DE2400819A1 - Verfahren zur herstellung fester zubereitungen von schwerloeslichen arzneimittelwirkstoffen in feinster verteilung - Google Patents

Description

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Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung.

Bei in Wasser bzw. Magen- und Darmsaft schwer löslichen festen Arzneistoffen ist es meist unumgänglich, diese vor der Einarbeitung in eine feste Arzneizubereitung in einen möglichst feinen Verteilungsgrad zu überführen, um eine optimale Resorption zu gewährleisten.

Es ist schon bekannt geworden, daß man dies dadurch erreichen kann, daß man die Arzneimittelwirkstoffe mittels hierfür geeigneter Mühlen zerkleinert. Je nach Art der Mühle kann ein Peinheitsgrad von 100 /u bis unter 5 iu. erreicht werden. Diese Methoden haben jedoch nicht allein den Nachteil, daß man einmal über die entsprechenden zum Teil recht kostspieligen Mahlmöglichkeiten verfügen muß, zum anderen ist eine Mahlung sehr zeitaufwendig und mit nicht unerheblichen Lärm- und Staubbelästigungen verbunden. Auch ist der erzielte Feinheitsgrad oft nicht ausreichend, um die gewünschte optimale Wirksamkeit zu erzielen.

Ebenfalls ist bereits bekannt geworden, daß man einen wesentlich besseren Peinheitsgrad erzielen kann, wenn man in Wasser

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bzw. in Magen- und Darmsaft schwer lösliche Arzneimittelwirkstoffe in einem geeigneten Lösungsmittel löst und den Arzneimittelwirkstoff durch Eintragen, z.B. in Wasser, wieder in fein verteilter Form ausfällt. Diese Zubereitungen können dann zu Suspensionen weiterverarbeitet werden. Für die Verarbeitung zu festen Arzneimittelwirkstoffen muß allerdings das Lösungsmittel durch geeignete Trocknungsmethoden, z.B. Sprühtrocknung, Walzentrocknung, entfernt werden. Obwohl man durch diese Verfahren zu Arzneimittelwirkstoffen mit sehr feinem Verteilungsgrad gelangt, sind diese Methoden sehr zeitaufwendig und kostenintensiv.

Es wurde nun gefunden, daß man feste Zubereitungen von schwer löslichen Arzneimittelwirkstoffen dadurch herstellen kann, daß man die Arzneimittelwirkstoffe in Gegenwart oberflächenaktiven Stoffe in Polyäthylenglykol löst und den Lösungen soviel feste inerte Trägerstoffe hinzufügt, daß ein trockenes Pulver entsteht. Es war ausgesprochen überraschend, daß man bei diesem Verfahren Zubereitungen erhält, die beim Eintragen in Wasser den Wirkstoff in feinst verteilter Form und somit optimaler Bioverfügbarkeit abgeben. Vielmehr war zu erwarten, daß sich der Wirkstoff aus dem Lösungsmittelgemisch auf die Trägerstoffe in Form gröberer Partikel abscheiden würde und somit auch in gröberer Form abgegeben werden würde. Man kann also davon ausgehen, daß es sich hier um eine feste Lösung in Pulverform handelt. Dem erfindungsgemäßen Verfahren haften auch nicht die oben beschriebenen Machteile an, so daß es als äußerst fortschrittlich anzusehen ist.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können solche Wirkstoffe formuliert werden, die in Wasser bzw. Magen- und Darmsaft schwer löslich sind. Beispielsweise seien hier genannt Clotrimazol, Mefrusid, Nifedipine, Acetylcarbromal, Sulfathiourea, Sulfamethoxydiazin, Niclofolan, Metronidazol, SuIfadiazin, Sulfadimidin, Phenyltoin, Prothionamid, Sulfathiazol,

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Benzthiazid, Nifurtimox, SuIfiam, Niclosamid, 4-(3'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäurebis-(2"-propoxyaethyl)-ester, Methylphenobarbital u.a.

Pur die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man Polyäthylenglykole mit einem Molekulargewicht zwischen 50 und 25000, denen man oberflächenaktive Stoffe anionischer, kationischer, nicht-ionogener oder amphoterer Hatür zusetzt. Als feste inerte Trägerstoffe eignen sich Mono- oder Polysaccharide, hochdisperse Kieselsäuren, Aminosäuren, anorganische oder organische Alkali- oder Erdalkalisalze, Cellulose oder deren Derivate, Stärke oder deren Derivate oder toxikologisch unbedenkliche Kunststoffe wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyalkohole.

Das Verhältnis Wirkstoff: Polyäthylenglykol kann 1:0,5 bis 1:10, vorzugsweise 1:5» das Verhältnis Wirkstoff: oberflächenaktiver Substanz 1:0,1 bis 1:10, vorzugsweise 1:0,5 bis 1:1 betragen.

