CN115068431A - 掩味消旋卡多曲片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种掩味消旋卡多曲片剂组合物，其包含：13重量％至15重量％的消旋卡多曲；0.3重量％至0.4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；3重量％至5重量％的无水胶态二氧化硅；50重量％至60重量％的甘露醇；0.5重量％至1重量％的聚乙二醇；4％至5％的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物；5重量％至10重量％的微晶纤维素；以及3重量％至7重量％的交联羧甲基纤维素；其中重量％是相对于所述组合物的总重量。

Description

掩味消旋卡多曲片剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及掩味消旋卡多曲片剂组合物及其制备方法。本发明还涉及口腔崩解片或分散片形式的消旋卡多曲片剂及它们的制备方法。
背景技术
消旋卡多曲(在EP038758Bl中公开)是一种止泻药，其作为一种脑啡肽酶抑制剂，通过减少水和电解质向肠道中的分泌来发挥作用。在化学上它是(RS)-苄基N-[3-(乙酰巯基)-2-苄基丙酰基]甘氨酸盐，其具有以下化学结构：
Figure BDA0003541592030000011
它可以小袋剂型的
Figure BDA0003541592030000012
和
Figure BDA0003541592030000013
商购获得。消旋卡多曲是一种具有苦而令人讨厌的味道的疏水物质，在制备混悬剂型方面存在困难。因此，它被配制成小袋和常规片剂剂型。
消旋卡多曲也被称为醋托酚(acetorphan)，是一种用于治疗急性腹泻的口服脑啡肽酶抑制剂。通过阻止内源性脑啡肽的降解，消旋卡多曲减少了水和电解质向肠腔中的过度分泌。
口腔崩解片剂(ODT)与常规片剂的不同之处在于它们在与口腔唾液接触时会崩解。
分散片剂(DT)与常规片剂的不同之处在于它们被设计为在液体中溶解/崩解。因此，已经开发出口服分散片剂，使得相同的药物可以以简单有效的方式经口服施用于儿童、成人和吞咽功能受损和类似情况的人。即使是没有任何吞咽限制的患者也会发现，与常规片剂相比，服用口腔崩解片剂或分散片剂要容易得多。
消旋卡多曲具有令人不快的强烈苦味和余味。这增加了制备合适的消旋卡多曲口服药物制剂的复杂性和难度。可以使用各种掩味技术，如聚合物包衣、热熔挤出、微囊化、复合和喷雾干燥。然而，这些方法很复杂，也增加了产品开发和制造的成本和时间。因此，迫切需要开发一种消旋卡多曲组合物，所述组合物具有掩味特性，同时允许药物从颗粒中快速释放，并允许药物在口服施用后在体内的快速吸收。
EP2749270公开了一种包含掩味消旋卡多曲的分散片剂，其中消旋卡多曲的味道通过湿法制粒方法用丙烯酸聚合物或纤维素聚合物包衣来掩盖，而不与任何赋形剂混合。作为常规制粒技术，尽管它降低了苦味，但它不能用包衣材料有效地覆盖所有药物颗粒，因此会导致可感知的苦味。
EP1294372公开了消旋卡多曲的干粉制剂，其中所述制剂的特点是将用合适的载体制备的消旋卡多曲颗粒进行包衣并与甜味剂混合。丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物，尤其是丙烯酸树脂(Eudragit NE 30D)，被称为包衣剂。按照步骤，首先用少许糖制备消旋卡多曲颗粒，将消旋卡多曲颗粒用包衣剂进行包衣；包衣颗粒与剩余的糖、Aerosil和甜味剂混合，然后装入小袋中。该技术难以提供幼儿和成人所需的高剂量药物，并且在制备更高剂量时具有与EP2749270所述的制剂相同的缺点。
印度专利申请1652/MUM/2006公开了一种掩味的快速崩解的消旋卡多曲药物组合物；用于制备这种组合物的方法和使用这种组合物的方法。
中国专利文件CN1506043A公开了一种药物制剂，其涉及一种含有活性成分消旋卡多曲的快速崩解片剂，其中所述片剂在与口腔唾液接触的1分钟内发生崩解。
消旋卡多曲以胶囊、片剂、用于混悬剂的干粉的形式在市场上销售。在这些剂型中，片剂和胶囊剂被认为对年幼的儿童不安全，并且对老年患者和吞咽困难的人也造成困难。虽然，消旋卡多曲可以以10mg至30mg剂量的用于混悬剂的口服粉末形式提供，但由于其药物含量较低，它不适合通常需要100mg至175mg的剂量的老年患者和幼儿，这个剂量仅可以以胶囊和片剂剂型提供。
