DE69123075T2 - Ueberzogene Zusammensetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Ueberzogene Zusammensetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine beschichtete Zusammensetzung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesonders bezieht sie sich auf eine oral verabreichbare, beschichtete Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen, hitzebeständigen Wirkstoff beinhaltet, und auf das Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Zur Herstellung einer oral verabreichbaren Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wird im allgemeinen ein Nassverfahren zur Granulierung und/oder Beschichtung gewählt, wobei ein Lösungsmittel wie Wasser oder ein organisches Lösungsmittel verwendet wird. Ist der besagte Wirkstoff jedoch empfindlich auf Lösungsmittel, kann ein solches Nassverfahren nicht angewendet werden. In diesem Fall wird der pharmazeutische Wirkstoff, oder seine Mischung mit beliebigen Zusätzen wie ein Füllstoff oder ein Verdünnungsmittel, in Form einer pulvrigen Zusammensetzung vorgelegt, oder wird komprimiert und granuliert, wodurch eine granulöse Zusammensetzung erhalten wird. Die pulvrige oder granulöse Zusammensetzung wird, falls gewünscht, in Gelatinekapseln abgefüllt, um eine Kapselzubereitung zu erhalten, oder komprimiert, um eine Tablettenzubereitung zu erhalten.
  • Da diese Zubereitungen unbeschichtet sind, können sie Patienten, die sie zu sich nehmen, einen unangenehmen Geschmack vermitteln. Ausserdem macht das Fehlen einer Beschichtung es schwierig, den Ort oder den Zeitpunkt der Entfaltung der pharmazeutischen Wirkung des pharmazeutischen Wirkstoffes zu steuern.
  • EP-A-O 256 127 offenbart (siehe Beispiel 1) eine beschichtete Zusammensetzung, die Körner mit einem pharmazeutischen Wirkstoff (einer Protease) enthält, wobei die Körner aufgrund eines ersten thermoschmelzenden Materials ("PEG 5000", Schmp. 58ºC) aneinander haften und jedes der besagten Körner mit einem zweiten thermoschmelzenden Material ("PEG 1540", Schmp. 43ºC) beschichtet ist. Die Körner werden in einer Granulierungsanlage (250 U/min) unter Erhitzen, ohne irgendwelche Lösungsmittel, hergestellt.
  • Es wurde hinsichtlich der Beschichtung eines lösungsmittelempfindlichen pharmazeutischen Wirkstoffes eine ausführliche Untersuchung durchgeführt, und als Ergebnis steht nun ein neues Verfahren zur lösungsmittelfreien Herstellung einer beschichteten Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Wirkstoff beinhaltet, zur Verfügung.
  • Gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine oral verabreichbare beschichtete Zusammensetzung mit einem pharmazeutischen, hitzebeständigen Wirkstoff bereitgestellt, beinhaltend Körner mit feinen Teilchen des besagten Wirkstoffes, wobei diese mittels eines ersten thermoschmelzenden Materials als Bindemittel aneinander haften, und wobei jedes der besagten Körner mit einem zweiten thermoschmelzenden Material, dessen Schmelzpunkt tiefer liegt als derjenige des ersten thermoschmelzenden Materials, in einer Menge von 0,1 bis 2 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Körner be schichtet ist, und wobei die besagten Körner ohne Verwendung irgend eines Lösungsmittels durch ein Zentrifugalkraft-Granulierverfahren hergestellt werden; und es wird ein Verfahren zur Herstellung der besagten Zusammensetzung bereitgestellt.
  • Angesichts der besonderen Natur des Verfahrens muss der pharmazeutische Wirkstoff hitzebeständig sein, zum Beispiel ist es einer, der bei Temperaturen bis zu 200ºC in wesentlichen beständig ist. Da das Verfahren kein Lösungsmittel benötigt, wird es vorteilhaft dann angewendet, wenn der Wirkstoff gegen Lösungsmittel wie z.B. Wasser oder ein organisches Lösungsmittel empfindlich ist. Der hier verwendete Ausdruck "empfindlich" bedeutet, dass der pharmazeutische Wirkstoffleicht (z.B. innert etwa einer Stunde) durch ein Lösungsmittel in solch einem Ausmass beeinflusst wird, dass seine physikalischen, chemischen und/oder biologischen Eigenschaften wesentlich abgewandelt oder geändert werden. Besondere Beispiele für den pharmazeutischen Wirkstoff sind Antihistaminika einschliesslich Terfenadin, Chlorpheniraminmaleat, Clemastinfumarat, Carbinoxaminmaleat, Promethazinhydrochlorid und Diphenhydraminsalicylat; Analgetika und Antipyretika einschliesslich Aspirin, Salicylamid, Ethanzamid, Acetaminophen und Diclofenac-Natriumsalz; Bronchodilatoren einschliesslich S-1452 und Cyclophosphamid; Antitussiva und Expectorantien einschliesslich Dextromethorphan- Hydrobromid, Dihydrocodeinphosphat, Cloperastinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Methylephedrin, Kresolsulfonat-Kaliumsalz, Morphinsulfat, Codeinphosphat und Belladonna-Totalalkaloide; Antiulcera einschliesslich Benexat-Hydrochlond, Betadex (hier im folgenden als "TA 903" bezeichnet), Pirenzepin, Cetraxat, Ranitidin und Famotidin, Wirkstoffe für Organe des Kreislaufs einschliesslich Pindolol, Propranolol, Alprenolol, Oxprenolol, Diltiazem und Pinacidil; Tumorhemmstoffe einschliesslich 5- Fluoruracil und Tegafur; Antibiotika eischliesslich Cefalexin, Cefaclor und S-1108; bakterizide Substanzen einschliesslich Cinoxacin, Enoxacin und Lomefloxacin, usw.
