RU2101009C1 - Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества и способ ее изготовления (варианты) - Google Patents

Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества и способ ее изготовления (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2101009C1
RU2101009C1 RU93036959A RU93036959A RU2101009C1 RU 2101009 C1 RU2101009 C1 RU 2101009C1 RU 93036959 A RU93036959 A RU 93036959A RU 93036959 A RU93036959 A RU 93036959A RU 2101009 C1 RU2101009 C1 RU 2101009C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active substance
dosage form
mixture
melt
active component
Prior art date
Application number
RU93036959A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93036959A (ru
Inventor
Мюнх Ульрих
Юрген Мика Ханс
Эмшерманн Бернхард
Шмидт Райтер
Счепаник Бернхард
Original Assignee
Шварц Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6415859&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2101009(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шварц Фарма Аг filed Critical Шварц Фарма Аг
Publication of RU93036959A publication Critical patent/RU93036959A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2101009C1 publication Critical patent/RU2101009C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Использование: в медицине. Сущность изобретения: твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества выполнена из охлажденного гранулированного расплава и содержит по меньшей мере одно активное вещество и целевые добавки. Активное вещество представляет собой изосорбиддинитрат или изосорбид-5-мононитрат. Целевые добавки - структурообразующий агент и полимерный термопласт, растворимый в расплавленном активном веществе при температуре от температуры плавления активного вещества до температуры его разложения. Полимерный термопласт представляет собой поливинилацетат. Способ изготовления твердой лекарственной формы включает следующие стадии: смешение активного вещества и целевых добавок, расплавление смеси, перемешивание расплава до образования однородной гомогенной массы, гранулирование и охлаждение гранулята. По второму варианту способа изготовления твердой лекарственной формы перед стадией гранулирования смесь экстрагируют в расплаве предпочтительно при температуре 60 - 110oC. 3 с. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к несодержащему растворитель, назначаемому для орального применения фармацевтическому препарату с замедленным высвобождением активного вещества и к способу его получения, при котором отказываются от применения растворителей.
В фармацевтической технологии известно множество способов получения оральных лекарственных форм с замедленным действием. При этом находят применение различные галеновые принципы. Активное вещество может быть модифицировано или могут быть созданы барьеры диффузии. В частности, последний принцип находит частое применение в общепринятой практике. Так, активное вещество покрывают оболочкой из полимерных материалов или включают лекарственное вещество в матричные системы, из которых оно затем замедленно освобождается. При этом работают, главным образом, с органическими растворителями.
В качестве общепринятых растворителей применяют, например, хлорированные углеводороды, особенно хлористый метилен, ацетон или спирт.
Они применяются, чтобы растворить использованное, образующее матрицу вспомогательное вещество с замедленным действием и чтобы покрыть или склеить активное вещество и другие вспомогательные вещества. Далее они служат в качестве увлажняющих средств для гранулирования.
В то время как до сих пор при разработке препаратов с замедленным действием на первом плане находилось достижение различных целевых установок, в том числе:
поддержание терапевтических концентраций препарата в плазме крови при устранении колебаний его действия в течение более продолжительного времени;
предотвращение слишком высоких пиков концентраций препарата в плазме крови, чтобы избежать его нежелательного действия;
удлинение дозировочных интервалов для достижения большего соответствия препаратов пациентам.
Существует заинтересованность в получении препаратов замедленного действия без применения растворителей при достижении вышеназванных целевых установок.
На основании изменившегося осознания окружающей среды в настоящее время возникает потребность в получении лекарственных форм с замедленным действием без применения растворителей. Ведомственные публикации, раскрывающие возможности устранения отходов примененных растворителей и особенно предотвращения токсикологического риска от содержащихся в лекарственных формах остаточных количеств растворителей, например хлорированных углеводородов, заставляют отказываться от применения растворителей при получении лекарственных форм с замедленным действием.
В пределах категории "оральные лекарственные формы с замедленным действием" составные лекарственные формы (Multiple Unit Dosage Forms) имеют преимущества по сравнению с монолитными лекарственными формами (Single Units). В частности, Multiple Unit Dosage Forms являются более предпочтительными, чем Single Units, поскольку эти препараты имеют, например, более короткое время прохождения по желудку и делают возможным быстрое и равномерное распределение определенных субъединиц по всему желудочно-кишечному тракту. Благодаря этому можно избегать местных раздражений в результате высоких концентраций лекарственного вещества. Одновременно снижается опасность "демпинг-дозы".
