JPH04305243A - 咀嚼可能な長球コーティングマイクロカプセルおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新しい咀嚼可能な長球（
ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ）コーティングマイクロカプセル
に関する。このコーティングマイクロカプセルは少なく
とも１つの直径約２００ミクロン以下の噴霧凝結長球マ
イクロカプセルコア、このマイクロカプセルコア上の第
１のワックス噴霧コーティング層、および第１のワック
スコーティングコア上の第２の油コーティング層を有す
る。コーティングマイクロカプセルの治療有効量を種々
の薬学的に許容される担体および菓子増量剤とともに用
いて徐放性薬剤組成物を製造してよい。本発明はまた、
咀嚼可能な長球コーティングマイクロカプセルの製造方
法およびこれらを使用してよい徐放性薬剤組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】薬剤の逐次放出または時間指定放出のた
めの徐放性組成物は当該分野で良く知られている。一般
的に、このような組成物は薬剤粒子を含有しており、通
常は、胃および／または腸の内部での分解または崩壊に
対して一定期間耐性を示すようなコーティング物質を混
合あるいは被覆して、一日当たり２回以上分割して投与
される。薬剤の放出は、コーティング物質の性質および
厚みのような要因に応じて、浸出、侵食、破壊、拡散ま
たは類似の作用により生じる。

【０００３】咀嚼可能な徐放性組成物の分野で頻繁に遭
遇する問題点は、粒子の大きさおよび形状が不適当であ
ることである。約８５０ミクロンより大きい粒径を有す
る徐放性粒子またはマイクロカプセルは、これらの粒子
はザラザラしており、咀嚼の間に容易に破壊され、オフ
テイストや、薬剤の口中への早すぎる放出をもたらすた
め、通常は咀嚼には適さないと考えられている。長球徐
放性粒子は、これらの均一にコーティングされた物質が
薬剤の早すぎる放出を防止したり、より均一に薬剤を放
出することから、一般的に非長球粒子よりも好ましい。 小型粒子を得るために粉砕しなければならない大型の徐
放性粒子は、これらの粒子が不規則であり、長球ではな
く、そして薬剤を均一に放出しないことから、通常は徐
放性組成物に用いるのには適さない。

【０００４】Ｓｈａｒｍａ等に発行されＷａｒｎｅｒ−
Ｌａｍｂｅｒｔ　Ｃｏｍｐａｎｙに譲渡された米国特許
４，５９７，９７０号は、甘味料コア物質および、（ａ
）　レシチン、（ｂ）　（ｉ）脂肪酸、（ｉｉ）天然ワ
ックス、（ｉｉｉ）合成ワックス、および（ｉｖ）これ
らの混合物よりなる群から選択される可食物質、および
（ｃ）　少なくとも１つのグリセリドより本質的になる
疎水性マトリックスを含有する凝集甘味料デリバリーシ
ステムを有するチューインガム組成物を開示している。

【０００５】Ｌｅｉｇｈ等に発行されＰｈａｒｅｓ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｎ．
Ｖ．に譲渡された米国特許４，２９１，０６２号は、（
ａ）　薬剤、（ｂ）　尿素と脂肪族化合物の包接化合物
、（ｃ）　不活性不溶性粉末、および（ｄ）　不活性担
体を含有する、水分から薬剤を保護するための薬学的組
成物を開示している。薬剤は、これをワックス状物質で
コーティングすることにより、更に水分から保護してよ
い。

【０００６】Ｂｌｏｃｈに発行された米国特許４，７８
８，１８０号は、マグネシウム化合物およびマグネシウ
ム化合物を緩やかに放出できるような薬学的担体を含有
する、マグネシウム投与用薬学的組成物を開示している
。薬学的担体はワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールお
よびエステルよりなる群から選択してよい。

【０００７】Ｔｏｙｏｎａｋａ等に発行されＴａｋｅｄ
ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，　Ｌｔ
ｄ．　に譲渡された米国特許３，３８９，０００号は、
フレーバー成分としてヌクレオシド−５′−ホスフェー
トを含有するフレーバー剤および５５〜８５℃で融解す
る脂肪のコーティング剤を含有する顆粒形態のコーティ
ングフレーバー剤を開示している。

【０００８】Ｌａｎｔｚ，　Ｊｒ等に発行されＳｍｉｔ
ｈ，　Ｋｌｉｎｅ＆　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓに譲渡された米国特許３，１４６，１６７号は
、ペレットが薬剤および脂肪物質を含有するような、徐
放性薬学的ペレットの製造方法を開示している、脂肪物
質はワックス、脂肪酸、アルコールまたはエステルであ
ってよい。

【０００９】Ｐｅｄｅｒｓｏｎ等に発行され　Ａ／Ｓ　
Ａｌｆｒｅｄ　Ｂｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許４，
５７２，８３３号は、組成物が活性物質および膜形成コ
ーティング混合物を含有するような、徐放性薬学的組成
物の製造方法を開示している。 コーティング混合物は溶媒、溶媒に溶解した膜形成物質
および疎水性物質を含有する。疎水性物質はワックスで
あってよい。

【００１０】１９８６年１１月１４日のＴａｉｓｈｏ　
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．　Ｌｔｄ．　の
欧州特許出願２２２，４１１号は、固体粒子を撹拌しな
がらバインダーの溶液および疎水性固体物質の微細粉末
を、薬物を含有する固体粒子の表面に塗布することを包
含する徐放性薬学的組成物の製造方法を開示している。 疎水性物質は高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸
グリセリンエステル、油、脂肪、ワックスまたは高級炭
化水素であってよい。

【００１１】上記した徐放性組成物はある程度進歩した
咀嚼可能な徐放性作用を与えるが、いずれも完全に満足
できるものではなかった。即ち、形成されたマイクロカ
プセルが長球であり、活性成分を均一に放出し、そして
ザラザラしない程度に充分小さい粒径を有し、そして破
壊することなく咀嚼できるような徐放性組成物を製造す
ることが有利である。本発明はこのような進歩した咀嚼
可能な長球コーティングマイクロカプセルを提供するも
のであり、そして、従来の知られた製品の不都合な特性
を伴わない徐放性薬剤組成物を提供するものである。本
発明はまた、これらの進歩した長球コーティングマイク
ロカプセルおよびこれらを使用してよい徐放性薬剤組成
物の製造方法を提供する。

【００１２】

【本発明の概要】本発明は直径約８５０ミクロン以下の
咀嚼可能な長球コーティングマイクロカプセルに関し、
これは、直径約２００ミクロン以下の噴霧凝結長球マイ
クロカプセルコア少なくとも１つ、そのコア上の第１の
ワックス噴霧コーティング層、および第１のコーティン
グコア上の第２の油コーティング層よりなり、ここで、
コーティングマイクロカプセルは、（Ａ）マイクロカプ
セルコアを元にした重量％で、（ａ）約１〜約４０重量
％の量で存在する薬剤、（ｂ）約９．５〜約９８．５重
量％の量で存在し、（ｉ）ヨウ素価約１〜約１０の脂肪
酸、（ｉｉ）天然ワックス、（ｉｉｉ）合成ワックス、
および（ｉｖ）これらの混合物よりなる群から選択され
る融点約２５〜約１００℃の可食物質、（ｃ）約０．５
〜約２０重量％の量で存在する乳化剤、を含有するマイ
クロカプセルコア、（Ｂ）第１のコーティング層の重量
％で、（ａ）約６０〜約９９．５重量％の量で存在し、
（ｉ）ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）天然ワ
ックス、（ｉｉｉ）合成ワックス、および（ｉｖ）これ
らの混合物よりなる群から選択される融点約２５〜約１
００℃の可食物質、（ｂ）約０．５〜約２０重量％の量
で存在する乳化剤を含有する、マイクロカプセルコア上
の第１のワックス噴霧コーティング層、および（Ｃ）融
点約２５〜約９０℃の可食植物性油を含有する、第１の
コーティングマイクロカプセル上の第２の油コーティン
グ層、を含有する。

【００１３】

【発明の詳細な記述】出願人は、薬剤および融点約２５
〜約１００℃の可食物質の濃度を慎重に調節し、そして
、混合物の噴霧凝結の条件を慎重に調節することにより
、咀嚼可能な薬剤組成物に用いるのに適する、充分に小
さい粒径の長球マイクロカプセルコアを調製できること
を発見した。噴霧凝結でマイクロカプセルを形成するこ
とにより、出願人のマイクロカプセルは長球型であり、
極めて均一に薬剤を放出する。更に、第１のワックス噴
霧コーティング層を長球マイクロカプセルコア上に適用
する条件を慎重に調節することにより、単一の第１のコ
ーティング中に複数のマイクロカプセルを含むような長
球コーティングマイクロカプセルまたは長球コーティン
グ凝集塊が調製できる。乳化剤はマイクロカプセルコア
と第１のコーティング層の可撓性を増大させ、脆さを低
下させる働きを有する。また、外側の第２の油コーティ
ング層を第１のコーティングマイクロカプセルコア上に
脆くなることなく第１のコーティングの孔を封じるのに
充分な可撓性を有するような硬質植物油とともに適用す
ることにより、咀嚼可能な徐放性薬剤組成物中に用いる
のに適する進歩した長球コーティングマイクロカプセル
が製造できる。出願人のコーティングマイクロカプセル
は進歩した遅延徐放性を有し、通常は１日２回以上の分
割投与により投与される薬剤を投与するために使用でき
る。

