DE69209228T2

DE69209228T2 - Acetazolamide Formulierung mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69209228T2
Application number: DE69209228T
Authority: DE
Inventors: David Parker; Nicholas Ian Payne; Angela Catherine Potts; Laurence Charles Staines
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1991-06-11
Filing date: 1992-05-18
Publication date: 1996-11-21
Anticipated expiration: 2012-05-19
Also published as: NO922282D0; DE69209228D1; CA2070877A1; ES2086576T3; EP0540813A1; CA2070877C; FI922698A0; FI101855B1; FI101855B; FI922698A; NO922282L; ATE135568T1; GB9112495D0; GB2256587A; DK0540813T3; ZA924242B; GR3019751T3; EP0540813B1

Description

Diese Erfindung betrifft eine verbesserte Formulierung mit Langzeit-Freisetzung des Arzneimittels Acetazolamid und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Formulierungen.
Acetazolamid, oder N-(5-Sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamid, um seinen vollständigen Namen anzugeben, ist ein wirksames okulares Hypotensivum, wenn es systemisch verabreicht wird, und wird zur Behandlung von Glaukom, bei bestimmten konvulsiven Störungen und in Situationen einer abnormalen Flüssigkeitsretention, beispielsweise bei kardialem Ödem, verbreitet verwendet.
Der potentielle therapeutische Wert von Acetazolamid wird jedoch manchmal durch Nebenwirkungen und eine schlechte Patienten-Compliance begrenzt, wenn das Arzneimittel in Tablettenform verabreicht wird. Diese Situation führte zur Verfügbarkeit einer Acetazolamid-Dosierungsform mit Langzeit-Freisetzung, die dazu bestimmt ist, einen relativ konstanten Arzneimittelspiegel im Blut über einen relativ langen Zeitraum aufrechtzuerhalten, wodurch die Spitzen der Arzneimittelkonzentration, die üblicherweise mit einer Tablettendosierung assoziiert sind, vermieden werden, und daher die Inzidenz von Konzentrationsspiegeln, die wahrscheinlich Nebenwirkungen hervorrufen, reduziert wird. Die Formulierung mit Langzeit-Freisetzung ermöglicht auch die Senkung der Dosierfrequenz auf zweimal täglich, wodurch die Patienten-Compliance der verschriebenen Dosis verbessert werden kann.
Derzeit besteht die von uns hergestellte Acetazolamid-Formulierung mit Langzeit-Freisetzung aus kleinen, mit Wachs überzogenen Granula des Arzneimittels, die in einer Weichgelatinekapsel eingekapselt sind. Die Granula selbst werden durch eine herkömmliche Granulationstechnik unter Verwendung von Gelatine als Bindemittel gebildet, um die Teilchen des Arzneimittelpulvers zusammenzuhalten, und anschließend wird der Wachsüberzug, der zur Regulierung der in vivo Freisetzungsrate des Arzneimittels durch Diffusion dient, aufgesprüht Da die Granula selbst jedoch unweigerlich eine unregelmäßige Form haben, tendiert der aufgebrachte Wachsüberzug dazu, eine ungleichmäßige Dicke aufzuweisen, was seinerseits selbstverständlich die Arzneimittelfreisetzungseigenschaften des Überzugs beeinträchtigt. Das gewünschte Profil mit Langzeit-Arzneimittelfreisetzung wird nun erhalten, indem verschiedene Chargen mit unterschiedlich dicken Wachsüberzügen miteinander gemischt werden, aufgrund der angegebenen Schwierigkeit der Sicherstellung gleichmäßig überzogener Granula ist es jedoch in der Praxis tatsächlich schwierig zu garantieren, daß das gewünschte Freisetzungsprofil konsistent erhalten wird.
Daher besteht ein Bedarf an einer Acetazolamid-Formulierung mit Langzeit-Freisetzung, die effizienter und konsistenter hergestellt werden kann.