  • Das thermoschmelzende Material (gemeint sind sowohl das erste thermoschmelzende Material als auch das zweite thermoschmelzende Material) kann eines sein, das bei einer erhöhten Temperatur, so zum Beispiel bei 40ºC oder höher, bevorzugt bei 500 bis 150ºC, leicht schmilzt, wobei eine Schmelze mit niederer Viskosität entsteht, bevorzugt bis zu einem Grad, wo sie freifliessend oder flüssig ist. Typische Beispiele solcher thermoschmelzender Materialien sind Polyethylenglykole.
  • Das thermoschmelzende Material kann ein einzelnes hydrophiles oder hydrophobes Material umfassen oder eine Mischung, die mindestens ein hydrophiles Material und mindestens ein hydrophobes Material enthält. Zur Absenkung des Schmelzpunktes empfiehlt sich manchmal die Verwendung einer Mischung. Die Verwendung einer solchen Mischung ermöglicht es auch, den Zeitbedarf zum Aufbrechen oder Auflösen der beschichteten Zusammensetzung, d.h. der beschichteten Körner als Endprodukt, in den Verdauungsorganen zu steuern.
  • Beispiele für das hydrophile Material sind Polyethylenglykole (PEG: Macrogol) mit einem mittleren Molekulargewicht von mindestends 400, bevorzugt mindestens 1000, eher bevorzugt von 2000 bis 20000, Saccharide (z.B. D-Glucose, Maltose, Fructose), Zuckeralkohole (z.B. D-Mannitol, D- Sorbitol), oberflächenaktive Stoffe (z.B. Sorbitan, Pluronic F68), usw. Unter diesen werden Polyethylenglykole in der Regel bevorzugt. Beispiele für hydrophobe Materialien sind geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffe (z.B. Vaseline, Paraffin), Fette und Öle (z.B. Kakaobutter, Rindertalg, Schmalz, hydriertes Sojabohnenöl, hydriertes Rizinusöl), tierische und pflanzliche Wachse (z.B. gelber Bienenwachs, weisser Bienenwachs), höhere Fettsäuren (z.B. Stearinsäure), höhere Alkohole (z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol), hydrierte pflanzliche Öle (z.B. hydriertes Rizinusöl (Lubriwax 101), hydriertes Rapssamenöl (Lubriwax 103), Polierwachs (eine Mischung aus Carnaubawachs und Paraffin), Presirol (eine Mischung aus Mono-, Di- und Tripalmitaten des Glycerins)), usw.
  • Es können eines oder mehrere thermoschmelzende, aus den oben erwähnten hydrophilen und hydrophoben Materialien je nach Bedarf ausgewählte Materialien als Bindemittel bei der Granulierungsstufe (d.h. als erstes thermoschmelzendes Material) und als Beschichtungsmaterial (d.h. als zweites thermoschmelzendes Material) eingesetzt werden. Das zweite, als Beschichtungsmaterial zu verwendende thermoschmelzende Material hat einen tieferen Schmelzpunkt als das erste, als Bindemittel zu verwendende thermoschmelzende Material, um das Aufweichen oder Deformieren der Körner, wie sie in der Granulierungsstufe hergestellt werden, zu verhindern. Wenn bei der Granulierungsstufe z.B. Polyethylenglykol 6000 als Bindemittel verwendet wird, ist die Verwendung von Polyethylenglykol 4000 als Beschichtungsmaterial bei der Beschichtungsstufe günstig. Es kann auch ein einzelnes thermoschmelzendes Material als Bindemittel bei der Granulierungsstufe eingesetzt werden, und eine Mischung davon mit irgendeinem (irgendwelchen) anderen thermoschmelzenden Material(ien) kann als Beschichtungsmaterial bei der Beschichtungsstufe eingesetzt werden, weil eine Mischung aus zwei oder mehr thermoschmelzenden Materialien einen tieferen Schmelzpunkt aufweist als jedes einzelne von ihnen.
  • In der Regel wird die Verwendung von Polyethylenglykol 6000 oder hydriertem Rizinusöl als Bindemittel bei der Granulierungsstufe bevorzugt. Als Bindemittel bei der Beschichtungsstufe ist die Verwendung einer Mischung, die ein hydrophiles Material und ein hydrophobes Material in Mengen von 5 bis 30 Gewichtsprozenten beziehungsweise 10 bis 60 Gewichtsprozenten enthält, günstig.
  • Das thermoschmelzende Material als Bindemittel oder als Beschichtungsmaterial kann, falls gewünscht, einen beliebigen Zusatzstoff beinhalten. Wenn das thermoschmelzende Material z.B. autoxidabel ist (z.B. Polyethylenglykol, Triglyceride) und als Bindemittel verwendet wird, kann zur Verhinderung der Autoxidation ein Antioxidans, insbesonders eines, das bei Raumtemperatur in ölartigen Zustand vorliegt (z . B. alpha-d1-Tocopherol, alpha-d-Tocopherol, alpha-d- Tocopherolacetat), in einer kleinen Menge, zum Beispiel 100 bis 5000 ppm, bevorzugt 500 bis 2000 ppm, beigegeben werden. Eine solche Zugabe eines Antioxidans hat manchmal einen stabilisierenden Einfluss auf den pharmazeutischen Wirkstoff.
