JPH02180813A - 顆粒状製剤 - Google Patents

顆粒状製剤

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JPH02180813A
JPH02180813A JP1252477A JP25247789A JPH02180813A JP H02180813 A JPH02180813 A JP H02180813A JP 1252477 A JP1252477 A JP 1252477A JP 25247789 A JP25247789 A JP 25247789A JP H02180813 A JPH02180813 A JP H02180813A
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drug
substrate
spray
granules
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Tarlok S Bola
ターロク・シング・ボウラ
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May and Baker Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特に分散性製剤での使用に好適である新規な顆
粒状の薬学的組成物およびその製造方法に関する。
顆粒化は薬学的組成物の製造のＩ；めに広く使用されて
おりそして幾つかの典を的なタイプの方法に分類され、
例えば乾式、湿式および融解または封埋法である。担体
上への吸着（例えば乾燥粉末エアゾル剤での使用のため
のラクトースのような炭水化物上への薬剤の吸着）を含
む数多くの他の方法もまた用いることができる。
さらに詳しくは特定の薬剤またはその組み合せが噴霧乾
燥したソルビトール上に吸着されうろことは知られてい
る（例えばＭｅｒｃｋのｒＳｏｒｂｉｔ−Ｉｎｓｔａｎ
ｔＪ　　；Ｐ、Ｃ，Ｓｃｈｍｉｄｔおよびに、Ｂｅｎｋ
ｅのｒＤｒｕｇｓ　Ｍａｄｅ　Ｉｎ　ＧｅｒｍａｎｙＪ
第２８巻４９〜５５頁（１９８５年））、他の同様な噴
霧乾燥した物質例えばラクトースおよびデキストロース
が特定の物質を吸着しうろこともまた知られている（Ｗ
、Ｊ、Ｔｈ１ａＪおよびり、Ｔ、Ｎ、ｇｕｙｅｎのＪ、
Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　３６．１４５
〜１５２（１９８４年））。得られた粒子状の物質は幾
つかの場合において高レベルの物理的安定性を示すこと
が述べられている。この特異的な吸着は吸着剤の開いた
三次元網目構造によって強化されｔ；吸着剤と吸着質と
の静電相互作用に由来するものと思われる。
今般本発明者らは多くの他の薬剤もまｔ；容易にこのよ
うな基質上に吸着されうろことを見い出した。しかしな
がら実際に比較的低濃度の薬剤のみが担体が飽和される
前に吸着されうる（典型的な場合（ソルビトール上のケ
トグロ７エンの場合）においてこれは７〜８重量％であ
る）。薬剤もまた比較的露出しそしてこのことは不都合
なものとなりうる。例えばこの露出により感受性薬剤に
ついて貯蔵安定性の問題が生じたり、にがみのあるまた
は刺激性のある薬剤では摂取における経口または胃粘膜
に影響を及ぼしたり、または薬剤が吸収される標的部位
に到達するまでに代謝の不活性化が生じる。この露出を
減少するためにしばしば粒子にコーチングを施すことが
望ましい。
驚ろくべきことに、特定のソルビトールを基剤とする粒
子はエアー・ジェットふるい分けの際それらにかかる応
力に耐えることができる（したがって明らかに通常の操
作過程では安定である）という従来技術を考慮して、流
動化のような関連条件の下で多くは安定でないというこ
とが見い出されている。その上、本発明者らはそれらが
また小さな薬剤粒子上に、公知のフィルムコーチング（
例えば腸溶性、持効性または味のマスキング用コーチン
グ）を施すために産業上用いられているコーチング工程
に耐えられないことを見い出した。これらの工程におけ
る機械装置による激しい撹拌、噴霧圧または抽出空気流
により相当の崩壊および５０％までの活性剤の損失（と
にかく比較的低濃度で存在するだけである）がもたらさ
れる。他の同様な噴霧乾燥した基質は同様な処理工程に
付した場合ソルビトールよりは少ない効果で吸着質を保
