JP7467596B2

JP7467596B2 - 顆粒及びそれを用いた製剤

Info

Publication number: JP7467596B2
Application number: JP2022507220A
Authority: JP
Inventors: 尚輝吉原; 翔太橋本; 崚太木全
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-03-11
Filing date: 2021-03-09
Publication date: 2024-04-15
Anticipated expiration: 2041-03-09
Also published as: JPWO2021182469A1; KR20220124747A; WO2021182469A1; US20230000777A1; EP4119130A1; TW202200117A; JP2024081778A; CN115209877A; EP4119130A4

Description

本発明は、高含有量で原薬を含む顆粒及びそれを用いた製剤に関する。

医薬品製剤の製造性を向上させるために、原薬は種々の添加剤と造粒される。造粒法は溶剤の有無によって湿式造粒と乾式造粒に区別される。水に不安定な原薬を造粒する場合には、溶剤を用いない乾式造粒法が選択され、乾式造粒法の中でも添加剤を熱で融かし、バインダーとして用いる溶融造粒法が知られている。例えば、特許文献１～４及び非特許文献１には、溶融造粒法を用いて、核物質の表面に原薬を含む層を配置した核粒子が記載されている。

一方、溶融造粒法は溶融成分の物性に大きく影響されるため、造粒物の粒径のコントロールが難しい。また、溶融造粒法は溶剤の代わりに溶融成分を使用するため、造粒物における原薬の含有率を高くすることが難しく、その結果、製剤が必然的に大型化し、服薬アドヒアランスが低下するという問題が生じる。

特開２０１７－１９９９号公報特開２０１５－１９９７２１号公報特開２０１５－７１５４２号公報特開平６－２５６１６９号公報

Chem. Pharm. Bull. 65, 726-731 (2017)

本発明の一実施形態は、溶融造粒法を用いて原薬の含有率が高く、粒径の均一性が高い顆粒を提供することを課題の一つとする。または、本発明の一実施形態は、原薬の含有率が高く、粒径の均一性が高い顆粒を含む製剤を提供することを課題の一つとする。

本発明の一実施形態によると、核物質と、核物質の表面に配置された溶融成分層と、溶融成分層の表面に配置された原薬含有層と、を含み、溶融成分層が、第１の溶融成分を含み、原薬含有層が、原薬と、第２の溶融成分、又は、前記第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマーと、を含む、顆粒が提供される。

第２の溶融成分は、第１の溶融成分の融点よりも低く、且つ１００℃以下の融点を有してもよい。

第２の溶融成分は、第１の溶融成分の融点よりも高く、且つ１００℃以下の融点を有してもよい。

第１の溶融成分がステアリン酸又はラウロマクロゴールである場合に、相溶性を有するポリマーは、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びポリビニルピロリドンからなる群から選択されてもよい。

核物質は、球形であり、核物質の粒径は、原薬の粒径、及び第２の溶融成分の粒径よりも大きくてもよい。

核物質は、表面に細孔を有し、溶融成分層は、第１の溶融成分が細孔にも配置された構造を有してもよい。

本発明の一実施形態によると、上記何れかの顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含む、製剤が提供される。

添加剤は、崩壊剤であってもよい。

本発明の一実施形態によると、原薬の含有率が高く、粒径の均一性が高い顆粒が提供される。または、本発明の一実施形態によると、原薬の含有率が高く、粒径の均一性が高い顆粒を含む製剤が提供される。

本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒を示す模式図である。本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒を示す模式図である。本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒の製造方法を説明するフロー図である。本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒の製造方法を説明するフロー図である。（ａ）は実施例１の顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像であり、（ｂ）は実施例２の顆粒のＳＥＭ像であり、（ｃ）は実施例３の顆粒のＳＥＭ像であり、（ｄ）は実施例４の顆粒のＳＥＭ像であり、（ｅ）は比較例１の顆粒のＳＥＭ像であり、（ｆ）は比較例２の顆粒のＳＥＭ像である。

以下、図面を参照して本発明に係る顆粒及びそれを用いた製剤について説明する。なお、本発明の顆粒及びそれを用いた製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。