Колебания AUC-величин и разбросы релевантных целевых величин времени замедления, Cмакс. и tмакс. меньше.
AUC означает площадь поверхности, ограниченной кривой, выражающей соотношение концентрации лекарства в крови по времени и является размерностью, определяющей уровень высвобождения активного вещества.
Получение составных лекарственных форм с помощью прежних методов изготовления с применением растворителей связано с риском получения препарата с ненадлежащим фармацевтическим качеством. Воспроизводимость хорошего фармацевтического качества в пределах одной загрузки (однородность загрузки) и от загрузки к загрузке (конформность загрузки) не всегда гарантируется (H. Blume, Biopharmaz, Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms, 1988).
Известны твердая лекарственная форма для орального применения, выполненная из охлажденного гранулированного расплава, содержащего по меньшей мере одно активное вещество и целевые добавки, и способ изготовления этой формы путем смешения по меньшей мере одного активного вещества и целевых добавок, расплавления смеси, ее гранулирования и охлаждения гранулята (заявка Франции N 2140131, кл. A 61 K 9/00, 1973).
Сущность известного технического решения заключается в следующем:
а) тонко измельченное порошкообразное активное вещество смешивают с порошкообразным связующим средством;
б) в результате размягчения или плавления только связующего средства само по себе неформуемое порошкообразное активное вещество становится формуемым, причем связующее средство, благодаря изменению физического агрегатного состояния от твердого в жидкое, приобретает соединительное воздействие на само неформуемое тонко измельченное порошкообразное активное вещество;
в) агрегатное состояние или действие порошкообразного активного вещества во время процесса никогда не изменяется;
г) описан другой путь, чтобы сделать формуемым тонкий порошок.
В противоположность вышеупомянутому, настоящее изобретение решает другую задачу.
Впервые раскрывается использование активного вещества с низкой температурой плавления без его разложения, что приводит к сильному понижению вязкости "раствора", причем это активное вещество служит в качестве растворителя для термопласта. Эта пониженная вязкость "раствора" обеспечивает возможность получения лекарственных форм при низких температурах без летучих растворителей. Растворимость активного вещества в полимере приводит к очень однородному распределению. В результате отсутствует зависимость свойств продукта от размера частиц активного вещества.
Различие, с точки зрения фармацевтической технологии, между воском и примененным согласно изобретению термопластом заключается в том, что активные вещества ISDN и 5-ISM в матрице или с матрицей из поливинилацетата при нагревании растворяются до прозрачности и претерпевают в силу необходимости изменение агрегатного состояния, в то время как в известном решении присутствует суспензия или физическая смесь, содержащая активное вещество.
В противоположность уровню техники происходит, следовательно, полное расплавление активного вещества и поливинилацетата (термопласта), так что образуется "твердый" раствор.
Таким образом, хотя уже известен целый ряд лекарственных форм для продолжительной отдачи активных веществ, все еще существует потребность в улучшенных лекарственных формах.
Задачей настоящего изобретения является получение назначаемого для орального применения фармацевтического препарата с замедленным освобождением активного вещества без содержащихся в нем остаточных количеств растворителя, который можно перерабатывать дальше как в составные лекарственные формы (Multiple Unit Dosage Forms), так и в монолитные лекарственные формы (Single Units). Задачей изобретения является также разработка способа получения подобного фармацевтического препарата с замедленным освобождением активного вещества, который исключает применение растворителей.
Одновременно при сохранении хорошего фармацевтического качества должна существовать возможность изменения количества введенного активного вещества в широких пределах и высвобождение активного вещества должно быть управляемым.
Эту задачу решают таким образом, что фармацевтическая лекарственная форма не содержит растворителей и состоит из охлажденного гранулированного расплава, содержащего по меньшей мере расплавленное активное вещество и по меньшей мере вспомогательное вещество.
Расплавленное активное вещество служит растворителем для по меньшей мере растворяемого, способствующего замедленному высвобождению вспомогательного вещества. В этом отношении расплав активного вещества является растворителем для вспомогательного вещества. Оба вместе содействуют влажному гранулированию для образования замедляющей матрицы.
В фармацевтической лекарственной форме по изобретению в качестве активных веществ можно применять все фармакологически активные вещества, которые не разлагаются в расплаве и полностью или частично растворяют вспомогательные вещества.
