AT385654B

AT385654B - Verfahren zur herstellung von oelhaeltigen zubereitungen in granulatform zur oralen verabreichung

Info

Publication number: AT385654B
Application number: AT282984A
Authority: AT
Inventors: Wilhelm Dr Hurka; Johann Hopfgartner; Herwig Dr Fischer-Colbrie
Original assignee: Arcana Chem Pharm
Priority date: 1984-09-04
Filing date: 1984-09-04
Publication date: 1988-05-10
Also published as: ATA282984A

Description

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nulate), wie Sojamehl, Getreidemehl, Roggen- und Weizenmehl, Maismehl, Kartoffelstärke, Tapiokastärke, Weizenstärke, Maisstärke, Roggenstärke und Reisstärke ; Gemische von Zucker und Stärke
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;(E. echinaceae purpurea), Hefe-Trockenextrakt (E. faecis), Enzian Extrakt (E. gentianae), Malzextrakt (E. Malti), Pankreatin, Fel Bovis, Curcuma ; eiweisshältige Granulate, wie Milchpulver, Molkepulver, Kakaopulver ; medizinische Kohle (Carbo medicinalis) ; Cellulose und Cellulosederivate, wie z. B.

Cellulose, Äthylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosephthalat, Celluloseacetatsuccinat, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylhydroxycellulose, Äthylhydroxyäthylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose und Methylcellulose.
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von Nahrungs- und Genussmitteln und anschliessendes Trocknen der Extrakte gewonnene Produkte.

Sie sind meist pulverförmig und gehen in Wasser sofort und rückstandslos wieder in Lösung.
Als Trocknungsverfahren zur Herstellung der eingesetzten Granulate kommen besonders die Gefrier- trocknung, Vakuumtrocknung und Sprühtrocknung in Betracht.

Als Adsorptionsmittel wird beim erfindungsgemässen Verfahren gemahlenes Aerosil (Hersteller :
Fa. Degussa), d. i. hochdisperse"pyrogene"Kieselsäure mit einem Si02 -Gehalt von über 99, 8%, verwendet. Aerosil ist aus amorphen kugelförmigen Teilchen aufgebaut, die einen Durchmesser von 10 bis 30 nm besitzen. Diese Teilchen scheinen wieder. grössere Aggregate aufzubauen, die einen Durchmesser von zirka 10 bis 20 11, auch bis zu 60 11, besitzen. Durch das Mahlen kann diese Grösse auf etwa ein Zehntel, d. s. 1 bis 2 11 verringert werden. Es konnte z. B. festgestellt werden, dass die Aggregate nach einmaligem Mahlen mit einer Stiftmühle der Fa.

Alpine, Type 160 Z mit 3200 Umdr/min eine Grösse von 0, 1 bis 2 11 aufweisen. Das Mahlen ist ein wesentlicher Teil des Verfahrens. Es konnte bisher lediglich eine Abnahme der Teilchengrösse bestimmt werden.

Eine Veränderung der elektrischen Aufladung durch das Mahlen konnte nicht nachgewiesen werden.

Die Aerosolteilchen besitzen an ihrer Oberfläche SiOH-Gruppen die über relativ schwache Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verknüpft sind, wodurch es zu einer Gerüstbildung kommt. Es ist denkbar, dass die Bindung der Kieselsäure an das Trägermaterial auch über solche Wasserstoffbrückenbindungen erfolgt. Es konnte beobachtet werden, dass absolut trockenes Trägermaterial nicht soviel Kieselsäure zu binden vermag wie Trägermaterial, das eine gewisse Menge an Feuchtigkeit enthält (etwa 0, 05 bis 2, 0 Gew.-%, vorzugsweise 0, 1 bis 0, 5 Gew. -% H20). Diese Beobachtung passt ganz gut zur Theorie der Wasserstoffbrückenbindungen über die SiOH-Brücken.