因此，需要一种新的剂型，所述剂型可商购用于口服施用，并具有良好的患者便利性和接受度，特别是对于老年患者和年幼的儿童而言。
消旋卡多曲制剂在口服药物制剂中的另一个困难是其令人不快的强烈苦味和余味。因此，迫切需要开发一种消旋卡多曲包衣颗粒，其具有掩味特性，同时允许药物从所述颗粒中快速释放，并允许药物在口服施用后在体内快速吸收，类似于消旋卡多曲的胶囊和片剂剂型。
因此，需要一种掩味消旋卡多曲片剂组合物，其适口性好、味道更好、崩解快、具有良好的可流动性和混合性质以及制剂中消旋卡多曲活性的稳定性。
发明内容
为实现上述及其他目的和需要，本发明提供了一种掩味消旋卡多曲片剂组合物及其制备方法，所述组合物包含具有掩味包衣的消旋卡多曲颗粒。
在一个实施方案中，本发明涉及一种掩味消旋卡多曲片剂组合物，其包含：13重量％至15重量％的消旋卡多曲；0.3重量％至0.4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；3重量％至5重量％的无水胶状二氧化硅；50重量％至60重量％的甘露醇；0.5重量％至1重量％的聚乙二醇；4重量％至5重量％的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物；5重量％至10重量％的微晶纤维素；3％至7％的交联羧甲基纤维素钠，其中所述重量％是相对于所述组合物的总重量。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备掩味消旋卡多曲片剂的方法，所述方法包括：通过将消旋卡多曲与甘露醇混合，并对消旋卡多曲、甘露醇、无水胶态二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮湿法制粒来制备消旋卡多曲颗粒；将掩味包衣悬浮液施用于所述消旋卡多曲颗粒上以获得掩味消旋卡多曲颗粒，所述掩味包衣悬浮液由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙二醇和无水胶态二氧化硅组成；通过将甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甜味剂、无水胶态二氧化硅和食用香料混合来制备调味共混物；将所述掩味消旋卡多曲颗粒与所述调味共混物共混以获得掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物；用硬脂酸镁润滑所述掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物中以形成经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒；对所述经润滑的掩味颗粒进行压片以形成掩味消旋卡多曲片剂。
附图说明
本发明的优点和特征将结合附图参考以下详细描述和权利要求得到更好的理解，其中：
图1示出了根据本发明的一个示例性实施方案制备掩味消旋卡多曲片剂组合物的方法流程；
图2示出了图1的方法中制备消旋卡多曲颗粒的细节；
图3示出了图1的方法中制备掩味消旋卡多曲颗粒的细节；
图4示出了图1的方法中制备调味共混物的细节；
图5示出了图1的方法中制备掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物的细节；
图6示出了图1的方法中润滑掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物的细节；
图7A示出了图1的方法中对经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒(175mg)进行压片的细节；以及
图7B示出了图1的方法中对经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒(100mg)进行压片的细节。
具体实施方式