持する傾向があることもまた知られている。
このような粒子上で達成される何れのコーチング工程も
また凝集および凝集塊を生じ、その結果減少した有効性
および処理上の困難性かも！こらされる。
研究および実験の結果、噴霧乾燥した基質核上に吸着さ
れた薬剤を安定化しそしてさらに結合剤として作用する
特定の賦形剤を用いることにより他の薬剤を組み込むこ
とが可能であることが見い出されている。
従って本発明によれば、粒子状の噴霧乾燥した基質と粒
子状の薬剤を接触させて吸着された薬剤を担持する基質
核を含有する粒子を得、そしてこれらの粒子を粒子状の
薬剤および室温では固体である融解されたまたは熱的に
軟化された薬学的に許容しうる賦形剤と接触させて次い
で冷却して該賦形剤を凝固または硬化して薬学的に許容
しうる賦形剤および薬剤を担持する噴霧乾燥した基質核
を含有する顆粒剤を得ることからなる、薬剤を含有する
顆粒剤の製造方法が提供される。
本発明の方法の何れの部分においても薬剤は単独でまた
は組み合せて用いることができることは理解されよう。
本発明の好ましい実施態様においては、過剰の粒子状の
薬剤を噴霧乾燥した基質と接触させて吸着された薬剤お
よび過剰の薬剤を担持する粒子混合物を得、該混合物に
固体状の薬学的に許容しうる賦形剤を加え、そして加熱
して賦形剤を融解または軟化して次いで冷却して薬学的
に許容しうる賦形剤および薬剤を担持する粒子を得る。
本発明の実施態様において賦形剤は加熱する前に混合物
全体に均一に分布され、このことにより吸着された薬剤
をすでに担持している粒子への過剰の薬剤および賦形剤
の付着が容易になる。
本発明によればさらに吸着された薬剤そして他に薬学的
に許容しうる賦形剤および薬剤からなる層を担持する噴
霧乾燥した基質核を含有する顆粒剤が提供される。
薬剤は賦形剤によって物理的に（すなわち個個が「接着
された」粒子として）または固溶体でまたは両方の形態
で基質表面に結合してもよい、保持の正確な様態は使用
する賦形剤および薬剤の特性に依存する。
好ましい基質は噴霧乾燥した炭水化物、例えばラクトー
スおよびデキストロースのような糖並びにソルビトール
またはマンニトールのような糖アルコールである。噴霧
乾燥したソルビトールが特に好ましい。
好ましい薬剤としてはケトプロフェン〔２−（３−ベン
ゾイル−フェニル）プロピオン酸〕およびインドメタシ
ン〔・１−（４−クロロ−ベンゾイル〕−５−メトキシ
ー２−メチル−３−カルボキシメチルインドール〕のよ
うな抗炎症剤、サルブタモール〔２−ｔ−ブチルアミノ
−１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ゛チルフェ
ニル）エタノール〕のような気管支拡張剤、テトラゾー
ル−５−（３−アセチル−５−フルオロ−２−ヒドロキ
シ）カルボキサアニリド〔化合物（Ｉ）〕のような抗ア
レルギー剤／抗関節炎剤、ゾピクロン（６−（５−クロ
ロピリド−２−イル”）−６，７−ジヒドロ−７−オキ
ソ−５Ｈ−ピロロ（３，４−ｂ　）ピラジン−５−イル
４−メチルピペラジン−Ｉ−カルボキシレート〕のよう
な鎮静剤およびアセットロール（Ｎ−（３−アセチル−
４−（２−ヒドロキシ−３−〔ｌ−メチル−エチルコア
ミノプロポキシ）フェニル）ブタンアミド〕のようなβ
−阻止剤が挙げられる。
これらは化合物それ自身の形態でまたは薬学的に許容し
うる塩（例えば基本物質の塩酸塩）の形態で用いること
ができる。
薬学的に許容しうる賦形剤としての使用に好適な物質は
室温および最初に生成した吸着質／担体粒子が安定であ
るような最高温度の範囲内の温度、典型的にはソルビト
ールを基剤とする基質の場合４０〜８０℃で軟化または
融解する。これらはまた軟化または融解した状態で吸着
された薬剤を担持する最初に生成した粒子および吸着さ
れていない薬剤の両方を湿らすことができそして好まし
くは基質を溶解しない、これらは各種の方法によって混
合することができるが、但し少なくとも処理工程中の温
度は使用する賦形剤または賦形剤混合物の軟化点または
融点より高い。
好ましい賦形剤は脂質およびろうである。特に好ましい
のは脂肪酸、とりわけステアリン酸：カルボキシレート
エステル、とりわけグリセロール、グリコールおよびポ
リグリコールとのエステル（例えばＧｅ１ｕｃｉｒｅ　
　６４１０２のようなＧｅ１ｕｃｉｒａ）　？ポリエチ
レングリコール；および場合によっては他の賦形剤との
