KR950002148B1

KR950002148B1 - 다과립형 지속성 정제

Info

Publication number: KR950002148B1
Application number: KR1019870008574A
Authority: KR
Inventors: 히데노부 안도오; 스미오 와다나베; 야스오 미야께
Original assignee: 에이자이 가부시기가이샤; 나이또오 유우지
Priority date: 1986-08-06
Filing date: 1987-08-05
Publication date: 1995-03-14
Also published as: EP0255725A2; CA1315680C; FI873407A; NO178134B; DK407287D0; EP0255725A3; DE3789258T2; JPH0780754B2; DK175798B1; DK407287A; NO178134C; FI96480B; FI96480C; KR880002510A; PH25545A; NO873273L; NO873273D0; DE3789258D1; FI873407A0; JPS6339811A

Abstract

내용없음.

Description

다과립형 지속성 정제

제1도는 피복법에 의하여 얻은 정제 A, B 및 C에 대한 붕해 시험 결과를 분말 첨가에 의하여 얻은 정제에 대한 붕해 시험 결과와 비교하여 나타낸 선도.

제2도는 정제 A, B 및 C에 대한 붕해 시험 결과를 과립 첨가에 의하여 얻은 정제에 대한 붕해 시험 결과와 비교하여 나타낸 선도.

제3도는 정제 D, E 및 F에 대한 붕해 시험 결과를 정제 A, B 및 C에 대한 붕해 시험 결과와 비교하여 나타낸 선도.

제4도는 정제 G, H 및 I에 대한 붕해 시험 결과를 나타낸 선도.

본 발명은 치료 분야에 유용한 다과립형 지속성 정제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 지속성 과립 단위가 함유된 다단위형 정제에 관한 것이다.

지속성 정제는 투여 회수를 줄여 환자의 고통을 감소시키고 동시에 약품의 유익한 작용 및 부작용의 모든 면에서 약품의 유용성을 최대로 개선시키기 위한 제제 형태이다.

특정 형태의 지속성 정제는 소위 다단위 형태를 갖는다. 즉, 먼저 약품을 적당한 방법에 의하여 지속성 미립자형 또는 과립형으로 전환시킨다. 이어서, 하나 이상의 제제 보조약으로 된 분말상 또는 미립자형 물질을 혼합시킨다. 최종적으로, 생성된 혼합물을 목적하는 중량, 형태 및 크기로 압착 성형 또는 압착시킨다.

다단위형 약품의 제조에 있어서, 이 약품을 다수의 과립으로 분할시키고 이것을 유효 물질로서 적합한 속도로 소화관을 통하여 방출시키고 그리하여 환자들 각각에 있어서 흡수 불균형을 최소화시켜 최대 생체내 이용율을 얻는다. 전형적인 제제 형태로서 마이크로필제가 캡슐제에 봉입된 스판술(spansule)형 캡슐제 및 다단위형 정제가 공지되어 있다.

다음 2개의 문제점들이 다단위형 정제의 결점으로서 수년동안 지적되어 왔다. 먼저 질의 변화 문제를 들 수 있다. 압착 성형에 있어서, 일반적으로 혼합 조작 도중 혼합비의 차이, 과립 수의 차이에 의한 분리 또는 증분의 형태 등에 기인하여 일정하지 않게 혼합되는 것으로 알려져 있다. 지속성 과립으로부터 다단위형 정제를 제조할 경우, 지속성 과립의 함량 및 이와 관련된 제제 보조약으로서 과립의 수 및 혼합비가 변화한다.

상기 문제점에 관하여 미와 시게또 박사에 의한 연구가 ＂Introduction to Chemical Egnineering Ⅱ＂의 ＂혼합(mixing)＂편(아사꾸라 쇼뗀)에 기재되어 있다. 유효 성분을 함유하는 과립의 혼합비를 다양하게 변화시킬 경우, 투여된 약품 과립의 수와 변화 계수 사이의 이론치 곡선으로부터, 유효 성분을 함유하는 과립의 비가 증가하고 투여된 과립의 비가 증가함에 따라 변화량이 작아짐을 알 수 있다.

이제, 상기 이론을 다단위형 약품 제조에 적용하여 변화량을 감소시키는 방법을 고려한다. 유효 성분을 함유하는 과립의 비를 증가시킬 경우, 과립은 압착 성형 후 서로 응집하고, 과립은 정제의 붕해시 분산이 어렵게 되며, 그리하여 다단위의 내재하는 기능을 상실하게 된다. 이와 달이 과립의 수를 증가시킬 경우 또 다른 결점이 발생하여 제제 형태가 커지게 된다.

