JP3191948B2 - 被覆製剤およびその製造法 - Google Patents
被覆製剤およびその製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は被覆製剤およびその製
造方法に関する。さらに具体的には、熱に安定な医薬化
合物を含む経口投与用被覆製剤およびその製造方法に関
する。
造方法に関する。さらに具体的には、熱に安定な医薬化
合物を含む経口投与用被覆製剤およびその製造方法に関
する。
【０００２】[従来の技術および発明が解決しようとす
る課題]従来、主として使用されている湿式造粒・被覆
などの製剤加工には水や溶媒の使用が不可欠であり、水
や溶媒で容易に分解を受けやすい医薬化合物の製剤化に
は使用できない。従って、そのような医薬化合物につい
ては、その化合物単独か、またはこれに必要な増量剤、
賦形剤その他の添加剤を混合して、散剤としてそのま
ま、またはこの混合物を直接圧縮して造粒し、粒剤とし
て供給するか、さらにこれらをゼラチン硬カプセルに充
填してカプセル剤として、あるいは、乾式圧縮成形して
錠剤として供給されている場合が多い。しかし上記の医
薬化合物が服用に際し、苦味などの著しく不快感を伴う
場合、散剤や粒剤として服用させることは困難である。
またこのような散剤や粒剤では作用部位や作用時間の調
節など困難である。そこで、有効成分の薬効の発現、治
療効果の減弱を伴うことなく、上記の目的を達し得る顆
粒製剤やコーティング製剤の完成がまたれていた。本発
明者らは鋭意研究を行った結果、溶剤を使用することな
く、熱に安定な医薬化合物を含む被覆製剤の製造方法を
完成するに至った。
る課題]従来、主として使用されている湿式造粒・被覆
などの製剤加工には水や溶媒の使用が不可欠であり、水
や溶媒で容易に分解を受けやすい医薬化合物の製剤化に
は使用できない。従って、そのような医薬化合物につい
ては、その化合物単独か、またはこれに必要な増量剤、
賦形剤その他の添加剤を混合して、散剤としてそのま
ま、またはこの混合物を直接圧縮して造粒し、粒剤とし
て供給するか、さらにこれらをゼラチン硬カプセルに充
填してカプセル剤として、あるいは、乾式圧縮成形して
錠剤として供給されている場合が多い。しかし上記の医
薬化合物が服用に際し、苦味などの著しく不快感を伴う
場合、散剤や粒剤として服用させることは困難である。
またこのような散剤や粒剤では作用部位や作用時間の調
節など困難である。そこで、有効成分の薬効の発現、治
療効果の減弱を伴うことなく、上記の目的を達し得る顆
粒製剤やコーティング製剤の完成がまたれていた。本発
明者らは鋭意研究を行った結果、溶剤を使用することな
く、熱に安定な医薬化合物を含む被覆製剤の製造方法を
完成するに至った。
【０００３】
【発明の構成】本発明は熱に安定な医薬化合物の微小粒
子が、結合剤としての第１熱溶融性物質を介して分散さ
れてなり、溶剤を使用することなく転動熱溶融造粒法に
よって製造された造粒物を、第１熱溶融性物質より低い
融点を持つ被覆剤としての第２熱溶融性物質で被覆して
なる被覆製剤、および熱に安定な医薬化合物の微小粒子
と結合剤としての第１熱溶融性物質を含む混合物を、第
１熱熔融性物質の加熱溶融下で、溶剤を使用することな
く転動造粒法により造粒し、ついで造粒物を該第１熱熔
融性物質より低い融点を持つ被覆剤としての第２熱溶融
性物質で被覆することを特徴とする被覆製剤の製造法を
提供するものである。
子が、結合剤としての第１熱溶融性物質を介して分散さ
れてなり、溶剤を使用することなく転動熱溶融造粒法に
よって製造された造粒物を、第１熱溶融性物質より低い
融点を持つ被覆剤としての第２熱溶融性物質で被覆して
なる被覆製剤、および熱に安定な医薬化合物の微小粒子
と結合剤としての第１熱溶融性物質を含む混合物を、第
１熱熔融性物質の加熱溶融下で、溶剤を使用することな
く転動造粒法により造粒し、ついで造粒物を該第１熱熔
融性物質より低い融点を持つ被覆剤としての第２熱溶融
性物質で被覆することを特徴とする被覆製剤の製造法を
提供するものである。
【０００４】本発明の特徴から、本発明で使用し得る医
薬化合物は実質的に熱（例えば約２００℃以下の温度）
に安定でなければならない。本発明の方法は、水または
／および有機溶媒などの溶剤を使用しないことから、溶
剤に不安定な物質に対しても特に有利に適用し得る。こ
こで用いる溶剤とは本発明を適用し得る医薬化合物を溶
解し得る、例えば水、有機溶媒などをいい、溶剤に不安
定とは、医薬化合物が容易に（例えば約１時間以内）、
溶剤により影響を受けて、物理的、化学的および／また
は生物学的な性質が実質的に変化することをいう。医薬
化合物の具体的なものとしては、テルフェナジン、マレ
イン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、マ
レイン酸カルビノキサミン、塩酸プロメタジン、サリチ
ル酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、アスピ
リン、サリチルアミド、エタンザミド、アセトアミノフ
ェン、ジクロフェナクナトリウムなどの解熱鎮痛剤、Ｓ
−１４５２、シクロホスファミドなどの気管支拡張剤、
臭化水素酸デキストロメトルファン、りん酸ジヒドロコ
デイン、塩酸クロペラスチン、塩酸フェニルプロパノー
ルアミン、メチルエフェドリン、硫酸カリウムクレゾー
ル、硫酸モルヒネ、りん酸コデイン、ベラドンナ総アル
カロイドなどの鎮咳去痰剤、塩酸ベネキサートベタデッ
クス（以下、ＴＡ９０３という）、ピペラジン、セトラ
キサート、ラニチジン、ファモチジンなどの抗潰瘍剤、
ピンドロール、プロプラノロール、アルプレノロール、
オキシプレノロール、ジルチアゼム、ピナシジルなどの
循環器薬剤、５−フルオロウラシル、テガフールなどの
抗腫瘍剤、セファレキシン、セファクロール、Ｓ−１１
０８などの抗生物質、シノキサシン、エノキサシン、ロ
メフロキサシンなどの抗菌剤などである。
薬化合物は実質的に熱（例えば約２００℃以下の温度）
に安定でなければならない。本発明の方法は、水または
／および有機溶媒などの溶剤を使用しないことから、溶
剤に不安定な物質に対しても特に有利に適用し得る。こ
こで用いる溶剤とは本発明を適用し得る医薬化合物を溶
解し得る、例えば水、有機溶媒などをいい、溶剤に不安
定とは、医薬化合物が容易に（例えば約１時間以内）、
溶剤により影響を受けて、物理的、化学的および／また
は生物学的な性質が実質的に変化することをいう。医薬
化合物の具体的なものとしては、テルフェナジン、マレ
イン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、マ
レイン酸カルビノキサミン、塩酸プロメタジン、サリチ
ル酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤、アスピ
リン、サリチルアミド、エタンザミド、アセトアミノフ
ェン、ジクロフェナクナトリウムなどの解熱鎮痛剤、Ｓ
−１４５２、シクロホスファミドなどの気管支拡張剤、