  • Des weiteren können z.B. Zusatzstoffe, wie sie in festen pharmazeutischen Zubereitungen üblicherweise eingesetzt werden, dem als Beschichtungsmaterial verwendeten thermoschmelzenden Material beigegeben werden, um den Zerfall oder die Auflösung der beschichteten Zusammensetzung, d.h. der beschichteten Körner als Endprodukt, zu steuern (d.h. zu beschleunigen oder zu verzögern). Beispiele für solche Zusätze sind Saccharide (z.B. Lactose), Stärke (z.B. Weizenstärke, Maisstärke), anorganische Materialien (z.B. Talk, Calciumcarbonat, Titandioxid) usw.
  • Des Weiteren können zum Beispiel herkömmliche Hilfsstoffe wie Pigmente, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe und Puffer bei der Herstellung der Körner oder der beschichteten Körner verwendet werden.
  • Das Bindemittel kann in der Regel in Mengen von 0,05 bis 0,4 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil des pharmazeutischen Wirkstoffes eingesetzt werden. Das Beschichtungsmaterial kann in der Regel in Mengen von 0,1 bis 2 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der Körner eingesetzt werden. Die auf den Körnern zu bildende Beschichtung muss nicht notwendigerweise einlagig sein und kann auch doppel- oder mehrschichtig sein. Es kann zum Beispiel eine einzige Beschichtungslage gebildet werden, indem ein Beschichtungsmaterial, enthaltend ein hydrophiles thermoschmelzendes Material und ein hydrophobes thermoschmelzendes Material, verwendet wird, oder es können zwei Beschichtungslagen gebildet werden, indem zuerst ein hydr6philes thermoschmelzendes Material und dann ein hydrophobes thermoschmelzendes Material verwendet wird. Ein typisches Beispiel ist die Bildung einer einzelnen Beschichtungslage oder von zwei Beschichtungslagen, indem 0,05 bis 0,3 Gewichtsteile, bevorzugt 0,08 bis 0,2 Gewichtsteile eines hydrophilen thermoschmelzenden Materials und 0,1 bis 0,6 Gewichtsteile, bevorzugt 0,2 bis 0,4 Gewichtsteile eines hydrophoben thermoschmelzenden Materials, bezogen auf einen Gewichtsteil der Körner, verwendet werden.
  • Wie oben erwähnt beinhaltet das erfindungsgemässe Verfahren die Stufen des Granulierens und des Beschichtens. Die Granulierung wird in der Regel durch ein Zentrifugalkraft-Granulierverfahren erreicht, insbesonders ein Zentrifugalkraft-Pulverbeschichtungsverfahren. Andererseits kann die Beschichtung durch verschiedene Verfahren, wie zum Beispiel ein Beschichtungsverfahren unter Verwendung einer Schüssel oder ein Beschichtungsverfahren unter Verwendung einer Wirbelschicht, erreicht werden. Als typisches Beispiel wird die Granulierung durchgeführt, indem eine Mischung, die den pharmazeutischen Wirktstoff und ein erstes thermoschmelzendes Material als Bindemittel enthält, unter Bedingungen rotiert wird, bei denen das erste thermoschmelzende Material in geschmolzenem Zustand gehalten wird, und die Beschichtung wird durchgeführt&sub1; indem die erhaltenen Körner rotiert werden, währenddem ein zweites thermoschmelzendes Material als Beschichtung unter Bedingungen darauf aufgetragen wird, bei denen das zweite thermoschmelzende Material in geschmolzenem Zustand gehalten wird.
  • Die Stufen des Granulierens und Beschichtens werden nun hier im Folgenden in Einzelheiten erklärt werden.
  • Die Granulierungsstufe wird in der Regel unter Verwendung eines Mischers Typs (d.h. ein Granulator) des rotierenden oder des rollenden Typs (z.B. ein Universalmischer, Hochgeschwindigkeitsmischer, Super-Mischer, Zentrifugal-Granulator) durchgeführt, der mit einer Vorrichtung zur Hitzeregulierung versehen ist, so ein Mantel, in dem eine wärmetauschende Flüssigkeit umgewälzt wird, oder ein Gebläse zum Heizen und Kühlen. Der Behlter (d.h. die Kammer, in die die Ausgangsmaterialien eingefüllt werden und in der die Körner hergestellt werden) des Mischers wird auf eine Temperatur vorgeheizt, die höher liegt, bevorzugt 20 bis 40ºC höher, als der Schmelzpunkt des ersten, als Bindemittel verwendeten thermoschmelzenden Materials. In den so vorgeheizten Behälter wird eine pulverige Vormischung des pharmazeutischen Wirkstoffes und des ersten thermoschmelzenden Materials eingefüllt und rotiert (bevorzugt unter Schütteln), wodurch das erste thermoschmelzende Material eine Schmelze bildet und die Teilchen des pharmazeutischen Wirkstoffs sich unter Einwirkung der Schmelze zusammenballen, wodurch Körner entstehen. Die pulverige Vormischung kann auch in den Behälter eingefüllt werden, ohne dass dieser vorgeheizt wird, worauf das Aufheizen bis zur Verflüssigung des ersten thermoschmelzenden Materials und das Rotieren folgt, um die Körner des pharmazeutischen Wirkstoffs herzustellen. Sobald die Granulierung einsetzt, beginnen die Körner zu rollen, und die Grösse der Körner wächst beim Auftragen der pulverigen Vormischung darauf unter Rotation, bis die gewünschte Korngrösse erreicht.