두번째 문제점은, 과립이 압착 성형시 고압 압착에 의하여 변형되거나 파괴되어 단위 과립 각각의 지속성 기능이 상실되는 점이다. 이와 같은 결점은 어떤 점에 있어서 다단위 정제의 가장 큰 결점으로 고려될 수 있다.

본 발명자들은 압착 성형시 과립이 응집되지 않으며 작고 유효 성분의 함량 변화가 보다 작은 다단위 정제의 제제 방법을 발전시키기 위한 광범위한 연구를 행하였다. 그 결과, 유효 성분의 함량 변화가 보다 작은 소형의 다단위형 정제를 지속성 과립제의 표면을 핵으로 하여 제제 보조약의 층 및(또는) 제제 보조약과 기재의 혼합물 층으로 피복시키고 이어서, 이와 같이 얻어진 피복 과립을 압착 성형시켜 얻을 수 있음을 발견하였다.

그리하여 본 발명의 일면으로서, 지속형 과립을 압착 성형하여 얻은 것으로서 기재 및 제제 조조약을 함유하는 다과립형 지속성 정제가 제공된다. 과립은 각각 제제 보조약의 층 및(또는) 제제 보조약과 기재의 혼합물 층으로 미리 피복시킨다.

지속성 과립의 외면을 제제 보조제 등으로 피복시키고 그 위에 보호 피막을 형성시켜 과립 각각의 불연속성을 증가시키고 그리하여, 압착 성형시 과립이 응집되거나 변형 또는 파괴되는 것을 방지할 수 있다.

본 발명의 제제 보조약의 구체적인 예로서 부형제, 결합제, 붕해제 등을 들 수 있다. 본 발명을 행함에 있어서 유용한 부형제의 예로서 Avicel 101, Avicel 301, Avicel 102(이상 상품명, 결정상 셀룰로오스), 락토오스, 만니톨, 슈크로스, 옥수수 전분, 덱스트린, 규산, 규산마그네슘, 규산알루미늄 등을 들 수 있다.

결합제의 예로서 HPC-L(상품명, 히드록시프로필셀룰로오스), PVPK 30 및 PVPK 90(이상 상품명, 폴리비닐 피폴리돈), PEG 6000(상품명, 폴리에틸렌 글리콜), 메틸 셀룰로오스 등을 사용할 수 있다.

붕해제의 예로서 CMC, CMC-Ca, 소듐 크로스칼메로스 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 지속성 과립제의 제조, 피복 및 타정조작은 아래와 같은 통상의 방법에 의하여 각각 행할 수 있다.

i) 핵용 기재 과립(핵 과립)의 제조 방법

통상의 실린더형 조립기(造粒機)를 사용하여 실린더형 조립법에 의하여 기재 과립을 제조하였다.

ii) 층상 피복

롤링 조립법에 의하여 피복을 행하였다. 즉, 핵과립과 부형제를 대형(super) 혼합기 또는 휀셀(Henschel) 혼합기와 같은 통상의 혼합기중에서 혼합시켰다.

피복 후, 하나 이상의 제제 보조약(예, 결합제, 붕해제 및 윤활제)을 필요에 따라서 첨가할 수 있다.

iii) 타정

통상의 타정기를 사용하여 타정을 행한다. 여기에는 습식 타정법 및 건식 타정법이 있으며 이들 중 하나의 방법에 의하여 타정을 행할 수 있다.

[실시예 1]

틈의 직경이 0.5mm인 스크린이 장치된 실린더형 조립기(모델 : HV-G; 하타 테코쇼주식회사제품)중에서 조립시키고 이어서 생성된 과립을 16-60메쉬로 체질하여 얻은 지속성 과립을 1l 헨쉘 혼합기에 충전시켰다. 과립을 때때로 옥수수전분 및 소량의 에탄올 용액 PVP K30을 첨가하여 혼합시키고 동시에 지속성 과립을 층상으로 피복시켜 표 1에 나타낸 비율을 얻었다.

이와 같이 얻어진 시료 200mg씩을 각각 정밀하게 칭량하고 이어서 물질 시험기(시마쯔 코프, 제품)를 사용하여 400kg/Φ=8mm하에서 압착 성형시켜 각각의 정제를 얻었다.

결합제로서 PVP K30의 에탄올 용액을 첨가하지 않는 것 이외에는 상기와 같은 방법에 의하여 옥수수 전분 대 지속성 과립의 비가 서로 같도록 옥수수 전분을 분말 또는 과립의 형태로 첨가하여 정제를 추가로 제조하였다.