その混合物である。
脂質およびろうは各種製剤において結合剤として良く知
られておりそしてステアリン酸は多数の顆粒化および錠
剤化工程において潤滑剤として特に知られている。本発
明の特定の用法は以前に開示された、薬剤および賦形剤
が共同して薬剤の最初の負荷を担持する基質上へ吸着さ
れそして最終生成物の走査電子Ｍ微鏡写真を見てわかる
ように粘着層を形成するというものとは違う。
このような写真はまた薬剤がすべての粒径の基質粒子に
結合されていることを示している。
しかしながら、実用的な立場から最終製剤において特定
の粒径または粒径範囲（通常はある最小粒径より高い）
の顆粒剤を使用さえすれば望ましい。このことを容易に
するために、薬剤の粒子よりも実質的に大きくそしてま
たおよそ所望の最終粒径または粒径範囲である基質粒子
を使用するのが有利である。またこのことにより何れか
の吸着されていない物質またはふるい分けによってすり
へった基質を容易に除去できる。
典型的には、１５０〜ｉ、ｏｏｏμ（例えば２５０〜５
００μ）の粒径を有する基質物質および１５０μより小
さい（例えば１００μより小さい）粒径の薬剤が用いら
れる。このような制限により例えば１２５または１５０
ｐのふるいを用いて不要な微小物質から活性な顆粒剤を
分離することが可能となる。
顆粒剤の最終組成物は数多くのファクターに依存する。
例えば薬剤の量は薬剤の効力および必要な用量そして何
れかの最終組成物の意図された顆粒剤含量に依存し、賦
形剤の量は基質の表面積および種類並びに薬剤および賦
形剤の性質そしてそれらの相互作用に依存する。典型的
な顆粒剤は２〜２５％（ｗ／ｖ）の薬剤および２５％（
ｗ／ｗ）までの賦形剤を含有する。
賦形剤それ自身が吸着質安定化作用を有する他に溶解抑
制または促進剤および／または味のマスキング剤として
と作用することができそしてこのことが必要なすべてＩ
であるため、顆粒剤はそのままで、さらに加工処理する
ことなく使用するのに好適でありうる。
しかしながら、通常顆粒剤はさらに処理工程（複数回）
に付されそして例えばそれらはさらにコーチングを施さ
れ、グラニユレータ−またはパンもしくは流動床コータ
ーのような装置を用いての噴霧または注入法を含む各種
のコーチング工程を経て、例えば腸溶性または持効性生
成物を形成するのに十分な程安定で多る。
コーチングの施された顆粒剤中の薬剤の含量は、コーチ
ング工程中は本質的に全く損失がない（例えばケトプロ
フェン含有顆粒剤にコーチングを施す場合、１８〜２０
％（ｖ／ｖ）の活性剤濃度はコーチング重量の添加によ
って１６〜１７％（Ｗ／Ｗ）まで減少される）ことを示
唆している。
コーチングの施されたおよび施されていない顆粒剤は共
に例えば錠剤形態での持効性、パルス型放出性および腸
溶性生成物のような製剤の製造に使用することができる
。しかし、それらは懸濁剤または分散剤の形態で投与さ
れる上記タイプの製剤を製造するのに特に好適である。
個々に、コーチングの施されていないおよび施された顆
粒剤は共に賦形剤（複数回）およびコーチング物質（複
数回）の選択に応じて放出速度を広範囲にわたって変え
ることができる。
コーチングの施されｔ；および施されていない顆粒剤の
混合物または異なるタイプのコーチングの施されたまた
は施されていない顆粒剤は当該技術分野において知られ
ているようにパルス型または他の放出パターンの製剤を
与える。
本発明の顆粒剤において他の場合では物理的にまたは化
学的に相溶性のない薬剤または薬剤−賦形剤混合物を使
用することもまた可能である。
分散性製剤はさらにナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースのような懸濁化剤、クエン酸またはアジピン酸のよ
うな酸性化剤、アセスルフニーム−Ｋまたはアスパルテ
ームのような甘味料、レモンまｆ；は他の芳香剤、二酸
化チタンのような着色剤および糖アルコール（例えばマ
ンニトールまたはソルビトール）のような増量剤を含む
賦形剤（噴霧乾燥したタイプのものであってよい）並び
に他の慣用な賦形剤を含有してもよい。
分散性製剤（活性成分含量が１５〜２０％（ｖ／ｖ）で
あるコーチングの施されたケトプロフェン含有顆粒剤の
場合）の１回の投与量のための典を的な最終組成は下記
に示すとおりである。
顆粒剤　　　　　　２５０〜６６７１１１９懸濁化剤　
　　　　１００〜１５０＋＋９酸性化剤　　　　　５０