【００１４】本発明によれば、少なくとも１つの直径約
２００ミクロン未満の噴霧凝結長球マイクロカプセルコ
ア、コア上の第１のワックス噴霧コーティング層、およ
び第１のコーティングコア上の第２の油コーティング層
よりなる直径約８５０ミクロン以下の咀嚼可能な長球コ
ーティングマイクロカプセルが製造される。コーティン
グマイクロカプセルは、（Ａ）マイクロカプセルコアを
基にした重量％で、（ａ）約１〜約４０重量％の量で存
在する薬剤、（ｂ）約９．５〜約９８．５重量％の量で
存在し、（ｉ）ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ
）天然ワックス、（ｉｉｉ）合成ワックス、および（ｉ
ｖ）これらの混合物よりなる群から選択される融点約２
５〜約１００℃の可食物質、（ｃ）約０．５〜約２０重
量％の量で存在する乳化剤、を含有するマイクロカプセ
ルコア、（Ｂ）第１のコーティング層の重量％で、（ａ
）約８０〜約９９．５重量％の量で存在し、（ｉ）ヨウ
素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）天然ワックス、（
ｉｉｉ）合成ワックス、および（ｉｖ）これらの混合物
よりなる群から選択される融点約２５〜約１００℃の可
食物質、（ｂ）約０．５〜約２０重量％の量で存在する
乳化剤を含有する、マイクロカプセルコア上の第１のワ
ックス噴霧コーティング層、および（Ｃ）融点約２５〜
約９０℃の可食植物性油を含有する第１のコーティング
マイクロカプセル上の第２の油コーティング層を含有す
る。

【００１５】コーティングマイクロカプセル組成物は広
範囲の種類の薬学的に許容される担体および菓子増量剤
とともに使用して薬剤徐放性組成物を製造してよい。本
発明はまた、これらのコーティングマイクロカプセルお
よびこれらを使用してよい薬剤徐放性組成物の製造方法
に関する。

【００１６】好ましい実施態様においては、噴霧凝結長
球マイクロカプセルコア（マイクロカプセル）は、マイ
クロカプセルコアの重量％で、（ａ）約１〜約４０重量
％の量で存在する薬剤、（ｂ）約９．５〜約９８．５重
量％の量で存在する可食ワックス、および（ｃ）約０．
５〜約２０重量％の量で存在する乳化剤を含有する。よ
り好ましい実施態様においては、噴霧凝結長球マイクロ
カプセルコアは、マイクロカプセルコアの重量％で、（
ａ）約１〜約３５重量％の量で存在する薬剤、（ｂ）約
２９．５〜約９８．５重量％の量で存在する可食ワック
ス、および（ｃ）約０．５〜約１５重量％の量で存在す
る乳化剤を含有する。最も好ましい実施態様においては
、噴霧凝結長球マイクロカプセルコアは、マイクロカプ
セルコアの重量％で、（ａ）約１〜約３０重量％の量で
存在する薬剤、（ｂ）約４９．５〜約９８．５重量％の
量で存在する可食ワックス、および（ｃ）約０．５〜約
１０重量％の量で存在する乳化剤を含有する。

【００１７】本発明の薬剤（薬品）は広範囲の水溶性お
よび水不溶性の薬品およびその酸付加塩から選択してよ
い。薬品がその薬剤価値を維持するかぎり、有機塩およ
び無機塩の両方を使用してよい。酸塩の例は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、オルトリン酸塩、安息香酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、サリチル酸
塩、硫酸塩および酢酸塩を包含する。

【００１８】薬剤は、徐放性または長期持続性の形態で
投与してよい広範囲の治療薬および治療薬の混合物から
選択して良い。このような薬剤の限定しない代表的グル
ープおよび特定の例を以下に示す。

【００１９】（ａ）　　鎮痛剤、例えばアセチルサリチ
ル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェナセ
チン、フェニルブタゾン、サリチルアミド、サリチル酸
ナトリウムおよびメクロフェナミック酸；（ｂ）　　駆
虫剤、例えばヨウ化ジチアザニンおよびガードナ； （ｃ）　　抗喘息剤、例えばアミノフィリン、メタプロ
テレノール、エピネフリンおよびセオフィリン；（ｄ）
　　抗コレステロール血剤および抗脂肪剤、例えばジェ
ムフィブロジル； （ｅ）　　抗嘔吐剤、例えば２マレイン酸プロクロロペ
ラジン； （ｆ）　　抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸クロルフ
ェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、酒石酸フ
ェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、フマル酸メタピ
リレン、コハク酸ドキシルアミン、クエン酸フェニルト
ロキサミン、塩酸ジフェニルヒドラミン、プロメタジン
、ターフェネジンおよびトリプロリジン； （ｇ）　　抗炎症剤、例えばイソキシカム、メクロフェ
ナミック酸およびナプロキセン； （ｈ）　　抗悪心剤、例えばジメンヒドリネートおよび
メクリジン； （ｉ）　　解熱剤、例えばＮ−アセチル−ｐ−アミノフ
ェノール； （ｊ）　　鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン、臭
化水素デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸
カーベタペンタン、塩酸クロフェンジアノール、コデイ
ンおよび塩酸ジフェンヒドラミン； （ｋ）　　食欲抑制剤、例えば塩酸フェニルプロパノー
ルアミンおよびカフェイン； （ｌ）　　下剤、例えばヒマシ油； （ｍ）　　中枢神経系刺激剤、例えばニコチンおよびカ
フェイン； （ｎ）　　鬱血除去剤、例えば塩酸フェニレフリン、塩
酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェド
リン、臭化水素プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエ
フェドリンおよびエフェドリン； （ｏ）　　喀痰剤、例えばグアイフェネジンおよびグリ
セロールグアイアコレート； （ｐ）　　緩下剤、例えばフェノールフタレイン、ダン
スロン、パマブロムおよびビソカジル； （ｑ）　　栄養補助剤およびビタミンおよびミネラル、
例えばアスコルビン酸、ナイアシン、パントテン酸、ビ
タミンＢ６、塩酸チアミン、リボフラビン、ヨウ化カリ
ウム、塩化カリウム、硫酸銅および硫酸鉄；（ｒ）　　
種々のアルカロイド類、例えばリン酸コデイン、硫酸コ
デインおよびモルヒネ。

【００２０】好ましい実施態様においては、薬剤は、デ
キストロメトルファン、臭化水素デキストロメトルファ
ン、プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン
、塩酸プソイドエフェドリン、臭化水素プソイドエフェ
ドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グアイフェネ
ジン、塩酸ジフェンヒドラミンおよびこれらの混合物よ
りなる群から選択される水溶性薬剤である。より好まし
い実施態様においては、薬剤は、硫酸プソイドエフェド
リン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェ
ニラミン、およびこれらの混合物よりなる群から選択さ
れる水溶性薬剤である。

【００２１】本発明の薬剤の粒径は、上記した比率でマ
イクロカプセルコアの可食物質と乳化剤成分に薬剤を混
合した際に、直径約２００ミクロン以下、好ましくは約
１７５ミクロン以下、最も好ましくは約１５０ミクロン
以下の噴霧凝結長球マイクロカプセルコアが得られるた
めに十分な粒径である。一般的に、薬剤の粒径は約５０
ミクロン以下、好ましくは約３５ミクロン以下、そして
より好ましくは約２５ミクロン以下である。

【００２２】本発明の薬剤は薬学分野でよく知られた多
くの異なる物理形態で使用され、薬剤の初期用量および
／または持続的な薬剤の放出形態を提供する。限定しな
いがこのような物理形態には遊離の形態およびカプセル
形態およびこれらの組合せが包含される。

【００２３】本発明で使用される薬剤またはその酸付加
塩の量は、特定の薬剤について推奨または認可された治
療用量に応じて変化してよい。一般的に、存在する薬剤
の量は所望の結果を得るために必要とされる通常の用量
である。このような用量は医学分野の専門家がよく知る
ところであり、本発明の部分を構成しない。

【００２４】第１のワックス噴霧コーティング層中の可
食物質は、融点約２５〜約１００℃、好ましくは約３５
〜約１００℃、そしてより好ましくは約４５〜約１００
℃の物質である。可食物質の融点が上記範囲内であるこ
とが必要な理由は、最終コーティングマイクロカプセル
製品の融点は脂肪またはワックス成分により大きく影響
されるからである。

【００２５】第１のワックス噴霧コーティング層中の物
質は、脂肪酸、天然ワックス、合成ワックス等およびこ
れらの混合物よりなる群から選択される。脂肪酸は動物
性または植物性の油または脂肪から誘導されるかまたは
これらに含有されるカルボン酸である。脂肪酸は炭素原
子４〜２２個を有するアルキル基の鎖よりなるものであ
り、末端カルボキシル基により特性化される。ワックス
は高分子量を有する低融点の有機性混合物または化合物
であり、室温で固体であり、一般的に、ワックスがグリ
セリドを含有しない点以外は脂肪および油の組成と同様
である。ワックスは炭化水素または脂肪酸およびアルコ
ールのエステルであってよい。脂肪酸およびワックスは
共に、脂肪として分類される。

【００２６】本発明で有用な脂肪酸は、約１〜約１０の
ヨウ素価を有する酸である、ヨウ素価は脂肪または油の
不飽和度を測定する手段である。ヨウ素価の測定は知ら
れた滴定法で行い、滴定した脂肪または油の試料のグラ
ム当たりに吸収されたヨウ素のセンチグラムとして記録
する（Ｂａｉｌｅｙ’ｓ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｏｉ
ｌ　ａｎｄ　Ｆａｔ　Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｖｏｌ．　２．
，　第４版、Ｓｗｅｒｎ，　Ｄａｎｉｅｌ　出版、ｐｐ
　４３６−４３８（１９８２）参照）。従って、本発明
で有用な脂肪酸は約１〜約１０センチグラムのヨウ素価
を有する。