本文中详细描述的出于说明性目的的示例性实施方案在结构和设计上具有许多变化。然而，应当强调的是，本发明不限于如所述的包含消旋卡多曲的掩味组合物。应当理解，在可能建议或提供权宜的情况下，可以考虑对等同物的各种省略和替换，但是这些旨在不偏离本发明权利要求的本质或范围的情况下涵盖本发明或实施方案。此外，应当理解，本文使用的表述和术语是出于说明性目的的，不应被视为限制性的。
本文中使用的术语“包括”、“包含”或“具有”及其变体意在涵盖其后列出的项目及其等同物以及附加项目。此外，本文中的术语“a”和“an”并不表示对数量的限制，而是表示至少一个引用项目的存在。
此外，本文中的术语“a”和“an”并不表示对数量的限制，而是表示至少一个引用项目的存在。
如本文所用，“约”将被本领域普通技术人员理解并且将在一定程度上取决于其使用的上下文而变化。如果该术语的使用对于本领域普通技术人员来说不清楚，考虑到其使用的上下文，“约”将意味着不超过具体术语的正负10％。
本发明提供了一种掩味消旋卡多曲片剂组合物，其适口性好、味道更好、崩解快、具有良好的可流动性和混合性质以及制剂中消旋卡多曲活性的稳定性。申请人发现，这些特征可以通过配制含有掩味包衣颗粒形式的消旋卡多曲和赋形剂混合物的片剂来获得。
本发明涉及一种掩味消旋卡多曲片剂组合物，其包含：具有掩味包衣的消旋卡多曲颗粒；至少一种粘合剂；以及任选的稀释剂和抗静电剂。
在一个实施方案中，所述掩味消旋卡多曲片剂组合物包含：13重量％至15重量％的消旋卡多曲；0.3重量％至0.4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；3重量％至5重量％的无水胶态二氧化硅；50重量％至60重量％的甘露醇；0.5重量％至1重量％的聚乙二醇；4重量％至5重量％的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物；5重量％至10重量％的微晶纤维素；3重量％至7重量％的交联羧甲基纤维素钠；其中所述重量％是相对于所述组合物的总重量。
如本文所用，消旋卡多曲包括游离碱及其药学上可接受的盐、对映异构体、多晶型形式。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)被用作粘合剂。粘合剂可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、糖及它们的组合。粘合剂通常用于湿法制粒以产生更有效和可预期的颗粒形成。粘合剂作为一种粘结剂，将颗粒和其他干燥成分“粘合在一起”，以赋予产品必要的机械强度。在一个具体实例中，所述粘合剂是PVPK-30。
甘露醇被用作稀释剂。稀释剂可以包括但不限于粒度小于100μm的乳糖、蔗糖和多元醇。所述多元醇选自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇及它们的组合组成的组。稀释剂增强了消旋卡多曲的制粒性能。在一个具体实例中，所述稀释剂是Mannitol Fine 35。在另一个具体实例中，所述稀释剂是甘露醇颗粒(
Figure BDA0003541592030000051
SD 200)。
无水胶态二氧化硅被用作抗静电剂。所述抗静电剂包括但不限于微粉化和非微粉化滑石、火成二氧化硅(Aerosil R 972)、硅胶(Aerosil 200)、沉淀二氧化硅(Syloid FP244)及它们的组合。抗静电剂在制剂中的含量为最终片剂重量的0.5％至5.0％。抗静电剂掺入颗粒中以改善材料的可流动性。在一个具体实例中，所述抗静电剂是Aerosil 200。
此外，在所述组合物中，所述掩味包衣由以下组成：作为水不溶性成膜剂的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物；作为水溶性成孔剂的聚乙二醇；以及作为抗静电剂的无水胶态二氧化硅。
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物被用作成膜剂。成膜剂包括但不限于丙烯酸聚合物、纤维素聚合物及它们的组合。在一个具体实例中，所述成膜剂是Eudragit E 100。在替代实施方案中，在丙烯酸类聚合物中，可使用不溶性丙烯酸酯铵-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL 100或RS 100或Eudragit RS 30D或Eudragit RL 30D).