臭化水素酸デキストロメトルファン、りん酸ジヒドロコ
デイン、塩酸クロペラスチン、塩酸フェニルプロパノー
ルアミン、メチルエフェドリン、硫酸カリウムクレゾー
ル、硫酸モルヒネ、りん酸コデイン、ベラドンナ総アル
カロイドなどの鎮咳去痰剤、塩酸ベネキサートベタデッ
クス（以下、ＴＡ９０３という）、ピペラジン、セトラ
キサート、ラニチジン、ファモチジンなどの抗潰瘍剤、
ピンドロール、プロプラノロール、アルプレノロール、
オキシプレノロール、ジルチアゼム、ピナシジルなどの
循環器薬剤、５−フルオロウラシル、テガフールなどの
抗腫瘍剤、セファレキシン、セファクロール、Ｓ−１１
０８などの抗生物質、シノキサシン、エノキサシン、ロ
メフロキサシンなどの抗菌剤などである。
【０００５】熱熔融性物質（第１熱熔融性物質および第
２熱熔融性物質のいずれをも含む）は約４０℃以上、好
ましくは約５０〜１５０℃の温度で容易に溶融し、低粘
度（好ましくは自己流動性を示す程度の粘度）の溶融物
を与えるものであればいかなるものでもよく、その典型
的な例はポリエチレングリコール類である。熱溶融性物
質は親水性物質または疎水性物質のみであってもよく、
また少なくとも１種の親水性物質と少なくとも１種の疎
水性物質の混合物であってもよい。混合物を使用すれば
融点降下を利用することもできる。また混合物の使用に
より、被覆製剤、すなわち、消化器官中で最終な形態の
被覆造粒物の崩壊時間および溶出時間の調節も可能であ
る。親水性物質の例としては、平均分子量が約４５０以
上、好ましくは約１０００以上、より好ましくは約２０
００以上約２００００以下のポリエチレングリコール類
（日本薬局方収載;マクロゴール)、Ｄ−グルコース、麦
芽糖、果糖などの糖類、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビ
トールなどの糖アルコール類、ソルビタン、プルロニッ
クＦ６８などの界面活性剤などが例示されるが、とりわ
けポリエチレングリコール類が好ましい。疎水性物質と
してはワセリン、パラフィンと通称される直鎖状の飽和
炭化水素類、カカオ脂、牛脂、豚脂、硬化大豆油、硬化
ヒマシ油などの油脂類、密ろう、さらし密ろうなどの動
植物ろう、ステアリン酸などの高級脂肪酸類、セタノー
ル、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、既
製の硬化植物油、例えば硬化ヒマシ油（ラブリワックス
−１０１）、硬化ナタネ油（ラブリワックス１０３）、
カルナウバろうとパラフィンからなるポリッシングワッ
クス−１０１、グリセリン−モノ、ジ、トリ混合パルミ
テートであるプレシロールなどが挙げられる。
２熱熔融性物質のいずれをも含む）は約４０℃以上、好
ましくは約５０〜１５０℃の温度で容易に溶融し、低粘
度（好ましくは自己流動性を示す程度の粘度）の溶融物
を与えるものであればいかなるものでもよく、その典型
的な例はポリエチレングリコール類である。熱溶融性物
質は親水性物質または疎水性物質のみであってもよく、
また少なくとも１種の親水性物質と少なくとも１種の疎
水性物質の混合物であってもよい。混合物を使用すれば
融点降下を利用することもできる。また混合物の使用に
より、被覆製剤、すなわち、消化器官中で最終な形態の
被覆造粒物の崩壊時間および溶出時間の調節も可能であ
る。親水性物質の例としては、平均分子量が約４５０以
上、好ましくは約１０００以上、より好ましくは約２０
００以上約２００００以下のポリエチレングリコール類
（日本薬局方収載;マクロゴール)、Ｄ−グルコース、麦
芽糖、果糖などの糖類、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビ
トールなどの糖アルコール類、ソルビタン、プルロニッ
クＦ６８などの界面活性剤などが例示されるが、とりわ
けポリエチレングリコール類が好ましい。疎水性物質と
してはワセリン、パラフィンと通称される直鎖状の飽和
炭化水素類、カカオ脂、牛脂、豚脂、硬化大豆油、硬化
ヒマシ油などの油脂類、密ろう、さらし密ろうなどの動
植物ろう、ステアリン酸などの高級脂肪酸類、セタノー
ル、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、既
製の硬化植物油、例えば硬化ヒマシ油（ラブリワックス
−１０１）、硬化ナタネ油（ラブリワックス１０３）、
カルナウバろうとパラフィンからなるポリッシングワッ
クス−１０１、グリセリン−モノ、ジ、トリ混合パルミ
テートであるプレシロールなどが挙げられる。
【０００６】上述の親水性および疎水性物質の１種また
はそれ以上を適当に選択して、造粒工程における結合剤
（すなわち、第１熱熔融性物質）として、被覆工程にお
ける被覆剤（すなわち、第２熱熔融性物質）として使用
することができる。一般に、被覆形成に供するための第
２熱溶融性物質の融点(融解温度)は先の造粒工程で結合
剤として用いた第１熱溶融性物質の融点より原則として
低い物質を採用することが望ましい。何故なら、被覆時
の加熱によって第１熱溶融性物質を結合剤とする造粒物
の熱軟化や変形を防止するためである。この目的のため
には、例えば、造粒用の結合剤である第１熱溶融性物質
としてポリエチレングリコール６０００を採用したなら
ば、被覆時に用いる第２熱溶融性物質としてのポリエチ
レングリコールは４０００を採用することが望ましい。
また、造粒工程で１種類の熱溶融性物質を結合剤として
使用し、被覆工程で被覆形成のために他の熱溶融性物質
との混合物を使用することもできる。何故なら、２種ま
たはそれ以上の熱熔融性物質の混合物はそれらのいずれ
の融点よりも低い融点を示すからである。
はそれ以上を適当に選択して、造粒工程における結合剤
（すなわち、第１熱熔融性物質）として、被覆工程にお
ける被覆剤（すなわち、第２熱熔融性物質）として使用
することができる。一般に、被覆形成に供するための第
２熱溶融性物質の融点(融解温度)は先の造粒工程で結合
剤として用いた第１熱溶融性物質の融点より原則として
低い物質を採用することが望ましい。何故なら、被覆時
の加熱によって第１熱溶融性物質を結合剤とする造粒物
の熱軟化や変形を防止するためである。この目的のため
には、例えば、造粒用の結合剤である第１熱溶融性物質
としてポリエチレングリコール６０００を採用したなら
ば、被覆時に用いる第２熱溶融性物質としてのポリエチ
レングリコールは４０００を採用することが望ましい。
また、造粒工程で１種類の熱溶融性物質を結合剤として
使用し、被覆工程で被覆形成のために他の熱溶融性物質
との混合物を使用することもできる。何故なら、２種ま
たはそれ以上の熱熔融性物質の混合物はそれらのいずれ
の融点よりも低い融点を示すからである。
【０００７】造粒工程では、結合剤としてポリエチレン
グリコールまたは硬化ヒマシ油の使用が好ましい。被覆
工程では、被覆剤として、親水性物質および疎水性物質
のそれぞれ、約５〜３０重量％および約１０〜６０重量
％からなる混合物を使用するのが好ましい。結合剤また
は被覆剤としての熱熔融性物質には必要に応じて他の添