  • Um die Wirksamkeit der Granulierung zu erhöhen, kön nen Kernteilchen oder Startteilchen wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose (z.B. "Avicell", hergestellt von Asahi Chemical) oder granulierter Zucker in den Behälter des Mischers eingefüllt werden, bevor die pulverige Vormischung zugeladen wird. Der Behälter wird während des Rotierens aufgeheizt, und dann wird die pulverige Vormischung darin eingefüllt, wodurch die Granulation einsetzt. Die Rotation der Körner wird unter portionenweisem Dazugeben der pulverigen Vormischung fortgesetzt, bis die Körner auf die gewünschte Korngrösse angewachsen sind.
  • Nach dem Anwachsen der Körner auf eine gewünschte Korngrösse wird die Temperatur des Behälters auf 40ºC oder weniger gesenkt, so dass die Körner unter Bildung von harten und kompakten Teilchen abkühlen.
  • Die obigen fertiggestellten Körner, d.h. die nicht beschichteten Körner, werden dann der Beschichtung unterworfen, um beschichtete Körner zu erhalten. Obwohl die Beschichtung durch verschiedene Verfahren vollzogen werden kann, wird es bevorzugt, die Beschichtung unter Verwendung eines Mischers derselben Art durchzuführen, wie er bei der Granulierungsstufe verwendet wurde. Der Einfachheit halber wird bei der Beschichtungsstufe effektiv derselbe Mischer wie bei der Granulierungsstufe verwendet.
  • Der Behälter des Mischers wird also auf eine Temperatur gebracht, die höher liegt, bevorzugt ungefähr 20ºC höher, als der Schmelzpunkt des zweiten, zur Beschichtung verwendeten thermoschmelzenden Materials. In den so vorgeheizten Behälter werden die nicht beschichteten, in der Granulierungsstufe erhaltenen Körner eingefüllt und rotiert. Unter andauerndem Rotieren wird das zweite thermoschmelzende Material oder eine Mischung davon mit irgend einem Zusatzstoff portionenweise, in pulveriger Form dazugegeben, wodurch eine Beschichtungslage auf der Oberfläche jedes Korns ausgebildet wird. Die Dicke der Beschichtungslage wird zweckmässig über die Menge des Beschichtungsmaterials gesteuert, und als Ergebnis kann der Ort oder der Zeitpunkt des Zerfalls oder der Auflösung der beschichteten Körner als Endprodukt geeignet eingestellt werden. Bei dem obigen Arbeitsschritt kann das Beschichtungsmaterial, das ein zweites thermoschmelzendes Material und fakultativ einen Zusatzstoff enthält, zuerst in den Behälter, ohne Vorheizen, eingefüllt werden und dann dem Rotieren unter Erhitzen unterzogen werden, bis sich eine Beschichtungslage mit der gewünschten Dicke auf jedem Teilchen gebildet hat. Die Bildung der Beschichtungslage kann in zwei oder mehr Schritten unter Verwendung von Beschichtungsmaterial(ien) gleicher oder verschiedener Zusammensetzung(en) durchgeführt werden.
  • Wenn die Beschichtungslage die gewünschte Dicke erreicht, wird zwecks Rotieren unter Kühlung die Temperatur des Behälters auf z.B. 40ºC oder weniger gesenkt, so dass beschichtete Körner mit harten und kompakten Beschichtungslagen auf den Oberflächen erhalten werden.
  • Falls gewünscht kann irgend eine andere Behandlung zwischen den obigen Stufen des Granulierens und Beschichtens vorgenommen werden. Es kann zum Beispiel ein beschichtender Film, der Talk enthält, nach der Granulierungsstufe und vor der Beschichtungsstufe auf die Oberfläche der nicht beschichteten Teilchen aufgetragen werden. Eine solche Talk-Filmbeschichtung bewirkt die Erhöhung der mechanischen Festigkeit der nicht beschichteten Körner, so dass diese Körner während dem Beschichten gegen Bruch oder Zerfall geschützt sind. Sie bewirkt auch die vollständige Aufnahme des pharmazeutischen Wirkstoffes in Pulverform, so dass dessen Anhaften an die Oberflächen der Körner bei der Beschichtungsstufe vermieden werden kann. Das Beimischen eines geeigneten Zerfallsmittels zum Talk ist manchmal vorteilhaft, weil die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes aus den erhaltenen Körnern für eine bestimmte Zeit verzögert wird. Zur Filmbildung kann der Talk in Mengen von 1 bis 30 Gewichtsprozenten, bevorzugt von 5 bis 20 Gewichtsprozenten bezüglich des Gewichts der Körner eingesetzt werden.
  • Praktische Ausführungsformen der Erfindung werden zur Veranschaulichung in den folgenden Beispielen gezeigt; dabei beziehen sich % und Teil(e), sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
    • Beispiel 1 (Granulierung)
  • Die beta-Cyclodextrin-Einschlussverbindung des Benexathydrochlorids (d.h. TA 903) (40 Teile), pulveriges Polyethylenglykol 6000 (d.h. PEG 6000) mit einer Teilchengrösse von 300µm (48 mesh) oder weniger (18 Teile) und Pulverzukker (4 Teile) wurden miteinander vermischt, bis eine gleichmässige Mischung entstand. Die Mischung (150 g) wurde in einem Schüttelmischer ("Super-Mixer" Typ SM-5, herge stellt von Kawata Seisakusho) gegeben und heisses Wasser wurde durch den Mantel des Mischers umgewälzt, wodurch der Behälter des Mischers auf ungefähr 95 bis 100ºC aufgeheizt wurde. Das Schüttelblatt begann langsam zu rotieren, und als das PEG 6000 schmolz und die ganze Mischung benetzte, wurde die Umdrehungsgeschwindigkeit auf ungefähr 900 U/min erhöht, so dass die Granulation unter Bildung von feinen kugeligen Körnern begann. Die kugeligen Körner wurden in dem Behälter rotiert und währenddem wurde eine Mischung, die die gleiche Zusammensetzung wie die obige hatte (350 g), portionenweise dazugegeben, um die kugeligen Körner anwachsen zu lassen. Wasser wurde in den Mantel des Mischers geleitet, so dass der Behälter auf eine Temperatur von weniger als 40ºC abgekühlt wurde.