図１は、本発明の一実施形態に係る顆粒１０を示す模式図（断面図）である。顆粒１０は、核物質１１と、核物質１１の表面に配置された溶融成分層１３と、溶融成分層１３の表面に配置された原薬含有層１５と、を含む。

核物質１１は、溶融成分層１３及び原薬含有層１５を配置するための担体であり、顆粒１０を製造する際に、溶融成分層１３及び原薬含有層１５を配置するための核となる物質である。溶融成分層１３との密着性を得るため、核物質１１として、吸着剤を用いる。核物質１１としては、例えば、アンバーライトＩＲＰ－６４、イオン交換樹脂、カオリン、カルメロースカルシウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、脱脂綿、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、二酸化ケイ素、複合ケイ酸アルミニウムカリウム粒、ベントナイト、ポリエチレン繊維、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、薬用炭等で構成された吸着剤を用いることができる。

核物質１１は、溶融成分層１３及び原薬含有層１５を均一に配置するために球形であることが好ましい。また、原薬を付着させる観点から、核物質１１の粒径は、原薬の粒径に対して大きな粒径を有する必要がある。核物質１１の粒径は、例えば、原薬の粒径の２倍以上であるが、これに限定されるものではない。

溶融成分層１３は、核物質１１と原薬含有層１５との間に配置される層である。溶融成分層１３は、原薬含有層１５を配置するための下地層である。上述した特許文献では、核物質に溶融成分と原薬を直接配置していたが、原薬自体に核物質への付着性が弱い、又は核物質が原薬を担持する能力が低い場合には、原薬に対して溶融成分を必然的に多く配合する必要があり、原薬を高含有量で含む顆粒を得ることはできなかった。これに対し、本発明では、顆粒１０において、溶融成分層１３を核物質１１の表面に配置することにより、溶融成分層１３により多くの原薬を付着させることができ、顆粒１０における原薬の含有量を効果的に高めることができる。

上述したように、溶融成分層１３を構成する溶融成分（第１の溶融成分）は、油性の添加剤から選択される。溶融造粒法により溶融成分層１３を形成するため、第１の溶融成分は、常温で固体の添加剤から選択される。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、第１の溶融成分は１００℃以下の融点を有する添加剤から選択されることが好ましく、原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲に融点を有する添加剤から選択されることが好ましい。このような特性を有する添加剤として、例えば、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ラウロマクロゴール及びステアリン酸等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。また、第１の溶融成分は、原薬との接触により原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない添加剤から選択されることが好ましい。

溶融成分層１３は、原薬含有層１５を配置可能な量で核物質１１の表面に配置されていればよく、核物質１１の表面の少なくとも一部に配置されていればよい。溶融成分層１３が核物質１１の表面の９０％以上を覆っていることが好ましく、核物質１１の表面の全面を覆っていることがより好ましい。溶融成分層１３の厚さは特には限定されないが、１つの顆粒１０当たりの原薬含有量を高める観点から、溶融成分層１３の厚さは可能な限り薄い方が好ましい。一実施形態において、溶融成分層１３を構成する第１の溶融成分は、核物質１１がその表面に有する細孔にも配置されることが好ましい。一実施形態において、核物質１１と溶融成分層１３との界面においては、溶融成分層１３を構成する溶融成分が核物質１１の表面から入り込んだ構造を有してもよい。この場合、核物質１１と溶融成分層１３とは明確な界面を有さなくてもよい。溶融成分が核物質１１の表面のみならず、核物質１１の表面に接続する細孔にも配置されることにより、溶融成分層１３に核物質１１へのアンカー効果が付与され、核物質１１への溶融成分層１３の密着性が向上する。

原薬含有層は、原薬と、第２の溶融成分又はポリマーと、を含む層であり、溶融成分層１３の表面に配置される。図１は、原薬含有層１５が原薬と、第２の溶融成分を含む顆粒１０を示す。図２は、原薬含有層２５が原薬と、第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを含む顆粒２０を示す。顆粒１０及び顆粒２０において、原薬は特には限定されない。顆粒１０及び顆粒２０の製造方法においては、溶剤、特に水を用いないことから、水に不安定な原薬を好適に用いることができる。