이어서, 상기와 같이 얻은 층상 피복 정제(본 발명의 생성물), 분말 첨가 정제 및 과립 첨가 정제에 대하여 붕해 시험을 행하였다. 시험 결과를 제1도 및 제2도에 선도로 나타내었다.

각각의 도면에 있어서, 옥수수 전분 대 지속성 과립의 비를 가로좌표축에 플로트(plot)하고 붕해 시간을 세로좌표축에 1분 단위로 플로트하였다. 플로트 점은 다음 의미를 갖는다. 즉,

또한, 이들 정제에 대하여 응고 시험을 행하였다. 즉, 평량병 중에서 정제 각각에 물 10ml씩을 첨가하였다. 24시간 후, 붕해 잔류물을 여과시켜 모았다. 이어서, 붕해 잔류물 중에 2개 이상의 과립이 응고되어 형성된 응고 물질을 칭량하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.

상기 결과로부터, 분말 첨가법 및 과립 첨가법에 의하여 각각 얻은 정제의 붕해 시간은 지속성 과립만으로 형성된 것으로부터 최대로 옥수수 전분/지속성 과립의 비가 적어도 50/100인 정제의 붕해 시간과 상이하지 않았으나 층상 피복법에 의하여 얻은 본 발명의 정제의 경우 옥수수 전분/지속성 과립의 비가 20/100일 경우 붕해 시간이 현저하게 감소되는 것으로 관찰됨을 알 수 있다. 또한, 층상 피복법에 의하여 지속성 과립을 응고시키지 않고 정제를 제제할 수 있음을 예상할 수 있다.

[실시예 2]

실시예 1의 조성을 갖는 옥수수 전분의 일부분 대신 표 3에 나타낸 바와 같이, 붕해제 CMC-Ca를 사용하는 것 이외에는 실시예 1과 같은 방법에 의하여 정제 D,E 및 F를 각각 얻었다. 이들 정제에 대하여 붕해 및 응고 시험을 행하였다. 붕해 시험 결과를 실시예 1의 정제 A, B 및 C에 시험 결과와 비교하였다.

붕해 및 응고 시험 결과를 제3도 및 표 4에 각각 나타내었다.

제3도에 있어서, 플로트점 ○는 정제 D, E 및 F에 각각 대응하며 플로트점 ●는 CMC-Ca가 첨가되지 않은 실시예 1의 A, B 및 C에 각각 대응한다. 즉, 지속성 과립의 붕해 시간은 CMC-Ca와 같은 붕해제가 층상 피복 과립에 첨가된 후 더욱 단축되었으며 더욱이 이들의 붕해후 지속성 과립의 응집이 전혀 관찰되지 않았다.

[실시예 3]

옥수수 전분 및 CMC-Ca 대신 락토오스 및 소듐 크로스 칼메로스를 사용하는 것 이외에는 실시예 2의 조성에 의하여 정제 G, H 및 I를 얻었다. 이들 정제에 대하여 붕해 및 응고 시험을 행하고 그 결과를 제4도 및 표 5에 각각 나타내었다.

[실시예 4]

붕해제인 소듐 크로스칼메모스를 지속성 과립 표면에 피복량을 변화시켜 각각 피복시켰다. 압착 후, 각 정제의 과립 응고 상태를 관찰하였다.

즉, 소듐 크로스칼메로스를 실시예 I-3과 같은 방법으로 지속성 과립의 표면에 층상으로 피복시켰다. 이어서, 이과 같이 얻어진 시료 200mg씩을 각각 정밀하게 칭량하고 물질 시험기(시마쯔 코프 제품)를 사용하여 200-400g/Φ8.0mm의 펀칭(punching) 압력하에서 압착 성형시켰다.

이어서, 이와 같이 얻어진 정제에 대하여 응고 및 붕해 시험을 각각 행하였다. 조성 및 시험 결과를 표 6에 나타내었다.

표 6에 있어서, 지속성 과립만을 압착 성형시켜 얻은 시료(정제 J)는 24시간 후에도 붕해되지 않았다. 이와 달리, 소듐 크로스칼메로스로 층상 피복된 시료의 경우, 예를 들면, 압착 압력이 200kg/Φ=8.0mm일 경우, 1.0중량% 이상의 피복층에 대하여 지속성 과립의 응고가 전혀 관찰되지 않았다.