Aerosil ist eine spezielle Form von Kieselgel. Es wird durch Hydrolyse von Siliziumtetrachlorid in einer Knallgasflamme (2 H2 + 02 +. SiCI4 SiO 2 + 4 HC1, Flammenhydrolyse) hergestellt. Daher nennt man sie auch hochdisperse "pyrogene" Kieselsäure.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ölen bzw. öligen Substanzen handelt es sich um Substanzen, die entweder bei Normaltemperatur ölige Beschaffenheit haben oder bei Erwärmen ölig sind, und beim Erkalten erstarren. Folgende Gruppen von Substanzen können verwendet werden : ölige, pharmazeutische Wirkstoffe, wie 2- (4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure- methylester, Vitamin A Palmitate, Vitamin E Acetat ;

Fette und fette Öle, wie Rapsöl, Leinöl, Weizenkeimöl, Olivenöl, Erdnussöl, Rizinusöl, Kokosnussöl, Rüböl, Maisöl, Baumwollsaatöl, Soja- : il, Distelöl, Mandelöl, Nussöl, Erdnussöl, Sesamöl, Palmöl, Mohnöl, Sonnenblumenöl, Jojobaöl ; lösliche pharmazeutische Wirkstoffe, die in oben genannten Ölen gelöst sind, wie Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin F (essentielle Fettsäuren), Vitamin K ; Chloramphenicol (löslich Ln Polyäthylenglykol) ; Neomycin (löslich in Polypropylenglykol) ;

Wirkstoffe, die durch lösungs- {ermittelnde Substanzen in den Ölen in Lösung oder in feindisperser Form vorliegen, wie 1, 4-Di-
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(2-nitrophenyl)-3, 5-pyridincarbonsäuredimethylester (Nifedipin) ; > 1, Anisöl, Fenchelöl und Kümmelöl, Hopfenöl, Sernanisöl, Kardamonenöl, Pfefferöl, Muskatnuss- > 1, Pfefferminzöl, Thymianöl, Senföl, Orangenöl, Citronenöl, Fichtenöl, Lärchenöl, Blütenöle

(Rosen-, Lavendel-, Nelkenöl, usw.), Kampferöl, Eucalyptusöl, Arnikablütenöl, Baldrianöl ; Suspensionen von unlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen in einem der oben genannten fetten Öle, wie z.

B. 1- (4-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure ; Ölmazerate, wie Mistel/Öl Mazerat, Weissdorn/Öl Mazerat, Knoblauch/Öl Mazerat, Baldrian/Öl Mazerat, Zwiebel/Öl Mazerat, Kalmus/Öl Mazerat, Ringelblumen/Öl Mazerat, Arnika/Öl Mazerat.

Auf die als Granulat vorliegende Trägersubstanz wird, wie schon erwähnt, feinst gemahlene "pyrogene" Kieselsäure aufgetragen. Man verwendet hiezu Aerosil, das vor der Verwendung gemahlen worden sein muss. Die Mahlung erfolgt mit einer Stiftmühle. Diese gemahlene Kieselsäure muss durch intensives, aber vorsichtiges Mischen auf die Oberfläche des Granulates trocken und möglichst homogen aufgebracht werden. Hiebei ist zu verstehen, dass nicht nur die makroskopische, sondern auch die mikroskopische Oberfläche des Granulates überzogen werden muss. Diese Auftragung erfolgt vorzugsweise in einem Dragierkessel mit Schikanen, in einem Schneckenmischer oder in einem Wirbelschichter ; die Auftragung muss vorsichtig und portionsweise erfolgen, damit das Aerosil nicht an der Kessel- oder Behälterwand kleben bleibt.

Das Auftragen der öligen Substanz erfolgt durch Aufsprühen. Zu diesem Zweck wird das Öl erwärmt, um die richtige Viskosität einzustellen. Diese Viskosität liegt zwischen 10 und 60 mPs, vorzugsweise zwischen 20 und 40 mPs. Dieser Verfahrensschritt erfolgt zweckmässig in einem geschlossenen System, kann aber auch in gängigen pharmazeutischen Produktionsgeräten wie Wirbelschichtgerät, Dragierautomat oder Schneckenmischer durchgeführt werden. Man sprüht langsam ein, damit sich keine Knollen bilden können, und damit die Verteilung möglichst gleichmä- ssig erfolgt.

Die nachfolgende Kühlung durch Einblasen von Luft bewirkt eine gewisse "Trocknung" oder Verfestigung. Manche Öle werden einfach zäher und geben dann ein trockeneres rieselfähiges
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Dieses Verfestigen ist in manchen Fällen sicher ein wichiger Schritt, um von der plastischen Eigenschaft im Augenblick des Aufsprühens zur trockenen, rieselfähigen Eigenschaft bei Normaltemperatur zu kommen.