Die moderne Extrusions/Kugelbildungstechnologie liefert Mittel, um kleine, regelmäßige Kügelchen eines Arzneimittels zu erhalten, und bietet daher die Aussicht, einen gleichmäßigen Überzug aus Wachs oder einer anderen Freisetzungsregulierungsmembran auf Acetazolamid zu erzielen, wodurch das gewünschte Langzeit-Freisetzungsprofil bei diesem Arzneimittel konsistent und zuverlässig erhalten werden kann.
Kurz gefaßt, involviert ein Extrusions-Kugelbildungsverfahren die folgenden Schritte:
(i) Bilden einer nassen, streckbaren Mischung des Arzneimittels und erforderlicher Exzipienten,
(ii) Extrudieren der Mischung zu kleinen, zylindrischen Pellets, und
(iii) Rollen der Pellets in einer Kugelbildungsvorrichtung, die im wesentlichen aus einer rotierenden Scheibe an der Basis eines kurzen stationären Zylinders besteht, wodurch die Pellets aufgebrochen und zu kleinen, regelmäßigen Kugeln geformt werden. Die Größe der erhaltenen sphärischen Pellets kann durch die geeignete Wahl derartiger Betriebsparameter der Kugelbildungsvorrichtung wie Scheibengeschwindigkeit, Verweilzeit in der Kugelbildungsvorrichtung, Größe der Kugelbildungsvorrichtung und Extrudatabmessungen eingestellt werden.
Daher wurde von uns die Möglichkeit der Verwendung des Extrusions/Kugelbildungsverfahrens untersucht, um sphärische Acetazolamid-Teilchen zum Überziehen mit Wachs oder einer anderen Freisetzungsregulierungsmembran zu erhalten. Überraschenderweise haben wir gefunden, daß wir überhaupt keine zufriedenstellend sphärischen Acetazolamid-Teilchen durch diese Technik bilden konnten, als wir eine Mischung des Arzneimittels und der üblichen Exzipienten für eine Extrusion herstellten. In einem herkömmlichen Extrusions/Kugelbildungsverfahren zur Herstellung von Arzneimittel-Pellets wird das Arzneimittel mit einem Bindemittel, wie einem Gummi oder Zucker, einem Feuchtigkeitsregulierungsmittel, wie mikrokristalliner Cellulose, und Wasser gemischt, wobei eine Masse mit der Konsistenz eines trockenen Teigs gebildet wird, die zu kleinen zylindrischen, für die Kugelbildung fertigen Pellets extrudiert werden kann. Das Bindemittel dient zum Zusammenhalten des Arzneimittels und der anderen Exzipienten während der Kugelbildung und erleichtert daher hohe Arzneimittelbeladungen, wohingegen das Feuchtigkeitsregulierungsmittel dem doppelten Zweck dient, Wasser für die Plastifizierung der Mischung verfügbar zu machen, um die Extrusion zu erleichtern, jedoch dann, während der Kugelbildung, das Wasser auflangsame, regulierte Weise freizusetzen, wodurch die sphärischen Pellets nicht durch eine zu rasche Trocknung zertrümmert werden.
Nach umfangreichen Versuchen haben wird gefunden, daß, obwohl wir eine hohe Acetazolamid-Beladung von mehr als 75 % wünschten, um eine End-Dosierungsform mit einer für eine orale Verabreichung annehmbaren Größe zu erzielen, dennoch das Vorliegen eines Bindemittels eine Hauptursache der von uns erfahrenen Schwierigkeiten war. Dieses Ergebnis widersprach ziemlich der herkömmlichen Praxis, die lehrt, daß eine Bindemittelkomponente wesentlich ist, insbesondere wenn Arzneimittelbeladungen in der von uns verwendeten Höhe erforderlich sind.
Es ist möglich, daß das Bindemittel auf irgendeine Weise einen Effekt ausübte, um zu verhindern, daß das Feuchtigkeitsregulierungsmittel in der gewünschten Weise wirkt, und es schien auch, daß das Bindemittel dazu tendierte, die sich bildenden Kugeln aneinander zu kleben, wodurch große Agglomerate erhalten wurden.
Auf der Basis dieser Versuchsarbeiten haben wir nun eine neue Acetazolamid-Formulierung mit Langzeit-Freisetzung entwickelt.