【００２７】本発明で有用な脂肪酸は、水添パーム油、
水添パーム核油、水添ピーナツ油、水添菜種油、水添米
糠油、水添大豆油、水添綿実油、水添ヒマワリ油、水添
ヒマシ油等およびこれらの混合物よりなる群から選択さ
れる。その他の脂肪酸は、例えば、デケン酸、ドコサン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸等およびこれらの混合物を包含する。好ましい脂
肪酸は、水添パーム油、水添ヒマシ油、水添綿実油、ス
テアリン酸、パルミチン酸およびこれらの混合物よりな
る群から選択される。最も好ましい脂肪酸はステアリン
酸である。

【００２８】本発明で有用なワックスは、天然ワックス
、例えば動物性ワックス、植物性ワックス、および石油
ワックス（即ちパラフィンワックス、微結晶ワックス、
ペトロラタムワックス、鉱物ワックス）、および合成ワ
ックスで、可食であり、融点が約２５〜約１００℃のも
のを包含する。有用なワックスの特定の例は、鯨蝋、カ
ルナウバワックス、木蝋、ベイベリーワックス、亜麻ワ
ックス、蜜蝋、シナ蝋、シェラックワックス、ラノリン
ワックス、砂糖黍ワックス、カンデリラワックス、パラ
フィンワックス、微結晶ワックス、ペトロラタムワック
ス、カーボワックス等およびこれらの混合物である。こ
れらのワックスと上記した脂肪酸との混合物も使用して
よい。好ましいワックスは、カルナウバワックス、蜜蝋
、グリセリルトリパルミテート、グリセリルモノステア
レート、パラフィンワックス、微結晶ワックス、グリセ
リルジステアレート、グリセリルトリステアレート（Ｄ
ｙｎａｓｓａｎ−１１８）、およびこれらの混合物より
なる群から選択される。最も好ましいワックスは、カル
ナウバワックス、蜜蝋、グリセリルトリステアレート、
グリセリルモノステアレートおよびパラフィンワックス
である。

【００２９】ワックスはまた、炭素原子約１２〜約３１
個を有する脂肪酸と炭素原子約１２〜約３１を有する脂
肪族アルコールのエステルであってよく、そのエステル
は炭素原子約２４〜約６２の炭素原子含有量を有する。 このような脂肪酸エステルの例は、ミリチルパルミテー
ト、セリルパルミテート、セリルセロテート、ミリチル
メリセート、ステアリルパルミテート、ステアリルミリ
ステート、ラウリルラウレート等およびこれらの混合物
である。好ましい脂肪酸エステルはステアリルパルミテ
ート、ステアリルミリステートおよびこれらの混合物よ
りなる群から選択される。

【００３０】ワックスはまた、グリセロールの水酸基１
つ以上が脂肪酸で置換されているような、炭素原子約１
０〜約２２を有する脂肪酸およびグリセロールから形成
されたエステルである、モノグリセリルエステル、ジグ
リセリルエステル、またはトリグリセリルエステル（グ
リセリド）であってよい。有用なグリセリドの例は、グ
リセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート
、グリセリルトリステアレート、グリセリルジパルミテ
ート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルモノパ
ルミテート、グリセリルジラウレート、グリセリルトリ
ラウレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルジ
ドコサノエート、グリセリルトリドコサノエート、グリ
セリルモノドコサノエート、グリセリルモノカプロエー
ト、グリセリルジカプロエート、グリセリルトリカプロ
エート、グリセリルモノミリステート、グリセリルジミ
リステート、グリセリルトリミリステート、グリセリル
モノデセノエート、グリセリルジデセノエート、グリセ
リルトリデセノエートなど、およびこれらの混合物を包
含する。好ましいグリセリドは、グリセリルモノステア
レート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリス
テアレートおよびこれらの混合物よりなる群から選択さ
れる。

【００３１】本発明のマイクロカプセルコア中の乳化剤
は非混和性の成分を分散させて単一の安定な系とし、長
球コーティングマイクロカプセルを形成し、そしてマイ
クロカプセルコアの可撓性を増大させ、脆さを低下させ
る働きを有する。乳化剤（界面活性剤、湿潤剤）はとり
わけ、液体と固体の界面の張力を低下させるような化合
物である。本発明で有用な乳化剤はアセチル化モノグリ
セリド（Ｃｅｔｏｄａｎ−７００）、ステアリン酸、オ
レイン酸、ポリエチレングリコール、グリセリルモノス
テアレート、レシチン、脂肪酸モノグリセリド（Ｄｉｍ
ｏｄａｎ−ＰＶＫ）、ジグリセリド、プロピレングリコ
ールモノステアレート等およびこれらの混合物を包含す
る。好ましい乳化剤は、グリセリルモノステアレート、
アセチル化モノグリセリド（Ｃｅｔｏｄａｎ−７００）
、脂肪酸モノグリセリド（Ｄｉｍｏｄａｎ−ＰＶＫ）、
ステアリン酸等およびこれらの混合物よりなる群から選
択される。より好ましい乳化剤は、アセチル化モノグリ
セリド（Ｃｅｔｏｄａｎ−７００）および脂肪酸モノグ
リセリド（Ｄｉｍｏｄａｎ−ＰＶＫ）よりなる群から選
択される。

【００３２】本発明のマイクロカプセルコアは約２００
ミクロン以下、好ましくは約１７５ミクロン以下、そし
て最も好ましくは約１５０ミクロン以下の直径を有する
。本発明で形成される噴霧凝結マイクロカプセルコアは
、概ね楕円または球形の形状を有し、長球であり、即ち
、形成されるマイクロカプセルは球体に似ている。

【００３３】好ましい実施態様において、マイクロカプ
セルコア上の第１のワックス噴霧コーティング層は、第
１のコーティング層の重量％で、約６０〜約９９．５重
量％、より好ましくは約７０〜約９９．５重量％、そし
て最も好ましくは約８０〜約９９．５重量％の範囲で存
在する脂肪酸またはワックスの可食物質を含有する。こ
れらの量は十分にマイクロカプセルコアをコーティング
し、徐放性を得るために必要である。好ましくは、第１
のワックス噴霧コーティング層中の乳化剤は、第１のコ
ーティング層の重量％で約０．５〜約２０重量％、より
好ましくは約０．５〜約１５重量％、最も好ましくは約
０．５〜約１０重量％の範囲で存在する。

【００３４】噴霧凝結マイクロカプセルコアに使用する
のに適するものとして上記した可食物質および乳化剤は
、第１のワックス噴霧コーティング層に使用するのにも
適する。

【００３５】本発明の第１のワックス噴霧コーティング
マイクロカプセルコアは、約６００ミクロン以下、好ま
しくは約５００ミクロン以下、そして最も好ましくは約
４５０ミクロン以下の直径を有する。本発明で形成され
る第１のワックス噴霧コーティングマイクロカプセルコ
アは概ね楕円または球形であり、長球である。

【００３６】第２の油コーティング層中の可食植物油は
、融点約２５〜約９０℃、好ましくは約３０〜約８０℃
、そしてより好ましくは約３５〜約７０℃の油である。 可食植物油の融点は、植物油が第１のコーティングの孔
を封じるのに十分な可撓性を有し、脆さを呈してはなら
ないため、上記した範囲内になければならない。最終コ
ーティングマイクロカプセル製品は植物油の融点に大き
く影響される。本発明で使用する植物油は、硬質パーム
油（融点５８〜６２℃）、部分水添ヒマシ油（融点８６
〜８８℃）、部分水添綿実油（融点４６〜４８℃）、部
分水添大豆油（融点６７〜７０℃）および部分水添パー
ム核油、部分水添綿実油および部分水添大豆種子油のブ
レンド（融点３８〜４０℃、例えばＰａｒａｍｏｕｎｔ
　脂肪Ｃ）等およびこれらの混合物よりなる群から選択
される。より好ましい実施態様においては、植物油は、
硬質パーム油と部分水添パーム核油、部分水添綿実油お
よび部分水添大豆種子油のブレンドとの混合物、並びに
これらの混合物よりなる群から選択される。最も好まし
い実施態様においては、植物油は硬質パーム油と部分水
添パーム核油、部分水添綿実油および部分水添大豆種子
油のブレンドとの２：１混合物である。

【００３７】マイクロカプセルコアと第１のワックス噴
霧コーティング層と第２のコーティング層の重量比は、
咀嚼可能な組成物として使用するのに治療上適さないよ
うな大きい組成物を形成することなく、マイクロカプセ
ルコアからの薬剤の早すぎる放出を防止するために十分
なコーティング層を与えるような比である。一般的に、
マイクロカプセルコアと第１のワックス噴霧コーティン
グ層と第２の油コーティング層の重量比は、それぞれ、
約１：１：０．５〜約１：３：３、好ましくは約１：１
：１〜約１：１：２、そしてより好ましくは約１：１：
２〜約１：２：１である。

【００３８】第１のワックス噴霧コーティングおよび第
２の油コーティングを有する本発明の咀嚼可能な長球コ
ーティングマイクロカプセルは、約８５０ミクロン以下
、好ましくは約７００ミクロン以下、そして最も好まし
くは約６００ミクロン以下の直径を有する。長球コーテ
ィングマイクロカプセルはまた、コーティング層のクラ
スター内に終結した１つ以上のコアマイクロカプセルを
有するような、コーティングマイクロカプセルの凝集塊
であってもよい。「コーティングマイクロカプセル」お
よび「コーティングマイクロカプセルの凝集塊」という
用語は本明細書では互換である。