加剤を加えることができる。例えば、自動酸化しやすい
ポリエチレングリコールやトリグリセリドを結合剤とし
て用いる場合には、適当な抗酸化剤を少量添加して、そ
の自動酸化を防止するのが好ましい。抗酸化剤としては
種々のものを使用しうるが、とりわけdl−α−トコフェ
ロール、d−α−トコフェロール、d−α−トコフェロー
ルアセテート等、常温で油状のものが好ましく使用され
る。このような抗酸化剤を使用すると、時に主薬として
の医薬化合物に対する安定化効果が認められる場合もあ
る。抗酸化剤の添加量は、結合剤に対して通常約１００
ppm〜５０００ppmさらに好ましくは５００ppm〜２００
０ppmである。
グリコールまたは硬化ヒマシ油の使用が好ましい。被覆
工程では、被覆剤として、親水性物質および疎水性物質
のそれぞれ、約５〜３０重量％および約１０〜６０重量
％からなる混合物を使用するのが好ましい。結合剤また
は被覆剤としての熱熔融性物質には必要に応じて他の添
加剤を加えることができる。例えば、自動酸化しやすい
ポリエチレングリコールやトリグリセリドを結合剤とし
て用いる場合には、適当な抗酸化剤を少量添加して、そ
の自動酸化を防止するのが好ましい。抗酸化剤としては
種々のものを使用しうるが、とりわけdl−α−トコフェ
ロール、d−α−トコフェロール、d−α−トコフェロー
ルアセテート等、常温で油状のものが好ましく使用され
る。このような抗酸化剤を使用すると、時に主薬として
の医薬化合物に対する安定化効果が認められる場合もあ
る。抗酸化剤の添加量は、結合剤に対して通常約１００
ppm〜５０００ppmさらに好ましくは５００ppm〜２００
０ppmである。
【０００８】さらに、被覆剤としての第２熱熔融性物質
は、被覆製剤（すなわち被覆造粒物）の崩壊や溶解をあ
る程度促進したり遅延させるなどの目的のために、例え
ば通常の固形医薬品の製造に用いられる添加剤とともに
使用することができる。例えば、乳糖などの糖類、小麦
澱粉やとうもろこし澱粉などの澱粉類など、タルク、炭
酸カルシウム、酸化チタンなどの無機性添加剤などが代
表としてあげられる。このほか、本発明の造粒物または
被覆造粒物製剤には色素、着香剤、保存剤、安定剤、緩
衝剤等の常用添加剤を加えることができる。
は、被覆製剤（すなわち被覆造粒物）の崩壊や溶解をあ
る程度促進したり遅延させるなどの目的のために、例え
ば通常の固形医薬品の製造に用いられる添加剤とともに
使用することができる。例えば、乳糖などの糖類、小麦
澱粉やとうもろこし澱粉などの澱粉類など、タルク、炭
酸カルシウム、酸化チタンなどの無機性添加剤などが代
表としてあげられる。このほか、本発明の造粒物または
被覆造粒物製剤には色素、着香剤、保存剤、安定剤、緩
衝剤等の常用添加剤を加えることができる。
【０００９】通常用いられる結合剤の量は、医薬化合物
の１重量部につき、約０.０５〜０.４重量部である。通
常使用される被覆剤の量は、造粒物１重量部につき、約
０．１〜２重量部である。造粒物を覆う被覆層は必ずし
も１層である必要はなく、２層またはそれ以上であって
もよい。例えば、親水性熱溶融性物質および疎水性熱溶
融性物質からなる被覆剤を使用して１層のみの被覆層を
形成させてもよいし、最初親水性熱溶融性物質、ついで
疎水性熱溶融性物質を用いて２層の被覆層を形成させて
もよい。１層の被覆層または２層の被覆層形成のため
に、典型的には、造粒物１重量部に対して親水性熱溶融
性物質約０．０５〜０.３重量部、好ましくは約０.０８
〜０.２重量部、および疎水性熱溶融性物質を約０.１〜
０.６重量部、好ましくは約０.２〜０.４重量部を用い
る。
の１重量部につき、約０.０５〜０.４重量部である。通
常使用される被覆剤の量は、造粒物１重量部につき、約
０．１〜２重量部である。造粒物を覆う被覆層は必ずし
も１層である必要はなく、２層またはそれ以上であって
もよい。例えば、親水性熱溶融性物質および疎水性熱溶
融性物質からなる被覆剤を使用して１層のみの被覆層を
形成させてもよいし、最初親水性熱溶融性物質、ついで
疎水性熱溶融性物質を用いて２層の被覆層を形成させて
もよい。１層の被覆層または２層の被覆層形成のため
に、典型的には、造粒物１重量部に対して親水性熱溶融
性物質約０．０５〜０.３重量部、好ましくは約０.０８
〜０.２重量部、および疎水性熱溶融性物質を約０.１〜
０.６重量部、好ましくは約０.２〜０.４重量部を用い
る。
【００１０】既述のように、本発明の被覆製剤の製造方
法は造粒工程と被覆工程からなる。造粒操作は通常転動
造粒法によって実施され、特に転動熱溶融造粒法によ
る。一方、被覆操作はパンによる方法または流動層を用
いる方法など種々の方法で行うことができる。造粒工程
は通常、医薬化合物と結合剤としての第１熱溶融性物質
からなる混合物を、第１熱溶融性物質の溶融状態で転動
させて行う。これにより医薬化合物の微小粒子が結合剤
としての第１熱溶融性物質を介してほぼ均一に分散され
た造粒物が得られる。ついで被覆工程は得られた造粒物
に被覆剤としての第２熱溶融性物質を添加しつつ、第２
熱溶融性物質の溶融状態で転動させつつ行う。
法は造粒工程と被覆工程からなる。造粒操作は通常転動
造粒法によって実施され、特に転動熱溶融造粒法によ
る。一方、被覆操作はパンによる方法または流動層を用
いる方法など種々の方法で行うことができる。造粒工程
は通常、医薬化合物と結合剤としての第１熱溶融性物質
からなる混合物を、第１熱溶融性物質の溶融状態で転動
させて行う。これにより医薬化合物の微小粒子が結合剤
としての第１熱溶融性物質を介してほぼ均一に分散され
た造粒物が得られる。ついで被覆工程は得られた造粒物
に被覆剤としての第２熱溶融性物質を添加しつつ、第２
熱溶融性物質の溶融状態で転動させつつ行う。
【００１１】以下に造粒操作および被覆操作をさらに詳
細に述べる。加熱温度調節機構、例えば加熱、冷却用熱
媒体を循環させるジャケットを備えているか、加熱、冷
却用の送風装置を備えている撹拌または転動型のミキサ
ー（すなわち造粒機）(ユニバーサルミキサー、ハイス
ピードミキサー、スーパーミキサー、遠心転動造粒機な
どが例示される)の容器部分の温度をあらかじめ採用す
る第１熱溶融性物質の溶融温度以上、好ましくはその温
度の約２０〜４０℃程度高くしておく。この容器にあら
かじめ混合した第１熱溶融性物質の粉末と医薬化合物を
含む混合粉体を入れ撹拌する。この時第１熱溶融性物質
が溶融し粘質液体状となって結合剤の役割を果たし、医
薬化合物粒子間を結合させて、造粒が始まる。容器の予
熱操作は必ずしも行う必要はなく、容器に混合粉体を入
れた後撹拌しながら加熱を行ってもよい。造粒が始まる
と、その後は粒子が転動するようになるので、粒子が目
的とする大きさになるまで混合粉体を加えながら撹拌、
転動を続ける。
細に述べる。加熱温度調節機構、例えば加熱、冷却用熱
媒体を循環させるジャケットを備えているか、加熱、冷
却用の送風装置を備えている撹拌または転動型のミキサ
ー（すなわち造粒機）(ユニバーサルミキサー、ハイス
ピードミキサー、スーパーミキサー、遠心転動造粒機な
どが例示される)の容器部分の温度をあらかじめ採用す