Wir haben gefunden, daß das Acetazolamid selbst als sein eigenes Bindemittel wirkt, um das Erzielen der gewünschten hohen Arzneimittelbeladung zu ermöglichen. Wir postulieren, daß sich ein kleiner Teil des Acetazolamids während des Naßmischungsschritts löst, um "flüssige Brücken" zwischen den Teilchen zu bilden. Beim Trocknen hinterläßt die Entfernung des Wassers Bindungen zwischen den Teilchen innerhalb der Struktur der Pellets, wodurch die Pellets ihre Kohärenz behalten.
Daher sieht die vorliegende Erfindung eine neue Acetazolamid-Formulierung mit Langzeit-Freisetzung vor, welche im wesentlichen sphärische, im wesentlichen Bindemittel-freie Pellets, die nicht mehr als 0,1 Masse-% eines Bindemittels enthalten oder hievon völlig frei sind, und die zumindest Masse-% Acetazolamid, vorzugsweise 60 Masse-% bis 85 Masse-%, am meisten bevorzugt 79 Masse-% bis 82 Masse-%, enthalten, umfaßt, wobei die Pellets einzeln mit einer Freisetzungsregulierungsmembran überzogen sind.
Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung einer Acetazolamid-Formulierung mit Langzeit-Freisetzung vor, welches die Schritte umfaßt:
(a) Bilden im wesentlichen Bindemittel-freier Pellets, die nicht mehr als 0,1 Masse-% eines Bindemittels enthalten oder hievon völlig frei sind, und die Acetazolamid enthalten;
(b) Formen der Acetazolamid-Pellets zu Kugeln; und
(c) Überziehen der erhaltenen, im wesentlichen sphärischen Acetazolamid-Pellets mit einer Freisetzungsregulierungsmembran.
Die Acetazolamid enthaltenden Pellets der vorliegenden Erfindung können in Weich- oder Hartgelatinekapseln gefüllt oder ansonsten in Einheitsdosierungsform zur Verabreichung an einen Patienten dargereicht werden.
Außer daß die vorliegenden Acetazolamid enthaltenden Pellets durch die effizientere, reproduzierbarere Extrusions/Kugelbildungstechnik erhalten werden können, wird gefunden, daß sie ausgezeichnete Bioverfügbarkeits- und Freisetzungschärakteristika aufweisen. Durch die vorliegende Erfindung konnten wir tatsächlich Pellets herstellen, deren Freisetzungs- und Bioverfügbarkeitscharakteristika derart sind, daß eine Einheitsdosierungsform vorgesehen wird, die eine Dosierung von Acetazolamid einmal pro Tag anstelle einer Dosierung zweimal pro Tag ermöglicht, wie sie bei der derzeitigen granulären Formulierung mit Langzeit-Freisetzung für notwendig gehalten wird.
Die Acetazolamid-Pellets haben geeignet eine Teilchengröße von 500 bis 1250 µm (Mikron) vor dem Überziehen, vorzugsweise eine Teilchengröße von 800 bis 1000 µm (Mikron). Wie oben angegeben, wird die Teilchengröße hauptsächlich durch die Wahl der Kugelbildungsvorrichtung und ihrer Betriebsparameter eingestellt, aber es ist dennoch vorteilhaft, die Pellets der Kugelbildungsvorrichtung zu sieben, um den, üblicherweise geringen, Feinanteil und aggiomerierte Teilchen zu entfernen. Die Pellets sind, wie vorstehend festgestellt, im wesentlichen sphärisch, wodurch ein gleichmäßiger Überzug der Freisetzungsregulierungsmembran erleichtert wird.
Zusätzlich zum aktiven Bestandteil enthalten die sphärischen Pellets der vorliegenden Erfindung im allgemeinen auch ein Feuchtigkeitsregulierungsmittel und einen grenzflächenaktiven Stoff, wobei diese üblicherweise notwendige Bestandteile sind, um eine geeignete Feuchtigkeitsregulierung für eine zufriedenstellende Kugelbildung zu erzielen. Es muß jedoch kein getrenntes Bindemittel eingeschlossen werden, und tatsächlich sollte ein derartiges Bindemittel im wesentlichen fehlen, nicht mehr als 0,1 Masse-% betragen, und vorzugsweise vollständig fehlen. Andere Bestandteile, wie hydrophile Mittel, z.B. Polyethylenglykol, können gegebenenfalls, wenn gewünscht, in die Pellets eingeschlossen werden, obwohl dies normalerweise nicht bevorzugt wird, da es die Arzneimittelbeladung reduziert.