  • Die so erhaltenen Körner hatten die folgende Grössenverteilung:
    • Beispiel 2 (Granulierung)
  • Körner mit einer Korngrösse von 150 bis 420 µm (35 bis 100 mesh) (150 g), wie in Beispiel 1 erhalten, wurden in den Behälter eines Mischers eingefüllt, und das Schüttelsblatt wurde langsam rotiert. Die Temperatur des Behälters wurde unter gleichzeitigem langsamem Rollen der Körner auf ungefähr 95 bis 100ºC erhöht. Als die Oberflächen der Körner zu schmelzen begannen, wurde die Umdrehungsgeschwindigkeit erhöht, und es wurde eine Mischung mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 (350 g) portionenweise dazugegeben, um die kugeligen Körner anwachsen zu lassen. Wasser wurde in den Kühlmantel des Mischers eingeleitet, so dass der Behälter auf eine Temperatur von weniger als 40ºC abgekühlt wurde.
  • Die so erhaltenen Körner hatten die folgende Grössenverteilung:
    • Beispiel 3 (Beschichtung)
  • Stearylalkohol (6 Teile) und Polyethylenglykol 4000 (d.h. PEG 4000) (4 Teile) wurden miteinander vermischt, und die erhaltene Mischung wurde zum Schmelzen auf 80ºC erhitzt und danach geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde das verfestigte Produkt zerkleinert und gepulvert, wodurch eine Vormischung für die Beschichtung mit einer Korngrösse von 300 µm oder weniger entstand. Unter Verwendung der Vormischung wurden die folgenden beiden Beschichtungs-Zusammensetzungen zubereitet:
  • Erste Beschichtungs-Zusammensetzung:
  • Zweite Beschichtungs-Zusammensetzung:
  • Die Körner mit einer Korngrösse von 420 bis 710 µm (24 bis 35 mesh) (250 g), wie in Beispiel 1 oder 2 hergestellt, wurden in den Behälter eines Mischers ("Super- Mixer" Typ SM-5) eingefüllt und langsam unter Schütteln rotiert, wodurch die Körner gerollt wurden. Heisses Wasser wurde durch den Mantel des Mischers umgewälzt und die Temperatur des Behälters wurde auf etwa 60ºC erhöht. Dann wurde die Umdrehungsgeschwindigkeit erhöht und die erste Beschichtungszusammensetzung (150 g) wurde portionenweise dazugegeben, um die Körner zu beschichten. Dann wurde Wasser in den Mantel des Mischers eingeleitet, um die Temperatur des Behälters auf unter 40ºC zu senken.
  • Die so erhaltenen beschichteten Körner hatten eine Korngrösse von 420 bis 1000 µm (16 bis 35 mesh) und ein Gesamtgewicht von 402,5 g. Der Beschichtungsanteil betrug 61% und wurde gemäss der folgenden Formel berechnet:
  • Gewicht der Körner nach der Beschichtung - Gewicht der Körner vor der Beschichtung/1 Gewicht der Körner vor der Beschichtung x 100
  • Wiederum wurde heisses Wasser in den Mantel eingeleitet, um die Temperatur des Behälters auf ungefähr 57ºC zu erhöhen. Die oben erhaltenen beschichteten Körner (402 g) wurden in den Behälter eingefüllt und das Rotieren unter Schütteln wurde durchgeführt, währenddem die zweite Beschichtungszusammensetzung portionenweise dazugegeben wurde, um die Oberflächen der beschichteten Körner zu beschichten. Es wurde Wasser in den Mantel eingeleitet, um die Temperatur des Behälters auf unter 40ºC zu senken.
  • Die so erhaltenen beschichteten Körner hatten eine Korngrösse von 420 bis 1000 µm (16 bis 35 mesh) und ein Gesamtgewicht von 482 g. Der Beschichtungsanteil betrug 20% und wurde gemäss der folgenden Formel berechnet: Gewicht der zweiten beschichteten Körner - Gewicht der ersten beschichteten Körner/Gewicht der ersten beschichteten Körner x 100
    • Beispiel 4 (Beschichtung)
  • Die wie in Beispiel 3 hergestellte Vormischung (1 Teil) wurde mit Talk (2 Teile), Maisstärke (1,2 Teile) und Lubriwax (0,8 Teile) gemischt, wodurch eine pulvrige Mischung für die freisetzungsverzögernde Beschichtung erhalten wurde. Die Körner, die eine Korngrösse von 420 bis 710 µm (24 bis 35 mesh) aufwiesen und wie in Beispiel 1 oder 2 zubereitet worden waren (250 g), wurden in den Behälter eines Mischers ("Super-Mixer" Typ SM-5) eingefüllt, und es wurde unter Schütteln langsam rotiert, währenddem heisses Wasser durch den Mantel des Mischers umgewälzt wurde, um den Behälter auf etwa 58ºC aufzuheizen. Die Rotationsgeschwindigkeit wurde erhöht und die pulvrige Mischung wurde portionenweise dazugegeben, um auf der Oberfläche der Körner eine Beschichtungslage zu bilden. Dann wurde Wasser in den Mantel eingeleitet, um die Temperatur des Behälters auf unter 40ºC zu senken, und die beschichteten Körner wurden abgekühlt.