In andern Fällen ist das Verfestigen nicht so wichtig, wenn z. B. ätherische Öle aufgetragen werden, wo es nicht darauf ankommt, sehr grosse Mengen zu adsorbieren, und wo die Aufsprühtemperatur auch nicht so hoch liegt, ist das Kühlen durch kalte Luft nicht notwendig. Für die Herstellung von Lecithingranulat mit ungesättigten Fettsäuren und Vitamin A+E-Kaudragees und Nifedipin ist es wichtig, zu einer "trockenen" Substanz zu kommen.

Die einzelnen Komponenten werden beim erfindungsgemässen Verfahren in folgenden Anteilen eingesetzt : Granulatanteil : 50 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 70 bis 80 Gew.-%, insbesondere 76 bis 74 Gew.-% ; Ölanteil : 5 bis 35 Gel.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, insbesondere 18 bis 20 Gew.-% ; Aerosilanteil : 2 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 6 Gew.-%, insbesondere 4 bis 6 Gew.-%.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren erläutern.

Beispiel 1 :
14, 84 g Lecithingranulat
2, 31 kg Saffloröl
0, 83 kg gemahlene Kieselsäure
0,01 kg tert. Butyl-4-methoxyphenol
Aromazusatz nach Wunsch
Die Kieselsäure wird in einer Stiftmühle, Marke Alpine, fein gemahlen und ausgewogen.

Lecithingranulat wird gewogen und in einen Schneckenmischer so eingebracht, dass der Schneckenmischer auf die langsamste Geschwindigkeit gestellt wird und das Lecithingranulat langsam auf den laufenden Schneckenmischer aufgebracht wird. Der Schneckenmischer ist daher verschlossen und durch einen Einfüllstutzen lässt man die gemahlene Kieselsäure langsam zurieseln. Die Mischdauer beträgt zirka 2 h. Das Saffloröl wird gewogen und auf einem Wasserbad vorsichtig auf 40 bis 45 C erwärmt. Das tert. Butyl-4-methoxyphenol wird zugefügt und aufgelöst.

Die Mischung kommt in einen Thermobehälter, damit die Temperatur zwischen 40 und 45 C gehal- ten werden kann. Das Öl wird nun mittels einer feinen Düse auf das Granulat im Schnecken- mischer aufgebracht, hiebei läuft der Schneckenmischer weiter. Der Schneckenmischer ist weiter geschlossen. Bei diesem Vorgang wird im Mischen eine Temperatur aufgebaut, die etwas über der Umgebungstemperatur liegt. Nachdem alles Öl aufgesprüht ist, wird mit trockener, kalter
Luft durchgeblasen, bis ein trockenes, rieselfähiges Granulat entsteht. Dieses kann wie beschrieben nach Belieben weiterverarbeitet werden.

Beispiel 2 :
Sorbit-Instantgranulat
Vitamin A Palmitat
Kieselsäure gemahlen (Vitamin A Palmitat ist selbst schon stabilisiert, daher muss kein tert. Butyl- - 4-methoxyphenol zugefügt werden
Die Durchführung des Verfahrens erfolgt wie im Beispiel 1. Es ist lediglich zu beachten, dass die Temperatur auf die das Vitamin A Palmitat erwärmt wird, den Vorschriften des Herstellers entspricht. Es werden unter Umständen höhere Temperaturen als 40 bis 45 C für die Erwärmung des Vitamin A Palmitats gefordert. Man lässt das Vitamin A Palmitat nach dem Erwärmen langsam auf 40 bis 45 C abkühlen und sprüht es dann bei dieser Temperatur ein.

Das fertige Produkt kann nun weiter zu Drageekernen verarbeitet werden, die dann anschlie- ssend dragiert und zu Kaudragees verarbeitet werden. Das Granulat kann auch mit einem andern Granulat oder andern Wirkstoffen vermischt werden. Es kann als Granulat selbst eingenommen werden. Diese Mischungen können wieder zu Kernen gepresst und zu Dragees verarbeitet und zu Tabletten verpresst werden, usw.

Beispiel 3 :
Sojagranulat
Kieselsäure gemahlen
Sonnenblumenöl
Durchführung wie Beispiel 1.

Beispiel 4 :
Stärkezuckergranulat
Tocopherolacetat
Kieselsäure gemahlen
Durchführung wie Beispiel 1.

Beispiel 5 :
835, 5 g Granulatum simplex
120, 0 g Pfefferminzöl
45,0 g hochdisperse Kieselsäure feinst gemahlen (Aerosil)
Die Verarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Das aufzusprühende Pfefferminzöl wird auf 40 C erwärmt.