原薬含有層１５において、第２の溶融成分は、原薬どうしを結着させるとともに、原薬を溶融成分層１３の表面に結着させるための添加剤である。溶融造粒法により原薬含有層１５を形成するため、第２の溶融成分は、常温で固体の添加剤から選択される。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、第２の溶融成分は１００℃以下の融点を有する添加剤から選択されることが好ましく、原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲に融点を有する添加剤から選択されることが好ましい。また、第２の溶融成分として、第１の溶融成分の融点よりも低い融点を有する添加剤を選択する場合、溶融造粒法により原薬含有層１５を形成する際に、溶融成分層１３の表面構造に大きな影響を与えることなく、又は溶融成分層１３の表面構造を変更することなく、溶融成分層１３の表面に原薬含有層１５を配置することができる。一方、第２の溶融成分として、第１の溶融成分の融点よりも高い融点を有する添加剤を選択する場合、溶融造粒法により原薬含有層１５を形成する際に、溶融成分層１３の表面がわずかに溶けて、溶融成分層１３と原薬含有層１５との界面が融合して、溶融成分層１３に対する原薬含有層１５の付着性を向上させることができる。

第２の溶融成分として用いる添加剤としては、例えば、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、カルナウバロウ、硬化油、ラウロマクロゴール、パルミチン酸及びセチルアルコール等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。第２の溶融成分は、原薬との接触により原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない添加剤から選択されることが好ましい。なお、核物質１１に付着させる観点から、溶融成分の粒径は、核物質１１の粒径よりも小さい必要がある。また、原薬含有層１５に含まれる溶融成分（第２の溶融成分）は、溶融成分層１３に含まれる溶融成分（第１の溶融成分）と同じ添加剤であってもよく、異なっていてもよい。

一実施形態において、顆粒２０において、第２の溶融成分に代えて、第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを用いることができる。第１の溶融成分に対してポリマーが「相溶性を有する」とは、第１の溶融成分とポリマーとが分離しない状態を示す。または、ポリマーが第１の溶融成分に分散した状態、若しくは第１の溶融成分がポリマーに分散した状態を示す。一実施形態において、溶融成分とポリマーとが分離しない状態は、溶融成分とポリマーと混合して、溶融成分を溶融させた際の混合物（液体又は流動性を有する半固体）の粘度の上昇により確認することができる。第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを用いることで、第２の溶融成分を用いるよりも溶融成分層１３表面の粘度がさらに向上し、より安定的に原薬含有層２５を付着させることができる。第１の溶融成分と相溶性を有するポリマーの組合せとしては、第１の溶融成分がステアリン酸又はラウロマクロゴールである場合に、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル又はポリビニルピロリドンを好ましく組合せることができる。より好ましくは、第１の溶融成分がステアリン酸である場合に、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンを組合せることができる。または、第１の溶融成分がラウロマクロゴールである場合に、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー又はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを好ましく組合せることができる。

第２の溶融成分に代えて、第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを用いる場合、顆粒２０において、第１の溶融成分の含有量はポリマーの含有量以上であることが好ましい。例えば、顆粒２０において、第１の溶融成分とポリマーの配合比率は２０：１～１：１であることが好ましく、４：１～１：１であることがより好ましい。

原薬含有層１５及び原薬含有層２５は、主成分として、原薬を含む。原薬含有層１５及び原薬含有層２５には、原薬と、第２の溶融成分又はポリマーとの質量の合計に対して、５０質量％以上の原薬が含まれることが好ましい。換言すれば、原薬含有層１５及び原薬含有層２５においては、溶融成分層１３の表面に原薬含有層１５又は原薬含有層２５を形成可能な範囲で第２の溶融成分若しくはポリマーを少なく含有させることが好ましい。これにより、顆粒１０及び顆粒２０における原薬の含有量を効果的に高めることができる。

