HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1) Gebiet der Erfindung
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Diese Erfindung betrifft eine langzeitwirkende Tablette mit vielen
Körnchen, die auf dem Gebiet der Therapie nützlich ist. Genauer ausgedrückt
betrifft diese Erfindung eine Tablette des Typs, der viele Einheiten
umfaßt, worin langzeitwirkende Körnchen als eine Einheit enthalten sind.
2) Beschreibung des Standes der Technik
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Langzeitwirkende Tabletten weisen eine solche Präparatform auf, daß
das Leiden von Patienten durch Verminderung der Häufigkeit der
Verabreichung gelindert werden soll und daß gleichzeitig die Nützlichkeit eines
Arzneimittels im Hinblick sowohl auf die vorteilhaften Wirkungen als auch
Nebenwirkungen des Arzneimittels auf das Maximale verbessert werden soll.
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Ein bestimmter Typ von langzeitwirkenden Tabletten hat die Form der
sogenannten vielfachen Einheit. Denn ein Arzneimittel wird zunächst in eine
langzeitwirkende Partikel- oder Körnchenform durch ein geeignetes Verfahren
umgewandelt. Eine pulverförmige oder körnchenförmige Substanz, die sich aus
einem oder mehreren Formulierungshilfsstoffen zusammensetzt, wird dann
gemischt. Die resultierende Mischung wird schließlich in das gewünschte
Gewicht, Form und Größe kompressionsgeformt oder komprimiert.
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Bei einem Arzneimittelpräparat des Typs der vielfachen Einheit wird
das Arzneimittel in eine Anzahl von Körnchen unterteilt, und es wird als
eine aktive Substanz bei einer angemessenen Geschwindigkeit in den
Verdauungstrakt freigelassen, so daß das Ungleichgewicht in der Absorption des
Arzneimittels bei jedem Patienten und bei einzelnen Patienten minimiert
wird, um eine maximale Bioverfügbarkeit zu erzielen. Als typische
Präparatformen sind beispielsweise Kapseln, bei denen Mikropillen in einer Kapsel
eingegeschlossen sind, und Tabletten des Typs der vielfachen Einheit
bekannt. Diese Erfindung betrifft die zuletztgenannte Präparatform.
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Die folgenden beiden Probleme wurden viele Jahre lang als Nachteile
von Tabletten des Typs der vielfachen Einheit dargelegt. Das Problem der
Qualitätsveränderungen ist als erstes erwähnt. Beim Kompressionsformen ist
es im allgemeinen bekannt, daß ein ungleiches Mischen aufgrund der
Unterschiede des Mischungsverhältnisses bei Mischvorgängen, Segregation, die
durch Unterschiede der Körnchenanzahl oder -form unter den Inkrementen,
etc. auftritt. Wenn Tabletten des Typs der vielfachen Einheit von
langzeitwirkenden Körnchen gebildet werden, treten Variationen im Hinblick auf die
Gehalte der langzeitwirkenden Körnchen und der verbundenen Körnchen als
eine Formulierungshilfe durch ihre Zahlen und ihr Mischverhältnis auf.
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Im Hinblick auf das oben erwähnte Problem gibt es eine Studie, die von
Dr. Shigeo Miwa durchgeführt wird ["Introduction to Chemical Engineering
II", Chapter: "Mixing" (Asakura Shoten)]. Aus einer theoretischen Kurve
zwischen den Anzahlen der Körnchen eines verabreichten Arzneimittels und
den Variationskoeffizienten, wenn der Mischungsanteil der Körnchen, die
eine aktive Komponente enthalten, auf verschiedenen Wegen variiert wird,
wird angezeigt, daß die Variation kleiner wird, wenn der Anteil der
Körnchen, die die aktive Komponente enthalten, sich erhöht und wenn sich die
Anzahl der verabreichten Körnchen erhöht.
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Wir wollen nun in Erwägung ziehen, die Variationen zu vermindern,
indem die obige Theorie auf ein Arzneimittelpräparat des Typs der vielfachen
Einheit angewandt wird. Wenn der Anteil der Körnchen, die die aktive
Komponente enthalten, erhöht wird, wird beim Kompressionsformen der Körnchen
jedoch verursacht, daß sie zusammenballen, und die Körnchen dispergieren zu
dem Zeitpunkt der Auflösung der Tablette schwer, was zum Verlust der
inhärenten Funktion der vielfachen Einheit führt. Wenn die Anzahl der Körnchen
auf der anderen Seite erhöht wird, tritt ein anderer Nachteil auf, daß die
Präparatform größer wird.