Als Feuchtigkeitsregulierungsmittel bevorzugen wir allgemein die Verwendung mikrokristalliner Cellulose, wie jener, die unter dem Warenzeichen "Avicel" von FMC-Corporation erhalten werden kann. Der grenzflächenaktive Stoff ist vorzugsweise Natriumlaurylsulfat, es sind jedoch auch andere ionische und nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe geeignet.
Um die gewünschten Langzeit-Freisetzungseigenschaften zu erzielen, werden die sphärischen Pellets mit einer Freisetzungsregulierungsmembran, wie Wachs, wie bei der vorliegenden granulären Formulierung, oder einem der im Handel erhältlichen Polymer-Freisetzungsregulierungsmaterialien, wie jenen auf der Basis von Cellulose-Derivaten, z.B. Ethylcellulose, Ethylcelluloselatex, Hydroxypropylmethylcellulose, oder Acrylharzen, z.B. kombinierten Polymeren von Methacrylsäure und Methacrylsäureestern, oder Mischungen hievon überzogen. Derzeit bevorzugen wird die Verwendung einer Mischung eines wasserunlöslichen Filmbildners, wie Ethylcellulose, und eines wasserlöslichen Filmbildners, wie Hydroxypropylmethylcellulose, um eine Membran zu bilden, welche in vivo Poren entwickelt, die eine Diffusion des Acetazolamids vom Kern bei einer regulierten Rate ermöglichen, wobei die Rate von den relativen Mengen der beiden Cellulose-Derivate in der Membran abhängig ist. Der Freisetzungsregulierungsüberzug kann durch jede herkömmlich verwendete, bekannte Technik, vorzugsweise in einer Dicke von 5 bis 50 µm (Mikron), üblicher 20 bis 30 µm (Mikron), aufgebracht werden.
Obwohl die Acetazolamid enthaltenden Pellets der vorliegenden Erfindung allgemein durch herkömmliche Extrusions/Kugelbildungsverfahren (selbstverständlich abgesehen vom Weglassen eines separaten Bindemittels in der Mischung) hergestellt werden, haben wir gefunden, daß die Kugelbildung zufriedenstellender fortschreitet, insbesondere bei höheren Arzneimittelbeladungen, d.h. mehr als 50 Masse-%, wenn das Mischen der Naßmasse vor der Kugelbildung und Extrusion unter einer hohen Scherkraft durchgeführt wird. Es wird angenommen, daß das Ausüben der hohen Scherkraft zum Lösen einer geringen Menge des Acetazolamids im Wasser beiträgt, wodurch es dann als Bindemittel dienen kann, wie oben beschrieben, und außerdem kann die hohe Scherkraft auch w eine bessere Wirkung des Feuchtigkeitsregulierungsmittels unterstützen. In jedem Fall haben wir gefunden, daß es beim Fehlen einer hohen Scherkraft während des Mischschritts schwierig ist, Feuchtigkeitskonzentrationen adäquat zu regulieren, wobei sphärische Pellets mit den gewünschten Charakteristika wiederholt ohne Zwischentrocknung der Ausrüstung erhalten werden können. Bei tatsächlich sehr hohen Arzneimittelbeladungen (in der Größenordnung von 80 Masse-%) haben wird gefunden, daß das Ausüben einer hohen Scherkraft während des Mischens wahrscheinlich wesentlich und sicher stark zu empfehlen ist.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Acetazolamid enthaltenden Pellets gemäß der vorliegenden Erfindung ist wie folgt: Zusammensetzung des Pellet-Kerns % Zusammensetzung, Trockenbasis allgemein bevorzugt Bestandteil Acetazolamid mikrokristalline Cellulose grenzflächenaktiver Stoff Wasser* Bindemittel fehlt
* während des Trocknungsschritts entfernt Zusammensetzung der Filmüberzugslösung Ethylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose Weichmacher flüssiger Träger