在一个具体实例中，所述成孔剂是聚乙二醇6000(PEG 6000)。
在替代实施方案中，所述掩味包衣还可以包含渗透剂、增塑剂、可溶性试剂和表面活性剂。所述增塑剂选自由三乙酸甘油酯、三乙基柠檬酸酯、邻苯二甲酸乙酯、聚乙二醇及它们的组合组成的组。所述增塑剂的使用比例至多为包衣聚合物重量的30％，优选20％。所述可溶性试剂特别选自碳原子数小于13的多元醇。所述表面活性剂本质上可以是阴离子的、阳离子的、非离子的或两性的。
交联羧甲基纤维素钠被用作崩解剂。所述崩解剂包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和本领域普通技术人员已知的其他材料及它们的组合。交联羧甲基纤维素可以例如Ac-di-Sol或Vivasol GF获得，交聚维酮可以Kollidon CL获得。所述崩解剂的比例范围为3％至15％，更优选为3％至10％。在组合的情况下，每种崩解剂占所述片剂重量的1％至10％。在一个具体实例中，所述崩解剂是
Figure BDA0003541592030000061
GF。
交联羧甲基纤维素钠也被认为是“超级崩解剂”，因为它即使在低浓度下也非常有效，并且它会促进片剂分解。它由纤维素(植物纤维)制成，并且源自内部交联的纤维素醚、羧甲基纤维素钠，是一种水溶性聚合物。交联羧甲基纤维素钠因交联而表现出优异的溶胀性能。它在用于制剂的颗粒内或颗粒外部分时是有效的。CCS是最有效的产品，因为它具有很强的溶胀力。交联羧甲基纤维素钠是一种非常有效的超级崩解剂，因为它可以让水通过亲水性纤维颗粒渗透到片剂中，并随后产生强大的崩解力。可以使用市售级别的交联羧甲基纤维素钠。
可溶性稀释剂也形成片剂基质的主体，其由碳原子少于13个的多元醇组成，并且是平均粒度为100μm至500μm的可直接压片的产品形式。所述多元醇选自由以下组成的组：甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇及它们的组合。更优选的可溶性稀释剂是甘露醇。所述片剂中可溶性稀释剂的比例可以为20％至80％，更优选50％至60％。
微晶纤维素被用作缓冲剂。微晶纤维素是一种纯的部分解聚纤维素，由α-纤维素前体(Iβ型)合成，从纤维植物材料中以浆状物获得，并用无机酸(使用盐酸)以降低聚合度。除了抗粘附剂外，微晶纤维素最广泛用于直接压片，也可用作强力干粘合剂、片剂崩解剂、吸收剂、填充剂或稀释剂。可以使用市售级别的微晶纤维素。在一个具体实例中，所述缓冲剂是MCC 102(Vivapur pH102)。
缓冲剂也作为溶胀剂掺入到赋形剂混合物中，以防止在片剂的压片过程中对消旋卡多曲颗粒的掩味包衣的损害。微晶纤维素(MCC)是用于此目的的材料，其用量为片剂重量的2％至10％，更优选为5％至10％。
甜味剂(也称为增甜剂)包括但不限于阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、糖精钠、三氯蔗糖、新桔皮苷(neohisperidin)、甘草酸单铵、和本领域普通技术人员已知的其他材料及它们的组合。甜味剂在所述制剂中的含量为0.5％至5％，更优选为4％。
润滑剂可选自但不限于本领域常规已知的那些，例如硬脂酸的Mg(镁)、Al(铝)或Ca(钙)或Zn(锌)盐，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸，苯甲酸钠，微粉化聚乙二醇，和本领域普通技术人员已知的其他材料及它们的组合。润滑剂的量为0％至3％，更优选为0％至2％，优选为1％。
食用香料(flavorant)包括天然香料和人造香料。这些香料(flavor)包括但不限于合成香料油和调味芳香剂，和/或源自植物、叶子、花、果实等的油、油性树脂和提取物，以及本领域普通技术人员已知的其他材料和它们的混合物。代表性的香料油包括：留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。同样有用的是人造、天然或合成水果香料，例如香草油、巧克力油、咖啡油、可可油和柑橘(包括柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚)油，以及水果香精(包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等)。这些调味剂(flavoring)可以单独使用或混合使用。常用的香料还包括薄荷属(mint)如薄荷(peppermint)、人造香草、肉桂衍生物和各种水果香料，无论是单独使用还是混合使用。也可以使用诸如醛和酯的调味剂，包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、二乙缩醛、乙酸二氢香芹酯、甲酸丁香酚酯、对甲基苯甲醚等。
在实施方案的另一个方面，包衣的消旋卡多曲颗粒具有100μm至500μm的粒度分布，优选至少70％的所述颗粒的粒度范围为150μm至425μm。包衣的消旋卡多曲颗粒的粒度适于用可接受的包衣百分比来获得有效的味道掩蔽，从而产生良好的口感。
在实施方案的一个方面，掩味片剂在与唾液接触后的不到60秒的时间内在口腔中崩解并形成易于吞咽的糊状物质。
在实施方案的另一个方面，所述片剂的崩解时间少于3分钟。