Лекарственными формами могут быть твердые формы, такие как таблетки, гранулы, капсулы, зерна и драже. С исключительным успехом применяют гранулы и спрессованные в быстро разлагающиеся таблетки гранулы. Эти формы претерпевают воспроизводимую кинетику движения в желудочно-кишечном тракте. Время их перехода от желудка до толстой кишки можно с успехом предвидеть независимо от приема пищи [S.S. Davis et al. Int. J. Pharmaceutics, 21, 331 340 (1984)] Оно составляет обычно 3-4 ч [J.C. Hardy, J. Nucl. Med. 25, 59 (1984)]
Лекарственные формы препарата по изобретению отличаются тем, что их можно приспосабливать простым, известным специалисту, способом к соответствующим требованиям высвобождения активного вещества.
При изготовлении предлагаемой лекарственной формы могут быть использованы следующие вещества:
а) активные вещества ибупрофен, биперидин, ацетилсалициловая кислота, индометацин и бензокаин;
б) термопласты полиакрилат, этилцеллюлоза, сложные эфиры целлюлозы, например целлюлозотриацетат, полилактид и полигликолид, а также их смеси.
Так, по одному из вариантов осуществления изобретения в качестве активного вещества используют изосорбиддинитрат. По другому - изосорбид-5-мононитрат (5-ISM).
В качестве образующих матрицу вспомогательных веществ применяют преимущественно термопласты.
Выгодно введение вспомогательных веществ, представляющих комбинацию из поливинилацетата и высокодисперсной двуокиси кремния (Аэрозил®).
Лекарственная форма представляет таблетку, гранулу, капсулу или драже.
Фармацевтическую лекарственную форму по изобретению можно получать расплавлением смеси, состоящей по меньшей мере из активного вещества и по меньшей мере из вспомогательного вещества, перемешиванием до получения однородной, равномерно увлажненной массы и затем гранулированием.
Фармацевтическую лекарственную форму по изобретению можно получать также способом экструзии расплава.
Изменением количественных соотношений введенного активного вещества или смеси активных веществ и вспомогательного вещества, или вспомогательных веществ или изменением соотношения массы к поверхности формованных изделий можно задавать определенные свойства фармацевтической лекарственной форме.
Применение нерастворимых в воде веществ, как тальк или высокодисперсная двуокись кремния, в сочетании с растворимым в воде образователем матрицы, например поливинилацетатом (PVA), приводит к устойчивому каркасу матрицы.
Каркас обеспечивает структурную устойчивость и поддерживает поры формы открытыми. Клейкость снижается.
Добавление растворимых в воде веществ, как лактоза, повышает пористость и, следовательно, скорость высвобождения активного вещества. Тальк как механическое препятствие удлиняет пути диффузии и приводит к замедлению высвобождения активного вещества.
В теплом состоянии состоящую из расплавленного активного вещества и растворенных в нем вспомогательных веществ массу можно месить и формовать так, что можно получать совершенно однородную смесь. При низкой температуре, особенно при температуре тела, тем не менее сохраняется полная структурная устойчивость этой массы. Эта устойчивость сохраняется также в присутствии воды или пищеварительных соков.
На основании имеющегося при высокой температуре термопластического свойства для получения смеси можно использовать способ экструзии расплава.
Пример 1. 2,5 г ISDN/лактозы-смеси, состоящей из 40% ISDN и 60% лактозы, смешивают в сухом виде с 0,7 г просеянной доли мелких фракций поливинилацетата (торговая марка Vinapas B 5 специальный) и 0,6 г высокодисперсной двуокиси кремния (Aerosil 200®), просеивают через чайное ситечко, нагревают в фарфоровой ступке в сушильном шкафу с температурой около 80oC и замешивают с помощью пестика, пока не образовалась однородная, равномерно увлажненная, вязкая масса. Во время охлаждения разбрызгивают над массой немного ISDN/лактозы-смеси 40/60 для прививки и замешивают при помощи пестика. Кристаллизация при замешивании давала через некоторое время вполне твердый материал, который постепенно дальше отверждался. Он был немного пластичным, но также легко ломался. Небольшие куски этого материала раскатывают на тонкие жгуты на нагретой металлической пластине при 40 50oC и после охлаждения их режут на маленькие куски. На следующий день куски пропускают через сито 1 мм. Долю мелких фракций просеивают через чайное ситечко.
