷を持つ二つのタンパク質は、発泡体の安定性を強化する方法を提供し得る
。例としては、β−ラクトグロブリンとウシ血清アルブミンが挙げられる。また
、製薬に用いるための固形発泡体の製造においては、糖を加えても良く、スクロ
ース、フラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトールはどれも全て用
いることが出来る。
【００２７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、治療薬およびタンパク質から形成される固形発泡体を有する、経口
デリバリー組成物を提供する。典型としては、本発明の経口デリバリー組成物は
速溶性組成物である。
【００２８】
【課題を解決するための手段】
速溶性組成物として、我々は、重量が0.1グラムから10グラムで、だ液の存在
下で口中において300秒以内に溶解する組成物を意味する。なお、該組成物が口
中で150秒以内で溶解することが好ましく、該組成物が60秒以内に溶解すること
がさらに好ましい。
【００２９】 本発明の組成物は、治療薬を放出するために、口中で速やかに溶解する。
【００３０】 アルブミンは、本発明において使用するのに適した発泡体形成タンパク質であ
る。好ましいアルブミンは卵アルブミンであり、オボアルブミンまたは卵白が特
に好ましい。
【００３１】 該治療薬は、ドラッグ、抗原またはワクチンであってもよい。
【００３２】 本発明において、使用に適したドラッグとしては、これらに限られるものでは
ないが、中枢神経系に作用するドラッグ、胃腸管に作用するドラッグ、心臓血管
系に作用するドラッグ、抗生物質ドラッグ、ビタミン、ワクチン、栄養剤、無痛
覚症用ドラッグ、勃起性機能障害用ドラッグ、インスリン等のホルモン、カルシ
トニン、副甲状腺ホルモン、禁煙用のニコチン、鎮咳薬、局部麻酔薬、鎮吐薬、
抗痙攣薬、鎮静剤、睡眠導入剤が含まれる。
【００３３】 本発明において、使用するのに好ましいドラッグとしては、パラセタモール、
イブプロフェン、ニコチン、ピロキシカム、エナラプリル、アポモルヒネ、コデ
イン、ブプレノルフィン、及びこれ等のドラッグを組み合わせが含まれる。なお
、特に好ましいドラッグはパラセタモールである。
【００３４】 本発明において、使用に適した抗原としては、これらに限られるものではない
が、アレルギー抗原、破傷風トキソイド、ポリオ脊髄炎、ヘモデュリウスインフ
ルエンザ(haemodulius influenzae)が含まれる。
【００３５】 本発明の組成物において、治療薬の存在量は、特に制限されるものではなく、
治療薬の性質や使用目的など、当業者に容易に知られる要因によって決められる
が、治療薬の投与量は、典型的には0.1％w/wから90％w/w（乾燥発泡体として測
定）である。また、治療薬は一般的には少なくとも1％w/w存在し、例えば1％w/w
から80％w/wである。なお、好ましい治療薬投与量は2.5％w/wから75％w/wであり
、特に好ましい治療薬投与量は5％w/wから70％w/wであり、ことに5%w/wから50％
w/wが好ましい。
【００３６】 該組成物は多糖を含んでも良い。なお多糖は、発泡体を安定させ、体積増加を
高め、取り扱いを容易にする。
【００３７】 本発明の組成物において、使用に適した多糖としては、例えば粉末状スクロー
ス（粉砂糖）またはキャスター糖（双方ともTate and Lyleから入手可能）など
のスクロース、マンニトール、ソルビトール、ラクト-ス、フラクトース、及び
キシリトール（Sigma)が含まれる。その他の適当な多糖としては、強い粘性と高
い置換率を持つカルボキシメチルセルロース（CM)が含まれる。
【００３８】 本発明の組成物が多糖を含有している場合、タンパク質と多糖は共には、典型
的には10％w/wから99.9％w/w（乾燥発泡体として測定）含有されており、一般的
には99％w/w未満、例えば20％w/wから99％w/wである。なお、好ましいタンパク