지속성 과립에 기초하여 약 20%의 락토오스가 첨가된 정제 G의 경우, 정제는 완전히 붕해되지 않았으며, 붕해 시험에 있어서 60분 경과후에도 정제의 약 2/3가 붕해되지 않고 잔류하였다. 그러나, 응고 시험에 있어서 과립의 응고가 전혀 관찰되지 않았다. 그리하여, 락토오스를 소량 첨가할 경우, 붕해 시간은 길어지나 지속성 과립 사이에 응고가 전혀 발생하지 않으며 정제는 다단위와 유사하게 붕해된다.

[실시예 5]

20l 헨쉘 혼합기를 사용하여 지속성 과립의 일부분을 각각 피복시켜 표 6에 나타낸 혼합비(중량비)를 얻었다. 이어서, 실시예 1-3의 제제 공정을 행하였다. 지속성 과립 각 부분을 혼합기중에 넣었다. 이어서, 부형제, 분해제 및 결합제를 지속성 과립 위에 층상으로 피복시키고 동시에 그의 에탄올 용액을 지속성 과립에 소량씩 첨가하였다. 붕해 및 응고 시험 결과를 표 7에 나타내었다.

[실시예 6]

다단위의 분산능과 유사한 분산능을 나타낼 수 있는 정제를 기재로서 부나조신 염산염을 함유하는 지속성 과립을 사용하여 제제하였다. 지속성 과립은 틈의 직경이 0.5mm인 스크린을 사용하여 제조한 실린더형 과립이다. 지속성 과립을 그 자체로서 압착 성형시킬 경우, 이들은 통합되지 않았으며 다단위의 분산능과 유사한 분산능을 나타내지 않았다.

유동상 원심분리 조립기 CF 360[상품명, 프로인트 산교주식회사(Freund Sanyo K.K.)제품]을 사용하여 에탄올 240ml중에 현탁시킨 제제 보조약을 조금씩 첨가하고, 그리하여 이들을 부나조신 염산염을 함유하는 지속성 과립상에 층상으로 침착시켜 다음 조성을 얻었다.

조성(중량부)

지속성 과립(부나조신 염산염의 함량 : 100%) 750

락토스 705

CMC-Ca 30

HPC-L 15

이와 같이 얻어진 층상 피복 과립에 스테아르산 칼슘 0.2중량%를 첨가하였다. 이어서 회전 속도가 30rpm이고 압착 압력이 0.6-0.7톤/펀치인 펀칭 조건하에서 직경 5.5ml의 펀치를 사용하여 생성된 혼합물을 정제 1개당 75mg의 비율로 타정시켰다.

붕해 및 응고 시험 결과는 다음과 같다.

시험결과

붕해 시간(정제 6개) 2.6-9.3분

응고 물질의 비율 0중량%

또한, 퍼들(puddle)법에 의하여 용해 시험을 행하고 그 결과를 다음에 나타내었다. 다음 조건하에서 시험을 행하였다. 즉, 정제를 일본 약전의 1차 용액으로 2시간 동안 용해시키고, pH를 조절한 후 이것을 일본 약전의 2차 용액으로 계속해서 용해시켰다.

용해 시험 결과

[실시예 7]

기재의 속효성(fast-acting) 부분으로서 피복층을 사용하기 위하여 기재로서 부나조신 염산염을 피복층에 첨가하였다. 실시예 5에서와 같은 제제 방법에 의하여, 같은 제제 조건하에서 정제를 제조하였다. 정제의 조성 및 각각의 시험 결과는 다음과 같다.

조성(중량부)

지속성 과립(부나조신 염산염의 함량 : 8%) 750

부나조신 염산염 15

락토오스 690

CMC-Ca 30

HPC-L 15

붕해 및 응고 시험 결과

붕해 시간(정제 6개) 9.4-11.8분

응고 물질의 비 0중량%

용해 시험 결과

Claims

기재 및 제제 보조약을 함유하며 지속성 과립을 압착시켜 얻은 것으로서, 각각의 과립을 제제 보조약의 층 및(또는) 제제 보조약과 기재의 혼합물 층으로 미리 피복시켜 개선시킨 다과립형 지속성 정제.
제1항에 있어서, 각각의 과립을 제제 보조약의 층으로 미리 피복시킨 정제.
제1항에 있어서, 각각의 과립을 제제 보조약과 기재의 혼합물 층으로 미리 피복시킨 정제.
제1항에 있어서, 각각의 과립을 제제 보조약층 및 제제 보조약과 기재의 혼합물 층으로 각각 미리 피복시킨 정제.
제1항에 있어서, 제제 보조약의 결정상 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 슈크로오스, 옥수수 전분, 덱스트린, 규산, 규산마그네슘 및 규산알루미늄 중에서 선택된 하나 이상의 물질인 정제.