る第１熱溶融性物質の溶融温度以上、好ましくはその温
度の約２０〜４０℃程度高くしておく。この容器にあら
かじめ混合した第１熱溶融性物質の粉末と医薬化合物を
含む混合粉体を入れ撹拌する。この時第１熱溶融性物質
が溶融し粘質液体状となって結合剤の役割を果たし、医
薬化合物粒子間を結合させて、造粒が始まる。容器の予
熱操作は必ずしも行う必要はなく、容器に混合粉体を入
れた後撹拌しながら加熱を行ってもよい。造粒が始まる
と、その後は粒子が転動するようになるので、粒子が目
的とする大きさになるまで混合粉体を加えながら撹拌、
転動を続ける。
【００１２】この際、造粒を効率よく開始させるため
に、粒子の核となる物質を採用する方法がある。核物質
としては、微結晶セルロース粒(アビセルＳＰ−旭化成
（株）製)、グラニュー糖、ノンパレル（フロイント産
業（株）製）などが例示される。造粒機の容器に核物質
を入れ、容器の温度を溶融性物質の溶融温度以上、好ま
しくはその温度の約２０〜４０℃程度高くして、撹拌す
る。これに、あらかじめ混合した第１熱溶融性物質の粉
末と医薬化合物とを含む混合粉体を入れ撹拌をおこなう
と、造粒が開始され転動するようになるので、目的の大
きさになるまで混合粉体を加えながら撹拌・転動を継続
し粒子を成長させる。目的とする大きさまで粒子を成長
させた後、容器の温度を約４０℃以下にまで下げ、造粒
物を冷却させると緻密な硬い造粒物が得られる。
に、粒子の核となる物質を採用する方法がある。核物質
としては、微結晶セルロース粒(アビセルＳＰ−旭化成
（株）製)、グラニュー糖、ノンパレル（フロイント産
業（株）製）などが例示される。造粒機の容器に核物質
を入れ、容器の温度を溶融性物質の溶融温度以上、好ま
しくはその温度の約２０〜４０℃程度高くして、撹拌す
る。これに、あらかじめ混合した第１熱溶融性物質の粉
末と医薬化合物とを含む混合粉体を入れ撹拌をおこなう
と、造粒が開始され転動するようになるので、目的の大
きさになるまで混合粉体を加えながら撹拌・転動を継続
し粒子を成長させる。目的とする大きさまで粒子を成長
させた後、容器の温度を約４０℃以下にまで下げ、造粒
物を冷却させると緻密な硬い造粒物が得られる。
【００１３】得られた造粒物、すなわち、未被覆造粒物
を被覆して被覆製剤を得る。被覆は種々の操作により行
うことができるが、一般には次の様にして行われる。被
覆操作に供する撹拌、転動装置は先の造粒に供したミキ
サーをそのまま使用することができる。ミキサーの容器
部分の温度を被覆剤としての第２熱溶融性物質の融点〜
融解温度より約２０℃程度高くしておく。この容器に造
粒工程で得られた未被覆造粒物をいれ撹拌、転動させて
余熱し、ついであらかじめ混合した被覆形成用の第２熱
溶融性物質の粉末と必要あれば被覆形成用添加剤とをあ
らかじめ混合した粉末をふり掛けるように加え、被覆を
溶着形成させる。ふり掛ける混合粉末の量によって、被
覆の厚さを任意に調節することができ、その結果、最終
製剤の被覆造粒物の崩壊や溶解をある程度促進したり遅
延させたりすることが可能になる。上記の工程におい
て、容器の予熱操作は必ずしも行う必要はなく、容器に
造粒物を入れて所望により他の添加剤を含む第２熱熔融
性物質を添加して撹拌、転動しながら加熱してもよい。
被覆層の形成は同一の被覆剤または異なる被覆剤を使用
して２工程またはそれ以上の工程でおこなってもよい。
目的とする厚さまで被覆層を成長させた後、容器の温度
を約４０℃以下にまで下げ、被覆された造粒物を撹拌、
転動しながら冷却すれば緻密で、強固な被覆層を有する
粒剤が高収率で得られる。
を被覆して被覆製剤を得る。被覆は種々の操作により行
うことができるが、一般には次の様にして行われる。被
覆操作に供する撹拌、転動装置は先の造粒に供したミキ
サーをそのまま使用することができる。ミキサーの容器
部分の温度を被覆剤としての第２熱溶融性物質の融点〜
融解温度より約２０℃程度高くしておく。この容器に造
粒工程で得られた未被覆造粒物をいれ撹拌、転動させて
余熱し、ついであらかじめ混合した被覆形成用の第２熱
溶融性物質の粉末と必要あれば被覆形成用添加剤とをあ
らかじめ混合した粉末をふり掛けるように加え、被覆を
溶着形成させる。ふり掛ける混合粉末の量によって、被
覆の厚さを任意に調節することができ、その結果、最終
製剤の被覆造粒物の崩壊や溶解をある程度促進したり遅
延させたりすることが可能になる。上記の工程におい
て、容器の予熱操作は必ずしも行う必要はなく、容器に
造粒物を入れて所望により他の添加剤を含む第２熱熔融
性物質を添加して撹拌、転動しながら加熱してもよい。
被覆層の形成は同一の被覆剤または異なる被覆剤を使用
して２工程またはそれ以上の工程でおこなってもよい。
目的とする厚さまで被覆層を成長させた後、容器の温度
を約４０℃以下にまで下げ、被覆された造粒物を撹拌、
転動しながら冷却すれば緻密で、強固な被覆層を有する
粒剤が高収率で得られる。
【００１４】所望ならば、他の適当な操作を上記の造粒
工程後と被覆工程後に挿入してもよい。例えば、造粒操
作後被覆操作前の未被覆造粒物の表面にタルクからなる
被覆層を形成させることができる。タルクを添加すれば
造粒物の表面にタルクの皮膜(インナータルク層)を形成
し、生成する造粒物の物理的強度を高めることができ
る。この様にして製造されたインナータルク層を有する
造粒物は、引き続き行われる被覆操作時の破損やひび割
れを防ぎ、一部粉末化した医薬化合物がコーティング後
に再付着するという欠点を補うことができる。またこの
インナータルク層中に適当な崩壊剤を配合すれば、服用
時には主薬としての医薬化合物を溶出せず、服用後、速
やかに溶出させる製剤を調製できる。このインナータル
ク層は造粒物重量に対して１〜３０％重量増、さらに好
ましくは５〜２０％重量増になるようにタルクを添加す
れば良い。
工程後と被覆工程後に挿入してもよい。例えば、造粒操
作後被覆操作前の未被覆造粒物の表面にタルクからなる
被覆層を形成させることができる。タルクを添加すれば
造粒物の表面にタルクの皮膜(インナータルク層)を形成
し、生成する造粒物の物理的強度を高めることができ
る。この様にして製造されたインナータルク層を有する
造粒物は、引き続き行われる被覆操作時の破損やひび割
れを防ぎ、一部粉末化した医薬化合物がコーティング後
に再付着するという欠点を補うことができる。またこの
インナータルク層中に適当な崩壊剤を配合すれば、服用
時には主薬としての医薬化合物を溶出せず、服用後、速
やかに溶出させる製剤を調製できる。このインナータル
ク層は造粒物重量に対して１〜３０％重量増、さらに好
ましくは５〜２０％重量増になるようにタルクを添加す
れば良い。
【００１５】
【実施例】具体的な実施態様を下記の実施例により詳細
に記載するが、％および部は特に断らなければ重量％お
よび重量部で示す。 実施例１:造粒−１ 塩酸ベネキサート−β−シクロデキストリン包接化合物
(以下、ＴＡ９０３という)を４０部、あらかじめ粉砕し
て約３００μm(４８メッシュ)以下としたポリエチレン
グリコール６０００の１８部および砂糖粉末４部を混合