Beispiel 6 : Herstellung eines Granulats von 1- (4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol- -3 -essigsäure
794, 45 g Granulatum simplex
35, 00 g 1- (4-Chlorbenzoyl) -5-methoxy -2-methyl- - lH-indol-3-essigsäure (Indomethacin) feinst gemahlen
125,00 g Sesamöl
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Granulatum simplex wird auf folgende Weise bereitet : 700, 00 g Kartoffelstärke, 300, 00 g Lactose werden mit 250 g einer Mischung von 2 Teilen Glycerin mit 98 Teilen 4%iger Gelatinelösung durchfeuchtet und granuliert. Man löst tert. Butyl-4-methoxyphenol in Sesamöl unter leichtem Erwärmen und Rühren.

Anschliessend wird Indomethacin, feinst gemahlen, portionsweise in das Öl eingetragen, wobei gleichzeitig mit einem Ultra Turrax der Wirkstoff im Öl suspendiert wird.

Die weitere Aufarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel 1.
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:804, 45 g Sojamehl
25, 00 g Gummi Arabicum 250, 00 g Wasser 125, 00 g Knoblauch/Rüböl Mazerat
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5545, 00 g hochdisperse Kieselsäure feinst gemahlen (Aerosil)
Man formt zunächst aus Sojamehl, Gummi Arabicum und Wasser ein Granulat auf folgende Weise. Gummi Arabicum wird in einem Rührbehälter in Wasser bei Normaltemperatur gelöst. Diese Lösung wird in einem Schneckenmischer dem Sojamehl langsam zugefügt. Diese Masse wird getrocknet und über ein 1, 2 mm Granuliersieb granuliert. Die weitere Verarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Das Knoblauch/Rüböl-Mazerat wird auf 40 bis 45 C erwärmt.

Beispiel 8 : Herstellung eines Vitaminpräparates :
873 g Hefeextrakt (Extractum faecis siccum)
25 g Kartoffelstärke
250 g Wasser
75 g Vitamin E-Acetat (ölig)
27 g hochdisperse Kieselsäure feinst gemahlen (Aerosil)
Man formt zunächst aus Hefeextrakt, Kartoffelstärke und Wasser ein Granulat gemäss Beispiel 7 durch Auftragen einer Stärkelösung auf den Hefeextrakt in einen Schneckenmischer.

Die weitere Verarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Das Vitamin E Acetat wird auf 40 C erwärmt.

Beispiel 9 : Herstellung eines Granulats von 1, 4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) - - 3, 5-pyridincarbonsäuredimethy lester
584, 45 g Äthylcellulose 165, 00 g Methylcellulose
330, 00 g Wasser 0, 55 g tert. Butyl-4-methoxyphenol
125, 00 g Rapsöl dunkel
250, 00 g Aceton
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00 g 1, 4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4- (2-nitro-diethylester
45, 00 g hochdisperse Kieselsäure, feinst gemahlen (Aerosil)
Man formt aus Äthylcellulose, Methylcellulose und Wasser ein Granulat gemäss Beispiel 7.

Der Wirkstoff Nifedipin wird zunächst in Aceton gelöst. Diese acetonisch Wirkstofflösung wird nun langsam in 125 g Rapsöl eingerührt. Unter leichtem Erwärmen wird nun das Aceton aus der Mischung ausgetrieben. Es entsteht eine Lösung von Nifedipin in Rapsöl dunkel. Zur Konservierung fügt man unter Rühren das tert. Butyl-4-methoxyphenol zu. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 1. Die ölige Lösung wird auf 40 C erwärmt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von trockenen, ölhältigen Zubereitungen in Granulatform, die-gegebenenfalls weiterverarbeitet-zur oralen Verabreichung bestimmt sind, dadurch gekenn- zeichnet, dass man bezogen auf die Gesamtzusammensetzung : a) 50 bis 90% Masse einer physiologisch unbedenklichen Trägersubstanz in Granulatform mit einer Korngrösse von 0, 05 bis 5 mm mit b) 2 bis 15% Masse einer feinstgemahlenen hochdispersen"pyrogenen"Kieselsäure, deren Aggregatgrösse vorzugsweise 0, 1 bis 2, 0 im beträgt, innig vermischt und c) auf dieses Gemisch 5 bis 35% Masse eines Öls, welches gegebenenfalls Wirkstoffe in gelöster oder feindisperser Form enthält, oder einer öligen Substanz aufsprüht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Stufe c) Öl bzw. ölige Substanzen in erwärmtem Zustand, aufsprüht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Stufe c) dem Öl bzw. der öligen Substanz vor dem Aufbringen ein Antioxydans zusetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch nach dem Aufbringen des Öls bzw. der öligen Substanz vorzugsweise durch Aufblasen von Luft kühlt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Trägersubstanz gemäss Stufe a) Zucker (Zuckergranulate), wie Saccharose, Dextrose, Lactose, Maltose, Sorbit, Mannit, Xylit ; Stärke und Mehle (Stärkegranulate), wie Sojamehl, Getreidemehl, Roggen- und Weizenmehl, Maismehl, Kartoffelstärke, Tapioka, Stärke, Weizenstärke, Maisstärke, Roggenstärke und Reisstärke ; Gemische von Zucker und Stärke (Zucker/Stärkegranulate) ; trockene Naturextrakte und pulverförmige Naturstoff ; trockene Naturextrakte, wie Lecithin, Wermuth (E. absinthii), Aloe (E. Aloes) Orangenschalenextrakt (E. aurantii), Kalmusextrakt (E. Calami), Tausendguldenkrautextrakt (E. Centaurii), Roter Sonnenhutextrakt (E. echinaceae purpurea), Hefe-Trockenextrakt (E. faecis), Enzianextrakt (E. gantianae), Malzextrakt (E.