在实施方案的一个方面，所述片剂的崩解时间少于60秒。
在实施方案的另一个方面，所述片剂的硬度为约40牛顿至约100牛顿。
在实施方案的另一个方面，消旋卡多曲的量为每片100mg至200mg。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备掩味消旋卡多曲片剂的方法。所述方法包括：通过将消旋卡多曲、甘露醇、无水胶态二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮混合并湿法制粒来制备消旋卡多曲颗粒；将掩味包衣悬浮液施用于所述消旋卡多曲颗粒上以获得掩味消旋卡多曲颗粒，所述掩味包衣悬浮液由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙二醇和无水胶态二氧化硅组成；通过将甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甜味剂、无水胶态二氧化硅和食用香料混合来制备调味共混物；将所述掩味消旋卡多曲颗粒与所述调味共混物混合以获得掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物；使用硬脂酸镁润滑所述掩味消旋卡多曲颗粒的中间共合物，以形成经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒；对所述经润滑的掩味颗粒进行压片以形成掩味消旋卡多曲片剂。
参考图1，在步骤102，所述方法100从通过混合并湿法制粒制备消旋卡多曲颗粒开始。图2中详细描述了步骤102。参考图2，在步骤202中，通过将聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK-30)加入纯净水中，搅拌10分钟以得到澄清溶液，从而制备粘合剂溶液。接下来在步骤204中，在消旋卡多曲、甘露醇(例如Mannitol Fine 35)和无水胶态二氧化硅(例如Aerosil 200)的混合物中进行筛分步骤。
在步骤206中，通过将来自步骤202的粘合剂溶液与步骤204的混合物混合，在快速混合制粒机中进行制粒。接下来，在步骤208中，在流化床干燥器中进行干燥。如本文所用，在非限制性实例中，预定参数包括约35℃至约40℃的入口温度和约25℃至约30℃的产品温度。接下来，在步骤210中，将无水胶态二氧化硅(例如，Aerosil 200)添加到干燥的药物颗粒中并筛分以制备消旋卡多曲颗粒。
再次参考图1，在步骤104中，所述方法的下一步骤包括将掩味包衣悬浮液施用于所述消旋卡多曲颗粒上以获得掩味消旋卡多曲颗粒。图3中详细描述了步骤104。参考图3，在步骤302中，将聚乙二醇(例如，PEG 6000)加入温纯净水中并使用搅拌步骤溶解以得到聚乙二醇溶液。在步骤304中，将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(例如，Eudragit E 100)加入异丙醇中并搅拌以获得共聚物溶液。来自步骤302和步骤304的溶液在步骤306中通过连续搅拌过程混合。进一步地，在步骤308中，将无水胶态二氧化硅添加到步骤306的溶液中以获得掩味包衣悬浮液。在步骤310中，在流化床包衣机中对所述消旋卡多曲颗粒进行加工。
接下来，在步骤312中，在所述流化床包衣机中以预定参数将所述掩味包衣悬浮液施用于所述消旋卡多曲颗粒上以形成包衣颗粒。如本文所用，在非限制性实例中，为获得光滑均匀的颗粒，预定参数包括约35℃至约40℃的入口温度、约25℃至约30℃的产品温度、约250CFM至500CFM的空气体积流化、约100g/min至约300g/min的制备好的包衣悬浮液的喷涂速率、以及约0.5kg/cm2至约2.0kg/cm2的大气压。尽管上面提到了具体预定参数，但是对于本领域技术人员来说，基于明显的变化方案来修改预定参数是显而易见的。
接下来，在步骤314中，所述包衣颗粒在所述流化床包衣机中以预定参数进行干燥。如本文所用，在非限制性实例中，预定参数包括约30℃至约35℃的入口温度、约25℃至约30℃的产品温度、约250CFM至500CFM的空气体积流化。尽管上面提到了具体预定参数，但是对于本领域技术人员来说，基于明显的变化方案来修改预定参数是显而易见的。最后，在步骤316中，所述包衣颗粒在振动筛中筛分以获得掩味消旋卡多曲颗粒。
现在再次参考图1，在步骤106中，所述方法100包括制备调味共混物。图4中详细描述了步骤106。在步骤402中，甘露醇(例如，甘露醇颗粒)、微晶纤维素(例如，Vivapur PH102或Avicel PH102)、交联羧甲基纤维素钠(例如，
Figure BDA0003541592030000101
GF)、甜味剂(例如，三氯蔗糖和阿斯巴甜的组合)、无水胶态二氧化硅和食用香料(例如，薄荷香料)的混合物在振动筛中筛分。接下来，在步骤404中，所述混合物在Conta共混器中共混，并且在步骤406中获得调味共混物。在一些情况下，从Conta共混器中取出所述调味共混物的50％。