して造粒用混合物とする。撹拌型の造粒機であるスーパ
ーミキサー(川田製作所製、ＳＭ−５型)に造粒用混合物
１５０gを入れ、ミキサーのジャケット部に熱湯を流し
て造粒容器部の温度を９５〜１００℃に加熱する。この
時、ミキサーの撹拌羽を緩やかに回転させる。造粒用混
合物の第１熱溶融性物質であるポリエチレングリコール
６０００が溶融して混合物全体が湿潤した状態になった
ら、撹拌速度を早くし(約９００rpm)造粒を開始させ
る。造粒が始まると造粒用混合物は微小な球状となって
ミキサー内部を転動するようになるので、先に用意した
造粒用混合物３５０gを徐々にふり掛けて粒子をさらに
成長させる。ジャケットに水を流してミキサーの容器部
の温度を４０℃以下に下げ、造粒物を冷却する。ここま
でに得られた造粒物の粒度分布は次のようであった。 ２４メッシュ （７１０μm以上） ２２.２g（ ４.５％） ２４〜３５ （７１０〜４２０μm） １４９.７g（３０.４％） ３５〜１００ （４２０〜１５０μm） ３０２.０g（６１.４％） １００メッシュ（１５０μm以下） １８.１g（ ３.７％） 合 計 ４９２.０g
に記載するが、％および部は特に断らなければ重量％お
よび重量部で示す。 実施例１:造粒−１ 塩酸ベネキサート−β−シクロデキストリン包接化合物
(以下、ＴＡ９０３という)を４０部、あらかじめ粉砕し
て約３００μm(４８メッシュ)以下としたポリエチレン
グリコール６０００の１８部および砂糖粉末４部を混合
して造粒用混合物とする。撹拌型の造粒機であるスーパ
ーミキサー(川田製作所製、ＳＭ−５型)に造粒用混合物
１５０gを入れ、ミキサーのジャケット部に熱湯を流し
て造粒容器部の温度を９５〜１００℃に加熱する。この
時、ミキサーの撹拌羽を緩やかに回転させる。造粒用混
合物の第１熱溶融性物質であるポリエチレングリコール
６０００が溶融して混合物全体が湿潤した状態になった
ら、撹拌速度を早くし(約９００rpm)造粒を開始させ
る。造粒が始まると造粒用混合物は微小な球状となって
ミキサー内部を転動するようになるので、先に用意した
造粒用混合物３５０gを徐々にふり掛けて粒子をさらに
成長させる。ジャケットに水を流してミキサーの容器部
の温度を４０℃以下に下げ、造粒物を冷却する。ここま
でに得られた造粒物の粒度分布は次のようであった。 ２４メッシュ （７１０μm以上） ２２.２g（ ４.５％） ２４〜３５ （７１０〜４２０μm） １４９.７g（３０.４％） ３５〜１００ （４２０〜１５０μm） ３０２.０g（６１.４％） １００メッシュ（１５０μm以下） １８.１g（ ３.７％） 合 計 ４９２.０g
【００１６】実施例２:造粒−２ 実施例１での粒度分布はふり掛ける造粒用混合物の量に
よって支配され、多くするとその分布は大きい粒子側に
なることは言うまでもない。実施例１で得られた粒子サ
イズ３５−１００メッシュ部分の１５０ｇをミキサーに
入れ、撹拌羽を緩やかに回転させ、造粒物を緩やかに転
動させながら、容器部分の温度を９５〜１００℃に加熱
する。内容物粒子が加熱され、表面が溶融し始めると撹
拌速度を高め、先に用意した造粒用混合物３５０gを振
り掛けながら撹拌を継続し、粒子を転動成長させる。ジ
ャケットに水を通してミキサーの容器部の温度を４０℃
以下に下げ造粒物を冷却する。得られた造粒物の粒度分
布は次のようであった。 ２４メッシュ （７１０μm以上） １４.６g（ ３.０％） ２４〜３５ （７１０〜４２０μm） ３２３.３g（６５.５％） ３５〜１００ （４２０〜１５０μm） １０３.９g（２１.１％） １００メッシュ（１５０μm以下） ５１.５g（１０.４％） 合 計 ４９３.３g
よって支配され、多くするとその分布は大きい粒子側に
なることは言うまでもない。実施例１で得られた粒子サ
イズ３５−１００メッシュ部分の１５０ｇをミキサーに
入れ、撹拌羽を緩やかに回転させ、造粒物を緩やかに転
動させながら、容器部分の温度を９５〜１００℃に加熱
する。内容物粒子が加熱され、表面が溶融し始めると撹
拌速度を高め、先に用意した造粒用混合物３５０gを振
り掛けながら撹拌を継続し、粒子を転動成長させる。ジ
ャケットに水を通してミキサーの容器部の温度を４０℃
以下に下げ造粒物を冷却する。得られた造粒物の粒度分
布は次のようであった。 ２４メッシュ （７１０μm以上） １４.６g（ ３.０％） ２４〜３５ （７１０〜４２０μm） ３２３.３g（６５.５％） ３５〜１００ （４２０〜１５０μm） １０３.９g（２１.１％） １００メッシュ（１５０μm以下） ５１.５g（１０.４％） 合 計 ４９３.３g
【００１７】実施例３:被覆−１ ステアリルアルコール６部にポリエチレングリコール４
０００ ４部を加え、８０℃で加熱溶融し、撹拌混合し
た後冷却して得た固形物を粉砕して約３００μm以下と
し被覆用混合末としてあらかじめ調製し、用意してお
く。さらに、この被覆用混合末を用いて次のような第１
層(下掛け層)および第２層(上掛け層)用被覆用混合物を
調製しておく。 第１層被覆用混合物 第２層被覆用混合物 タルク ２部 タルク ２部 コーンスターチ ２部 ラブリワックス ２部 被覆用混合末 １部 被覆用混合末 １部 計 ５部 計 ５部 実施例１または実施例２で製造した造粒物の２４〜３５
メッシュ(７１０〜４２０μm)部分の２５０gをスーパー
ミキサー(ＳＭ−５型)の造粒用容器に入れ、緩やかに撹
拌し、造粒物を転動させながら、温度調製用のジャケッ
トに温水を流して６０℃に加温する。造粒物の温度が上
昇したら撹拌速度を高め、第１層被覆用混合物をすこし
づつ、均一にふり掛けながら撹拌を継続し、最終的に１
５０gの混合末を被覆物として粒子に溶着させる。ジャ
ケットに水を通してミキサーの容器部の温度を４０℃以
下に下げ被覆された造粒物を冷却する。この操作で得ら
れた被覆された造粒物(粒子サイズ１６〜３５メッシュ;
１０００〜４２０μm)の得量は４０２.５gであり、被覆
率*は６１％であった。*％＝被覆された造粒物重量−被
覆前造粒物重量／被覆前造粒物重量×１００ジャケット
通水湯温を再び５７℃に上げ、上記の被覆された造粒物
４０２gを容器にいれ、内容造粒物を転動撹拌しなが
ら、これに第２層被覆用混合物を第１層被覆操作と同様
に操作して、第２層目の被覆を達成せしめる。ジャケッ
トに水を通してミキサーの容器部の温度を４０℃以下に
下げ被覆された造粒物を冷却する。この第２層被覆操作
で得られた被覆された造粒物(粒子サイズ１６〜３５メ
ッシュ;１０００〜４２０μm)の得量は４８２gであり、
被覆率**は２０％であった。 **％＝（第２層被覆造粒物の重量−第１層被覆造粒物の
重量／第１層被覆造粒物の重量）×１００
０００ ４部を加え、８０℃で加熱溶融し、撹拌混合し
た後冷却して得た固形物を粉砕して約３００μm以下と
し被覆用混合末としてあらかじめ調製し、用意してお
く。さらに、この被覆用混合末を用いて次のような第１
層(下掛け層)および第２層(上掛け層)用被覆用混合物を