Malti), Pankreatin, Fel Bovis, Curcuma ; eiweisshältige Granulate, wie Milchpulver, Molkepulver, Kakaopulver ; medizinische Kohle (Carbo medicinalis) ; Cellulose und Cellulosederivate, wie z. B. Cellulose, Äthylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosephthalat, Celluloseacetatsuccinat, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylhydroxylcellulose, Äthylhydroxyäthylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose und Methylcellulose, einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss Stufe c) als Öle bzw. ölige Substanz ölige, pharmazeutische Wirkstoffe, wie 2- (4-Chlorphenoxy)-2- - methylpropionsäureäthylester, Vitamin A Palmitate, Vitamin E Acetat ; Fette und fette Öle, wie Rapsöl, Leinöl, Weizenkeimöl, Olivenöl, Erdnussöl, Rizinusöl, Kokosnussöl, Rüböl, Maisöl, Baumwollsaatöl, Sojaöl, Distelöl, Mandelöl, Nussöl, Erdnussöl, Sesamöl, Palmöl, Mohnöl, Sonnenblumenöl, EMI6.1 (löslich in Polyäthylenglykol) ; Neomycin (löslich in Polypropylenglykol) ;

Wirkstoffe, die durch lösungsvermittelnde Substanzen in den Ölen in Lösung oder in feindisperser Form vorliegen, wie 1, 4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl)-3, 5-pyridindicarbonsäuredimethylester ; ätherische Öle, wie Angelikawurzelöl, Kalmusöl, Knoblauchöl, Zimtöl, Rosmarinöl, Lavendelöl, Wacholderbeeröl, Anisöl, Fenchelöl und Kümmelöl, Hopfenöl, Sernanisöl, Kardamonenöl, Pfefferöl, Muskatnuss- öl, Pfefferminzöl, Thymianöl, Senföl, Orangenöl, Citronenöl, Fichtenöl, Lärchenöl, Blütenöle (Rose-, Lavendel-, Nelkenöl, usw. ), Kampferöl, Eucalyptusöl, Arnikablütenöl, Baldrianöl ; Suspensionen von unlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen in einem der oben genannten fetten Öle, wie z.

B. 1- (4-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure ; Ölmazerate, wie Mistel/Öl Mazerat, Weissdorn/Öl Mazerat, Knoblauch/Öl Mazerat, Baldrian/Öl Mazerat, Zwiebel/Öl Mazerat, Kalmus/Öl Mazerat, Ringelblumen/Öl Mazerat, Arnika/Öl Mazerat einsetzt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 70 bis 80% Masse, insbesondere 74 bis 76% Masse Granulat, 5 bis 20% Masse, insbesondere 20% <Desc/Clms Page number 7> Masse Öl bzw. ölige Substanz, und 4 bis 6% Masse pyrogene Kieselsäure einsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Trägermaterial ein Granulat mit einer Korngrösse von 1, 0 bis 2, 0 mm einsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Trägermaterial einsetzt, das 0, 05 bis 2, 0 Gew.-%, vorzugsweise 0, 1 bis 0,5 Gew.-% Wasser enthält.