现在再次参考图1，在步骤108中，所述方法100包括制备掩味颗粒的中间共混物。图5中详细描述了步骤108。在步骤502中，在Conta共混器中，将所述掩味消旋卡多曲颗粒添加到剩余的50％的调味共混物中，然后加入取出的50％的调味共混物，以形成掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物。
现在再次参考图1，在步骤110中，所述方法100包括润滑所述掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物。图6中详细描述了步骤110。在步骤602中，在振动筛中筛分硬脂酸镁。接下来，在步骤604中，所述掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物在Conta共混器中被润滑以形成经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒。
现在再次参考图1，在步骤112中，所述方法100包括对所述经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒进行压片，以形成175mg和100mg的掩味消旋卡多曲片剂。图7A和图7B详细描述了制备剂量分别为175mg和100mg的片剂的步骤112。参考图7A，在步骤702中，所述经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒已准备好用于进行压片。在步骤704中，将所述经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒传送至旋转压片机中以预定参数形成175mg的片剂。如本文所用，在非限制性实例中，预定参数包括片剂重量＝1200mg±5％，硬度＝约80牛顿，厚度＝约5.5mm，直径＝约17mm，崩解时间＝NMT 3分钟，温度为37℃±2℃，以及脆性＝NMT 1％。尽管上文提到了具体预定参数，但是对于本领域技术人员来说，基于明显的变化方案来修改预定参数是显而易见的。
参考图7B，在步骤706中，所述经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒已准备好用于进行压片。在步骤708中，将所述经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒传送至旋转压片机以预定参数形成100mg的片剂。如本文所用，在一个非限制性实例中，预定参数包括片剂重量＝685.7mg±5％，硬度＝约60牛顿，厚度＝约4.5mm，直径＝约14mm，崩解时间＝NMT 3分钟，温度为37℃±2℃，以及脆性＝NMT 1％。尽管上文提到了具体预定参数，但是对于本领域技术人员来说，基于明显的变化方案来修改预定参数是显而易见的。
常规仪器如搅拌器、筛分机、包衣仪器、制粒机和压片机被用于制备掩味片剂组合物。
可以使用诸如流化床制粒机、搅拌制粒机、双轴制粒机等的设备进行制粒操作。通常，颗粒状混合物优选在制粒后以任何药学上可接受的方式进行干燥。例如，颗粒的干燥可以通过以下方式之一进行：托盘、流化床、和微波辅助/真空/气提(一锅处理)。可以通过合适的水性溶剂或非水性溶剂进行制粒。在流化床包衣机中对颗粒进行包衣。
在一个实施方案中，所述消旋卡多曲片剂组合物是可口服的口腔崩解片剂(ODT)的形式。
在另一个实施方案中，所述消旋卡多曲片剂组合物是可分散片剂(DT)的形式，其可以溶解在液体中以制备待消耗的临时混悬剂。
通过以下非限制性实施例进一步说明本发明的药物组合物及其制备方法的描述。本领域技术人员将认识到，具体实施例旨在说明而非限制本发明的范围。
实施例1
在实施例1中，描述了用于制备掩味消旋卡多曲片剂的方法。具体地，描述了制备剂量为175mg/片和100mg/片的片剂的方法。
所述方法从通过混合并湿法制粒来制备消旋卡多曲颗粒开始。首先，在纯净水中加入0.38g的聚乙烯吡咯烷酮(例如PVPK-30)，搅拌10分钟，得到澄清溶液，以制成粘合剂溶液。此后，在14.58g的消旋卡多曲、10.94g的甘露醇(例如Mannitol Fine 35)和1.28g的无水胶态二氧化硅(例如Aerosil 200)的混合物中进行筛分过程并在振动筛中筛分。此后，获得所述粘合剂溶液。
此后，在快速混合制粒机中，通过将所述粘合剂溶液与在筛分过程之后接收的混合物混合来进行制粒。在流化床包衣机中进行干燥。如本文所用，在非限制性实例中，预定参数包括约35℃至约40℃的入口温度和约25℃至约30℃的产品温度。将0.82g的无水胶态二氧化硅(例如，Aerosil 200)添加到干燥的药物颗粒中并筛分以制备消旋卡多曲颗粒。
在下表1A中，描述了用于制备消旋卡多曲颗粒的不同成分。
表1A
Figure BDA0003541592030000121
所述方法的下一步包括将掩味包衣悬浮液施用于所述消旋卡多曲颗粒上以获得掩味消旋卡多曲颗粒。将0.875g的聚乙二醇(如PEG 6000)加入温纯净水中，使用搅拌步骤溶解，得到聚乙二醇溶液。接着，将4.38g的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(例如Eudragit E100)加入异丙醇中并搅拌以得到共聚物溶液。上述溶液(聚乙二醇溶液和共聚物溶液)均在气动搅拌器中通过连续搅拌过程混合以得到澄清溶液。此外，将1.75g的无水胶态二氧化硅(Aerosil 200)添加到上述溶液中以获得掩味包衣悬浮液。接下来，在流化床包衣机中对所述消旋卡多曲颗粒进行加工。