〜７Ｓｆｆ９ 甘味料　　　　　　１０〜３０１１ｇ 芳香剤　　　　　　Ｏ〜３０ｍ５＋ 着色剤　　　　　　０〜３０ｒｘｙ 増量剤　　　　　　十分な量 本発明の顆粒剤を用いて製造される錠剤はコーチングの
施されたまたは施されていない顆粒剤、またはそれらの
混合物を圧縮することによって製造することができる。
それらはまたさらに慣用の賦形剤例えば崩壊剤（例えば
場合によっては架橋されたナトリウムカルボキシメチル
セルロース）、増量剤（倒えば微結晶性セルロース）お
よび流れ促進剤および硬化剤（例えばシリカ）を含有す
る混合物を用いて製造することができそしてまた他の慣
用の顆粒を含んでもよい。
下記の実施例を用いて本発明の詳細な説明する。特に断
りがなければすべてのパーセントは重量に基づくもので
ある。
実施例　ｌ 顆粒剤の製造 ケトプロフェンＢ、Ｐ、（＜　１００μ；　６００９）
および噴霧乾燥したソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔ　　Ｉ
ｎｓｔａｎｔＭｅｒｃｋ　３１４０　；　２５０〜５０
０．ｕ　；　１８６０ｇ）をＨｏｂａｒｔミキサーを用
いてゆるやかに加熱しながら４分間混合した。次いでス
テアリン酸ＲＰＣ粉末（５４０ｇ）を加え、撹拌をさら
に４５分間継続した。その間温度はステアリン酸を融解
するには十分な程上昇した。混合物をさらに３５分間撹
拌しながら冷却せしめて本質的に定量的な収率の顆粒状
生成物を得た。試料のふるい分けは１２５〜８００μ７
ラクジョン（試料の８３．１％）の活性成分含量が１８
．９％であることを示した。
実施例　２ 顆粒剤のコーチング 噴霧コーチング用溶液はメチレンクロライド（３，６８
０ｇ）およびメタノール（３、３８０ｇ）の混合物中に
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Ｓｈ
ｉｎ　ＥＬｓｕ　ＨＰ５０；　６４０ｇ）を激しく撹拌
しながら溶解することによって製造しｊ；。
実施例１で製造した顆粒剤４００ｇを流動床室に入れそ
して静電除去器として少量の蒸気を含有する空気を用い
てゆるやかに流動化した。
次いで５００９の噴霧用溶液を用いて２０〜４０℃の温
度で噴霧ノズルを通して流動化した顆粒剤にコーチング
を施した。噴霧完了後、顆粒剤をさらに５分間流動化し
次いで取り出して４３２ｇのコーチングの施された顆粒
剤を得た。試料°のふるい分けは１５０〜８００μ７ラ
クシヨン（試料の９３．０％）の活性成分含量が１６．
７％であることを示し！；。
実施例　３ 実施例１記載の方法と同様にして顆粒剤を次の組成ｌ；
より製造した。
インドメタシンＢ−Ｐ、（＜　１００μ）２５ｇステア
リン酸ＲＰＣ５６，４９ ＳｏｒｂｉＬ　Ｉｎ５ｔａｎｔ（２５０〜５００μ）　
　　　１７５９１２５μより上のフラクションは試料の
９９．３％でありそして活性成分含量が８．８％であっ
た。
実施例　４ 実施例１記載の方法を用いて顆粒剤を次の組成により製
造した。
サルブタモールスルフｘ　−トＢ、Ｐ、（＜１００μ）
　　６．２５ｇステアリン酸ＢＰＣ７５９ Ｓｏｒｂｉｔ　Ｊｎｓｔａｎｔ（２５０〜５００μ）　
　　　　　　　２３１．２５ｇ１２５μより上のフラク
ションは９９．７％でありそして活性成分含量は２．０
％であった。
５Ｎ！施例　５ 実施例１記載の方法を用いて顆粒剤を次の組成により製
造した。
ケトプｏ　フェンＢ、Ｐ、（＜　１００．ｕ　）　　　
　　５０ｇＧｅ１ｕｃｉｒａ　６４１０２　　　　　　
　　　　４２９Ｓｏｒｂｉｔ　Ｉｎ５ｔａｎｔ（２５０
〜５００μ）　　　　　１５０ｇ１２５μより上のフラ
クションは９７．６％でありそして活性成分含量は１９
．０％であった。
実施例　６ 分散性製剤を次のようにして製造した。
５ｏｒｂｉＬ　Ｉｎ５Ｌａｎｔ　（４，７８６ｇ）およ
び二酸化チタン（２０６ｇ）をｏｂ目ｃｏｎｅブレンダ
ー中で混合しそして得られた４　、　８４６ｇの混合物
を同じ装置中でさらに次の組成と混合した。
アスパルテーム　　　　　　　　　　　　　２４０９レ
モン−ジュースＦｌａｖ−０−Ｌｏｋ（芳香剤）　　　
　　８０９クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　
　８００ｇナトリウムカルボキシメチルセルロース　１
　、２００９得られた製剤をそれぞれ１００＋＊ｇ（名