【００３９】好ましい実施態様においては、咀嚼可能な
長球コーティングマイクロカプセルは、下記成分：（ａ
）　　下記成分：

【表７】 を含有するマイクロカプセルコア、 （ｂ）　　下記成分：

【表８】 を含有する第１のワックス噴霧コーティング層、および
（ｃ）　　下記成分：

【表９】 を含有する第２の油コーティング層、を含有する。

【００４０】本発明はまた、噴霧凝結長球マイクロカプ
セルコアの製造方法に関する。噴霧凝結マイクロカプセ
ルコアの製造のためには、脂肪酸またはワックスの可食
物質を乳化剤とともに、約８０〜約１００℃の温度で均
質な混合物が得られるまで低回転で混合する。次にこの
混合物に薬剤を添加し、混合して、混合物中に薬剤を均
質に分散させる。次に分散体を熱調節噴霧ノズルに供給
し、噴霧凝結させる。本明細書で使用する噴霧凝結とい
う用語は周囲の雰囲気のより低い温度に曝されることに
より冷却して固化するような霧状液滴の固化を指す。ノ
ズル圧力を調整して液滴の粒径を調節する。液滴は、こ
れらがノズルから発射されより低温の環境に接すること
により、冷却して凝結する。得られた乾燥粒子または凝
集塊は概ね楕円または球形（長球）の形状を有する。

【００４１】本発明のマイクロカプセルコアは直径約２
００ミクロン以下の長球マイクロカプセルが形成される
ような制御された条件下で噴霧凝結させる。本発明のマ
イクロカプセルは当該分野でよく知られた標準的な方法
および装置を用いて噴霧凝結してよい。噴霧凝結のため
の厳密な条件は選択される特定の装置により変化し、特
別な実験を行なうことなく当業者が容易に決定できる。 噴霧凝結装置は当該分野でよく知られており、従って、
特定の装置の選択は当業者の知るところである。次にマ
イクロカプセルをふるいわけして所望のメッシュサイズ
とする。

【００４２】本発明はまた、第１のワックス噴霧コーテ
ィング層で噴霧凝結マイクロカプセルコアをコーティン
グする方法に関する。第１のマイクロカプセルは、直径
約６００ミクロン以下の長球第１ワックスコーティング
マイクロカプセルが形成されるように、知られた方法で
上記した可食物質および乳化剤で噴霧コーティングする
。これらの方法は、例えば、流動床顆粒化方法、噴霧凝
結方法、および粉砕方法が包含される。

【００４３】好ましい実施態様において、噴霧凝結マイ
クロカプセルは流動床顆粒化法により第１のワックス噴
霧コーティング層で噴霧コーティングする。この実施態
様においては、本発明の長球噴霧凝結マイクロカプセル
は、流動床乾燥機内で噴霧（膜）コーティングされるが
、この方法では、マイクロカプセルを気流中または強力
な上昇気流中に浮遊させ、第１のコーティング層混合物
（カプセル化剤）の微細霧状化液滴の領域に気流を通過
させ、その後コーティングされた粒子を上昇気流から脱
出させ、流動条件対流内を下降させて加熱された流動気
体の流れに到達させ、ここで乾燥させ、その後場合によ
り再度上昇コーティング領域に投入して次の別のコーテ
ィングを適用してもよい。本発明のマイクロカプセルは
、直径約６００ミクロン以下の長球コーティングマイク
ロカプセルが形成されるように調節された条件下で先ず
噴霧コーティングする。

【００４４】本発明のマイクロカプセルは当該分野で知
られた標準的な方法および装置を用いて第１のワックス
噴霧コーティング層で噴霧コーティングしてよい。噴霧
コーティングのための厳密な条件は選択される特定の流
動床装置により変化し、特別に実験を行なうことなく当
業者が容易に決定できる。流動床装置は当該分野でよく
知られており、従って特定の装置の選択は当業者のよく
知るところである。

【００４５】好ましい実施態様においては、使用する方
法および装置はＷｕｒｓｔｅｒ法として知られている。 Ｗｕｒｓｔｅｒ法および関連の装置は、例えば米国特許
３，０８９，８２４号、３，１１７，０２７号、３，１
９６，８２７号、３，２４１，５２０号および３，２５
３，９４４号に詳細に開示してあり、これらの文献は参
考のために本明細書に組み込まれる。

【００４６】この好ましい実施態様においては、装置は
Ｗｕｒｓｔｅｒカラム付きのＶｅｒｓａ−Ｇｌａｔｔ　
ＧＰＣＧ　１型流動床装置である。噴霧コーティングの
ための厳密な条件は選択される特定の装置により変化し
、特別に実験を行なうことなく当業者が容易に決定でき
る。一般的に、コーティングの間の噴霧速度は好ましく
は約２ｍｌ／分〜約１０ｍｌ／分、より好ましくは約２
ｍｌ／分〜約７ｍｌ／分、最も好ましくは約２ｍｌ／分
〜約６ｍｌ／分である。流動（霧状化）空気圧力は好ま
しくは約１〜約５気圧、より好ましくは約１〜約４．５
気圧、最も好ましくは約１〜約４気圧である。ノズル設
定は好ましくは約０．８〜約２ｍｍ、より好ましくは約
０．８〜約１．５ｍｍ、最も好ましくは約０．８〜約１
．２ｍｍである。導入口温度は好ましくは約３５〜約６
５℃、より好ましくは約３５〜約６０℃、最も好ましく
は約４０〜約５５℃である。排出口温度は好ましくは約
２０〜約５０℃、より好ましくは約２５〜約５０℃、最
も好ましくは約３０℃〜約５０℃である。

【００４７】好ましさの程度の低い別の実施態様におい
ては、噴霧凝結長球マイクロカプセルは噴霧凝結法によ
り第１のワックス噴霧コーティング層でコーティングさ
れる。この実施態様においては、第１のコーティング層
を調製するために、脂肪酸またはワックスの可食物質を
乳化剤とともに約７５〜約９５℃の温度で均質な混合物
が形成されるまで低回転で混合する。次にマイクロカプ
セルコア物質をこの第１のワックス噴霧コーティング層
混合物に添加して混合し、この物質が混合物中に均質に
分散するようにする。次に分散体を熱調節噴霧ノズルに
供給し、噴霧凝結する。本発明のマイクロカプセルは、
直径約６００ミクロンの長球コーティングマイクロカプ
セルが形成されるように調節された条件下で噴霧凝結す
る。噴霧凝結の方法および装置は上記のマイクロカプセ
ルコア製造について記載したとおりである。噴霧凝結の
厳密な条件は選択される特定の装置により変化し、特別
の実験を行なうことなく当業者が容易に決定できる。

【００４８】好ましさの程度の低い別の実施態様におい
ては、噴霧凝結長球マイクロカプセルは粉砕方法により
第１のワックス噴霧コーティング層によりコーティング
される。噴霧凝結マイクロカプセルの均質な混合物およ
び可食物質と乳化剤の溶融第１コーティング層混合物を
シート状に冷却し、粉砕して約６００ミクロン未満の粒
径とする。

【００４９】本発明はまた第２の油コーティング層で第
１のワックス噴霧コーティングマイクロカプセルをコー
ティングするための方法に関する。第１のワックス噴霧
コーティングマイクロカプセルは、直径約８５０ミクロ
ン以下の咀嚼可能な第１および第２のコーティングを有
する長球コーティングマイクロカプセルが形成されるよ
うな当該分野でよく知られた方法により、第２の油コー
ティング層で用いるのに適するものとして上記した植物
油でコーティングしてよい。これらの方法は、例えば、
流動床顆粒化方法、噴霧凝結方法、および粉砕方法を包
含する。

【００５０】好ましくは第１のワックス噴霧コーティン
グマイクロカプセルを第２の油コーティング層でコーテ
ィングするには、第２の油コーティング層として用いら
れる植物油を溶融し、次にコーティングマイクロカプセ
ルコアを溶融第２コーティング層と混合して本発明の咀
嚼可能な長球コーティングマイクロカプセルの均質な混
合物を形成する。

【００５１】好ましい実施態様において、本発明は、下
記段階： （Ａ）　　マイクロカプセルコアの重量％で下記マイク
ロカプセルコア成分： （ａ）　　約１〜約４０重量％の量で存在する薬剤；（
ｂ）　　約９．５〜約９８．５重量％の量で存在し、（
ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
〜約１００℃の可食物質； （ｃ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
剤、を準備すること；および （Ｂ）　　段階（Ａ）のマイクロカプセルコア成分を混
合し、加熱して、均質な混合物を調製すること；（Ｃ）
　　段階（Ｂ）の混合物を熱制御加圧噴霧器ノズルに供
給し、混合物を制御された条件下で噴霧して直径約２０
０ミクロン以下の長球噴霧凝結コアマイクロカプセルを
形成すること； （Ｄ）　　第１のワックス噴霧コーティング層の重量％
で、第１コーティング層の下記成分： （ａ）　　約６０〜約９９．５重量％の量で存在し、（
ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
〜約１００℃の可食物質； （ｂ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
剤；を準備すること；および （Ｅ）　　段階（Ｄ）の第１コーティング層成分の均質
な混合物を調製すること； （Ｆ）　　流動床乾燥機内で、段階（Ｅ）の第１コーテ
ィング層混合物で段階（Ｃ）の噴霧凝結コアマイクロカ
プセルをコーティングする作業を、直径約６００ミクロ
ン以下の長球第１コーティングマイクロカプセルが形成
されるように制御された条件下で、第１のコーティング
層混合物の領域を通過する気流内にマイクロカプセルコ
アを浮遊させることにより行なうこと； （Ｇ）　　融点約２５〜約９０℃の可食植物油を含有す
る第２の油コーティング層を準備すること；（Ｈ）　　
段階（Ｇ）の第２の油コーティング層成分を混合し、溶
融して、均質な混合物を形成すること；および（Ｉ）　
　段階（Ｆ）の第１の長球コーティングマイクロカプセ
ルを段階（Ｈ）の溶融した第２の層の混合物に添加混合
して直径約８５０ミクロン以下の咀嚼可能な長球コーテ
ィングマイクロカプセルの均質な混合物を調製すること
、を包含する、少なくとも１つの直径約２００ミクロン
未満の噴霧凝結長球マイクロカプセルコア、コア上の第
１のワックス噴霧コーティング層、および第１のコーテ
ィングコア上の第２の油コーティング層を有する直径約
８５０ミクロンの咀嚼可能な長球コーティングマイクロ
カプセルの製造方法に関する。