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Als zweites Problem gehen Körnchen eine Deformation oder Zerstörung
durch Hochdruckkompression zu dem Zeitpunkt des Kompressionsbildens ein, so
daß die langzeitwirkende Funktion eines jeden Einheitskörnchens verloren
geht. Dies kann in einem gewissen Sinn als größter Nachteil der Tabletten
der vielfachen Einheit angesehen werden.
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FR-A-2 150 903 offenbart eine komprimierte Tablette, umfassend eine
Basis in der Form von Körnchen, die mit einem Formulierungshilfsstoff
beschichtet sind.
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US-A-3 906 086 betrifft Körnchen aus einer Basis, die mit einem
Formulierungshilfsstoff beschichtet und zu Tabletten gepreßt sind.
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Diese Erfinder haben eine intensive Forschung im Hinblick auf die
Entwicklung eines Verfahrens zur Formulierung von Tabletten der vielfachen
Einheit durchgeführt, bei denen eine Aggolomerierung der Körnchen beim
Kornpressionsformen nicht auftritt, die klein sind und kleinere Veränderungen
in dem Gehalt der aktiven Komponente aufweisen. Als ein Ergebnis wurde
festgestellt, daß kleine Tabletten des Typs der vielfachen Einheit mit
kleineren Variationen in dem Gehalt einer aktiven Komponente erhalten
werden können, indem die Oberflächen der langzeitwirkenden Körnchen als Kerne
mit Schichten eines Formulierungshilfsstoffes und/oder Schichten aus einer
Mischung des Formulierungshilfsstoffes und einer Basis beschichtet werden
und indem die so beschichteten Körnchen kompressionsgeformt werden.
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Gemäß einem Aspekt dieser Erfindung wird somit eine langzeitwirkende
Vielkörnchentablette zur Verfügung gestellt, erhalten durch
Kompressionsformen von langzeitwirkenden Körnchen, die eine Basis enthalten, und einem
Formulierungshilfsstoff. Jedes der Körnchen wurde zuvor mit einer Schicht
des Formulierungshilfsstoffes und/oder einer Schicht aus einer Mischung des
Formulierungshilfsstoffes und der Basis beschichtet.
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Durch Beschichten der äußeren Oberflächen der langzeitwirkenden
Körnchen mit einer Formulierungshilfe oder dergl. und durch Bilden von
schützenden Beschichtungsfilmen darauf kann die Diskretheit eines jeden
Körnchens vergrößert werden, so daß deren Agglomerierung aufgrund des
Kompressionsformens oder deren Deformation oder Zerstörung vermieden werden kann.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Fig. 1 zeigt in einem Diagramm die Ergebnisse von Auflösungsversuchen
von Tabletten A, B und C, erhalten durch das Beschichtungsverfahren im
Vergleich mit den Ergebnissen eines Auflösungstestes einer Tablette, erhalten
durch Zugabe von Pulver;
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Fig. 2 ist ebenfalls eine Diagrammdarstellung der Ergebnisse der
Auflösungsversuche von Tabletten A, B und C im Vergleich zu Ergebnissen eines
Auflösungstestes einer Tablette, erhalten durch Zugabe von Körnchen;
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Fig. 3 erläutert in einem Diagramm die Ergebnisse von
Auflösungsversuchen von Tabletten D, E und F im Vergleich mit den Ergebnissen der
Auflösungsversuche von Tabletten A, B und C; und
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Fig. 4 beschreibt in einem Diagramm die Ergebnisse von
Auflösungsversuchen von Tabletten G, H und I.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTER MERKMALE
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Erläuternde Beispiele des Formulierungshilfsstoffes gemäß dieser
Erfindung können Exzipienten, Bindemittel, Auflösemittel, etc. umfassen. Als
beispielhafte Exzipienten, die in der Praxis dieser Erfindung nützlich
sind, können Avicel 101, Avicel 301 und Avicel 102 (alles Warennamen,
kristalline Zellulosen), Laktose, Mannit, Sucrose, Maisstärke, Dextrin,
Kieselsäure, Magnesiumsilikat, Aluminiumsilikat, etc. in Erwägung gezogen wer
den.