目上）のケトグロ７エンを含有する袋（５ａｃｈｅｔ）
に詰めた（総充てんｆｌ：約１．５ｇ）。
実施例　７ 実施例６記載の方法と同様にして次の組成からなる分散
性製剤を製造した。
コーチングの施されたケトプロフェン含　３８．３％有
頼粒剤（活性成分含量：　１７．４％）マンニトール　
　　　　　　　　　　　　４３．３％ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース　１０．０％アジピン酸　　　　
　　　　　　　　　　　　５・０％二酸化チタン　　　
　　　　　　　　　　　１．７％アスパルテーム　　　
　　　　　　　　　　Ｌ、０％芳香剤　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．７％実施例　８〜１１ 実施例１記載の方法と同様にして、下記に示す顆粒剤を
製造しそして分析した。
実施例　１２ 実施例１記載の方法を用いて製造したケトプロフェン含
量が２０．１％であるコーチングの施されている顆粒剤
をＭａｎｅｓＬｙ　Ｆ　３単穴錠剤化機で０．５インチ
の成形型を用いて圧縮してろう状のマトリックスタイプ
の構造ををする２５０〜５００ｍ９の硬質錠剤を作製し
た。
実施例　１３ 実施例１２記載の方法と同様にして錠剤を実施例２記載
の方法を用いて製造したコーチングの施された顆粒剤か
ら作製した。これらはろう状の外観をした非常に硬質で
滑らかな錠剤であっに　。
実施例１４ 実施例１２記載の方法と同様にして次のｍ成からなる混
合物を用いて５００１９の分散性錠剤を製造した。
コーチングの施された顆粒剤　　　　　　　５６％（５
！施例２で製造した） 微結晶性セルロース ２０％ 手 続 補 正 Ｉｔ（方式） ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−
Ｓｏｌ） ２０％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）粒子状の噴霧乾燥した基質と粒子状の薬剤を接触さ
    せて吸着された薬剤を担持する基質核を含有する粒子を
    得、そしてこれらの粒子を粒子状の薬剤および室温では
    固体である融解されたまたは熱的に軟化された薬学的に
    許容しうる賦形剤と接触させて次いで冷却して該賦形剤
    を凝固または硬化して薬学的に許容しうる賦形剤および
    薬剤を担持する噴霧乾燥した基質核を含有する顆粒剤を
    得ることからなる、薬剤を含有する顆粒剤の製造方法。 ２）過剰の粒子状の薬剤を噴霧乾燥した基質と接触させ
    て吸着された薬剤および過剰の薬剤を担持する粒子混合
    物を得、該混合物に固体状の薬学的に許容しうる賦形剤
    を加え、混合物を加熱して賦形剤を融解または軟化させ
    次いで冷却して賦形剤を凝固または硬化させるものであ
    る請求項１記載の方法。 ３）噴霧乾燥した基質が炭水化物である請求項１または
    ２記載の方法。 ４）基質が糖または糖アルコールである請求項３記載の
    方法。 ５）基質がラクトース、デキストロース、ソルビトール
    またはマンニトールである請求項４記載の方法。 ６）賦形剤が室温〜８０℃の範囲の温度で軟化または融
    解するものである前記請求項の何れかの項に記載の方法
    。 ７）賦形剤が室温〜４０℃の範囲の温度で軟化または融
    解するものである請求項６記載の方 法。 ８）賦形剤が脂質またはろうである前記請請求項の何れ
    かの項に記載の方法。 ９）賦形剤が脂肪酸、カルボキシレートエステルまたは
    ポリエチレングリコールである請求項１〜７の何れかの
    項に記載の方法。 １０）賦形剤がステアリン酸またはグリセロール、グリ
    コールもしくはポリグリコールのカルボキシレートエス
    テルである請求項９記載の方法。 １１）薬剤がケトプロフェンすなわち２−（３−ベンゾ
    イル−フェニル）プロピオン酸、インドメタシンすなわ
    ち１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２
    −メチル−３−カルボキシメチルインドール、サルブタ
    モールすなわち２−ｔ−ブチルアミノ−１−（４−ヒド
    ロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エタノール、