【００５２】製造後、咀嚼可能な長球コーティングマイ
クロカプセルは将来の使用のために保存するか、薬学的
に許容できる担体および菓子増量剤などのような従来の
添加物とともに使用して特定の用途に適する広範囲の咀
嚼可能な薬剤徐放性組成物を製造してよい。

【００５３】本発明の重要な特徴の１つは本発明の咀嚼
可能な長球コーティングマイクロカプセル組成物を配合
したハードまたはソフト菓子組成物およびハードまたは
ソフト菓子組成物の製造方法を包含する。本発明のこの
形態においては、咀嚼可能な長球コーティングマイクロ
カプセルは菓子増量剤などのような薬学的に許容される
担体中に、種々の添加剤とともに配合される。菓子はロ
ゼンジ、錠剤、トフィー、ヌガー、懸濁液、チューイー
キャンデー等の形態であってよい。好ましい実施態様に
おいては、菓子はヌガーである。薬学的に許容される担
体は広範囲の物質から調製してよい。限定しないがこの
ような物質は、希釈剤、バインダーおよび接着剤、潤滑
剤、錠剤崩壊剤、着色剤、増量剤、フレーバー剤、甘味
剤および特定の薬剤咀嚼菓子製造のための緩衝剤および
吸着剤のような種々の物質を包含する。

【００５４】菓子組成物の製造は歴史的によく知られて
おり、長年にわたり殆ど変化していない。菓子製品は「
ハード」菓子または「ソフト」菓子に分類される。本発
明の咀嚼可能な薬剤組成物は、従来のハードおよびソフ
ト菓子に本発明の組成物を添加混合することにより菓子
に配合できる。

【００５５】本明細書においては、菓子物質という用語
は砂糖、コーンシロップなど、そしてシュガーレス増量
剤の場合は、ソルビトールおよびマンニトール等のよう
な糖アルコールおよびこれらの混合物のような広範囲の
物質から選択される増量剤を含有する製品を指す。菓子
物質は、例えば、ロゼンジ、錠剤、トフィー、ヌガー、
懸濁液、チューイーキャンデー、チューインガム等を包
含する。増量剤は菓子組成物の総量を１００％とするの
に十分な量で存在する。

【００５６】ロゼンジは口中に保持して使用することを
意図したフレーバー添加薬剤の剤型である。ロゼンジは
平板、円盤、８角形および両凸形のような種々の形状で
あってよい。ロゼンジベースは一般的に２つの型：ハー
ドボイルドキャンデーロゼンジおよび圧縮錠剤ロゼンジ
の形態である。

【００５７】ハードボイルドキャンデーロゼンジは従来
の方法で加工し、調製してよい。一般的に、ハードボイ
ルドキャンデーロゼンジは、不定形またはガラス状の状
態に保持されている、砂糖および他の炭水化物増量剤の
混合物よりなるベースを有する。この不定形またはガラ
ス状の形態は一般的に約０．５〜約１．５％の水分を有
する砂糖の固形シロップと考えられる。このような物質
は通常は、最終組成物の重量を基にして、コーンシロッ
プ約９２重量％まで、砂糖約５５重量％まで、および、
水約０．１〜約５重量％を含有する。シロップ成分は一
般的に高いフラクトース含有コーンシロップから調製さ
れるが、その他の物質も含有してよい。フレーバー剤、
甘味料、酸味料、着色料等のような他の成分も添加して
よい。

【００５８】ボイルドキャンデーロゼンジはソルビトー
ル、マンニトールおよび水添コーンシロップのような非
醗酵性の糖から調製してもよい。典型的な水添コーンシ
ロップはＲｏｑｕｅｔｔｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製
の市販品ＬｙｃａｓｉｎおよびＬｏｎｚａ　Ｉｎｃ製の
市販品Ｈｙｓｔａｒである。キャンデーロゼンジは固形
シロップ成分の重量％で、ソルビトール約９５％まで、
ソルビトールとマンニトールの約９．５：０．５〜約７
．５：２．５混合物、および水添コーンシロップ約５５
重量％を含有してよい。

【００５９】ボイルドキャンデーロゼンジはファイヤー
クッカー、バキュームクッカー、および高速常圧クッカ
ーとも称される表面掻き取りクッカーを用いた方法のよ
うな従来の方法により慣例的に調製してよい。

【００６０】ファイヤークッカーはボイルドキャンデー
ベースを製造するための伝統的な方法を包含する。この
方法においては、所望の量の炭水化物増量剤を、増量剤
が溶解するまでケトル中で加熱することにより水に溶解
する。次に更に増量剤を添加し、最終温度が１４５〜１
５６℃となるまでクッキングを継続する。次にバッチを
冷却し、プラスチック様塊として処理してフレーバー、
着色料等のような添加物を配合する。

【００６１】高速常圧クッカーは熱交換面を使用してお
り、これにはキャンデーの膜を熱交換面上に広げ、数分
間キャンデーを１６５〜１７０℃に加熱することが含ま
れる。次にキャンデーを急速に冷却して１００〜１２０
℃とし、プラスチック様塊として処理し、フレーバー、
着色料のような添加剤の配合ができるようにする。

【００６２】バキュームクッカーでは、炭水化物増量剤
を１２５〜１３２℃で煮沸し、真空を適用して特別な加
熱を行なうことなく余分な水を蒸発させる。クッキング
が終了した時点で、塊は半固体であり、プラスチック様
のコンシステンシーを有している。この時点で、フレー
バー、着色料および他の添加物を従来の機械的混合操作
により塊に混入する。

【００６３】ボイルドキャンデーロゼンジの従来の製造
工程の間に、フレーバー、着色料、および他の添加剤を
均一に混合するのに要する最適の混合操作は、物質の均
一な分散を得るのに必要な時間により決定される。通常
は、４〜１０分の混合時間が許容できることがわかって
いる。

【００６４】ボイルドキャンデーロゼンジが適切に馴染
んだ後に、これを処理しやすい小片に切断するか、また
は、所望の形状に成型する。所望の最終製品の形状およ
び大きさに応じて種々の成型技術を用いてよい。ハード
菓子の組成と製造に関する一般的論文は、Ｈ．Ａ．　Ｌ
ｉｅｂｅｒｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻（
１９８０）、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，　Ｉｎｃ，
　ｐ　３３９−４６９に記載されており、この文献は参
考のために本明細書に組み込まれる。

【００６５】本発明において有用な装置は菓子製造分野
でよく知られたクッキング装置および混合装置を包含し
、特定の装置の選択は当業者がよく知るところである。

【００６６】一方、圧縮錠剤菓子は特定の物質を含有し
ており、加圧下に成型される。これらの菓子は一般的に
組成物の約９５重量％までの量の砂糖、およびバインダ
ーおよび潤滑剤のような典型的な錠剤賦形剤、およびフ
レーバー、着色料等を含有する。

【００６７】ハード菓子と同様、本発明のロゼンジはヌ
ガーに含有されるようなソフト菓子物質から製造しても
よい。ヌガーのようなソフト菓子の製造は、従来の方法
を包含してよい、例えば、２種類の主成分、即ち、（１
）コーンシロップ、水添澱粉加水分解物等のような高温
沸騰シロップ、および（２）一般的には卵アルブミン、
ゼラチン、植物性タンパク、例えば大豆誘導化合物、シ
ュガーレス牛乳誘導化合物、例えば乳蛋白、およびこれ
らの混合物のようなものから製造される、比較的軽いテ
クスチャーのフラッペの組合せなどを用いる。フラッペ
は一般的に、比較的軽く、例えば約０．５〜約０．７グ
ラム／ｃｃの密度範囲のものであってよい。

【００６８】ソフト菓子の高温沸騰シロップ、即ち「ボ
ブシロップ」は比較的粘稠であり、フラッペ成分よりも
高い密度を有しており、水添澱粉加水分解物のような炭
水化物増量剤を実質的な量含有することが多い。従来は
、最終ヌガー組成物は撹拌しながらフラッペに「ボブシ
ロップ」を添加し、基本的なヌガー混合物を形成するこ
とにより製造する。フレーバー、付加的な炭水化物増量
剤、着色料、保存料、薬品、これらの混合物等のような
更に別の成分もその後撹拌しながら添加してよい。ヌガ
ー菓子の組成および製造に関する一般的論文は、Ｂ．Ｗ
．　Ｍｉｎｉｆｉｅの「チョコレート、ココアおよび菓
子：Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」
第２版　ＡＶＩ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，　Ｉ
ｎｃ．，　Ｗｅｓｔｐｏｒｔ，　Ｃｏｎｎ．　（１９８
０）４２４〜４２５ページに記載されており、その内容
は、参考のために本明細書に組み込まれる。