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Als beispielhafte Bindemittel ist es möglich, HPC-L (Warenname,
Hydroxypropylzellulose), PVPK30 und PVPK90 (beides Warennamen,
Polyvinylpyrrolidon), PEG6000 (Warenname, Polyethylenglykol), Methylzellulose, etc.
zu verwenden.
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Als beispielhafte Auflösemittel können CMC, CMC-Ca,
Natriumkreuzcalmerose und dergl. verwendet werden.
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Die Herstellung, Beschichtung und Tablettenherstellung, Arbeitsweisen
von langzeitwirkenden Körnchen in dieser Erfindung können durch
konventionelle Verfahren wie jene, die nachfolgend erwähnt sind, durchgeführt
werden.
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i) Herstellung von Basiskörnchen (nuklearen Körnchen), die als
Kerne verwendet werden sollen:
Unter Verwendung eines üblichen zylindrischen Granulators werden
Basiskörnchen entsprechend dem zylindrischen Granulationsverfahren
hergestellt.
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ii) Beschichten in Schichten:
Die Beschichtung wird durch das Walzgranulierverfahren durchgeführt.
Denn nukleare Körnchen und ein Exzipient wurden in einem Routinemischer wie
Supermischer oder Henschel-Mischer vermischt.
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Beim Beschichten können ein oder mehrere Formulierungshilfsstoffe wie
Bindemittel, Auflösemittel und Gleitmittel ebenso zugegeben werden, wenn
dies erforderlich ist.
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iii) Tablettieren:
Das Tablettieren wird unter Verwendung einer üblichen
Tablettiermaschine durchgeführt. Es gibt das Naß-Tablettierverfahren und das Trocken-
Tablettierverfahren. Das Tablettieren kann durch eines dieser beiden
Verfahren durchgeführt werden.
BEISPIELE
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Die Konstitution und die vorteilhaften Wirkungen dieser Erfindung
werden nachfolgend spezifisch durch die folgenden Beispiele beschrieben. Es
sollte jedoch berücksichtigt werden, daß diese Erfindung keineswegs durch
die folgenden Beispiele beschränkt ist.
BEISPIEL 1
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Langzeitwirkende Körnchen, die durch Granulieren in einer
zylindrischen Granuliermaschine, ausgerüstet mit einem Sieb mit Öffnungen von
0,5 mm Durchmesser (Modell: HV-G; hergestellt von Hata Tekkosho K.K.), und
anschließendes Sieben der resultierenden Körnchen auf 16 mesh bis 60 mesh
erhalten worden waren, wurden in einen 1 l-Henschel-Mischer gegeben.
Während die Körnchen mit der gelegentlichen Zugabe von Maisstärke und einer
Ethanollösung aus PVP K30 in kleinen Mengen vermischt wurden, wurden die
langzeitwirkenden Körnchen in Schichten beschichtet, unter Erhalt der in
Tabelle 1 gezeigten Eigenschaften.
TABELLE 1 (Alle Werte zeigen Gewichtsverhältnisse an)
Tablette A B C Langzeitwirkende Körnchen 25 25 25 Maisstärke 5 12,5 25 PVP K30 0,1 0,25 0,5 Maisstärke/langzeitwirkende Körnchen 20/100 50/100 100/100
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200 mg Portionen der somit erhaltenen Proben wurde getrennt genau
abgewogen und dann bei 400 kg/ =8 mm durch eine Materialtestmaschine
(hergestellt von Shimadzu Corp.) kompressionsgeformt, wodurch Tabletten
getrennt erhalten wurden.
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Auf gleiche Weise wie oben beschrieben, mit der Ausnahme, daß die
Ethanollösung aus PVP K30 als ein Bindemittel weggelassen wurde, wurden
zusätzliche Tabletten getrennt durch Zugabe von Maisstärke als solche, d. h.
in der Form von Pulver oder in der Form von Körnchen bei dem gleichen
Verhältnis von Maisstärke zu langzeitwirkenden Körnchen erhalten.