［顆粒１０の製造方法］
図３は、本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒の製造方法を説明するフロー図である。核物質１１と第１の溶融成分１３１を混合し（Ｓ１０１）、核物質１１の表面に第１の溶融成分１３１を配置する。また、溶融造粒法により、第１の溶融成分１３１を溶融させて、核物質１１の表面に溶融成分層１３を形成する（Ｓ１０３）。このとき、核物質１１と第１の溶融成分１３１を第１の溶融成分１３１の融点以上の温度に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。また、第１の溶融成分１３１が核物質１１の表面のみならず、核物質１１の表面に接続する細孔にも配置されることにより、溶融成分層１３に核物質１１へのアンカー効果を付与して、核物質１１への溶融成分層１３の密着性を向上させることが好ましい。

溶融成分層１３を配置した核物質１１を、原薬１５１と第２の溶融成分１５３とを混合し（Ｓ１０５）、溶融成分層１３の表面に原薬１５１と第２の溶融成分１５３を配置する。また、溶融造粒法により、第２の溶融成分１５３を溶融させて、溶融成分層１３の表面に原薬含有層１５を形成する（Ｓ１０７）。このとき、溶融成分層１３を配置した核物質１１と、原薬１５１と第２の溶融成分１５３を、第２の溶融成分１５３の融点以上の温度に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。

一実施形態において、第２の溶融成分１５３として、第１の溶融成分１３１の融点よりも低い融点を有する添加剤を選択する場合、溶融造粒法により原薬含有層１５を形成する際に、第２の溶融成分１５３の融点よりも高く、且つ第１の溶融成分１３１の融点よりも低い温度に加熱することにより、溶融成分層１３の表面構造に大きな影響を与えることなく、又は溶融成分層１３の表面構造を変更することなく、溶融成分層１３の表面に原薬含有層１５を形成することができる。一方、第２の溶融成分１５３として、第１の溶融成分１３１の融点よりも高い融点を有する添加剤を選択する場合、溶融造粒法により原薬含有層１５を形成する際に、第２の溶融成分１５３の融点よりも高い温度に加熱することにより、溶融成分層１３の表面がわずかに溶けて、溶融成分層１３と原薬含有層１５との界面が融合して、溶融成分層１３に対する原薬含有層１５の付着性を向上させることができる。なお、原薬１５１が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲で溶融造粒することが好ましい。

［顆粒２０の製造方法］
前述のとおり、第２の溶融成分１５３に代えて、第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを使用することができる。図４は、本発明の一実施形態に係る核粒子を含む顆粒２０の製造方法を説明するフロー図である。核物質１１の表面に溶融成分層１３を形成する（Ｓ１０３）までは、上述した顆粒１０の製造方法と同様の製造方法であるため、詳細な説明は省略する。

溶融成分層１３を配置した核物質１１を、原薬１５１と、第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマー２５３とを混合し（Ｓ２０５）、溶融成分層１３の表面に原薬１５１とポリマー２５３を配置する。また、溶融造粒法により、第１の溶融成分１３１を溶融させて、溶融成分層１３の表面に、原薬１５１とポリマー２５３が第１の溶融成分１３１に分散した原薬含有層２５を形成する（Ｓ２０７）。このとき、溶融成分層１３を配置した核物質１１と、原薬１５１とポリマー２５３を、第１の溶融成分１３１の融点以上の温度に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。

本実施形態において、溶融成分層１３の表層に位置する第１の溶融成分１３１が溶融し、原薬１５１とポリマー２５３は、溶融成分層１３の表層に分散することにより、原薬含有層２５が形成される。本実施形態においては、ポリマー２５３が第１の溶融成分に対して相溶性を有するため、原薬１５１とポリマー２５３が第１の溶融成分１３１と分離することなく、原薬含有層２５を形成することができる。本実施形態においては、第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを用いることで、第２の溶融成分を用いるよりも溶融成分層１３表面の粘度がさらに向上し、より安定的に原薬含有層２５を付着させることができる。

［製剤］
顆粒１０又は顆粒２０を用いた製剤を製造することができる。例えば、顆粒１０又は顆粒２０と医薬的に許容された公知の１つ以上の添加剤とを混合して医薬組成物としてもよい。また、医薬組成物を打錠して錠剤としてもよい。また、崩壊剤を添加した医薬組成物を打錠して口腔内崩壊錠としてもよい。また、医薬組成物をカプセルに封入してカプセル剤としてもよい。