Ниже показано высвобождение активного вещества в пробирке неспрессованных формованных изделий при pH 1,2 и при постоянной температуре 37±1oC в зависимости от времени и при перемешивании методом согласно Европейской фармакопеи (Ph. Eur.).
В качестве жидкости для испытания применяют 800 мл искусственного желудочного сока с pH 1,2, полученного из 2 г NaCl с 0,1н. HCl до 1 л. Скорость перемешивания составляет 120 об./мин.
Результаты испытания в пробирке неспрессованных формованных изделий на высвобождение:
Неспрессованное активное вещество, (процент общего содержания) Время, ч
34,9 Через 1
50,1 Через 2
68,2 Через 4
78,6 Через 6
Эти результаты по высвобождению показывают пригодность формованных изделий для переработки в Multiple Unit Dosage Forms, например капсулы.
Пример 2. Получение гранул и получение быстро разлагающихся таблеток.
2,5 г ISDN/лактозы-смеси, состоящей из 40% ISDN и 60% лактозы, смешивают в сухом виде с 0,7 г просеянной долей мелких фракций поливинилацетата (торговая марка Vinapas B 5 специальный) и 0,6 г высокодисперсной двуокиси кремния (Aerosil 200®), просеивают через чайное ситечко, нагревают в фарфоровой ступке в сушильном шкафу с температурой около 80oC и замешивают с помощью пестика, пока не образовалась однородная, равномерно увлажненная, вязкая масса. Во время охлаждения разбрызгивают над массой немного ISDN/лактозы-смеси 40/60 для прививки и замешивают при помощи пестика. Кристаллизация при замешивании давала через некоторое время вполне твердый материал, который постепенно отверждался дальше. Он был немного пластичным, но также легко ломался. Небольшие куски этого материала на обогретой металлической пластине при 40 - 50oC раскатывают на тонкие жгуты, после охлаждения их режут на маленькие куски и просеивают через сито 1 мм. К гранулам примешивают другие, обычные для таблетирования добавки. Затем таблетируют с давлением прессования 2 т.
Ниже показано высвобождение активного вещества в пробирке таблеток при pH 1,2, при постоянной температуре 37±1oC в зависимости от времени и при перемешивании согласно методу Европейской фармакопеи (Ph. Eur.).
В качестве жидкости для испытаний применяли 800 мл искусственного желудочного сока, pH 1,2, полученного из 2 г NaCl с 0,1н. HCl до 1 л. Скорость перемешивания составляет 120 об./мин.
Результаты испытания в пробирке таблеток на высвобождение активного вещества:
Освобожденное активное вещество, (процент общего содержания) Время, ч
35,8 Через 1
51,0 Через 2
69,1 Через 4
80,0 Через 6
Пример 3. Получение не содержащих растворителей фармацевтических лекарственных форм по способу экструзии расплава и переработка в матричные таблетки.
2,5 кг ISDN/лактозы-смеси, в составе 40% ISDN и 60% лактозы, смешивают с просеянной долей мелких фракций 2,75 кг талька, 0,11 кг стеарата магния, 6,35 кг лактозы, 0,75 кг поливинилацетата и 0,025 кг окиси железа и еще раз просеивают через сито 3 мм. Затем смесь подают в двухшнековый плавильный экструдер, в котором смесь при тепловом воздействии (температура 60oC - 100oC) замешивают до однородной, равномерно увлажненной вязкой массы. Охлажденный жгут полученного материала перерабатывают в тонкие обрезки. Последние просеивают через сито Фревитта 1,25 мм. Полученный гранулят при давлении прессования 2 т прессуют в таблетки.
Ниже показано высвобождение активного вещества в пробирке из таблеток, полученных по примеру 3, при pH 1,2 и при постоянной температуре 37±1oC в зависимости от времени, в соответствии с аппаратом III USP XX с. 959.
В качестве жидкости для испытания применяли 800 мл искусственного желудочного сока, pH 1,2, полученного из 2 г NaCl с 0,1н. HCl до 1 л. Частота подъема аппарата III составляла 30 с-1.
Результаты испытания в пробирке полученного спрессованного в таблетки гранулята:
Освобожденное активное вещество, (процент общего содержания) Время, ч
46,0 Через 2
64,2 Через 4
77,2 Через 6р

Claims (10)

1. Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества, выполненная из охлажденного гранулированного расплава, содержащего по меньшей мере одно активное вещество и целевые добавки, отличающаяся тем, что целевые добавки представляют собой по меньшей мере один структурообразующий агент и по меньшей мере один полимерный термопласт, растворимый в расплавленном активном веществе при температуре от температуры плавления активного вещества до температуры его разложения.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество представляет собой изосорбиддинитрат.