質と多糖の含有量は30％w/wから95％w/wであり、特に好ましくは95％w/wから50
％w/wである。
【００３９】 本発明の組成物が多糖を含有している場合、タンパク質の多糖に対する割合は
、典型的には1：1から1：10であり、好ましくは1：4から1：8である。
【００４０】 当然のことながら、組成物が多糖を含有しなければ、タンパク質が組成物の総
重量の大きな割合を占めても良い。この場合、タンパク質量は1％w/wから99.9％
w/wであり、一般的には1％w/wから90％w/wである（最終的な乾燥発泡体として測
定）。なお、好ましいタンパク質量は15％w/wから80％w/wであり、特に好ましい
タンパク質量は10から50％w/wである。
【００４１】 該組成物は、非イオン性界面活性剤を含んでもよい。非イオン性界面活性剤は
、発泡体安定化層の構造に対して効果がある。この効果は、フィルムの組成物に
左右されるが、発泡体の体積または発泡体の密度を高めることが出来るかもしれ
ない。本発明において使用に適した非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベ
ート（"Tweens", ICI Chemicalsとして一般に知られている）が含まれる。
【００４２】 該組成物は、その他にも甘味料や香料、苦味のあるドラッグのための味覚マス
キング等の、製薬上許容できる原料成分を含んでも良い。なお適当な味覚マスキ
ング剤としては、EudragitR E100 (Rohm Pharma, Darmstradt, ドイツ、の登録
商標）が含まれる。スクロースのような糖の含有も、同様にどのような苦味に対
するマスキングも助けうる。また、該組成物は、製薬上許容できる着色料(colou
rants)も同様に含有しても良い。
【００４３】 適当な甘味料としては、サッカリン(Sigma)及びアスパルテームが含まれる。
また適当な香料としては、オレンジ、レモン、ラズベリー及びペパーミントが含
まれる。
【００４４】 甘味料や香料のような内容物は、もし含有させるのであれば、本発明の製剤に
おいて典型的な存在量は、それぞれ重量で、0.1から1％である。
【００４５】 本発明の組成物は、発泡体を固化させる前に、治療薬を発泡体の中に組み入れ
ることによって調製されうる。なお、適当な固化方法は、熱処理、フリーズドラ
イ、及び真空乾燥である。
【００４６】 本発明の組成物は、まずタンパク質を攪拌することによって調製されうる。こ
の攪拌は、例えばタンパク質として卵白またはオボアルブミンを、フードミキサ
ーまたは類似の器具を用いて、固い発泡体が出来るまで行なう。治療薬は、典型
的には、糖、人口甘味料及び香料等の他の賦形剤と混合される。こうして得た粉
末は、前記発泡体に穏やかに混ぜ込まれ（保持され）る。また、治療薬は、味覚
マスキング剤を溶解し、例えば、Eudragit E100を適当な溶媒に溶解し、その溶
液を滴下しながら治療薬を含有する粉末に添加し、得られた混合物を顆粒状にす
ることによって、味覚マスキングされうる。この味覚マスキング剤の適当な溶媒
としては、ジクロロメタン、水／エタノール混合溶液、およびアセトン／イソプ
ロパノール混合溶液が含まれる。このようにして得られた顆粒は、乾燥させた後
、発泡体と混合されうる。典型的には、得られた混合物を型に分け入れて乾燥さ
せる。適当な乾燥方法としては、オーブンで加熱（大気圧或いは減圧下で行なっ
ても良い）、電子レンジで加熱、或いはフリーズドライが含まれる。
【００４７】 あるいは、治療薬と、糖、人口甘味料、香料及び味覚マスキング剤等の賦形剤
を、例えば卵白或いはオボアルブミンなどのタンパク質と混合し、得られた混合
物をフードミキサーまたは類似の器具を用いて攪拌して固い発泡体を作っても良
い。味覚マスキング剤を使用するならば、マスキング剤は、典型的には、治療薬
やその他の賦形剤に上述したように添加する。