［実施例１］
核物質として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００）と、第１の溶融成分としてモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ）を用いた。含水二酸化ケイ素３００ｇとモノステアリン酸グリセリン４８０ｇを高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ―ＧＳ―５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数３００ｒｐｍ、チョッパ回転数１，５００ｒｐｍ、水温７５．０℃～７９．０℃で１１分間造粒した。このとき、添加剤の温度は６９．５℃～７３．０℃であった。

得られた溶融成分層が表面に配置された核物質１９５．０ｇと、原薬としてシタグリプチンリン酸塩３７２．２ｇ、及び第２の溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、植物）２７．０ｇを、高速撹拌造粒機（深江工業株式会社社、ハイスピードミキサ、ＦＳ―ＧＳ―５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数１５０ｒｐｍ～３００ｒｐｍ、チョッパ回転数１，５００ｒｐｍ、水温７４．９℃～７５．０℃で２２分間造粒した。このとき、添加剤の温度は６８．４℃～７０．３℃であった。

得られた顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図５（ａ）に示す。また、顆粒の粒度を測定した。粒度測定は、レーザー回折・散乱法測定装置（ベックマン・コールター株式会社、ＬＳ１３３２０）を用いて行った。測定した粒度を表１に示す。

［実施例２］
実施例２として、実施例１の溶融成分層が表面に配置された核物質を用いて、転動造粒機を用いて溶融造粒を行った。実施例１の溶融成分層が表面に配置された核物質９７．５ｇと、原薬としてシタグリプチンリン酸塩１８６．１ｇ、及び第２の溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、植物）２２．５ｇを、転動造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ－０１）に投入し、ロータ回転数２００ｒｐｍ～５００ｒｐｍ、給気風量０．４０Ｌ／ｍｉｎ～０．５５Ｌ／ｍｉｎ、給気温度８９．５℃～９０．９℃で１０５分間造粒した。このとき、添加剤の温度は５５．４℃～６５．７℃であった。

得られた顆粒のＳＥＭ像を図５（ｂ）に示す。また、実施例２の顆粒の粒度を表１に示す。

実施例１及び実施例２の顆粒は、原薬の含有比率が６０％程度であり、高い含有量を実現可能であることが明らかとなった。また、図５（ａ）及び図５（ｂ）の結果より、実施例１及び実施例２の顆粒は、丸い粒子であり、核物質を用いているため、顆粒の粒径の均一性が高いことが明らかとなった。図５（ａ）を参照すると、実施例１の顆粒は、表面に凹凸が存在することが確認された。表面に凹凸を有する実施例１の顆粒は、導水性の向上が期待される。また、図５（ｂ）を参照すると、実施例２の顆粒は、表面が滑らかであることから、コーティングを施すことも検討可能である。

［核物質の検討］
実施例１の製造方法において、核物質を変更して、核物質の表面に溶融成分層を形成した。含水二酸化ケイ素として富士化学工業株式会社のフジシル（登録商標）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとして富士化学工業株式会社のノイシリン（登録商標）ＵＳ２、結晶セルロースとして旭化成株式会社のセルフィア（登録商標）ＣＰ１０２、乳糖と結晶セルロースの混合物としてフロイント産業株式会社のノンパレル（登録商標）１０５、を用いた。検討結果を表２に示す。

表２の結果より、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを核物質として用いる場合では、核物質が細孔を有する吸着剤であるため、表面に溶融成分層を形成できたが、その他の核物質では、表面に溶融成分層を形成できずペースト状になってしまい、溶融成分層の形成は困難であった。

［第１の溶融成分の検討］
実施例１の製造方法において、第１の溶融成分を変更して、核物質の表面に溶融成分層を形成した。第１の溶融成分として、マクロゴール６０００（日油株式会社、マクロゴール６０００（Ｐ））、ラウロマクロゴール（日本サーファクタント工業株式会社）又はステアリン酸（日油株式会社、植物）を用いた。検討結果を表３に示す。