3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество представляет собой изосорбид-5-мононитрат.
4. Лекарственная форма по любому из пп.1 3, отличающаяся тем, что полимерный термопласт представляет собой поливинилацетат.
5. Лекарственная форма по пп.1 4, отличающаяся тем, что структурообразующий агент представляет собой высокодисперсный диоксид кремния, или лактозу, и/или тальк.
6. Лекарственная форма по любому из пп.1 5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, или гранулы, или капсулы, или драже.
7. Способ изготовления твердой лекарственной формы для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества путем смешения по меньшей мере одного активного вещества и целевых добавок, расплавления смеси, ее гранулирования и охлаждения гранулята, отличающийся тем, что используют компоненты по любому из пп.1 5, а перед стадией гранулирования расплавленную смесь перемешивают до образования однородной гомогенной массы.
8. Способ изготовления твердой лекарственной формы для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества путем смешения по меньшей мере одного активного вещества и целевых добавок, расплавления смеси, ее гранулирования и охлаждения гранулята, отличающийся тем, что используют компоненты по любому из пп.1 5, перед стадией гранулирования расплавленную смесь перемешивают до образования однородной гомогенной массы и экструдируют в расплаве.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что смесь, состоящую из изосорбиддинитрата, поливинилацетата, высокодисперсного диоксида кремния и других целевых добавок экструдируют в расплаве при 60 110oС.
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что смесь, состоящую из изосорбид-5-мононитрата, поливинилацетата, высокодисперсного диоксида кремния и других целевых добавок, экструдируют в расплаве при 60 110oС.
RU93036959A 1990-10-08 1991-10-07 Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества и способ ее изготовления (варианты) RU2101009C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4031881.8 1990-10-08
DE4031881A DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1990-10-08 Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
PCT/DE1991/000791 WO1992005774A1 (de) 1990-10-08 1991-10-07 Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit verzögerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93036959A RU93036959A (ru) 1996-05-20
RU2101009C1 true RU2101009C1 (ru) 1998-01-10

Family

ID=6415859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93036959A RU2101009C1 (ru) 1990-10-08 1991-10-07 Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества и способ ее изготовления (варианты)

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5453283A (ru)
EP (1) EP0552227B2 (ru)
JP (1) JP3233929B2 (ru)
KR (1) KR0166599B1 (ru)
AT (1) ATE116843T1 (ru)
CA (1) CA2093666C (ru)
CZ (1) CZ284923B6 (ru)
DE (2) DE4031881C2 (ru)
DK (1) DK0552227T4 (ru)
ES (1) ES2067250T5 (ru)
FI (1) FI108401B (ru)
GR (1) GR3015131T3 (ru)
HR (1) HRP920960B1 (ru)
HU (2) HUT64211A (ru)
IE (1) IE76142B1 (ru)
LV (1) LV11002B (ru)
PL (1) PL167593B1 (ru)
PT (1) PT99168B (ru)
RU (1) RU2101009C1 (ru)
SI (1) SI9111618B (ru)
SK (1) SK279446B6 (ru)
UA (1) UA26449C2 (ru)
WO (1) WO1992005774A1 (ru)
YU (1) YU48766B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017086835A1 (ru) * 2015-11-17 2017-05-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69326163T2 (de) * 1992-12-23 2000-05-04 Saitec Srl Verfahren zur herstellung von arzneiformen und kontrollierte freigabe und die soerhaltenen arzneiformen
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
DE4418837A1 (de) * 1994-05-30 1995-12-07 Bayer Ag Thermisches Granulierverfahren
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19504832A1 (de) * 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
CA2216934A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
TW474824B (en) 1996-09-13 2002-02-01 Basf Ag The production of solid pharmaceutical forms
US5851555A (en) * 1997-08-15 1998-12-22 Fuisz Technologies Ltd. Controlled release dosage forms containing water soluble drugs
UA73092C2 (ru) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетки с энтеросолюбильным покрытием и способ их получения
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