Schritt 1

Acetazolamid-Pulver und mikrokristalline Cellulose trocken mischen.

Schritt 2

Grenzflächenaktiven Stoff und Wasser der Trockenmischung zusetzen.

Schritt 3

Mischung mischen, um eine extrudierbare Masse aus trockenem Teig zu bilden, d.h. so daß sie in der Hand formbar ist, jedoch bricht, wobei eine grobe zerklüftete Oberfläche gebildet wird. Während zumindest eines Teils des Naßmischens, und vorzugsweise während der gesamten Zeit hievon, hohe Scherkraft ausüben, d.h. Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft, nämlich eines Mischers mit den folgenden Charakteristika:
(1) Das Material wird durch zwei oder mehrere Mischelemente in zwei oder mehreren Ebenen bewegt. Die Wechselwirkung und die Wirkung dieser Bewegungsebenen gegeneinander führt nämlich zum Mischvorgang mit hoher Scherkraft. (Mischer mit geringer Scherkraft haben üblicherweise nur ein Mischelement und arbeiten folglich nur in einer Ebene).
(2) Die Geschwindigkeit an der Spitze der Mischelemente beträgt zumindest 5 Meter pro Sekunde (Mischer mit geringer Scherkraft haben Geschwindigkeiten an den Spitzen in der Größenordnung von 1 Meter pro Sekunde).

Schritt 4

Naßmischung extrudieren, um zylindrische Pellets, typischerweise 1 bis 40 mm lang, zu bilden, wobei die Mehrheit 10 mm lang ist, und mit einem Durchmesser von 0,4 bis 2 mm, üblicherweise 0,8 mm.

Schritt 5

Pellets in einer Kugelbildungsvorrichtung rollen.
Als Folge der in der Kugelbildungsvorrichtung erzeugten Rollbewegung zerbrechen die Stränge zuerst in kürzere Längen (in der Größenordnung von 1 mm), und diese Teilchen rollen dann übereinander und werden abgerundet, um im wesentlichen sphärische Pellets mit einer relativ engen Größenverteilung zu ergeben. Ferner komprimieren die in der Kugelbildungsvorrichtung erzeugten Zentrifugalkräfte die Pellets, die folglich verdichtet werden.
Die Kugelbildungsvorrichtung wird derart betrieben, daß die erzeugten Pellets vorwiegend im Bereich von 500 bis 1250 µm (Mikron) liegen.

Schritt 6

Nasse sphärische Pellets in einem Ofen trocknen, vorzugsweise auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 bis 1,5 %. Niedrigere Feuchtigkeitsgehalte können statische Handhabungsprobleme bewirken.

Schritt 7

Sphärische Pellets sieben, um eine Chargengröße von 500 bis 1250 µm (Mikron) zu erhalten.

Schritt 8

Eine Dispersion der Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und des Weichmachers im flüssigen Träger herstellen.

Schritt 9

Die in Schritt (7) erhaltenen Pellets mit dem in Schritt (8) gebildeten Freisetzungsüberzug durch Aufsprühen unter Verwendung eines beispielsweise mit einer Wurster-Säule ausgestatteten Fließbettsystems überziehen.

Schritt 10

Die filmüberzogenen Pellets trocknen.
Vorzugsweise werden die erhaltenen Acetazolamid-Pellets mit Langzeit-Freisetzung in Hartgelatinekapseln gefüllt, entweder 250 mg oder 500 mg pro Kapsel. Die 500 mg Kapsel kann ausreichend Arzneimittel vorsehen, um eine Dosierung einmal täglich zu ermöglichen, und in einigen Fällen kann dies auch tatsächlich die 250 mg Kapsel.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:

Beispiel 1

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung der vorliegend bevorzugten, überzogenen Pellets der vorliegenden Erfindung mit der folgenden Zusammensetzung: Zusammensetzung des Pellet-Kerns Bestandteil % Zusammensetzung, Trockenbasis Acetazolamid mikrokristalline Cellulose (Avicel PH101) Natriumlaurylsulfat Zusammensetzung der überzogenen Pellets Bestandteil % Zusammensetzung, Trockenbasis Acetazolamid-Pellets Ethylcellulose (10 cps) Hydroxypropylmethylcellulose (6 cps) Mineralöl* Färbemittel**
* Weichmacher
** Opaspray K-I-2506, das eine orange Farbe ergibt
Zuerst wird die Herstellung der Acetazolamid-Pellet-Kerne beschrieben.
Acetazolamid-Rohmaterial wurde zuerst gemahlen, um Aggregate aufzubrechen. Ein abgewogene Menge (8000 g) des gemahlenen Acetazolamid-Pulvers und des Avicel PH101 (1994 g) wurden nun in einen Mischer mit hoher Scherkraft (Pharma Matrix PMA 65/25/2G, hergestellt von T.C. Fielder) mit zwei Mischschaufeln, einer größeren und einer kleineren, gegeben, der in zwei 90º zueinander angeordneten Ebenen arbeitete. Der Mischer wurde 5 min lang betrieben, wobei die Geschwindigkeit an der Spitze des größeren Mischelements 5,3 mis betrug, und jene des kleineren Elements die höhere seiner beiden Betriebsgeschwindigkeiten war (was einer Geschwindigkeit an der Spitze von 22 mis entsprach), um ein sorgfältiges Mischen des Acetazolamids und der mikrokristallinen Cellulose sicherzustellen. Dann wurden 6 g Natriumlaurylsulfat, gelöst in 4700 ml gereinigtem Wasser, langsam zugesetzt, der Mischer mit hoher Scherkraft wurde erneut 10 min lang betrieben, wobei dieses Mal jedoch die Geschwindigkeit der Schaufelspitze des größeren Mischelements auf 10,6 mis erhöht wurde, und die Geschwindigkeit des kleineren Mischelements in ihrer höheren Einstellung gehalten wurde.
Dann wurde die erhaltene Naßmasse durch einen Extruder (E140.4, hergestellt von Nica Systems, Schweden), versehen mit einem 0,8 mm Mesh-Sieb, extrudiert, wodurch zylindrische Pellets mit einem Durchmesser von 0,8 mm und Längen im Bereich von 1 bis 40 mm gebildet wurden, die Mehrheit der Pellets war jedoch etwa 10 mm lang.
Anschließend wurden die extrudierten Pellets in eine Kugelbildungsvorrichtung (S-320, Nica Systems, Schweden) gegeben, die 2 min lang bei ungefähr 800 UpM betrieben wurde. Das Ergebnis dieser Kugelbildung war das Formen im wesentlichen sphärischer Pellets mit einer Größe vorwiegend im Bereich von 500 bis 1250 µm (Mikron). Diese Pellets wurden nun in einem Heißluftofen 8 h lang bei 50ºC getrocknet, um den verbleibenden Feuchtigkeitsgehalt auf etwa 1 % zu reduzieren, und dann wurden die getrockneten Pellets durch ein 14 Mesh- und 25 Mesh-Sieb (British Standard) gesiebt. Die erhaltenen Pellets lagen im Größenbereich von 500 bis 1250 µm (Mikron).
Als nächstes wird die Herstellung der Freisetzungsüberzugslösung beschrieben.
320 ml Methanol wurden in ein Mischgefäß gegeben, und dann wurden 28,6 g Hydroxypropylethylcellulose und 7,2 g Ethylcellulose mit einem Paddelrührer eingerührt. Als eine vollständige Dispersion erzielt war, wurden 4,1 g Mineralöl und 29,74 g Färbemittel (enthaltend 49,1 % Feststoffe) der Dispersion zugesetzt. Schließlich wurden 1010 ml Methylenchlorid der Dispersion zugesetzt und sorgfältig eingemischt.
945,5 g der im wesentlichen sphärischen Acetazolamid- Pellets wurden nun mit dem Freisetzungsüberzugsmaterial überzogen, um die Freisetzungsmembran zu bilden. Dies wurde in einem Fließbett erzielt. Das Überzugsmaterial wurde bei der Rate von 40 ml pro min aufgesprüht. Schließlich wurden 200 ml einer Methanol/Methylenchlorid-Mischung (1:3, bezogen auf das Volumen) aufgesprüht, um den Pellets einen Glanz zu verleihen, und die Pellets wurden in einem warmen Luftstrom bei ungefähr 60ºC getrocknet.
Die erhaltenen überzogenen Pellets hatte eine Überzugsdicke von ungefähr 1 mg pro cm² Pelletflächenbereich.