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Auflöseversuche wurden dann im Hinblick auf die mit Schichten
beschichteten Tabletten (Produkte gemäß der Erfindung), mit Pulver versetzten
Tabletten und mit Körnchen versetzten Tabletten durchgeführt, die alle oben
erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in einem Diagramm in den Fig. 1 und
2 gezeigt.
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In jeder dieser Figuren ist das Verhältnis von Maisstärke zu
langzeitwirkenden Körnchen entlang der Abszissenachse aufgetragen, während die
Auflösungszeit in Minuten entlang der Ordinatenachse aufgetragen ist. Die
aufgezeichneten Punkte haben die folgenden Bedeutungen:
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. . . . . Tabletten durch das Schicht-Beschichtungsverfahren (das
erfindungsgemäße Verfahren)
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. . . . Mit Pulver versetzte Tabletten
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. . . . . . Mit Körnchen versetzte Tabletten
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Zusätzlich wurden Koagulationsversuche im Hinblick auf diese Tabletten
durchgeführt. Denn jeder Tablette wurden 10 ml Wasser in einem
Wägefläschchen zugegeben. 24 Stunden später wurde der Auflösungsrest durch Filtration
gesammelt. Der koagulierte Stoff (gebildet durch Koagulation von 2 oder
mehr Körnchen) in dem Auflösungsrest wurde dann gewogen. Ergebnisse sind in
Tabelle 2 gezeigt.
TABELLE 2 (Alle Werte beziehen sich auf Gewichtsprozent)
Maissstärke/langzeitwirkende Körnchen Schicht-beschichtete Tablette (diese Erfindung) Mit Pulver versetzte Tablette Mit Körnchen versetzte Tablette
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Aus diesen Ergebnissen wird verstanden, daß die Tabletten, die durch
das Pulverzugabeverfahren bzw. das Körnchenzugabeverfahren erhalten werden,
im Hinblick auf die Auflösungszeit nicht unterschiedlich sind von den
Tabletten, die nur aus den langzeitwirkenden Körnchen bis zumindest einem
Maisstärke/langzeitwirkendes Körnchen-Verhältnis von 50/100 gebildet sind,
aber eine beachtliche Verminderung der Auflösezeit wird bei einem
Verhältnis Maisstärke/langzeitwirkendes Körnchen von nur 20/100 bei den Tabletten
dieser Erfindung, die durch das Schicht-Beschichtungsverfahren erhalten
werden, beobachtet. Es wird ebenfalls beobachtet, daß das
Schicht-Beschichtungsverfahren die Bildung von Tabletten ohne Koagulation von
langzeitwirkenden Körnchen erlaubt.
BEISPIEL 2
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Tabletten D, E und F wurden getrennt auf gleiche Weise wie in Beispiel
1 erhalten, mit der Ausnahme, daß Anteile von Maisstärke in den jeweiligen
Zusammensetzungen von Beispiel 1 durch ein Auflösemittel, CMC-Ca, wie in
Tabelle 3 gezeigt, ersetzt wurden. Auflösungs- und Koagulationsversuche
wurden im Hinblick auf diese Tabletten durchgeführt. Die Ergebnisse der
Auflösungsversuche werden mit jenen von Tabletten A, B und C in Beispiel 1
verglichen.
TABELLE 3 (Alle Werte zeigen Gewichtsverhältnisse an)
Tabblette Landzeitwirkende Körnchen Maisstärke CMC-Ca PVP K30
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Die Ergebnisse der Desintegrations- und Koagulationsversuche sind in
Fig. 3 bzw. in Tabelle 4 gezeigt.
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In Fig. 3 entsprechen die aufgezeichneten Punkte den Tabletten D, E
und F, während die aufgezeichneten Punkte den Tabletten A, B und C von
Beispiel 1 entsprechen, bei denen kein CMC-Ca zugegeben wurde. Die
Desintegrationszeit der langzeitwirkenden Körnchen wurde weiterhin durch die
Zugabe eines Auflösemittels wie CMC-Ca zu den Schicht-beschichteten Körnchen
verkürzt, und darüber hinaus wurde keine Koagulation der langzeitwirkenden
Körnchen nach ihrer Desintegration beobachtet.