常温で固体の油性の添加剤は、何れも溶融成分層の形成が可能であることが明らかとなった。

［第２の溶融成分の検討］
実施例１の製造方法において、第２の溶融成分を変更して、溶融成分層の表面に原薬含有層を形成した。第２の溶融成分として、ステアリン酸（日油株式会社、植物）、マクロゴール６０００（日油株式会社、マクロゴール６０００（Ｐ））、カルナウバロウ（日本ワックス社、ポリシングワックス１０５）を用いた。検討結果を表４に示す。

常温で固体の油性の添加剤は、何れも原薬含有層の形成が可能であることが明らかとなった。

［第２の溶融成分に代えて使用するポリマーの検討］
第１の溶融成分１ｇ、ポリマー１ｇを混合後、８０℃で２時間加熱した。また第１の溶融成分２ｇも同様に８０℃、２時間加熱し、溶融成分のみとポリマーを混合した溶融成分の粘度の比較を手触りで評価した。溶融成分としてラウロマクロゴール（日本サーファクタント工業株式会社）、ステアリン酸（日油株式会社）又は硬化油（フロイント産業株式会社、ラブリワックス）を用いた。また、ポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＬ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ）、メタクリル酸コポリマーＬ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－ＥｔｓｕＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＰＭＣＡＳＬＦ）、又はポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社、Ｋ３０）を用いた。

評価した結果を表５に示す。

溶融成分としてラウロマクロゴールを用いた場合、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、又はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは粘度が上昇し、相溶性を示すことが明らかとなった。特に、メタクリル酸コポリマーはラウロマクロゴールに対する優れた相溶性を示すことが明らかとなった。また、溶融成分としてステアリン酸を用いた場合、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、又はポリビニルピロリドンは粘度が上昇し、相溶性を示すことが明らかとなった。特に、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びポリビニルピロリドンはステアリン酸に対する優れた相溶性を示すことが明らかとなった。一方、溶融成分として硬化油を用いた場合は、何れのポリマーも相溶性を示さなかった。

［実施例３］
第２の溶融成分に代えて、第１の溶融成分と相溶性を有するポリマーを使用することで顆粒が製造可能であるか検討した。核物質として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００）５００．０ｇと、第１の溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、植物）７５０．０ｇを用いた。含水二酸化ケイ素とステアリン酸を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社、ハイスピードミキサ、ＦＳ―ＧＳ―５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数３００ｒｐｍ、チョッパ回転数５００ｒｐｍ、水温７８．４℃～８２．６℃で１７分間造粒した。

得られた溶融成分層が表面に配置された核物質１６０．０ｇと、原薬としてシタグリプチンリン酸塩４９６．４ｇ、及び第１の溶融成分と相溶性の良いポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ社、オイドラギットＥＰＯ）４８．０ｇを、転動流動層造粒機（株式会社社パウレック、ＭＰ－０１）に投入し、ロータ回転数４００ｒｐｍ、給気温度８５℃で２５分間造粒した。このとき、添加剤の温度は６２℃であった。

得られた顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図５（ｃ）に示す。また、顆粒の粒度を測定した。粒度測定は、レーザー回折・散乱法測定装置（ベックマン・コールター株式会社、ＬＳ１３３２０）を用いて行った。測定した粒度はＤ_１０＝１６５．０μｍ、Ｄ_５０＝２０７．０μｍ、Ｄ_９０＝２７６．０μｍであった。

実施例３の顆粒は、原薬の含有比率が６０％程度であり、原薬の高い含有量を実現可能であることが明らかとなった。

［実施例４］
原薬としてシタグリプチンリン酸塩に代えて、フェキソフェナジン塩酸塩を使用することで顆粒が製造可能であるか検討した。実施例３の溶融成分層が表面に配置された核物質１２０．０ｇと、原薬としてフェキソフェナジン塩酸塩２４０．０ｇ、及び第１の溶融成分と相溶性の良いポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ社、オイドラギットＥＰＯ）４０．０ｇを、転動流動層造粒機（株式会社社パウレック、ＭＰ―０１）に投入し、ロータ回転数４００ｒｐｍ、給気温度８０℃で４５分間造粒した。このとき、添加剤の温度は約６０℃であった。