Vergleichsbeispiel 1:

Acetazolamid-Rohmaterial wurde unter Verwendung einer Apex- Mühle, ausgestattet mit einem nominell eingestellten 0,027 x 2,54 x 10&supmin;² m (0,027 Zoll) Sieb, gemahlen. Dies diente zum Aufbrechen von Aggregaten und Vorsehen eines gleichmäßigen Ausgangsmaterials.
Dann wurden 800 g Acetazolamid mit 199,4 g Avicel PH101 entweder unter Verwendung eines Mischers mit geringer Scherkraft (Kenwood-Planetenmischer) oder eines Mischers mit hoher Scherraft (Pharma Matrix PMA 65/25/2G) gemischt.
0,006 g Natriumlaurylsulfat wurden in 300 ml Wasser gelöst und 10 ml einer 7,5 % wässerigen Gelatine-Lösung (Bindemittel- Lösung) zugesetzt. Dann wurde die erhaltene Lösung langsam der Acetazolamid/Avicel-Mischung zugesetzt und 10 min lang auf zu jener von Beispiel 1 analoge Weise eingemischt, wobei eine hohe Geschwindigkeit sowohl für den Mischer mit geringer Scherkraft als auch für jenen mit hoher Scherkraft verwendet wurde. Anschließend wurde die erhaltene Masse extrudiert und die Kugelbildung versucht.
Das Extrusions/Kugelbildungsverfahren wurde nach dem Zusatz jeder von 2 x je 100 ml zusätzlichen aliquoten Mengen an Wasser wiederholt.
Der Versuch wude ebenfalls wiederholt, jedoch unter Verwendung von 50 ml, 100 ml oder 200 ml der 7,5 % Gelatine-Lösung.
In diesen Versuchen wurde gefunden, daß bei höheren Feuchtigkeitsgehalten größere Agglomerate in der Kugelbildungsvorrichtung gebildet wurden, während bei niedrigeren Gehalten die Sphäroiden durch Reibung zu Feinanteil zerbrochen wurden. In keinem Fall wurde eine zufriedenstellende Kugelbildung erzielt.
Dieser Versuch zeigt, daß das Vorliegen des Gelatine-Bindemittels eine zufriedenstellende Kugelbildung verhinderte, sogar wenn der Mischer mit hoher Scherkraft verwendet wurde.
Es wurde nicht versucht, die groben Pellets oder Feinanteile, die aus diesen Versuchen erhalten wurden, zu überziehen, da sie gänzlich unannehmbar waren.
Eine Bioverfügbarkeitsuntersuchung wurde an zehn älteren Freiwilligen, 7 Männern und 3 Frauen, im Alter von 60 bis 74 Jahren durchgeführt. Die Freiwilligen wurden in zwei Gruppen, A und B, geteilt. Die Freiwilligen in Gruppe A erhielten eine herkömmliche 250 mg Acetazolamid-Tablette alle 12 h, während jene in Gruppe B zwei 250 mg Acetazolamid-Kapseln, enthaltend überzogene Pellets, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, zusammen einmal alle 24 h einnahmen. Die Dosierung wurde um 22.00 Uhr am Tag 1 begonnen, und Blutproben zur Bestimmung des Plasmakonzentrationsprofils unter stationären Bedingungen wurden zu den folgenden Zeiten nach der Dosis um 22.00 Uhr am Tag 9 entnommen:

Herkömmliche Tablette

0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 h und zu den gleichen Zeiten nach 10.00 Uhr am Tag 10.