此后，将制备的包衣悬浮液在流化床包衣机中以预定参数施用于消旋卡多曲颗粒上以形成包衣颗粒。如本文所用，在非限制性实例中，为了获得光滑均匀的颗粒，预定参数包括约35℃至约40℃的入口温度、约25℃至约30℃的产品温度、约250CFM至500CFM的空气体积流化、约100g/min至约300g/min的制备好的包衣悬浮液的喷涂速率、约0.5kg/cm2至约2.0kg/cm2的大气压。尽管上面提到了具体预定参数，但是对于本领域技术人员来说，基于明显的变化方案来修改预定参数是显而易见的。
此后，将包衣颗粒在流化床包衣机中以预定参数进行干燥。如本文所用，在非限制性实例中，预定参数包括约30℃至约35℃的入口温度、约25℃至约30℃的产品温度、约250CFM至500CFM的空气体积流化。尽管上面提到了具体预定参数，但是对于本领域技术人员来说，基于明显的变化方案来修改预定参数是显而易见的。最后，将所述包衣颗粒在振动筛中筛分以获得掩味消旋卡多曲颗粒。
在表1B中，描述了用于在消旋卡多曲颗粒上施用掩味包衣悬浮液以获得掩味消旋卡多曲颗粒的不同成分。
表1B
Figure BDA0003541592030000131
接下来，所述方法包括制备调味共混物。将46.5g的甘露醇(例如，甘露醇颗粒，例如
Figure BDA0003541592030000133
SD 200)、7.0g的微晶纤维素(例如，MCC 102(Vivapur pH102))、5.0g的交联羧甲基纤维素钠(例如，
Figure BDA0003541592030000132
GF)、2.5g的甜味剂(例如三氯蔗糖)、1.5g的甜味剂(例如阿斯巴甜)、0.5g的无水胶态二氧化硅(例如Aerosil 200)和1.0g的食用香料(例如薄荷香料)的混合物在振动筛中进行筛分。此外，将所述混合物在Conta共混器中共混以获得调味共混物。在一些情况下，从Conta共混器中取出所述调味共混物的50％。
接下来，所述方法包括制备掩味颗粒的中间共混物。在Conta共混器中，将掩味消旋卡多曲颗粒添加到剩余的50％的调味共混物中，然后加入取出的50％的调味共混物，以形成掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物。
在下表1C中，描述了用于制备调味共混物和将掩味消旋卡多曲颗粒与所述调味共混物共混以获得掩味消旋消旋卡多曲颗粒的中间共混物的不同成分。
表1C
Figure BDA0003541592030000141
接下来，所述方法包括润滑所述掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物。将1.0g的硬脂酸镁在振动筛中进行筛分。此后，将所述掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物在Conta共混器中润滑以形成经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒。
在下表1D中，描述了用硬脂酸镁润滑所述掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物以形成经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒的不同成分。
表1D
Figure BDA0003541592030000142
接下来，所述方法包括对所述经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒进行压片，以形成175mg和100mg的掩味消旋卡多曲片剂。所述方法从通过将所述经润滑过的掩味消味赛卡多曲颗粒传送到旋转压片机以形成175mg和100mg的片剂开始。如本文所用，在一个非限制性实例中，不同的预定参数被用于所述175mg的片剂。对于所述175mg的片剂，片剂重量＝1200mg±5％，硬度＝约80牛顿，厚度＝约5.5mm，直径＝约17mm，崩解时间＝NMT 3min，温度为37℃±2℃，以及脆性＝NMT 1％。尽管上文提到了具体预定参数，但是对于本领域技术人员来说，基于明显的变化方案来修改预定参数是显而易见的。如本文所用，在一个非限制性实例中，不同的预定参数被用于所述100mg的片剂。对于所述100mg的片剂，片剂重量＝685.7mg±5％，硬度＝约60牛顿，厚度＝约4.5mm，直径＝约14mm，崩解时间＝NMT 3min，温度为37℃±2℃，以及脆性＝NMT 1％。尽管上文提到了具体预定参数，但是对于本领域技术人员来说，基于明显的变化方案来修改预定参数是显而易见的。
下表提供了所述掩味消旋卡多曲片剂(175mg和100mg)组合物的重量百分比。
表2
Figure BDA0003541592030000151
Figure BDA0003541592030000161
使用合适的参数对所述颗粒进行压片以形成片剂。
表3：片剂参数的评估
SN 参数 100mg 175mg