調製しておく。 第１層被覆用混合物 第２層被覆用混合物 タルク ２部 タルク ２部 コーンスターチ ２部 ラブリワックス ２部 被覆用混合末 １部 被覆用混合末 １部 計 ５部 計 ５部 実施例１または実施例２で製造した造粒物の２４〜３５
メッシュ(７１０〜４２０μm)部分の２５０gをスーパー
ミキサー(ＳＭ−５型)の造粒用容器に入れ、緩やかに撹
拌し、造粒物を転動させながら、温度調製用のジャケッ
トに温水を流して６０℃に加温する。造粒物の温度が上
昇したら撹拌速度を高め、第１層被覆用混合物をすこし
づつ、均一にふり掛けながら撹拌を継続し、最終的に１
５０gの混合末を被覆物として粒子に溶着させる。ジャ
ケットに水を通してミキサーの容器部の温度を４０℃以
下に下げ被覆された造粒物を冷却する。この操作で得ら
れた被覆された造粒物(粒子サイズ１６〜３５メッシュ;
１０００〜４２０μm)の得量は４０２.５gであり、被覆
率*は６１％であった。*％＝被覆された造粒物重量−被
覆前造粒物重量／被覆前造粒物重量×１００ジャケット
通水湯温を再び５７℃に上げ、上記の被覆された造粒物
４０２gを容器にいれ、内容造粒物を転動撹拌しなが
ら、これに第２層被覆用混合物を第１層被覆操作と同様
に操作して、第２層目の被覆を達成せしめる。ジャケッ
トに水を通してミキサーの容器部の温度を４０℃以下に
下げ被覆された造粒物を冷却する。この第２層被覆操作
で得られた被覆された造粒物(粒子サイズ１６〜３５メ
ッシュ;１０００〜４２０μm)の得量は４８２gであり、
被覆率**は２０％であった。 **％＝（第２層被覆造粒物の重量−第１層被覆造粒物の
重量／第１層被覆造粒物の重量）×１００
【００１８】実施例４:被覆−２ 実施例３で調製した被覆用混合末１部にタルク２部、コ
ーンスターチ１.２部、ラブリワックス−１０１の０.８
部を均一に混合した遅延被覆用混合物とし、これを以下
に記載する方法で造粒物に熱溶融法で被覆する。すなわ
ち、実施例１および／または実施例２で製造した造粒物
の２４〜３５メッシュ(７１０〜４２０μm)部分の２５
０gをスーパーミキサー(ＳＭ−５型)の造粒用容器に入
れ、緩やかに撹拌し、造粒物を転動させながら、温度調
節用のジャケットに温水を流して５８℃に加温する。造
粒物の温度が上昇したら撹拌速度を高め、遅延被覆用混
合末をすこしづつ、均一にふり掛けながら撹拌を継続
し、遅延被覆用混合末を被覆物として粒子に溶着させ
た。ジャケットに水を通してミキサーの容器部の温度を
４０℃以下に下げ被覆された造粒物を冷却する。この操
作で得られた被覆された造粒物(粒子サイズ１６〜３５
メッシュ;１０００〜４２０μm)の得量は５１０gであ
り、被覆率は１０４％であった。
ーンスターチ１.２部、ラブリワックス−１０１の０.８
部を均一に混合した遅延被覆用混合物とし、これを以下
に記載する方法で造粒物に熱溶融法で被覆する。すなわ
ち、実施例１および／または実施例２で製造した造粒物
の２４〜３５メッシュ(７１０〜４２０μm)部分の２５
０gをスーパーミキサー(ＳＭ−５型)の造粒用容器に入
れ、緩やかに撹拌し、造粒物を転動させながら、温度調
節用のジャケットに温水を流して５８℃に加温する。造
粒物の温度が上昇したら撹拌速度を高め、遅延被覆用混
合末をすこしづつ、均一にふり掛けながら撹拌を継続
し、遅延被覆用混合末を被覆物として粒子に溶着させ
た。ジャケットに水を通してミキサーの容器部の温度を
４０℃以下に下げ被覆された造粒物を冷却する。この操
作で得られた被覆された造粒物(粒子サイズ１６〜３５
メッシュ;１０００〜４２０μm)の得量は５１０gであ
り、被覆率は１０４％であった。
【００１９】実施例５:有核造粒−１ それぞれ、あらかじめ１５０μm（１００メッシュ）以
下の粒子サイズに粉砕篩過したＴＡ９０３ ２０部、ポ
リエチレングリコール６０００ ９部、粉糖２部を均一
に混合して造粒用混合末とする。造粒用の核物質として
４８〜６５メッシュ(３００〜２１０μm)の粒子サイズ
のグラニュー糖１５０ｇのスーパーミキサー(ＳＭ−５
型)に入れ、緩やかに撹拌をしながら、温度調節用のジ
ャケットに熱湯を流して９５℃以上に加温する。核物質
の温度が上昇したら撹拌速度を高め約９００rpmとし、
先に用意した造粒用混合末の４００gを少量ずつ均一に
核物質の上にふり掛けるようにしながら加え、溶融付着
させた。ジャケットに水を通してミキサーの容器部の温
度を４０℃以下に下げ、造粒物を冷却する。この操作で
得られた造粒物の粒度分布は次の如くであり、適当な粒
子サイズの部分を集めて被覆用の造粒物として、被覆操
作に供することができる。 ２０メッシュ（８４０μm以上） ５６.１g（１０.３％） ２０〜３２ （８４０〜５００μm） ７６.０g（１４.０％） ３２〜４８ （５００〜３００μm） ３３３.０g（６１.２％） ４８〜６５ （３００〜２１０μm） ７０.０g（１２.９％） ６５メッシュ（２１0μm以下） ９.１g（ １.６％） 合 計 ５４４.２g
下の粒子サイズに粉砕篩過したＴＡ９０３ ２０部、ポ
リエチレングリコール６０００ ９部、粉糖２部を均一
に混合して造粒用混合末とする。造粒用の核物質として
４８〜６５メッシュ(３００〜２１０μm)の粒子サイズ
のグラニュー糖１５０ｇのスーパーミキサー(ＳＭ−５
型)に入れ、緩やかに撹拌をしながら、温度調節用のジ
ャケットに熱湯を流して９５℃以上に加温する。核物質
の温度が上昇したら撹拌速度を高め約９００rpmとし、
先に用意した造粒用混合末の４００gを少量ずつ均一に
核物質の上にふり掛けるようにしながら加え、溶融付着
させた。ジャケットに水を通してミキサーの容器部の温
度を４０℃以下に下げ、造粒物を冷却する。この操作で
得られた造粒物の粒度分布は次の如くであり、適当な粒
子サイズの部分を集めて被覆用の造粒物として、被覆操
作に供することができる。 ２０メッシュ（８４０μm以上） ５６.１g（１０.３％） ２０〜３２ （８４０〜５００μm） ７６.０g（１４.０％） ３２〜４８ （５００〜３００μm） ３３３.０g（６１.２％） ４８〜６５ （３００〜２１０μm） ７０.０g（１２.９％） ６５メッシュ（２１0μm以下） ９.１g（ １.６％） 合 計 ５４４.２g
【００２０】実施例６:有核造粒−２ １８０μm(８０メッシュ)以下のポリエチレングリコー
ル６０００(以下ＰＥＧ６０００と略す)に対してα−d
−トコフェロール(以下ＶＥと略す)を９００ｐｐｍ量均
一に添加混合してＶＥ添加ＰＥＧ６０００を調製し、こ
のＶＥ添加ＰＥＧ６０００ １５.０ｋｇと医薬化合物
であるＴＡ９０３原末４０.０ｋｇとを倍散篩過(８０メ
ッシュ)、混合して造粒用混合末を調製する。また、タ
ルク９.５ｋｇにＶＥ添加ＰＥＧ６０００を２５０ｇ、
崩壊剤である結晶セルロース１.２５ｋｇを均一に添加
・混合してインナータルク層用混合末を調製する。予
め、遠心転動造粒機(ＣＦ−１０００、フロイント産業
(株)に、室温から１２０℃までの壁面加熱制御を可能と
する改造を施した装置)の槽内壁温を１０６℃に加熱し
ておき、造粒用の核物質である、５０％平均粒子径３５
０μmの結晶セルロース粒(アビセルＳＰ、旭化成(株))
を２７.５７ｋｇ投入し、１００rpmの回転数で転動させ