TABELLE 4 (Alle Werte beziehen sich auf Gew.%)
Anteil an koaguliertem Stoff
BEISPIEL 3
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Tabletten G, H und I wurden entsprechend der Zusammensetzung von
Beispiel 2 erhalten, mit der Ausnahme, daß Maisstärke und CMC-Ca gegen Laktose
bzw. Natriumkreuzcalmerose ausgetauscht wurden. Die Desintegrations- und
Koagulationsversuche wurden im Hinblick auf diese Tabletten durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Fig. 4 bzw. Tabelle 5 gezeigt.
TABELLE 5
(Alle Werte beziehen sich auf Gew.%)
Anteil an koaguliertem Stoff
BEISPIEL 3
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Natriumkreuzcalmerose, ein Desintegrator, wurde getrennt als Schichten
in verschiedenen Mengen auf die Oberflächen von langzeitwirkenden Körnchen
geschichtet. Nach Komprimieren wurde der Koagulationszustand der Körnchen
in jeder Tablette beobachtet.
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Denn, Natriumkreuzcalmerose wurde als Schichten auf die Oberfläche der
langzeitwirkenden Körnchen auf gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3
geschichtet. Dann wurden 200 mg Anteile der somit erhaltenen Proben
getrennt, genau abgewogen und unter Stanzdrücken von 200 kg und
400 g/ =8,0 mm mit Hilfe der Materialtestmaschine (hergestellt von Shimadzu
Corp.) kompressionsgeformt.
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Die Koagulations- und Desintegrationsversuche wurden dann getrennt im
Hinblick auf die somit erhaltenen Tabletten durchgeführt. Die
Zusammensetzungen und Testergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
TABELLE 6 (Alle Werte sind Gewichtsteile, wenn nicht spezifisch etwas anderes angegeben ist)
Zusammensetzung Tablette Langzeitwirkende Körnchen Natriumkreuzcalmerose PVP K30 Testergebnisse Beschichtete Schicht/langzeitwirkende Körnchen (Gew.%) Kompressionsdruck 200 kg Anteil an koaguliertem Stoff (Gew.%) Desintegrationszeit (min)
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In Tabelle 6 löste sich die Probe, erhalten durch Kompressionsformen
der langzeitwirkenden Körnchen allein (Tablette J), 24 Stunden später nicht
auf. Bei den Proben, die als Schichten mit Natriumkreuzcalmerose
beschichtet waren, wurde auf der anderen Seite keine Koagulation der
langzeitwirkenden Körnchen beobachtet, beispielsweise bei einem Anteil der
beschichteten Schichten von 1,0 Gew.% und mehr, wenn der Kompressionsdruck
200 kg/ =8 mm war.
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Bei der Tablette G mit etwa 20% an zugegebener Laktose, bezogen auf
die langzeitwirkenden Körnchen, des integrierte die Tablette nicht
vollständig und etwa 2 Drittel verblieben unaufgelöst selbst nachdem 60 Minuten bei
dem Desintegrationstest verstrichen waren. Jedoch wurde keine Koagulation
unter den langzeitwirkenden Körnchen bei dem Koagulationsversuch
beobachtet. Es wird daher gefolgert, daß dann, wenn Laktose in einer kleinen Menge
zugegeben wird, die Desintegrationszeit länger wird, daß aber keine
Koagulation unter den langzeitwirkenden Körnchen auftritt und daß die
Tablette eine Desintegration eingeht, gleichermaßen wie die einer
Vielfacheinheit.
BEISPIEL 5
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Unter Verwendung eines 20 l-Henschel-Mischers wurden Anteile von
langzeitwirkenden Körnchen getrennt Schicht-beschichtet unter Erhalt von
Mischanteilen (Gewichtsanteile), die in Tabelle 6 gezeigt sind. Die
Formulierungsvorgehensweise der Beispiele 1 bis 3 wurde angewandt. Jeder Anteil der
langzeitwirkenden Körnchen wurde in den Mischer gegeben. Danach wurden die
Exzipienten, Desintegrator und Bindemittel als Schichten auf die
langzeitwirkenden Körnchen geschichtet, während deren Ethanollösung langsam zu den
langzeitwirkenden Körnchen zugegeben wurde. Die Ergebnisse der
Desintegrations- und Koagulationsversuche sind ebenfalls in Tabelle 7 gezeigt.