【００４８】 発泡体は、鋳型成形しても良いし、あるいは粉砕や圧縮などの故知の製薬工程
によってさらに加工されても良い。
【００４９】 卵白から発泡体を製造する場合、pHを酸性の卵白タンパク質の等電点まで下げ
ても良い。適当なpH調整剤としては、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、及び
酒石酸水素カリウムが含まれる。
【００５０】
【発明の実施の形態】
本発明はここで例証されるが、以下の実施例に限定されるものではない。
【００５１】 例1 固形発泡体生成物の一般的な製造方法 卵白あるいは再生乾燥卵白（オボアルブミン）（それぞれ、Sigma, Poole, UK
およびCake Art Ltd, Somerset, UKより入手）と水を、フードミキサーを用いて
中程度の速度で、固い発泡体（メレンゲ）が形成されるまで攪拌した。それから
、ドラッグを、多種多様な炭水化物（糖）、甘味料及び香料などのその他の賦形
剤と、乳鉢と乳棒を用いて混合した後、スパチュラを用いて上記の発泡体の中に
穏やかに混ぜ込んだ（保持させた）。ドラッグを含有させた発泡体の一部（約1g
）を小型の鋳型に充填し（5ml秤量ボート）、オーブン(Mexcal General Purpose Oven)の中に60℃（40℃から60℃でも可）で一晩置いて、固形発泡体を製造した
。
【００５２】 典型的な組成を以下に示す： 乾燥卵白 7.5g（約卵1個分の卵白） 水 35ml “糖” 45g（30gから60g用いた） ドラッグ（パラセタモールの場合） 20gを上限とした（30gから60g用 いた） 香料 0.5g 甘味料 0.5g（香料及び甘味料は双方ともより多くまたは より少なく含有され得る）
【００５３】 オレンジ、レモン、ラズベリー及びペパーミント香料を含有する調合物を調製
した。
【００５４】 甘味料としてサッカリン及びアスパルテームを含有する製剤を調製した。
【００５５】 例２ キャスター糖状のスクロースを用いて製造した、パラセタモールを含有す
る固形発泡体（製剤Ａ） パラセタモール10gとキャスター糖55gを、例1に記載したように、卵白発泡体
の中にゆっくりと保持させた。なお、固形発泡体は例１に記載したように調製し
た。
【００５６】 例３ 粉砂糖状のスクロースを用いて製造した、パラセタモールを含有する固形
発泡体（製剤Ｂ） パラセタモール10gと粉砂糖55gを、例1に記載したように、卵白発泡体の中に
ゆっくりと保持させた。なお、固形発泡体は例１に記載したように調製した。
【００５７】 例４ パラセタモールとオレンジ香料を含有する固形発泡体（製剤Ｃ） パラセタモール10g、粉砂糖55g、およびオレンジ香料0.25gを乳鉢と乳棒で混合
し、得られた混合物を強く攪拌した卵白の中に保持させ、小型の錠剤大に量り分
け、量り分けたものを例1に記載したように処理して、固形発泡体とした。
【００５８】 例５ パラセタモール、香料及び甘味料を有する固形発泡体（製剤Ｄ） パラセタモール10ｇ、粉砂糖45ｇ、オレンジ香料0.5ｇ、及びサッカリン0.5ｇ
を乳鉢と乳棒を用いて混合し、得られた混合物を強く攪拌した卵白の中に保持さ
せ、例4に記載したように処理した。
【００５９】 例６ ペパーミント香料を用いた固形発泡体（製剤Ｅ） 固形発泡体を例５に記載したように製造した。ただしこのとき、オレンジ香料
0.5gの代わりに、ペパーミントオイル0.75gを用いた。
【００６０】 例７ ペパーミント香料を用いた固形発泡体（製剤Ｆ） 固形発泡体を例6に記載したように調製した。但しこのとき、1.25ｇのペパー
ミント香料を使用した。
【００６１】 例８ マンニトールを用いて調製した固形発泡体（製剤Ｇ） 固形発泡体を例6に記載したように調製した。ただしこのとき、粉砂糖の代わ
りにマンニトールを使用した。
【００６２】 例９ マンニトールを用いて調製した固形発泡体（製剤Ｈ） 製剤を例８に記載したように調製した。但しこのとき、1.25gのペパーミント