CA2678256A1 (en) * 2000-10-27 2002-05-02 Nitromed Inc. Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US20040029959A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-12 John Devane Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
NZ561375A (en) 2005-06-27 2011-06-30 Biovail Lab Int Srl Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound
US20090246276A1 (en) 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
KR101659983B1 (ko) * 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
AU2018360383A1 (en) 2017-11-02 2020-05-21 Natureceuticals Sdn. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE636865A (ru) * 1962-08-31
US3308217A (en) * 1965-02-09 1967-03-07 Lowy Lawrence Method of granulating materials for subsequent forming into tablets
FI53921C (fi) * 1971-06-04 1978-09-11 Boehringer Mannheim Gmbh Foerfarande foer granulering av tablettmassor i pulverform
FR2581541B1 (fr) * 1985-05-09 1988-05-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation
US5246714A (en) * 1985-10-11 1993-09-21 Aktiebolaget Hassle Drug preparation
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
DE3612211A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
IT1200217B (it) * 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
DE3743945A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3743946A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3743947A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
DE3812799A1 (de) * 1988-04-16 1989-10-26 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017086835A1 (ru) * 2015-11-17 2017-05-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
ES2067250T5 (es) 1999-02-01
HU9300995D0 (en) 1993-07-28
YU161891A (sh) 1994-06-10
FI931576A (fi) 1993-04-07
LV11002B (en) 1996-06-20
CA2093666A1 (en) 1992-04-09
ATE116843T1 (de) 1995-01-15
SI9111618A (en) 1997-12-31
KR0166599B1 (ko) 1999-01-15
HU211845A9 (en) 1995-12-28
HRP920960B1 (en) 1998-10-31
CS305091A3 (en) 1992-04-15
PL167593B1 (pl) 1995-09-30
EP0552227B1 (de) 1995-01-11
JPH06501685A (ja) 1994-02-24
DK0552227T3 (da) 1995-03-27
IE76142B1 (en) 1997-10-08
PT99168B (pt) 1999-04-30
LV11002A (lv) 1996-02-20
SK279446B6 (sk) 1998-11-04
FI108401B (fi) 2002-01-31
DE4031881C2 (de) 1994-02-24
ES2067250T3 (es) 1995-03-16
CA2093666C (en) 1998-05-19
UA26449C2 (uk) 1999-08-30
GR3015131T3 (en) 1995-05-31
DE59104271D1 (de) 1995-02-23
IE913592A1 (en) 1992-04-08
US5453283A (en) 1995-09-26
WO1992005774A1 (de) 1992-04-16
YU48766B (sh) 1999-12-27
EP0552227B2 (de) 1998-11-04
HRP920960A2 (en) 1995-08-31
JP3233929B2 (ja) 2001-12-04
PT99168A (pt) 1992-09-30
EP0552227A1 (de) 1993-07-28
KR930701963A (ko) 1993-09-08
DE4031881A1 (de) 1992-04-09
HUT64211A (en) 1993-12-28
DK0552227T4 (da) 1999-07-19
FI931576A0 (fi) 1993-04-07
SI9111618B (sl) 1999-08-31
CZ284923B6 (cs) 1999-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2101009C1 (ru) Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества и способ ее изготовления (варианты)
JP4828758B2 (ja) 第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーのための射出成形法
US3279998A (en) Method of preparing sustained release tablets
US7413750B2 (en) Process for producing solid oral dosage forms with sustained release of active ingredient
US4013784A (en) Delayed release pharmaceutical preparations
NL8500724A (nl) Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
EP0806942B1 (en) Starch acetate composition with modifiable properties, method for preparation and usage thereof
JPH01250314A (ja) 徐放性製剤
CS247079B2 (en) Production method of the divisable tablet with retarded realising of its effective substance
ZA200801362B (en) Solid pharmaceutical dosage form
DE202004003404U1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen
EP1587497A1 (de) Verfahren zur herstellung einer oralen arzneiform mit unmittelbarem zerfall und wirkstofffreisetzung
US6132772A (en) Extended-release solid oral dosage forms of drugs having low solubility in water
JPH03133922A (ja) 活性化合物の徐放性を示す圧縮成形物品
CA1203480A (en) Compressed products with retarded release of active substance
US5879714A (en) Controlled-release pharmaceutical compositions
KR20000069356A (ko) 급속방출식 약물전달 제형
EP0319074A1 (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
US5505963A (en) Slow release pharmaceutical preparation
JPH0130A (ja) 徐放性製剤
JPH05221853A (ja) 崩壊性良好な生薬類含有造粒物
rights are reserved by Kharde et al. Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Tablet of Carvedilol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20041008