  • Die so erhaltenen beschichteten Körner hatten eine Korngrösse von 420 bis 1000 µm (16 bis 35 mesh) und ein Geamtgewicht von 510 g. Der mittels der in Beispiel 3 angegebenen Formel berechnete Beschichtungsanteil betrug 104%.
    • Beispiel 5 (Granulieren mit Kernteilchen)
  • Auf eine Korngrösse von 150 µm oder weniger pulvensiertes TA 903 (passiert bei 100 mesh) (20 Teile), PEG 6000 (9 Teile) und Pulverzucker (2 Teile) wurden gleichmässig durchmischt, um eine Vormischung für die Granulierung herzustellen. Als Kernteilchen oder Startteilchen wurde körniger Zucker mit einer Korngrösse von 210 bis 300 µm (48 bis 65 mesh) (150 g) in den Behälter eines Mischers ("Super- Mixer" Typ SM-5) eingefüllt und es wurde langsam unter Schütteln rotiert, währenddem auf etwa 95ºC oder mehr geheizt wurde, indem heisses Wasser durch den Mantel umgewälzt wurde. Nach dem Aufheizen der Kernteilchen oder Startteilchen wurde die Rotationsgeschwindigkeit auf ungefähr 900 U/min erhöht und die Vormischung (400 g) wurde portionenweise dazugegeben. Wasser wurde in den Mantel eingeleitet, und der Behälter wurde auf eine Temperatur unter 40ºC abgekühlt.
  • Die so erhaltenen Körner hatten die folgende Grössenverteilung:
    • Beispiel 6 (Granulierung mit kembildenden Teilchen)
  • PEG 6000 mit einer Körngrösse von ungefährt 180 µm oder weniger (passieren bei 80 mesh) wurde mit alpha-d- Tocopherol (d.h. Vitamin E) in einer Menge von 900 ppm gemischt, wodurch eine einheitliche Mischung erhalten wurde (d.h. mit Vitamin E versetztes PEG 6000). Das mit Vitamin E versetzte PEG 6000 (15 kg) und TA 903-Pulver (40 kg) wurden zusammen vermischt und durch ein Sieb (80 mesh) gedrückt, wodurch eine Vormischung zur Granulierung erhalten wurde.
  • Davon getrennt wurden Talk (9,5 kg), mit Vitamin E versetztes PEG 6000 (250 g) und mikrokristalline Cellulose (1,25 kg) als auflösendes Agens vermischt, wodurch eine Pulvermischung zur Herstellung einer Talkschicht erhalten wurde.
  • Mikrokristallines Cellulose-Pulver ("Avicel") mit einem 50%-Mittelwert für die Korngrösse von 350 µm (27,57 kg) wurde als Kernteilchen oder Startteilchen in den Behälter eines zentrifugalen rotierenden Granulators ("CF-1000", hergestellt von Freund Industry) eingefüllt, wobei dieser mit einem Steuergerät für die Heiztemperatur versehen war und die Wandtemperatur des besagten Behälters auf etwa 106ºC eingestellt worden war, und es wurde mit 100 U/min rotiert. Als die Kernteilchen oder Startteilchen auf ungefähr 95ºC aufgeheizt waren, wurde die oben hergestellte Vormischung zur Granulierung portionenweise mit einer Zugabegeschwindigkeit von 0,5 kg/min dazugegeben. Beim Fortschreiten des Schmelzens des PEG 6000 in der Vormischung wurden die Kernteilchen oder Startteilchen benetzt, und die Menge des sich an die Kernteilchen oder Startteilchen anlagernden TA 903-Pulvers nahm zu. Die Zugabegeschwindigkeit der Vormischung wurde graduell erhöht, bis die Anlagerungsgeschwindigkeit des TA 903-Pulvers konstant wurde, und dann wurde die verbleibende Menge der Vormischung mit einer Zugabegeschwindigkeit von 3 kg/min dazugegeben, um harte und kompakte kugelige Körner zu bilden. Im Vergleich zum Gewicht der Kernteilchen oder Startteilchen war die Gewichtszunahme 199,5%.
  • Auf die so erhaltenen kugeligen Körner wurde die gesamte Menge der oben hergestellten Pulvermischung zur Talk- Beschichtung mit einer Zugabegeschwindigkeit von 3 kg/min aufgetragen, gefolgt von Abkühlen auf etwa 70ºC, wodurch ein beschichtender Talk-Film auf der Oberfläche der Körner gebildet wurde. Im Vergleich zum Gewicht der kugeligen Körner betrug die Gewichtszunahme 13,3%.
  • Die so erhaltenen Körner mit einem beschichtenden Talk-Film an der Oberfläche hatten eine mittlere Korngrösse von ungefähr 600 µm und ein mittleres Korngewicht von ungefähr 938 (enthaltend ungefähr 400mg von TA 903). Ihre Korngrössenverteilung war wie folgt:
  • Von den Körnern mit einem wie oben hergestellten beschichtenden Talk-Film an den Oberflächen wurden diejenigen mit einer mittleren Korngrösse von 355 bis 840 µm (20 bis 42 mesh) ausgewählt und der Beschichtung von Beispiel 7 unterzogen.