香料を使用した。
【００６３】 例１０ フリーズドライを用いた固形発泡体の調製 例１から９に記載した発泡体を、フリーズドライ工法を用いて調製した。フリ
ーズドライは、泡立てられたメレンゲを−80℃の冷凍庫内で約4時間凍結させて
行なった。凍結された発泡体は、エドワーズベンチトップフリーズドライヤー(E
dwards bench top freeze-drier)に移され、一晩乾燥された。
【００６４】 例１１ 真空乾燥を用いた固形発泡体の調製 例１から９に記載の発泡体を、真空乾燥工法を用いて調製した。
【００６５】 真空乾燥はバーティスジェネシスフリーズドライヤー(Vertis Genesis freeze
-drier)を用いて行なった（なお、冷凍装置は用いなかった）。サンプルを、35
℃の、真空度を圧力300Paに設定したドライヤーに放置した。
【００６６】 例１２ 味覚マスキングを提供するポリマーを添加した固形発泡体 パラセタモール20g、粉砂糖55g、オレンジ香料0.5gを、乳棒と乳鉢で混合した
。10gのEudragit E100を水4gとエタノール66gの混合液に溶解し、パラセタモー
ル混合物に、充分な顆粒形成が為されるまで、絶えず攪拌しながら（スパチュラ
使用）滴下して添加した。得られた顆粒を、湿式篩分け（1.4mm篩）し、オーブ
ンを用いて40℃で4時間乾燥した後、例1に記載したように調製した発泡体と混合
した。量り分けたもの（各約1g）を、オーブン及びフリーズドライヤーで前述し
たように乾燥し、固形発泡体を製造した。なお、後味の格付けは、ボランティア
グループの評価によって得た。
【００６７】 例１３ パラセタモールを含有する固形発泡体の別例（製剤Ｉ、Ｊ、およびＫ） 例1において用いたように、乾燥卵白15ｇを水75ｇで再生させて、発泡体を形
成した。パラセタモール20ｇ、粉砂糖55ｇ、及び約１mlのオレンジ（製剤I）、
レモン（製剤Ｊ）、及びペパーミント液状香料（製剤Ｋ）を混合し（乳鉢及び乳
棒使用）、発泡体に少量ずつ添加した。得られた混合物を60℃のオーブンで一晩
乾燥した。
【００６８】 例１４ 味覚マスキングを促進する結合剤としてのEudragit E100の使用（製剤
Ｌ１及びＬ２） Eudragit E100 30ｇをジクロロメタン100mlに溶解した溶液を調製した。
【００６９】 パラセタモール10g、粉砂糖10g、オレンジ香料0.1g、及びアスパルテーム0.2g
を混合し（乳鉢及び乳棒使用）、Eudragit溶液6.7ml（ポリマー2g相当）を添加
して、“顆粒状”にした。得られた混合物が空気中で急速に乾燥した後、0.5mm
篩に通した。
【００７０】 得られた顆粒13.6g、粉砂糖16g、オレンジ香料0.09g及びアスパルテーム0.1g
を、タービュラミキサー(Turbula mixer)を用いて、5分間混合した。
【００７１】 乾燥卵白3gを水15mlで再生させ、固い泡が形成されるまで泡立て、得られたメ
レンゲに上記の粉末混合物を少量ずつ添加した。
【００７２】 量り分けたものを型（秤量ボート）に入れ、60℃のオーブンで一晩乾燥した（
製剤Ｌ１）。
【００７３】 また、量り分けたものを凍結させ（−80℃）、フリーズドライヤーで一晩乾燥
した（製剤Ｌ２）。
【００７４】 例１５ 結合剤としてのEudragit E100の使用（製剤Ｍ１及びＭ２） これらの製剤は製剤Ｌと同様に製造したが、この場合においてはEudragit／ジ
クロロメタン溶液を3.3g（ポリマー1g相当）使用した。オーブン乾燥した製剤を
Ｍ１と標識し、フリーズドライした製剤をＭ２と標識した。
【００７５】 例１６ 味覚マスキングのためのβ−シクロデキストリンの使用（製剤Ｎ） 乾燥卵白3gを水15mlで再生し、例１と同様に泡立てて、固い発泡体にした。パラ
セタモール６g、β−シクロデキストリン（Sigma)5g、粉砂糖17g、レモン香料0.