【００６９】ソフト菓子の製造方法は既知の手順を包含
している。一般的に、フラッペ成分を先ず製造し、次に
、シロップ成分を、少なくとも約６５℃、好ましくは少
なくとも約１００℃の温度で撹拌しながらゆっくり添加
する。成分の混合物を混合し続け、均質な混合物を形成
した後に、この混合物を８０℃未満の温度に冷却し、こ
の時点でフレーバーを添加してよい。混合物は、取出し
て適当な菓子形状にすることができるようになるまで、
更に混合する。

【００７０】咀嚼可能な薬剤キャンディーはソフト菓子
の製造に用いる方法と同様の方法により製造する。典型
的な方法においては、煮沸された砂糖／コーンシロップ
混合物を形成し、これにフラッペ混合物を添加する。煮
沸された砂糖／コーンシロップ混合物は砂糖およびコー
ンシロップを約９０：１０〜約１０：９０の重量比に混
合したものから調製してよい。砂糖／コーンシロップ混
合物を約１２０℃より高温に加熱し、水を除去して溶融
塊を形成する。フラッペは一般的に、ゼラチン、卵アル
ブミン、乳蛋白、例えばカゼイン、植物性蛋白質、例え
ば大豆蛋白等から製造するが、これらの材料はゼラチン
溶液に添加して周囲温度で急速に混合して空気を含んだ
スポンジ様の塊とする。次にフラッペを溶融キャンディ
ー塊に添加して約６５〜約１２０℃の温度で均質になる
まで混合する。

【００７１】次に温度を約５０〜６５℃に低下させなが
ら均質な混合物に本発明の咀嚼可能な長球コーティング
マイクロカプセル組成物を添加し、その後、フレーバー
剤および着色剤のようなその他の成分を添加できる。組
成物を更に冷却し所望の大きさの小片を形成する。

【００７２】ロゼンジおよび咀嚼可能な菓子錠剤に関す
る一般的論文はＨ．Ａ．　ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ
．　Ｌａｃｈｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」第１巻
（１９８０）、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，　Ｉｎｃ
．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　ｐ　２８９−
４６６に記載されており、この文献は参考のために本明
細書に組み込まれる。

【００７３】本発明によれば、本発明の咀嚼可能なコー
ティングマイクロカプセル組成物の治療有効量をハード
菓子およびソフト菓子に添加してよい。これらの量は特
に実験を行なうことなく当業者が決定できる。ハード菓
子およびソフト菓子に用いられる咀嚼可能な長球コーテ
ィングマイクロカプセルの厳密な量は選択される特定の
薬剤により変化する。好ましい実施態様においては、咀
嚼可能な長球コーティングマイクロカプセルはハードお
よびソフト菓子組成物中、約５〜約５０重量％、より好
ましくは約１０〜約４０重量％、最も好ましくは約１０
〜約３０重量％の量で存在する。薬学的に許容される担
体および任意の添加剤はハードおよびソフト菓子組成物
の総量を１００％とするのに十分な量で存在する。

【００７４】好ましい実施態様において、本発明は、薬
学的に許容される担体、および、少なくとも１つの直径
約２００ミクロン以下の噴霧凝結長球マイクロカプセル
コア、コア上の第１のワックス噴霧コーティング層およ
び第１のコーティングコア上の第２の油コーティング層
を有する直径約８５０ミクロン以下の咀嚼可能な長球コ
ーティングマイクロカプセルの治療有効量を有し、その
コーティングマイクロカプセルが、下記成分：（Ａ）　
　マイクロカプセルコアを基にした重量％で、下記成分
： （ａ）　　約１〜約４０重量％の量で存在する薬剤；（
ｂ）　　約９．５〜約９８．５重量％の量で存在し、（
ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
〜約１００℃の可食物質； （ｃ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
剤、を含有するマイクロカプセルコア；（Ｂ）　　第１
のコーティング層の重量％で、下記成分：（ａ）　　約
６０〜約９９．５重量％の量で存在し、（ｉ）　ヨウ素
価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然ワックス、（
ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）　これらの混
合物よりなる群から選択される融点約２５〜約１００℃
の可食物質； （ｂ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
剤、を含有する、マイクロカプセルコア上の第１のワッ
クス噴霧コーティング層、および （Ｃ）　　融点約２５〜約９０℃の可食植物性油を含有
する、第１のコーティングマイクロカプセル上の第２の
油コーティング層；を含有するような、咀嚼可能な徐放
性薬剤組成物に関する。

【００７５】本発明はまた進歩した咀嚼可能な薬剤を含
有するハードおよびソフト菓子組成物の製造方法に関す
る。薬剤マイクロカプセル組成物は当該分野で知られた
標準的な方法および装置を用いて従来のハードおよびソ
フト菓子に配合してよい。

【００７６】例えば第１のワックス噴霧コーティング層
でコーティングされたマイクロカプセルコアを溶融した
第２のコーティング層と混合し、本発明の咀嚼可能な長
球コーティングマイクロカプセルの均質な混合物を形成
できる。次に均質な混合物を薬学的担体と混合して徐放
性薬剤組成物を形成してよい。

【００７７】好ましい実施態様において、本発明は下記
段階： （Ａ）　　マイクロカプセルコアの重量％で下記マイク
ロカプセルコア成分： （ａ）　　約１〜約４０重量％の量で存在する薬剤；（
ｂ）　　約９．５〜約９８．５重量％の量で存在し、（
ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
〜約１００℃の可食物質； （ｃ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
剤、を準備すること；および （Ｂ）　　段階（Ａ）のマイクロカプセルコア成分を混
合し、加熱して、均質な混合物を調製すること；（Ｃ）
　　段階（Ｂ）の混合物を熱制御加圧噴霧器ノズルに供
給し、混合物を制御された条件下で噴霧して直径約２０
０ミクロン以下の長球噴霧凝結コアマイクロカプセルを
形成すること； （Ｄ）　　第１のワックス噴霧コーティング層の重量％
で、第１コーティング層の下記成分： （ａ）　　約６０〜約９９．５重量％の量で存在し、（
ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
〜約１００℃の可食物質； （ｂ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
剤；を準備すること；および （Ｅ）　　段階（Ｄ）の第１コーティング層成分の均質
な混合物を調製すること； （Ｆ）　　流動床乾燥機内で、段階（Ｅ）の第１コーテ
ィング層混合物で段階（Ｃ）の噴霧凝結コアマイクロカ
プセルをコーティングする作業を、直径約６００ミクロ
ン以下の長球第１コーティングマイクロカプセルが形成
されるように制御された条件下で、第１のコーティング
層混合物の領域を通過する気流内にマイクロカプセルコ
アを浮遊させることにより行なうこと； （Ｇ）　　融点約２５〜約９０℃の可食植物油を含有す
る第２の油コーティング層を準備すること；（Ｈ）　　
段階（Ｇ）の第２の油コーティング層成分を混合し、溶
融して、均質な混合物を形成すること；（Ｉ）　　段階
（Ｆ）の第１のコーティングマイクロカプセルを段階（
Ｈ）の溶融した第２の層の混合物に添加混合して直径約
８５０ミクロン以下の咀嚼可能な長球コーティングマイ
クロカプセルの均質な混合物を調製すること；および （Ｊ）　　第１のコーティング層および第２のコーティ
ング層を有する段階（Ｉ）のマイクロカプセルを薬学的
な担体と混合して咀嚼可能な徐放性薬剤組成物を形成す
ること、を包含する、薬学的に許容される担体、および
、少なくとも１つの直径約２００ミクロン以下の噴霧凝
結長球マイクロカプセルコア、コア上の第１のワックス
噴霧コーティング層および第１のコーティングコア上の
第２の油コーティング層を有する直径約８５０ミクロン
以下の咀嚼可能な長球コーティングマイクロカプセルの
治療有効量を有する咀嚼可能な徐放性薬剤組成物の製造
方法に関する。

【００７８】本発明で使用する装置は菓子製造分野でよ
く知られた混合装置および加熱装置を包含し、従って、
特定の装置の選択は当該者の知るところである。

【００７９】本出願を通して、種々の出版物を参照して
きた。これらの出版物中の記載は技術水準をより完全に
記載するために、参考のために本明細書に組み込まれる
。

【００８０】本発明を以下の図および実施例により更に
説明するが、これは本発明の有効な範囲を制限するもの
ではない。明細書を通じて全ての部およびパーセントは
、特段の記載が無い限り、最終組成物の重量を基にした
ものである。

【００８１】

【実施例】〔実施例１〜２〕これらの実施例は本発明の
方法による咀嚼可能な長球コーティングマイクロカプセ
ルの製造を示すものである。

【００８２】以下の表１０に示す組成を有する、噴霧凝
結マイクロカプセルコアを製造した。

【００８３】

【表１０】

【００８４】マイクロカプセルコア組成物は、グリセリ
ルトリアセテートおよびカルナウバワックスを約１００
℃に維持されたスチームジャケット付きタンク内で均質
な混合物が得られるまで低回転で混合することにより調
製した。薬剤および乳化剤および残りの成分の予備混合
物を溶融ワックス混合物内に分散させ、混合してこれら
の物質を混合物内に均質に分散させた。分散体は米国標
準メッシュ＃８０スクリーンでふるいわけし、次に熱調
節噴霧ノズルに供給して噴霧凝結した。ノズル圧力を制
御して液滴の粒径を調節した。