    • Beispiel 7 (Beschichtung)
  • PEG 4000 mit einer Korngrösse von ungefähr 180 µm oder weniger (passiert bei 80 mesh) wurde mit Vitamin E in einer Menge von 900 ppm vermischt, wodurch eine einheitliche Mischung erhalten wurde (d.h. mit Vitamin E versetztes PEG 4000). Mit Vitamin E versetztes PEG 4000 (3,94 kg), Stearylalkohol in Pulverform mit einer Korngrösse von ungefähr 180 µm oder weniger (passiert bei 80 mesh) (2,64 kg), Maisstärke (2,64 kg), hydriertes Rizinusöl (7,88 kg) und Talk (13,93 kg) wurden zusammen vermischt, wodurch eine Pulvermischung zur Beschichtung erhalten wurde.
  • In den Behälter des in Beispiel 6 verwendeten Granulators wurden die Körner mit einem beschichtenden Talk-Film auf den Oberflächen (355 bis 840 µm) (50,00 kg), wie in Beispiel 6 hergestellt, eingefüllt, wobei der besagte Behalter auf ungefähr 65ºC vorgeheizt worden war, und es wurde mit 100 U/min rotiert. Als die Temperatur der Körner eine Temperatur von ungefähr 62ºC erreichte, wurde die oben zubereitete Pulvermischung portionenweise mit einer Zugabegeschwindigkeit von 0,2 kg/min darauf aufgetragen. Mit fortschreitendem Schmelzen des PEG 4000 in der Pulvermischung wurden die Körner benetzt, und die Menge der Pulvermischung, die sich auf den Oberflächen der Körner ablagerte, wurde erhöht. Die Zugabegeschwindigkeit der Pulvermischung wurde graduell erhöht, bis die Anlagerungsgeschwindigkeit konstant wurde, und dann wurde die verbleibende Menge der Pulvermischung mit einer Zugabegeschwindigkeit von 3 kg/min daruaf aufgetragen, gefolgt von Abkühlen auf eine Temperatur von weniger als 50ºC, um harte und kompakte Körner zu bilden. Im Vergleich zum Gewicht der Körner betrug die Gewichtszunahme 56,8%.
  • Die so erhaltenen beschichteten Körner hatten eine mittlere Korngrösse von ungefähr 700µm und ein mittleres Komgewicht von 1541 mg (enthaltend 400 mg TA 903). Ihre Korngrössenverteilung war wie folgt:
    • Testbeispiel 1
  • Es wurde mit den beschichteten Körnern, die zwei Be schichtungslagen an den Oberflächen aufwiesen (Korngrösse 420 bis 1000 µm (16 bis 35 mesh)) und wie sie in Beispiel 3 erhalten worden waren, ein Auflösungstest gemäss dem in der japanischen Pharmacopöe, Bd. XI, beschriebenen Lachenverfahren durchgeführt. Als auflösende Medien wurden die erste Testlösung (hergestellt durch Zugabe von Wasser zu einer Mischung von Natriumchlorid (2,0 g) und verdünnter Salzsäure (24,0 ml) bis zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml; der pH war ungefähr 1,2) (900 ml) und gereinigtes Wasser (900 ml) verwendet. Die Messung wurde mit TA 903 unter einer Rotati onsgeschwindigkeit von 100 U/min durchgeführt.
  • Die Ergebnisse (die Auflösungskurve) sind in Fig. 1 der beiliegenden Zeichungen gezeigt, aus der ersichtlich ist, dass die Auflösung des TA 903 für ungefähr 5 Minuten verzögert wird. Die Freisetzung des TA 903 aus den beschichteten obigen Körnern wurde im Mund für mehrere Minuten verhindert, und daher wurde bei der oralen Verabreichung kein bitterer Geschmack empfunden.
    • Testbeispiel 2
  • Es wurde mit den beschichteten Körnern (Korngrösse 420 bis 1000 µm (16 bis 35 mesh)) und wie sie in Beispiel 4 erhalten worden waren, ein Auflösungstest gemäss dem in der japanischen Pharmacopöe, Bd. XI, beschriebenen Verfahren mit einer Lache durchgeführt. Als auflösende Medien wurden die erste Testlösung (900 ml) und gereinigtes Wasser (900 ml) verwendet. Die Messung wurde mit TA 903 unter einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 U/min durchgeführt.
  • Die Ergebnisse (die Auflösungskurve) sind in Fig. 2 der beiliegenden Zeichungen gezeigt, aus der ersichtlich ist, dass die Auflösung des TA 903 für ungefähr 5 Minuten verzögert wird und dann graduell stattfindet. Eine solche Auflösungskurve weist die Charakteristik der beschichteten Körner des Typs mit gesteuerter Freisetzung auf.
    • Testbeispiel 3
  • Es wurde mit den beschichteten Körnern (mittlere Korngrösse ungefähr 700 µm), wie sie in Beispiel 7 erhalten worden waren, der Auflösungstest gemäss dem in der japanischen Pharmacopöe, Bd. XI, beschriebenen Verfahren mit einer Lache durchgeführt. Als auflösende Medien wurden die erste Testlösung (900 ml), die zweite Testlösung (hergestellt durch Zugabe von Wasser zu einer Mischung aus 0,2 M Kaliumdihydrogenphosphatlösung (250 ml) und 0,2 N Natriumhydroxidlösung (118 ml) bis zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml; der pH ist ungefähr 6,8) (900 ml) und gereinigtes Wasser (900 ml) verwendet. Die Messung wurde mit TA 903 unter einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 U/min durchgeführt.
  • Die Ergebnisse (die Auflösungskurve) sind in Fig. 3 der beiliegenden Zeichungen gezeigt, aus der ersichtlich ist, dass die Auflösung des TA 903 für ungefähr 5 Minuten aufgeschoben ist.