15g、アスパルテーム0.22gを、タービュラミキサーで5分間乾燥混合し、得られ
た粉末混合物を発泡体の中に混ぜ込んだ。２gに量り分けたものを型（秤量ボー
ト）に入れ、そのメレンゲを40℃のオーブンで一晩乾燥した。
【００７６】 例１７ 香料添加製品（製剤Ｏ） 液状レモン香料約2ｍｌを例１３の製剤Ｊに添加し（製造後）、空気中で１時
間乾燥させた。
【００７７】 例１８ 発泡体調製におけるキシリトールの使用（製剤Ｐ） 前述した例１と同様に発泡体を調製した。得られた発泡体の４分の１分量（乾
燥卵黄3.75g及び水18.75mlに相当）に、キシリトール13g、粉砂糖13g、パラセタ
モール10g、及びアスパルテーム10gを少量ずつ加えた。得られた生成物を、60℃
のオーブンで一晩乾燥した。
【００７８】 例１９ 発泡体調製におけるキシリトールの使用（製剤Ｑ） 発泡体は製剤Ｐ（例１８）と同様に調製したが、キシリトール26gを加え、粉
砂糖は除いた。
【００７９】 例２０ ボランティアの味覚試験による固形発泡体評価 製剤ＡからＯで記載した、パラセタモール含有固形発泡体の性質を、ボランテ
ィアグループ（ｎ＝６）によって評価し、製剤が口中で溶解（溶融）する時間と
、味及び後味を記録して、詳細を表1に示した。なお、味及び後味を1から5の段
階でランク付けした。
【００８０】
【表１】
【００８１】 製剤記号 Ａ キャスター糖またはスクロース／パラセタモール Ｂ 粉砂糖／パラセタモール Ｃ 粉砂糖／パラセタモール／オレンジ Ｄ 顆粒／パラセタモール／オレンジ Ｅ 顆粒／パラセタモール×２／ペパーミント Ｆ 顆粒／パラセタモール×２／抽出ペパーミント Ｇ マンニトール顆粒／パラセタモール×２／ペパーミント Ｈ マンニトール顆粒／パラセタモール×２／抽出ペパーミント Ｉ 粉砂糖／パラセタモール／オレンジ溶液 Ｊ 粉砂糖／パラセタモール／レモン溶液 Ｋ 粉砂糖／パラセタモール／ペパーミント溶液 Ｌ 粉砂糖／パラセタモール／オレンジ／Eudragit E100（２g） Ｍ 粉砂糖／パラセタモール／オレンジ／Eudragit E100（１g） Ｎ 粉砂糖／パラセタモール／レモン／β−シクロデキストリン／アスパルテー
ム Ｏ 粉砂糖／パラセタモール／レモン溶液／製造後レモン溶液 Ｐ 粉砂糖／キシリトール／パラセタモール／アスパルテーム Ｑ キシリトール／パラセタモール／アスパルテーム
【００８２】 味覚評価記号 １ 非常に不良 ２ 不良 ３ 普通 ４ 良好 ５ 非常に良好
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月１３日（２００１．３．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１６】 治療薬の経口デリバリーに適用される組成物の製造におい
ての、タンパク質から形成され熱処理によって調製される発泡体の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１１月２日（２００１．１１．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】 該組成物は、非イオン性界面活性剤を含んでもよい。非イオン性界面活性剤は
、発泡体安定化層の構造に対して効果がある。この効果は、発泡体の組成物に左
右されるが、発泡体の体積または発泡体の密度を高めることが出来るかもしれな
い。本発明において使用に適した非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベー
ト（"Tweens", ICI Chemicalsとして一般に知られている）が含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/465 Ａ６１Ｋ 31/465 39/00 39/00 Ｈ 47/10 47/10 47/26 47/26 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ 25/04 25/04 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ＷＥＳＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＥＲＶＩＣＥＳ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶ ＥＲＹ ＆ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＲＥＳＥ ＡＲＣＨ ＣＥＮＴＲＥ ＬＩＭＩＴＥＤ (72)発明者 ワッツ， ピーター イギリス， ノッティンガム エヌジー２ ６ピーユー， ガムストン， 31 リン デール クロース (72)発明者 ラファーティー， イアン イギリス， レスターシャー エルイー11 ３エスユー， ラフボロウ， 28 ナン パンタン ロード Ｆターム(参考） 4C076 AA48 CC01 CC04 EE30 EE31 EE33 EE41 FF06 FF33 FF54 GG05 GG06 4C085 AA03 4C086 BC07 BC17 CB22 GA07 GA08 MA02 MA03 MA05 MA34 MA44 MA52 NA09 NA11 NA13 ZA03 ZA05 ZA08 ZB11 4C206 AA01 AA02 DA24 GA02 GA31 MA02 MA03 MA05 MA54 MA64 MA72 NA09 NA11 NA12 NA13 ZA02 ZA05 ZA08 ZB11

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療薬と、タンパク質より形成される固形発泡体とを有する
    経口デリバリー組成物。
  2. 【請求項２】 前記タンパク質がアルブミンである請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記アルブミンが卵アルブミンである請求項２記載の組成物
    。
  4. 【請求項４】 前記アルブミンがオボアルブミンまたは卵白である請求項３
    記載の組成物。
  5. 【請求項５】 さらに多糖を有する請求項１から４までのうちいずれかに記
    載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記多糖がスクロース、粉末スクロース（粉砂糖）、キャス
    ター糖、マンニトール、ソルビトール、ラクト−ス、フラクトース、キシリトー
    ルまたはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 口中で６０秒未満で溶解する、請求項１から６までのうちい
    ずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】 さらに香料を有する請求項１から７までのうちいずれかに記
    載の組成物。
  9. 【請求項９】 さらに味覚マスキング剤を有する請求項１から８のうちいず
    れかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記治療薬がドラッグ、抗原またはワクチンである請求項
    １から９のうちいずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記ドラッグがパラセタモールである請求項１０記載の組
    成物。
  12. 【請求項１２】 前記ドラッグがコデイン、イブプロフェン、ピロキシカム
    、エナラプリル、アポモルヒネ、ニコチン、ブプレノルフィン及びこれ等の組み
    合わせからなるグループから選択される請求項１０記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 熱処理、フリーズドライまたは真空乾燥工程を有する、請
    求項１から１２のうちいずれかに記載の組成物の調製方法。
  14. 【請求項１４】 ドラッグ、ワクチンまたはその他の治療薬の経口デリバリ
    ーのための、タンパク質から形成される固形発泡体の使用。
  15. 【請求項１５】 治療薬及びタンパク質から形成される固形発泡体を有する
    、医薬品としての使用のための組成物。
  16. 【請求項１６】 治療薬の経口デリバリーに適用される組成物の製造におい
    ての、タンパク質から形成される発泡体の使用。
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