【００８５】硫酸プソイドエフェドリンを含有する噴霧
凝結マイクロカプセル２９１０ｇが得られたが、これを
＜２０メッシュスクリーンに通した（マイクロカプセル
の９９％を超える量がスクリーンを通過した）。噴霧凝
結マイクロカプセルは硫酸プソイドエフェドリンを１０
．３１％含有していた。

【００８６】次に噴霧凝結マイクロカプセルコアを本発
明の方法に従って第１のワックス噴霧コーティング層で
噴霧コーティングした。表１０の硫酸プソイドエフェド
リンマイクロカプセルコア物質（＜８０メッシュ）３９
０ｇを表１１に示す組成を有する第１のワックス噴霧コ
ーティング層でコーティングした。

【００８７】

【表１１】

【００８８】ワックスコーティング層物質を約９２℃の
蒸気加熱ホバート混合機に投入し均質になるまで混合し
た。次に上記したようにして調製した硫酸プソイドエフ
ェドリンマイクロカプセルコア物質をＶｅｒｓａ−Ｇｌ
ａｔｔ　ＧＰＣＧ　１形流動床装置内で流動化した。次
に流動床装置を噴霧操作温度まで加熱した。次に硫酸プ
ソイドエフェドリンマイクロカプセルを、約１００％の
重量増加となるまで、第１のコーティング層混合物と共
に熱風霧状化により噴霧コーティングした。次に第１の
ワックスコーティングマイクロカプセルを装置から取出
した。

【００８９】硫酸プソイドエフェドリン５．０２％を含
有する第１のワックス噴霧コーティング層を有するコー
ティングマイクロカプセル８００ｇが得られた。

【００９０】第１のワックスコーティングマイクロカプ
セルは、次に、本発明の方法に従って植物油の第２の油
コーティング層でコーティングした。硫酸プソイドエフ
ェドリン含有第１ワックス噴霧コーティングマイクロカ
プセル（＜８０メッシュ）１．８１０３ｇを表１２に示
す組成物を有する第２の油コーティング層物質でコーテ
ィングした。

【００９１】

【表１２】

【００９２】Ｐａｒａｍｏｕｎｔ脂肪Ｃおよび硬質パー
ム油を溶融するまで加熱した。次に上記したように調製
した硫酸プソイドエフェドリン含有第１ワックス噴霧コ
ーティング物質を溶融下第２の油コーティング層混合物
に添加して均質な混合物を形成した。次に混合物をヌガ
ーベース（実施例１）に配合した。上記のとおり調製し
た硫酸プソイドエフェドリン含有マイクロカプセル第１
ワックス噴霧コーティング物質の一部を第２の油コーテ
ィング層混合物でコーティングすることなく、ヌガーベ
ースに配合して対照試料とした（実施例２）。

【００９３】次にヌガー組成物を圧縮して各々約８ｇの
ケーキとした。これらのケーキを更に分割して小型の試
料とし組成物の徐放性について調べた。

【００９４】ヌガー組成物中の実施例１のコーティング
マイクロカプセルおよび実施例２の対照マイクロカプセ
ルの徐放性（溶出）を３７℃１００ｒｐｍでパドル法（
米国薬局法ＸＸＩ）により測定した。各ヌガーを３２個
に切断し、蒸留水１０００ｍｌとともに溶出装置に投入
した。 マイクロカプセル試料からの薬剤の溶出をＵＶ検知器を
用いた高圧液体クロマトグラフィーで測定した。溶出実
験の結果を合わせて平均し、表１３に示す。

【００９５】

【表１３】

【００９６】表１３によれば、植物油の第２の油コーテ
ィング層を有する咀嚼可能な長球コーティングマイクロ
カプセルは、第２の油コーティング層を有さない噴霧コ
ーティングマイクロカプセルに比較して、進歩した遅延
徐放性を有する。

【００９７】以上記載した本発明は多くの変更および変
形が可能である。このような変形は本発明の精神および
範囲から外れるものではなく、請求範囲に包含されるも
のである。