    テトラゾール−５−（３−アセチル−５−フルオロ−２
    −ヒドロキシ）カルボキサアニリド、ゾピクロンすなわ
    ち６−（５−クロロピリド−２−イル）−６，７−ジヒ
    ドロ−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジ
    ン−５−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシ
    レート、アセブトロールすなわちＮ−｛３−アセチル−
    ４−（２−ヒドロキシ−３−〔１−メチル−エチル〕ア
    ミノプロポキシ）フェニル｝ブタンアミドまたはその薬
    学的に許容しうる塩である前記請求項の何れかの項に記
    載の方法。 １２）製造された顆粒剤が２〜２５重量％の薬剤を含有
    するものである前記請求項の何れかの項に記載の方法。 １３）製造された顆粒剤が２５重量％までの賦形剤を含
    有するものである前記請求項の何れかの項に記載の方法
    。 １４）噴霧乾燥した基質粒子の粒径が１５０〜１，００
    ０μでありそして薬剤粒子の粒径が１５０μ未満である
    前記請求項の何れかの項に記載の方 法。 １５）噴霧乾燥した基質粒子の粒径が２５０〜５００μ
    でありそして薬剤粒子の粒径が１００μ未満である請求
    項１４記載の方法。 １６）顆粒剤はさらにコーチング工程に付される前記請
    求項の何れかの項に記載の方法。 １７）吸着された薬剤および薬学的に許容しうる賦形剤
    と薬剤からなる層を担持する噴霧乾燥した基質核を含有
    する顆粒剤。 １８）噴霧乾燥した基質が炭水化物である請求項１７記
    載の顆粒剤。 １９）基質が糖または糖アルコールである請求項１８記
    載の顆粒剤。 ２０）基質がラクトース、デキトロース、ソルビトール
    またはマンニトールである請求項１９記載の顆粒剤。 ２１）賦形剤の融点または軟化点は室温〜８０℃である
    請求項１７〜２０の何れかの項に記載の顆粒剤。 ２２）賦形剤の融点または軟化点は室温〜４０℃である
    請求項２１記載の顆粒剤。 ２３）賦形剤が脂質またはろうである請求項１７〜２２
    の何れかの項に記載の顆粒剤。 ２４）賦形剤が脂肪酸、カルボキシレートエステルまた
    はポリエチレングリコールである請求項１７〜２２の何
    れかの項に記載の顆粒剤。 ２５）賦形剤がステアリン酸またはグリセロール、グリ
    コールもしくはポリグリコールのカルボキシレートエス
    テルである請求項２４記載の顆粒剤。 ２６）薬剤がケトプロフェンすなわち２−（３−ベンゾ
    イル−フェニル）プロピオン酸、インドメタシンすなわ
    ち１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２
    −メチル−３−カルボキシメチルインドール、サルブタ
    モールすなわち２−ｔ−ブチルアミノ−１−（４−ヒド
    ロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エタノール、
    テトラゾール−５−（３−アセチル−５−フルオロ−２
    −ヒドロキシ）カルボキサアニリド、ゾピクロンすなわ
    ち６−（５−クロロピリド−２−イル）−６，７−ジヒ
    ドロ−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジ
    ン−５−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシ
    レート、アセブトロールすなわちＮ−｛３−アセチル−
    ４−（２−ヒドロキシ−３−〔１−メチル−エチル〕ア
    ミノプロポキシ）フェニル｝ブタンアミドまたはその薬
    学的に許容しうる塩である請求項１７〜２５の何れかの
    項に記載の顆粒剤。 ２７）２〜２５重量％の薬剤を含有する請求項１７〜２
    ６の何れかの項に記載の顆粒剤。 ２８）２５重量％までの賦形剤を含有する請求項１７〜
    ２７の何れかの項に記載の顆粒剤。 ２９）コーチングが施される請求項１７〜２８の何れか
    の項に記載の顆粒剤。
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