る。核物質の温度が、内壁からの伝熱及び加熱スリット
エアーにより９５℃まで上昇したら、先に用意した造粒
用混合末を０.５ｋｇ／分の供給速度で少量づつ散布
し、融解した造粒用混合末中のＰＥＧ６０００によって
核物質が湿潤して、ＴＡ９０３原末の付着能が増大する
に従って徐々に該造粒用混合末の供給速度を高め、付着
能が定常状態となった時点で３ｋｇ／分の供給速度で造
粒用混合末を全量(核物質の重量に対して１９９.５％
増)散布して、緻密に粉末被覆された球形造粒物を得
る。次いでこの球形造粒物に、インタータルク層混合末
を３ｋｇ／分の供給速度で全量(核球形造粒物の重量に
対して１３.３％増)散布してインナータルク層を形成さ
せ、品温を７０℃まで冷却した後、取り出して、９３８
ｍｇ中ＴＡ９０３を４００ｍｇ含有する、平均粒子径約
６００μmの造粒物を得る。この操作で得られる造粒物
の粒度分布及び収量(収率)は、以下の如くである。２０
〜４２メッシュの粒子サイズの部分を集めて被覆用の造
粒物として、被覆操作に供することができる。 ２０メッシュ（８４０μm以上） ４.１０ｋｇ（ ４.３％） ２０〜４２メッシュ ８７.３８ｋｇ（９３.２％） ４２メッシュ（３５５μm以下） ０.１６ｋｇ（ ０.２％）
ル６０００(以下ＰＥＧ６０００と略す)に対してα−d
−トコフェロール(以下ＶＥと略す)を９００ｐｐｍ量均
一に添加混合してＶＥ添加ＰＥＧ６０００を調製し、こ
のＶＥ添加ＰＥＧ６０００ １５.０ｋｇと医薬化合物
であるＴＡ９０３原末４０.０ｋｇとを倍散篩過(８０メ
ッシュ)、混合して造粒用混合末を調製する。また、タ
ルク９.５ｋｇにＶＥ添加ＰＥＧ６０００を２５０ｇ、
崩壊剤である結晶セルロース１.２５ｋｇを均一に添加
・混合してインナータルク層用混合末を調製する。予
め、遠心転動造粒機(ＣＦ−１０００、フロイント産業
(株)に、室温から１２０℃までの壁面加熱制御を可能と
する改造を施した装置)の槽内壁温を１０６℃に加熱し
ておき、造粒用の核物質である、５０％平均粒子径３５
０μmの結晶セルロース粒(アビセルＳＰ、旭化成(株))
を２７.５７ｋｇ投入し、１００rpmの回転数で転動させ
る。核物質の温度が、内壁からの伝熱及び加熱スリット
エアーにより９５℃まで上昇したら、先に用意した造粒
用混合末を０.５ｋｇ／分の供給速度で少量づつ散布
し、融解した造粒用混合末中のＰＥＧ６０００によって
核物質が湿潤して、ＴＡ９０３原末の付着能が増大する
に従って徐々に該造粒用混合末の供給速度を高め、付着
能が定常状態となった時点で３ｋｇ／分の供給速度で造
粒用混合末を全量(核物質の重量に対して１９９.５％
増)散布して、緻密に粉末被覆された球形造粒物を得
る。次いでこの球形造粒物に、インタータルク層混合末
を３ｋｇ／分の供給速度で全量(核球形造粒物の重量に
対して１３.３％増)散布してインナータルク層を形成さ
せ、品温を７０℃まで冷却した後、取り出して、９３８
ｍｇ中ＴＡ９０３を４００ｍｇ含有する、平均粒子径約
６００μmの造粒物を得る。この操作で得られる造粒物
の粒度分布及び収量(収率)は、以下の如くである。２０
〜４２メッシュの粒子サイズの部分を集めて被覆用の造
粒物として、被覆操作に供することができる。 ２０メッシュ（８４０μm以上） ４.１０ｋｇ（ ４.３％） ２０〜４２メッシュ ８７.３８ｋｇ（９３.２％） ４２メッシュ（３５５μm以下） ０.１６ｋｇ（ ０.２％）
【００２１】実施例７:被覆−３ １８０μm(８０メッシュ)以下のポリエチレングリコー
ル４０００(以下ＰＥＧ４０００と略す)に対してＶＥを
９００ppm量均一に添加混合してＶＥ添加ＰＥＧ４００
０を調製し、このＶＥ添加ＰＥＧ４０００ ３.９４ｋ
ｇ、１８０μm(８０メッシュ)以下のステアリルアルコ
ール２.６４ｋｇ、コーンスターチ２.６４ｋｇ、硬化ヒ
マシ油７.８８ｋｇ及びタルク１３.９３ｋｇを均一に混
合して被覆用混合末を調製する。予め、実施例６で使用
した改造遠心転動造粒機の槽内壁温を６５℃に加温して
おき、実施例６で調製した造粒物(２０〜４２メッシュ
(８４０〜３５５μm))５０.０ｋｇを投入し、１００rpm
の回転数で転動させる。造粒物の温度が、内壁からの伝
熱及び加熱スリットエアーにより、６２℃に到達した
ら、先に用意した被覆用混合末を０.２ｋｇ／分の供給
速度で少量づつ散布し、融解した被覆用混合末中のＰＥ
Ｇ４０００によって造粒物の表面が湿潤して粉末の付着
能が増大するに従って、徐々に被覆用混合末の供給速度
を高め、付着能が定常状態となった時点で、３ｋｇ／分
の供給速度で被覆用混合末を全量(核造粒物の重量に対
して５６.８％増)散布した後、品温が５０℃以下となる
まで冷却した後、取り出して、１５４１ｍｇ中ＴＡ９０
３を４００ｍｇ含有し、緻密に粉末被覆された、平均粒
子径約７００μmの造粒物を得る。この操作で得られた
被覆造粒物の粒度分布及び収量(収率)は、以下の如くで
ある。 １６メッシュ（１０００μm以上） ０.３７ｋｇ（ ０.４％） １６〜４２メッシュ ８３.０３ｋｇ（９８.７％） ４２メッシュ（３５５μm以下） ０.５１ｋｇ（ ０.６％）
ル４０００(以下ＰＥＧ４０００と略す)に対してＶＥを
９００ppm量均一に添加混合してＶＥ添加ＰＥＧ４００
０を調製し、このＶＥ添加ＰＥＧ４０００ ３.９４ｋ
ｇ、１８０μm(８０メッシュ)以下のステアリルアルコ
ール２.６４ｋｇ、コーンスターチ２.６４ｋｇ、硬化ヒ
マシ油７.８８ｋｇ及びタルク１３.９３ｋｇを均一に混
合して被覆用混合末を調製する。予め、実施例６で使用
した改造遠心転動造粒機の槽内壁温を６５℃に加温して
おき、実施例６で調製した造粒物(２０〜４２メッシュ
(８４０〜３５５μm))５０.０ｋｇを投入し、１００rpm
の回転数で転動させる。造粒物の温度が、内壁からの伝
熱及び加熱スリットエアーにより、６２℃に到達した
ら、先に用意した被覆用混合末を０.２ｋｇ／分の供給
速度で少量づつ散布し、融解した被覆用混合末中のＰＥ
Ｇ４０００によって造粒物の表面が湿潤して粉末の付着
能が増大するに従って、徐々に被覆用混合末の供給速度
を高め、付着能が定常状態となった時点で、３ｋｇ／分
の供給速度で被覆用混合末を全量(核造粒物の重量に対
して５６.８％増)散布した後、品温が５０℃以下となる
まで冷却した後、取り出して、１５４１ｍｇ中ＴＡ９０
３を４００ｍｇ含有し、緻密に粉末被覆された、平均粒
子径約７００μmの造粒物を得る。この操作で得られた
被覆造粒物の粒度分布及び収量(収率)は、以下の如くで
ある。 １６メッシュ（１０００μm以上） ０.３７ｋｇ（ ０.４％） １６〜４２メッシュ ８３.０３ｋｇ（９８.７％） ４２メッシュ（３５５μm以下） ０.５１ｋｇ（ ０.６％）
【００２２】
【試験例】試験例１ 実施例３の操作で得られた２層の被覆が施された造粒物
(粒子サイズ１６〜３５メッシュ;１０００〜４２０μm)
の第１１改正日本薬局方に規定された溶出試験法(試験
液;第１液または精製水９００ml、パドル法;１００rpm)
による医薬化合物ＴＡ９０３の溶出試験の結果を図１に
示した。ＴＡ９０３の溶出のパターンは、約５分間の短
時間遅延を示し、この結果を反映して、数分間口腔内で
のＴＡ９０３の溶出が抑えられ苦味の発現は認められな
かった。 第１液;第１１改正日本薬局方崩壊試験法に使用する第
１液、以下同じ。 試験例２ 実施例４の被覆操作で得られた造粒物の第１１改正日本
薬局方に規定された溶出試験法(試験液;第１液または精
製水９００ml、パドル法;１００rpm)による医薬化合物
ＴＡ９０３の溶出試験の結果を図２に示した。ＴＡ９０
３の溶出のパターンは、約５分間の溶出遅延を示したの
ち、緩やかな溶出を示し、溶出速度制御型造粒物の特性
を示した。 試験例３ 実施例７の操作で得られた被覆が施された造粒物(粒子
サイズ１６〜４２メッシュ;１０００〜３５５μm)の第
１１改正日本薬局方に規定された溶出試験法(試験液;第
１液、第２液または精製水９００ml、パドル法;１００r
pm)による医薬品成分ＴＡ９０３の溶出試験の結果を図
３に示した。医薬化合物ＴＡ９０３の溶出のパターン
は、約５分間の短時間遅延を示し、この結果を反映し
て、数分間口腔内でのＴＡ９０３の溶出が抑えられ苦味
の発現は認められなかった。 第２液;第１１改正日本薬局方崩壊試験法に使用する第
２液。
(粒子サイズ１６〜３５メッシュ;１０００〜４２０μm)
の第１１改正日本薬局方に規定された溶出試験法(試験
液;第１液または精製水９００ml、パドル法;１００rpm)
による医薬化合物ＴＡ９０３の溶出試験の結果を図１に
示した。ＴＡ９０３の溶出のパターンは、約５分間の短
時間遅延を示し、この結果を反映して、数分間口腔内で
のＴＡ９０３の溶出が抑えられ苦味の発現は認められな
かった。 第１液;第１１改正日本薬局方崩壊試験法に使用する第
１液、以下同じ。 試験例２ 実施例４の被覆操作で得られた造粒物の第１１改正日本
薬局方に規定された溶出試験法(試験液;第１液または精
製水９００ml、パドル法;１００rpm)による医薬化合物
ＴＡ９０３の溶出試験の結果を図２に示した。ＴＡ９０
３の溶出のパターンは、約５分間の溶出遅延を示したの
ち、緩やかな溶出を示し、溶出速度制御型造粒物の特性
を示した。 試験例３ 実施例７の操作で得られた被覆が施された造粒物(粒子
サイズ１６〜４２メッシュ;１０００〜３５５μm)の第
１１改正日本薬局方に規定された溶出試験法(試験液;第
１液、第２液または精製水９００ml、パドル法;１００r
pm)による医薬品成分ＴＡ９０３の溶出試験の結果を図
３に示した。医薬化合物ＴＡ９０３の溶出のパターン
は、約５分間の短時間遅延を示し、この結果を反映し
て、数分間口腔内でのＴＡ９０３の溶出が抑えられ苦味
の発現は認められなかった。 第２液;第１１改正日本薬局方崩壊試験法に使用する第
２液。
【図１】は実施例３の製品の溶出曲線である。
【図２】は実施例４の製品の溶出曲線である。
【図３】は実施例７の製品の溶出曲線である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 裕介 大阪府和泉市府中町５丁目15−15 (72)発明者 友田 宣孝 大阪府大阪市城東区今福西５−１−25− 303 (72)発明者 林 隆志 大阪府大阪市福島区鷺洲６丁目１−１− 512 (56)参考文献 特開 平２−167229（ＪＰ，Ａ) 国際公開87／4184（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/50 A61K 31/235 A61K 47/34 B01J 2/12
Claims (16)
- 【請求項１】 初期溶出が抑制されている経口投与用被
覆製剤であって、２００℃以下の熱に安定な医薬化合物
の微小粒子が、結合剤としての第１熱溶融性物質を介し
て分散されてなり、溶剤を使用することなく転動熱溶融
造粒法によって製造された造粒物が被覆剤としての第２
熱溶融性物質で被覆されており、上記第２熱溶融性物質
が、親水性熱溶融性物質および疎水性熱溶融性物質から
なり、上記第１熱溶融性物質より低い融点を持ち、上記
造粒物１重量部につき０.１〜２重量部の量で用いられ
ていることを特徴とする製剤。 - 【請求項２】 上記被覆剤が、さらに被覆形成用添加剤
を含むものである、請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 上記医薬化合物が、２００℃の熱に安定
である、請求項１または２記載の製剤。 - 【請求項４】 造粒物１重量部につき、上記第２熱溶融
性物質の親水性溶融物質が０.０５〜０.３重量部であ
り、疎水性熱溶融性物質が０.１〜０.６重量部である、
請求項１〜３のいずれか１項記載の製剤。 - 【請求項５】 経口投与後少なくとも５分間は上記医薬
化合物を放出しないものである、請求項１〜４のいずれ
か１項記載の製剤。 - 【請求項６】 造粒物表面上および／または被覆製剤表
面上にタルク層を配置してなる、請求項１〜５のいずれ
か１項記載の製剤。 - 【請求項７】 結合剤としての上記第１熱溶融性物質が
ポリエチレングリコールである、請求項１〜６のいずれ
か１項記載の製剤。 - 【請求項８】 ポリエチレングリコールが少量のトコフ
ェロールを含有するものである、請求項７記載の製剤。 - 【請求項９】 医薬化合物が２−［トランス−４−（グ
アニジノメチル）シクロヘキシルカルボニルオキシ］−
安息香酸ベンジルのβ−シクロデキストリン包接化合物
である、請求項１〜８のいずれか１項記載の製剤。 - 【請求項１０】 ２００℃以下の熱に安定な医薬化合物
の微小粒子と結合剤としての第１熱溶融性物質を含む混
合物を、第１熱溶融性物質の加熱溶融下で、溶剤を使用
することなく転動造粒法により造粒し、ついで造粒物
を、造粒物１重量部につき０.１〜２重量部の量で、該
第１熱溶融性物質より低い融点を持ち、親水性熱溶融性
物質および疎水性熱溶融性物質からなる、被覆剤として
の第２熱溶融性物質で被覆することを特徴とする経口投
与用被覆製剤の製造方法。 - 【請求項１１】 上記被覆剤が、さらに被覆形成用添加
剤を含むものである、請求項１０記載の製造方法。 - 【請求項１２】 上記医薬化合物が、２００℃の熱に安
定である、請求項１０または１１記載の製造方法。 - 【請求項１３】 造粒物１重量部につき、上記第２熱溶
融性物質の親水性溶融物質が０.０５〜０.３重量部であ
り、疎水性熱溶融性物質が０.１〜０.６重量部である、
請求項１０〜１２のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１４】 転動造粒操作が核物質の存在下で行わ
れるものである、請求項１０〜１３のいずれか１項記載
の方法。 - 【請求項１５】 結合剤としての第１熱溶融性物質がポ
リエチレングリコールである、請求項１０〜１４のいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項１６】 造粒操作の直後および／または被覆操
作の直後に、少量のタルクを添加するものである、請求
項１０〜１５のいずれか１項記載の方法。
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