得られた顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図５（ｄ）に示す。また、顆粒の粒度を測定した。粒度測定は、レーザー回折・散乱法測定装置（ベックマン・コールター株式会社、ＬＳ１３３２０）を用いて行った。測定した粒度はＤ_１０＝１６９．４μｍ、Ｄ_５０＝２１５．３μｍ、Ｄ_９０＝３２０．６μｍであった。

［比較例１］
薬物高含量顆粒の製造に第２の溶融成分が必須であるか検討するため、第２の溶融成分を用いずに溶融造粒を行った。核物質として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００）４３６ｇと、第１の溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、植物）６５４ｇを用いた。含水二酸化ケイ素とステアリン酸を高速撹拌造粒機（深江工業株式会社社、ハイスピードミキサ、ＦＳ―ＧＳ―５Ｊ）に投入し、アジテータ回転数３００ｒｐｍ、チョッパ回転数５００ｒｐｍ、水温７５．７℃～７８．５℃で１５分間造粒した。このとき、添加剤の温度は６９．１℃～７１．９℃であった。

得られた溶融成分層が表面に配置された核物質４０．０ｇと、原薬としてシタグリプチンリン酸塩１２４．１ｇを、転動流動層造粒機（株式会社社パウレック、ＭＰ―０１）に投入し、給気温度８５．０℃で２５分間造粒した。このとき、添加剤の温度は６２℃であった。

得られた顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図５（ｅ）に示す。核物質の表面に溶融成分層が配置されているため、溶融成分層上に原薬が若干付着するものの、第２の溶融成分がないため、薬物高含量顆粒は得られなかった。

［比較例２］
薬物高含量顆粒の製造に第１の溶融成分が必須であるか検討するため、第１の溶融成分を用いずに溶融造粒を行った。核物質として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００）と、第２の溶融成分としてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ社、オイドラギットＥＰＯ）を用いた。含水二酸化ケイ素１６ｇとアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１２ｇとシタグリプチンリン酸塩１２４．１ｇを転動流動層造粒機（株式会社社パウレック、ＭＰ－０１）に投入し、給気温度８５．０℃で２５分間造粒した。このとき、添加剤の温度は６２℃であった。

得られた顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を図５（ｆ）に示す。第１の溶融成分がないため、原薬は核物質上に全く積層されなかった。

１０顆粒、１１核物質、１３溶融成分層、１５原薬含有層、２０顆粒、２５原薬含有層、１３１第１の溶融成分、１５１原薬、１５３第２の溶融成分、２５３ポリマー

Claims

核物質と、前記核物質の表面に配置された溶融成分層と、前記溶融成分層の表面に配置された原薬含有層と、を含み、
前記溶融成分層は、第１の溶融成分を含み、原薬を含まない下地層であり、
前記原薬含有層は、原薬と、第２の溶融成分、又は、前記第１の溶融成分に対して相溶性を有するポリマーと、を含み、
前記第１の溶融成分は、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール、ラウロマクロゴール及びステアリン酸からなる群から選択され、
前記第２の溶融成分は、１００℃以下の融点を有する常温で固体の添加剤であり、
前記第２の溶融成分は、前記第１の溶融成分とは異なる添加剤である、顆粒。
前記第１の溶融成分がステアリン酸又はラウロマクロゴールである場合に、前記相溶性を有するポリマーは、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項１に記載の顆粒。
前記核物質は、球形であり、
前記核物質の粒径は、前記原薬の粒径、及び前記第２の溶融成分の粒径よりも大きい、請求項１に記載の顆粒。
前記核物質は、表面に細孔を有し、
前記溶融成分層は、前記第１の溶融成分が前記細孔にも配置された構造を有する、請求項１に記載の顆粒。
請求項１乃至４の何れか一に記載の顆粒と、
医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含む、製剤。
前記添加剤は、崩壊剤である、請求項５に記載の製剤。