Formulierung der Erfindung

1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16 und 24 und zu den gleichen Zeiten nach der Dosis um 10.00 Uhr am Tag 10.
Nach einem elftägigen Auswaschzeitraum ohne Arzneimittelverabreichung wurden die beiden Gruppen gekreuzt, wobei Gruppe A zwei Formulierungen dieser Erfindung zusammen einmal alle 24 h und Gruppe B eine herkömmliche Tablette alle 12 h einnahm. Die Blutprobenentnahme wurde wie vorher wiederholt.
Die Acetazolamid-Spiegel wurden durch HPLC im abgetrennten Plasma bestimmt.
Eine ähnliche Untersuchung wurde auch an acht gesunden männlichen Freiwilligen im Alter von 19 bis 27 Jahren durchgeführt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind graphisch in Fig.1 und 2 der beigeschlossenen Zeichnungen dargestellt, wobei Fig.1 die mittlere Acetazolamid-Plasmakonzentration zeigt, aufgetragen gegenüber der Zeit bei der Untersuchung an den älteren Patienten, und Fig.2 die gleichen Informationen bei der Untersuchung der jungen, gesunden männlichen Freiwilligen zeigt.
Es wurde angegeben, daß Acetazolamid einen therapeutischen Plasmabereich von 5 bis 10 µg/ml aufweist, wobei Konzentrationen von mehr als 30 µg/ml als toxisch angesehen werden. Aus Fig.1 und 2 geht hervor, daß bei beiden Patientengruppen 2 x 250 mg Kapseln, einmal täglich dosiert, ausreichten, um die Acetazolamid-Plasmakonzentration innerhalb des therapeutisch wirksamen Bereichs zu halten. Im Gegensatz dazu erreichten bei der herkömmlichen Acetazolamid-Tablettenformulierung die Plasmaspiegel eine höhere Spitze, fielen jedoch danach rasch unter den therapeutisch wirksamen Bereich, wodurch die Verabreichung einer zweiten Tablette in jeweils 24 h notwendig war, um die Effizienz aufrechtzuerhalten.

Claims

1. Acetazolamid-Formulierung mit Langzeit-Freisetzung, welche im wesentlichen sphärische, im wesentlichen Bindemittel-freie Pellets, die nicht mehr als 0,1 Masse-% eines Bindemittels enthalten oder völlig Bindemittel-frei sind, und die zumindest Masse-% Acetazolamid enthalten, umfaßt, wobei die Pellets mit einer Freisetzungsregulierungsmembran überzogen sind.

2. Acetazolamid-Formulierung nach Anspruch 1, worin die Pellets 60 bis 85 Masse-% Acetazolamid enthalten.

3. Acetazolamid-Formulierung nach Anspruch 2, worin die Pellets 79 bis 82 Masse-% Acetazolamid enthalten.

4. Acetazolamid-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Pellets auch ein Feuchtigkeitsregulierungsmittel und/oder einen grenzflächenaktiven Stoff umfassen.

5. Acetazolamid-Formulierung nach Anspruch 4, worin das Feuchtigkeitsregulierungsmittel mikrokristalline Cellulose ist.

6. Acetazolamid-Formulierung nach Anspruch 4 oder 5, worin der grenzflächenaktive Stoff Natriumlaurylsulfat ist.

7. Acetazolamid-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Freisetzungsregulierungsmembran eine Mischung einer wasserlöslichen Filmbildnersubstanz und einer wasserunlöslichen Filmbildnersubstanz umfaßt.

8. Acetazolamid-Formulierung nach Anspruch 7, worin die Freisetzungsregulierungsmembran Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose umfaßt.

9. Acetazolamid-Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche in Einheitsdosierungsform dargereicht wird.

10. Verfahren zur Herstellung einer Acetazolamid-Formulierung mit Langzeit-Freisetzung, welches die Schritte umfaßt:

(a) Bilden im wesentlichen Bindemittel-freier Pellets, die nicht mehr als 0,1 Masse-% eines Bindemittels enthalten oder völlig Bindemittel-frei sind, und die Acetazolamid enthalten;

(b) Formen der Acetazolamid-Pellets zu Kugeln; und

(c) Überziehen der erhaltenen, im wesentlichen sphärischen Acetazolamid-Pellets mit einer Freisetzungsregulierungsmembran.