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　少なくとも１つの直径約２００ミクロ
   ン未満の噴霧凝結長球マイクロカプセルコア、コア上の
   第１のワックス噴霧コーティング層、および第１のコー
   ティングコア上の第２の油コーティング層よりなる直径
   約８５０ミクロン以下の咀嚼可能な長球コーティングマ
   イクロカプセルであって、コーティングマイクロカプセ
   ルが、下記成分： （Ａ）　　マイクロカプセルコアを基にした重量％で、
   下記成分： （ａ）　　約１〜約４０重量％の量で存在する薬剤；（
   ｂ）　　約９．５〜約９８．５重量％の量で存在し、（
   ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
   ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
   　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
   〜約１００℃の可食物質； （ｃ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
   剤、を含有するマイクロカプセルコア；（Ｂ）　　第１
   のコーティング層の重量％で、下記成分：（ａ）　　約
   ６０〜約９９．５重量％の量で存在し、（ｉ）　ヨウ素
   価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然ワックス、（
   ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）　これらの混
   合物よりなる群から選択される融点約２５〜約１００℃
   の可食物質； （ｂ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
   剤；を含有する、マイクロカプセルコア上の第１のワッ
   クス噴霧コーティング層、および； （Ｃ）　　融点約２５〜約９０℃の可食植物性油を含有
   する、第１のコーティングマイクロカプセル上の第２の
   油コーティング層；を含有する、上記マイクロカプセル
   。
2. 【請求項２】　　マイクロカプセルコア中の薬剤がマイ
   クロカプセルコアの約１〜約７０重量％の量で存在する
   請求項１記載のコーティングマイクロカプセル。
3. 【請求項３】　　マイクロカプセルコア中の可食物質が
   マイクロカプセルコアの約２９．５〜約９８．５重量％
   の量で存在する請求項１記載のコーティングマイクロカ
   プセル。
4. 【請求項４】　　マイクロカプセルコア中の乳化剤がマ
   イクロカプセルコアの約５〜約１５重量％の量で存在す
   る請求項１記載のコーティングマイクロカプセル。
5. 【請求項５】　　第１のワックス噴霧コーティング層中
   の可食物質が第１のコーティング層の約８５〜約９９．
   ５重量％の量で存在する請求項１記載のコーティングマ
   イクロカプセル。
6. 【請求項６】　　第１のワックス噴霧コーティング層中
   の乳化剤が第１のコーティング層の約０．５〜約１５重
   量％の量で存在する請求項１記載のコーティングマイク
   ロカプセル。
7. 【請求項７】　　マイクロカプセルコア中の薬剤が、デ
   キストロメトルファン、臭化水素デキストロメトルファ
   ン、プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン
   、塩酸プソイドエフェドリン、臭化水素プソイドエフェ
   ドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グアイフェネ
   ジン、塩酸ジフェンヒドラミンおよびこれらの混合物よ
   りなる群から選択される水溶性薬剤である請求項１記載
   のコーティングマイクロカプセル。
8. 【請求項８】　　マイクロカプセルコア中および第１の
   コーティング層中の可食物質が、水添パーム油、水添ヒ
   マシ油、水添綿実油、ステアリン酸、パルミチン酸およ
   びこれらの混合物よりなる群から選択される請求項１記
   載のコーティングマイクロカプセル。
9. 【請求項９】　　マイクロカプセルコア中および第１の
   コーティング層中の乳化剤がグリセリルモノステアレー
   ト、アセチル化モノグリセリド、ステアリン酸およびこ
   れらの混合物よりなる群から選択される請求項１記載の
   コーティングマイクロカプセル。
10. 【請求項１０】　　第２の油コーティング層内の可食植
    物油が、硬質パーム油、部分水添ひまし油、部分水添綿
    実油、部分水添大豆油、および部分水添パーム核油、部
    分水添綿実油および部分水添大豆種子油のブレンド、お
    よびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項１
    記載のコーティングマイクロカプセル。
11. 【請求項１１】　　第２の油コーティング層中の可食植
    物油が、硬質パーム油と、部分水添パーム核油、部分水
    添綿実油および部分水添大豆種子油のブレンドとの、２
    ：１混合物であるような請求項１０記載のコーティング
    マイクロカプセル。
12. 【請求項１２】　　マイクロカプセルコアと第１のワッ
    クス噴霧コーティング層と第２の油コーティング層との
    重量比がそれぞれ、約１：１：０．５〜約１：３：３で
    あるような請求項１記載のコーティングマイクロカプセ
    ル。
13. 【請求項１３】　　（ａ）　　マイクロカプセルコアが
    下記成分： 【表１】 を含有し、 （ｂ）　　第１のワックス噴霧コーティング層が下記成
    分： 【表２】 （ｃ）　　第２の油コーティング層が下記成分：【表３
    】 を含有するような、請求項１記載のコーティングマイク
    ロカプセル。
14. 【請求項１４】　　（Ａ）　　マイクロカプセルコアの
    重量％で下記マイクロカプセルコア成分： （ａ）　　約１〜約４０重量％の量で存在する薬剤；（
    ｂ）　　約９．５〜約９８．５重量％の量で存在し、（
    ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
    ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
    　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
    〜約１００℃の可食物質； （ｃ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
    剤、を準備すること； （Ｂ）　　段階（Ａ）のマイクロカプセルコア成分を混
    合し、加熱して、均質な混合物を調製すること；（Ｃ）
    　　段階（Ｂ）の混合物を熱制御加圧噴霧器ノズルに供
    給し、混合物を制御された条件下で噴霧して直径約２０
    ０ミクロン以下の長球噴霧凝結コアマイクロカプセルを
    形成すること； （Ｄ）　　第１のワックス噴霧コーティング層の重量％
    で、第１コーティング層の下記成分： （ａ）　　約６０〜約９９．５重量％の量で存在し、（
    ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
    ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
    　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
    〜約１００℃の可食物質； （ｂ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
    剤；を準備すること； （Ｅ）　　段階（Ｄ）の第１コーティング層成分の均質
    な混合物を調製すること； （Ｆ）　　流動床乾燥機内で、段階（Ｅ）の第１コーテ
    ィング層混合物で段階（Ｃ）の噴霧凝結コアマイクロカ
    プセルをコーティングする作業を、直径約６００ミクロ
    ン以下の長球第１コーティングマイクロカプセルが形成
    されるように制御された条件下で、第１のコーティング
    層混合物の領域を通過する気流内にマイクロカプセルコ
    アを浮遊させることにより行なうこと； （Ｇ）　　融点約２５〜約９０℃の可食植物油を含有す
    る第２の油コーティング層を準備すること；（Ｈ）　　
    段階（Ｇ）の第２の油コーティング層成分を混合し、溶
    融して、均質な混合物を形成すること；および（Ｉ）　
    　段階（Ｆ）の第１のコーティングマイクロカプセルを
    段階（Ｈ）の溶融した第２の層の混合物に添加混合して
    直径約８５０ミクロン以下の咀嚼可能な長球コーティン
    グマイクロカプセルの均質な混合物を調製すること、を
    包含する、少なくとも１つの直径約２００ミクロン未満
    の噴霧凝結長球マイクロカプセルコア、コア上の第１の
    ワックス噴霧コーティング層、および第１のコーティン
    グコア上の第２の油コーティング層を有する直径約８５
    ０ミクロンの咀嚼可能な長球コーティングマイクロカプ
    セルの製造方法。
15. 【請求項１５】　　マイクロカプセルコア中の薬剤がマ
    イクロカプセルコアの約１〜約７０重量％の量で存在す
    る請求項１４記載の方法。
16. 【請求項１６】　　マイクロカプセルコア中の可食物質
    がマイクロカプセルコアの約２９．５〜約９８．５重量
    ％の量で存在する請求項１４記載の方法。
17. 【請求項１７】　　マイクロカプセルコア中の乳化剤が
    マイクロカプセルコアの約５〜約１５重量％の量で存在
    する請求項１４記載の方法。
18. 【請求項１８】　　第１のワックス噴霧コーティング層
    中の可食物質が第１のコーティング層の約８５〜約９９
    ．５重量％の量で存在する請求項１４記載の方法。
19. 【請求項１９】　　第１のワックス噴霧コーティング層
    中の乳化剤が第１のコーティング層の約０．５〜約１５
    重量％の量で存在する請求項１４記載の方法。
20. 【請求項２０】　　マイクロカプセルコア中の薬剤が、
    デキストロメトルファン、臭化水素デキストロメトルフ
    ァン、プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリ
    ン、塩酸プソイドエフェドリン、臭化水素プソイドエフ
    ェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グアイフェ
    ネジン、塩酸ジフェンヒドラミンおよびこれらの混合物
    よりなる群から選択される水溶性薬剤である請求項１４
    記載の方法。
21. 【請求項２１】　　マイクロカプセルコア中および第１
    のコーティング層中の可食物質が、水添パーム油、水添
    ヒマシ油、水添綿実油、ステアリン酸、パルミチン酸、
    およびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項
    １４記載の方法。
22. 【請求項２２】　　マイクロカプセルコア中および第１
    のコーティング層中の乳化剤がグリセリルモノステアレ
    ート、アセチル化モノグリセリド、ステアリン酸および
    これらの混合物よりなる群から選択される請求項１４記
    載の方法。
23. 【請求項２３】　　第２の油コーティング層中の可食植
    物油が、硬質パーム油、部分水添ひまし油、部分水添綿
    実油、部分水添大豆油、および部分水添パーム核油、部
    分水添綿実油および部分水添大豆種子油のブレンド、お
    よびこれらの混合物よりなる群から選択される請求項１
    ４記載の方法。
24. 【請求項２４】　　マイクロカプセルコアと第１のワッ
    クス噴霧コーティング層と第２の油コーティング層との
    重量比がそれぞれ、約１：１：０．５〜約１：３：３で
    あるような請求項１４記載の方法。
25. 【請求項２５】　　薬学的に許容される担体、および少
    なくとも１つの直径約２００ミクロン以下の噴霧凝結長
    球マイクロカプセルコア、コア上の第１のワックス噴霧
    コーティング層および第１のコーティングコア上の第２
    の油コーティング層を有する直径約８５０ミクロン以下
    の咀嚼可能な長球コーティングマイクロカプセルの治療
    有効量を有する咀嚼可能な徐放性薬剤組成物であって、
    上記コーティングマイクロカプセルは、下記成分：（Ａ
    ）　　マイクロカプセルコアを基にした重量％で、下記
    成分： （ａ）　　約１〜約４０重量％の量で存在する薬剤；（
    ｂ）　　約９．５〜約９８．５重量％の量で存在し、（
    ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
    ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
    　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
    〜約１００℃の可食物質； （ｃ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
    剤、を含有するマイクロカプセルコア；（Ｂ）　　第１
    のコーティング層の重量％で、下記成分：（ａ）　　約
    ６０〜約９９．５重量％の量で存在し、（ｉ）　ヨウ素
    価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然ワックス、（
    ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）　これらの混
    合物よりなる群から選択される融点約２５〜約１００℃
    の可食物質； （ｂ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
    剤；を含有する、マイクロカプセルコア上の第１のワッ
    クス噴霧コーティング層、および； （Ｃ）　　融点約２５〜約９０℃の可食植物性油を含有
    する、第１のコーティングマイクロカプセル上の第２の
    油コーティング層；を含有するような、上記薬剤組成物
    。
26. 【請求項２６】　　コーティングマイクロカプセルが薬
    剤組成物中、薬剤組成物の約５〜約５０重量％の量で存
    在する請求項２５記載の徐放性薬剤組成物。
27. 【請求項２７】　　薬学的に許容される担体がヌガーで
    ある請求項２５記載の徐放性薬剤組成物。
28. 【請求項２８】　　コーティングマイクロカプセルが下
    記成分： （ａ）　　下記成分： 【表４】 を含有するマイクロカプセルコア； （ｂ）　　下記成分： 【表５】 を含有する第１のワックス噴霧コーティング層；および
    （ｃ）　　下記成分： 【表６】 を含有する第２の油コーティング層、を含有する請求項
    ２５記載の徐放性薬剤組成物。
29. 【請求項２９】　　（Ａ）　　マイクロカプセルコアの
    重量％で下記マイクロカプセルコア成分： （ａ）　　約１〜約４０重量％の量で存在する薬剤；（
    ｂ）　　約９．５〜約９８．５重量％の量で存在し、（
    ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
    ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
    　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
    〜約１００℃の可食物質； （ｃ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
    剤、を準備すること； （Ｂ）　　段階（Ａ）のマイクロカプセルコア成分を混
    合し、加熱して、均質な混合物を調製すること；（Ｃ）
    　　段階（Ｂ）の混合物を熱制御加圧噴霧器ノズルに供
    給し、混合物を制御された条件下で噴霧して直径約２０
    ０ミクロン以下の長球噴霧凝結コアマイクロカプセルを
    形成すること； （Ｄ）　　第１のワックス噴霧コーティング層の重量％
    で、第１コーティング層の下記成分： （ａ）　　約６０〜約９９．５重量％の量で存在し、（
    ｉ）　ヨウ素価約１〜約１０の脂肪酸、（ｉｉ）　天然
    ワックス、（ｉｉｉ）　合成ワックス、および（ｉｖ）
    　これらの混合物よりなる群から選択される融点約２５
    〜約１００℃の可食物質； （ｂ）　　約０．５〜約２０重量％の量で存在する乳化
    剤；を準備すること； （Ｅ）　　段階（Ｄ）の第１コーティング層成分の均質
    な混合物を調製すること； （Ｆ）　　流動床乾燥機内で、段階（Ｅ）の第１コーテ
    ィング層混合物で段階（Ｃ）の噴霧凝結コアマイクロカ
    プセルをコーティングする作業を、直径約６００ミクロ
    ン以下の長球第１コーティングマイクロカプセルが形成
    されるように制御された条件下で、第１のコーティング
    層混合物の領域を通過する気流内にマイクロカプセルコ
    アを浮遊させることにより行なうこと； （Ｇ）　　融点約２５〜約９０℃の可食植物油を含有す
    る第２の油コーティング層を準備すること；（Ｈ）　　
    段階（Ｇ）の第２の油コーティング層成分を混合し、溶
    融して、均質な混合物を形成すること；（Ｉ）　　段階
    （Ｆ）の第１のコーティングマイクロカプセルを段階（
    Ｈ）の溶融した第２の層の混合物に添加混合して直径約
    ８５０ミクロン以下の咀嚼可能な長球コーティングマイ
    クロカプセルの均質な混合物を調製すること、および （Ｊ）　　第１のコーティング層および第２のコーティ
    ング層を有する段階（Ｉ）のマイクロカプセルを薬学的
    な担体と混合して咀嚼可能な徐放性薬剤組成物を形成す
    ること、を包含する、薬学的に許容される担体、および
    少なくとも１つの直径約２００ミクロン以下の噴霧凝結
    長球マイクロカプセルコア、コア上の第１のワックス噴
    霧コーティング層および第１のコーティングコア上の第
    ２の油コーティング層を有する直径約８５０ミクロン以
    下の咀嚼可能な長球コーティングマイクロカプセルの治
    療有効量を有する咀嚼可能な徐放性薬剤組成物の製造方
    法。