Claims (10)

1. Oral verabreichbare beschichtete Zusammensetzung beinhaltend einen pharmazeutischen, hitzebeständigen Wirkstoff, die Körner mit feinen Teilchen des besagten Wirkstoffes enthält, wobei die Teilchen mittels eines ersten thermoschmelzenden Materials als Bindemittel aneinander haften, wobei jedes der besagten Körner mit einem zweiten thermoschmelzenden Material, dessen Schmelzpunkt tiefer liegt als derjenige des ersten thermoschmelzenden Materials, in einer Menge von 0,1 bis 2 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil des besagten Korns beschichtet ist, und wobei die besagten Körner ohne Verwendung eines Lösungsmittels durch ein Zentrifugalkraft-Granulierverfahren hergestellt werden.
2. Beschichtete Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Körner während mindestens 5 Minuten nach der oralen Einnahme den besagten pharmazeutischen Wirkstoff nicht wesentlich freisetzen.
3. Beschichtete Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das erste thermoschmelzende Material Polyethylenglykol ist, das eine kleine Menge von alpha-d-Tocopherol enthalten kann.
4. Beschichtete Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Polyethylenglykol ein mittleres Molekulargewicht von nicht weniger als ungefähr 1000 aufweist.
5. Beschichtete Zusammensetzung nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Beschichtung als Doppelschicht ausgebildet ist, die eine innere Lage, enthaltend ein hydrophiles Material, und eine äussere Lage, enthaltend ein hydrophobes Material, beinhaltet.
6. Beschichtete Zusammensetzung nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff eine Cyclodextrin-Einschlussverbindung des Hydrochlorids des 4-Guanidino-methylcyclohexancarbonsäure-(2'-benzyloxycarbonyl)phenylesters ist.
7. Verfahren zur Herstellung der beschichteten Zusammensetzung nach irgend einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem eine Mischung, die den besagten Wirkstoff und ein erstes thermoschmelzendes Material als Bindemittel enthält, mittels Zentrifugalkraft eines und ohne Verwendung Lösungsmittels granuliert wird und die erhaltenen Körner mit einem zweiten thermoschmelzenden Material als Beschichtung unter Erhitzen beschichtet werden, wobei der Schmelzpunkt des zweiten thermoschmelzenden Materials tiefer liegt als derjenige des ersten thermoschmelzenden Materials.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Granulierung durchgeführt wird, indem die Mischung unter Bedingungen rotiert wird, bei denen das erste thermoschmelzende Material in einem geschmolzenen Zustand gehalten wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Beschichtung durchgeführt wird, indem die Körner während dem Auftragen des zweiten thermoschmelzenden Materials unter Bedingungen rotiert werden, bei denen das zweite thermoschmelzende Material in geschmolzenem Zustand gehalten wird.
10. Verfahren gemäss irgend einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das zweite thermoschmelzende Material eine Mischung ist, die ein hydrophiles Material und ein hydrophobes Material in Mengen von 5 bis 30 Gewichtsprozenten beziehungsweise 10 bis 60 Gewichtsprozenten, bezogen auf die Mischung, enthält.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4217920C2 (de) * 1992-05-30 1996-05-09 Goldwell Gmbh Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Mitteln zum Blondieren von menschlichen Haaren
US5429825A (en) * 1992-06-26 1995-07-04 Mcneil-Ppc, Inc. Rotomelt granulation
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
GB9310030D0 (en) * 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
FR2705677B1 (fr) * 1993-05-28 1995-08-11 Roquette Freres Micro-granules obtenus par extrusion-sphéronisation contenant une cyclodextrine.
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
JP3466921B2 (ja) * 1998-06-03 2003-11-17 大塚製薬株式会社 味マスキング医薬製剤
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
AU1323400A (en) * 1998-10-27 2000-05-15 Fuisz Technologies Ltd. Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters
AT407111B (de) 1998-12-22 2000-12-27 Gergely Dr & Co Zucker- und/oder zuckeralkoholhältiges matrixmaterial und verfahren zu seiner herstellung
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
JP4658306B2 (ja) * 2000-10-18 2011-03-23 ナガセ医薬品株式会社 錠剤用医薬組成物
JP2004512354A (ja) 2000-10-30 2004-04-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20050013862A1 (en) * 2001-09-05 2005-01-20 Vectura Limited Functional powders for oral delivery
JP2005298412A (ja) * 2004-04-13 2005-10-27 Minato Pharmaceutical Co Ltd 被覆粒子
TWI414322B (zh) * 2007-04-26 2013-11-11 Eisai R&D Man Co Ltd Preparation of lozenges
JP7467596B2 (ja) * 2020-03-11 2024-04-15 沢井製薬株式会社 顆粒及びそれを用いた製剤
WO2023145865A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 住友精化株式会社 製剤用ポリアルキレンオキシド粒子、医薬用組成物、製剤用組成物及び製剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5838250A (ja) * 1981-09-01 1983-03-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 複合体
US4797288A (en) * 1984-10-05 1989-01-10 Warner-Lambert Company Novel drug delivery system
WO1987004184A1 (en) * 1985-12-27 1987-07-16 Showa Denko Kabushiki Kaisha Process for granulating enzyme
US5019302A (en) * 1986-03-12 1991-05-28 Washington University Technology Associates, Inc. Method for granulation
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
NZ231281A (en) * 1988-11-08 1991-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release pharmaceutical preparations comprising the active agent dispersed in a solid matrix of a fatty acid ester of a polyglycerol

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KR0168849B1 (ko) 1999-01-15
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ES2096624T3 (es) 1997-03-16
EP0452145A2 (de) 1991-10-16

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