V/erden die auf diese Weise hergestellten Pulver in Wasser oder Magen- oder Darmsaft eingetragen, so verteilt sich der Wirkstoff augenblicklich in feinst verteilter -Form hierin, wodurch eine optimale Bioverfügbarkeit erreicht wird. So konnte durch vergleichende Blutspiegeluntersuchung am Hund festgestellt werden, daß der Wirkungseintritt wesentlich schneller erfolgte als bei einer Arzneizubereitung, die den Wirkstoff lediglich in gemahlener Form enthielt.

Die weitere Verarbeitung zu Granulaten oder Tabletten, die gegebenenfalls noch mit Lack- oder Zuckerschichten versehen werden können, kann nach bekannten Verfahren erfolgen.

Beispiel 1

Mischung A: 100,00 g 4-(2^t-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1 ,4-

dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-methylester = Nifedipine

werden in
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400,00 g Polyäthylenglykol 100,00 g Polyoxyäthylen-40-monostearat durch Erwärmen gelöst.

In die warme Lösung werden unter Umrühren eingetragen:

900,00 g Cellulosepulver 100,00 g Maisstärke 50,00 g hochdisperse Kieselsäure

Mischung B: 970,00 g Maisstärke 700,00 g Glykokoll 500,00 g Cellulosepulver

werden in einem Planetenmischer mit einem Kleister aus 70,00 g Maisstärke ca 700,00 g Wasser entmineral.

gut durchgemischt, die Mischung mittels einer Siebmaschine durch ein Sieb mit 3>0 mm LMW gesiebt und anschließend in einem Wirbelschichttrockenschrank bei 80-90⁰C getrocknet. Die trockene Mischung wird durch ein Sieb mit 1 ,0 mm LIVIW gesiebt.

1650,00 g Mischung A 2240,00 g Mischung B 100,00 g Maisstärke 10,00 g Magnesiumstearat

werden in einem Mischgefäß innig gemischt.

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Aus der Mischung werden auf einem Tabletten-fiundläufer Tabletten mit einem Gewicht von 400,00 mg und einem Durchmesser von 10,3 mm 15 mm Wölbungsgradius hergestellt. Die Tabletten werden anschließend in einem Dragierkessel nach bekanntem Verfahren mit einem nicht magensafttresistenten Lack auf Basis Hydroxypropylmethylcellulose überzogen.

Man erhält Tabletten die in Wasser von 37°C innerhalb weniger Minuten zerfallen, wobei der Wirkstoff in feinstverteilter Form ausfällt.

Beispiel 2
Mischung A:

Mischung B:

200,00 g Bis-phenyl-(2-chlor-phenyl)-1-

imidazolyl-methan (=Clortrimazol) werden in

600,00 g Polyäthylenglykol 200 20,00 g Natriumlaurylsulfat

durch Erwärmen gelöst. In die warme Lösung wird unter Umrühren eingetragen:

250,00 g Gellulosepulver
250,00 g Calciumphosphat sek.
150,00 g hochdisperse Kieselsäure

1500,00 g Milchzucker
500,00 g Maisstärke

werden in einem Planetenmischer mit einer Lösung von

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20,00 g Gelatine
ca 450,00 g Wasser entmineral.

gut durchgemischt, die Mischung mittels einer Siebmaschine durch ein Sieb mit
3,0 mm LJViW gesiebt und anschließend
in einem Wirbelschichttrockenschrank
bei 80 - 90 C getrocknet. Die trockene
Mischung wird durch ein Sieb mit 1,0 mm LMW gesiebt.

1470,00 g Mischung A
2020,00 g Mischung B

10,00 g Magnesiumstearat

werden in einem Mischgefäß innig gemischt.

Aus der Mischung werden auf einem Tabletten-Rundläufer Tabletten mit einem Gewicht von 350,00 mg und einem Durchmesser von 9 mm hergestellt.

Man erhält Tabletten, die in Wasser von 37°C innerhalb weniger Minuten zerfallen, wobei der Wirkstoff in feinstverteil— ter Form ausfällt.

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Claims (5)

MAOHeERElOHT} 7 " ^ 2A00819 Patentanspruch;

1. Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Arzneimittelwirkstoffe in Gegenwart oberflächenaktiven Stoffe in Polyäthylenglykol löst und den Lösungen soviel feste inerte Trägerstoffe hinzufügt, daß ein trockenes Pulver entsteht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyäthylenglykole mit einem Molekulargewicht zwischen 50 und 25000 verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch-gekennzeichnet, daß man, oberflächenaktive Stoffe anionischer, kationischer, nichtionogener oder amphoterer Natur verwendet.

4." Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man alä feste inerte Trägerstoffe Mono- oder Polysaccharide, hochdisperse Kieselsäuren, Aminosäuren, anorganische oder organische Alkali- oder Erdalkalisalze, Cellulose oder deren Derivate, Stärke oder deren Derivate oder toxikologisch unbedenkliehe Kunststoffe wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyalkohole verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Teil Wirkstoff 0,5 bis 10, vorzugsweise 5 Teile Polyaethylenglykol und 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis^ 1 Teil oberflächenaktive Substanz verwendet.

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