TABELLE 7 (Alle Ziffern beziehen sich auf Gewichtsteile,
wenn nicht spezifisch etwas anderes angegeben ist)
Langzeitwirkende Körnchen Avicel für Arzneimittel- und Nahrungsmittelanwendung Mannit CMC-Ca PVP K30 Desintegrationszeit (Minuten) Anteil an koaguliertem Stoff (Gew.%)
BEISPIEL 6
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Tabletten, die eine vergleichbare Dispersion zeigen konnten, wie die
von Vielfacheinheiten, wurden unter Verwendung von langzeitwirkenden
Körnchen, die Bunazosinhydrochlorid als eine Basis enthielten, formuliert. Die
langzeitwirkenden Körnchen sind zylindrische Körnchen, hergestellt unter
Verwendung eines Siebes, dessen Öffnungen einen Durchmesser von 0,5 mm
hatten. Wenn die langzeitwirkenden Körnchen wie sie waren kompressionsgeformt
wurden, integrierten sie nicht und zeigten keine Dispersion, die der von
Vielfacheinheiten ähnlich ist.
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Unter Verwendung eines fluidizierten Zentrifugalgranulators CF 360
(Warenname; herstellt von Freund Sangyo K.K.) wurden
Formulierungshilfsstoffe, die in 2400 ml Ethanol suspendiert waren, langsam zugegeben, so daß
sie als Schichten auf die langzeitwirkenden Körnchen, die
Bunazosinhydrochlorid enthielten, niedergeschlagen wurden, und die folgenden
Zusammensetzungen wurden erhalten.
Zusammensetzung (Gewichtsteile)
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Langzeitwirkende Körnchen
(Gehalt an Bunazosinhydrochlorid: 10%) 750
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Laktose 705
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CMC-Ca 30
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HPC-L 15
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Die somit erhaltenen Schicht-beschichteten Körnchen wurden mit
Kalziumstearat in einer Menge von 0,2 Gew.% versetzt. Unter Stanzbedingungen,
bestehend aus einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 30 Upm und einem
Kompressionsdruck von 0,6 bis 0,7 t/Prägestempel, wurde die resultierende Mischung
dann zu Tabletten bei einer Rate von 75 mg/Tablette durch Lochstempel mit
einem Durchmesser von 5,5 mm gebildet.
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Die Ergebnisse der Desintegrations- und Koagulationsversuche sind wie
folgt.
Testergebisse
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Desintegrationszeit (6 Tabletten) 2,6 bis 9,3 Minuten
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Anteil an koagulierten Stoffen 0 Gew.%
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Zusätzlich wurde ein Auflösungstest ebenso durch das Puddelverfahren
durchgeführt. Ergebnisse sind unten angegeben. Der Versuch wurde unter den
folgenden Bedingungen durchgeführt. Denn die Tabletten wurden 2 Stunden mit
der ersten Lösung der japanischen Pharmacopoeia aufgelöst, und nach
Einstellung des pH wurde die Auflösung mit der zweiten Lösung der japanischen
Pharmacopoeia fortgesetzt.
ERGEBNISSE DES AUFLÖSUNGSVERSUCHES:
Zeit (Stunden) Gew.%
BEISPIEL 7
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Um beschichtete Schichten als schnell-wirkende Anteile einer Basis zu
verwenden, wurde Bunazosinhydrochlorid als eine Basis in den beschichteten
Schichten zugegeben. Tabletten wurden durch die gleiche
Formulierungsvorgehensweise und unter den gleichen Formulierungsbedingungen hergestellt, wie
sie bei Beispiel 5 angewandt wurden. Die Zusammensetzung und die
entsprechenden Testergebnisse sind wie folgt
Zusammensetzung (Gewichtsteile)
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Langzeitwirkende Körnchen
(Gehalt an Bunazosinhydrochlorid: 8%) 750
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Bunazosinhydrochlorid 15
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Laktose 690
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CMC-Ca 30
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HPC-L 15
Ergebnisse der Desintegrations- und Koagulationsversuche
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Desintegrationszeit (6 Tabletten) 9,4-11,8 Minuten
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Anteil an koaguliertem Stoff 0 Gew.%
Ergebnisse des Auflösungsversuches
Zeit (Stunden) Gew.%