1 片剂的平均重量 685.7mg±5％ 1200mg±5％
2 厚度 4.5mm 5.5mm
3 硬度 60牛顿 80牛顿
4 崩解时间 在37±2℃时不超过3分钟 在37±2℃时不超过3分钟
5 脆性 不超过1.0％ 不超过1.0％
本公开的具体实施方案的上述描述是出于说明和描述的目的。它们不旨在穷举或将本公开限制为公开的确切形式，显然可以根据上述教导进行许多修改和变化。选择和描述实施方案是为了对本公开的原理及其实际应用进行最佳解释，从而使本领域的其他技术人员能够最大限度地利用本公开以及具有适合于预期的特定用途的各种修改的各种实施方案。(应当理解，在可能建议或提供权宜的情况下，可以考虑各种省略和等同替换，但是这些旨在不背离本发明权利要求的本质或范围的情况下涵盖应用或实施)。

Claims (16)

1.一种掩味消旋卡多曲片剂组合物，其包含：
13重量％至15重量％的消旋卡多曲；
0.3重量％至0.4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；
3重量％至5重量％的无水胶态二氧化硅；
50重量％至60重量％的甘露醇；
0.5重量％至1重量％的聚乙二醇；
4重量％至5重量％的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物；
5重量％至10重量％的微晶纤维素；以及
3重量％至7重量％的交联羧甲基纤维素钠；
其中所述重量％是相对于所述组合物的总重量。
2.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVPK-30。
3.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物是Eudragit E 100。
4.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述组合物还包含甜味剂和食用香料。
5.根据权利要求4所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述甜味剂是三氯蔗糖和阿斯巴甜中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述食用香料是薄荷香料。
7.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述组合物还包含润滑剂，并且其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
8.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述消旋卡多曲的量为100mg/片至200mg/片。
9.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述片剂是口腔崩解片剂。
10.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述片剂是分散片剂。
11.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述片剂的崩解时间小于60秒。
12.根据权利要求1所述的掩味消旋卡多曲片剂组合物，其中所述片剂的硬度范围为60牛顿至80牛顿。
13.一种用于制备掩味消旋卡多曲片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
-通过将消旋卡多曲、甘露醇、无水胶态二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮混合并湿法制粒来制备消旋卡多曲颗粒；
-将掩味包衣悬浮液施用于所述消旋卡多曲颗粒上以获得掩味消旋卡多曲颗粒，所述掩味包衣悬浮液由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙二醇和无水胶态二氧化硅组成；
-通过将甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甜味剂、无水胶态二氧化硅和食用香料混合来制备调味共混物；
-将所述掩味消旋卡多曲颗粒与所述调味共混物共混以获得掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物；
-用硬脂酸镁润滑所述掩味消旋卡多曲颗粒的中间共混物以形成经润滑的掩味消旋卡多曲颗粒；以及
-对所述经润滑的掩味颗粒进行压片以形成掩味消旋卡多曲片剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述片剂是口腔崩解片剂。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述片剂是分散片剂。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述掩味消旋卡多曲颗粒具有100μm至500μm的粒度分布。
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