JPH03133922A - 活性化合物の徐放性を示す圧縮成形物品 - Google Patents
活性化合物の徐放性を示す圧縮成形物品Info
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- JPH03133922A JPH03133922A JP2275509A JP27550990A JPH03133922A JP H03133922 A JPH03133922 A JP H03133922A JP 2275509 A JP2275509 A JP 2275509A JP 27550990 A JP27550990 A JP 27550990A JP H03133922 A JPH03133922 A JP H03133922A
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
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- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
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- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、薬剤の経口または非経口投与のめの活性化合
物の持続的な放出を示す圧縮成形物品に関するものであ
る。
物の持続的な放出を示す圧縮成形物品に関するものであ
る。
（従来技術）
米国特許第３．７７３，９１９号明細書は、薬学的に活
性な化合物および生分解性ポリマーであるポリ酢酸（Ｐ
ＬＡ） 、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）または乳酸また
はグリコール酸のコポリマーを含有し、そして比較的に
長期間に渡ってコントロールされた方法でデリバリ−す
る非経口投与の薬学的デーポ組成物を開示している。し
かしながら、これらのポリマーは、弾性が著しく、静電
気的に帯電する傾向が高くそして流動性に乏しいので、
これを圧縮して固形の薬剤を得るのは非常に困難である
。
性な化合物および生分解性ポリマーであるポリ酢酸（Ｐ
ＬＡ） 、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）または乳酸また
はグリコール酸のコポリマーを含有し、そして比較的に
長期間に渡ってコントロールされた方法でデリバリ−す
る非経口投与の薬学的デーポ組成物を開示している。し
かしながら、これらのポリマーは、弾性が著しく、静電
気的に帯電する傾向が高くそして流動性に乏しいので、
これを圧縮して固形の薬剤を得るのは非常に困難である
。
米国特許第４，４９１，５７５号明細書は、ポリＤ−（
−）３−ヒドロキシ酪酸および薬学的に活性な化合物か
らなる圧縮成形物品を開示している。ポリＤ−（−）−
３−ヒドロキシ酪酸は、良好な流動性並びに高い圧縮性
を有しているが、生体内で非常にゆっくりとしか分解し
ないという欠点を有している。
−）３−ヒドロキシ酪酸および薬学的に活性な化合物か
らなる圧縮成形物品を開示している。ポリＤ−（−）−
３−ヒドロキシ酪酸は、良好な流動性並びに高い圧縮性
を有しているが、生体内で非常にゆっくりとしか分解し
ないという欠点を有している。
（発明が解決しようとする課題）
驚くべきことに、Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸のホ
モまたはコポリマー（ポリ−１１Ｂ）と混合するとＰＬ
Ａが際立った圧縮性となり、そしてこの混合物における
ポリ−１１Ｂが純粋なポリ−ＪＩＢより生体内で迅速に
分解するということを見出した。
モまたはコポリマー（ポリ−１１Ｂ）と混合するとＰＬ
Ａが際立った圧縮性となり、そしてこの混合物における
ポリ−１１Ｂが純粋なポリ−ＪＩＢより生体内で迅速に
分解するということを見出した。
（課題を解決するための手段）
従って、本発明は、圧縮成形物品が少なくとも一種類の
固形の活性化合物、ポリ酢酸およびＤ（−）−３−ヒド
ロキシ酪酸のホモまたはコポリマーを含有することを特
徴とする薬剤の経口または非経口投与のための活性化合
物の徐放性を示す圧縮成形物品に関するものである。
固形の活性化合物、ポリ酢酸およびＤ（−）−３−ヒド
ロキシ酪酸のホモまたはコポリマーを含有することを特
徴とする薬剤の経口または非経口投与のための活性化合
物の徐放性を示す圧縮成形物品に関するものである。
本明細書において固形の薬学的に活性な化合物とは、固
形の薬学的に活性な化合物またはその混合物を意味し、
上記活性化合物が遊離形または薬学的に容認可能な塩の
形態、粉末状または顆粒として存在することが可能であ
る。本発明による圧縮成形物品は、５〜８０重量％の上
記活性化合物を含有する。
形の薬学的に活性な化合物またはその混合物を意味し、
上記活性化合物が遊離形または薬学的に容認可能な塩の
形態、粉末状または顆粒として存在することが可能であ
る。本発明による圧縮成形物品は、５〜８０重量％の上
記活性化合物を含有する。
使用されるポリ乳酸は、ラセミ体の形態であるいは有意
または純粋な光学活性体の形態であることができる。こ
れは、通常約２，５００〜２００．０００、好ましくは
約３．０００〜１５０．０００の分子量を有しており、
そして例えば米国特許第３．７７３．９１９号明細書ま
たは英国特許公開第９３２．３８２号明細書に記載され
た方法で製造することができる。
または純粋な光学活性体の形態であることができる。こ
れは、通常約２，５００〜２００．０００、好ましくは
約３．０００〜１５０．０００の分子量を有しており、
そして例えば米国特許第３．７７３．９１９号明細書ま
たは英国特許公開第９３２．３８２号明細書に記載され
た方法で製造することができる。
Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸のホモおよびコポリマー
の両方を使用することができ、ホモポリマーが好ましい
。ホモポリマーは、例えばＵＳ−ＰＳ７８６．５９８号
明細書（ＥＰ−Ａ−０１４４０１７）に記載された方法
によって製造することができ、そしてコポリマーは、ヨ
ーロッパ特許出願公開筒０．０５２．４５９号明細書に
記載された方法によって製造することができる。
の両方を使用することができ、ホモポリマーが好ましい
。ホモポリマーは、例えばＵＳ−ＰＳ７８６．５９８号
明細書（ＥＰ−Ａ−０１４４０１７）に記載された方法
によって製造することができ、そしてコポリマーは、ヨ
ーロッパ特許出願公開筒０．０５２．４５９号明細書に
記載された方法によって製造することができる。
通常使用されるポリ−ＨＢは、約２５，０００〜１，０
００，０００の分子量を有しており、好ましくは５０，
０００〜８０ｏ、ｏｏｏの分子量である。
００，０００の分子量を有しており、好ましくは５０，
０００〜８０ｏ、ｏｏｏの分子量である。
ＰＬＡおよびポリ−ＪＩＢは、本発明による圧縮成形物
品に約１０：９０〜９０：１０の重量化で存在する。
品に約１０：９０〜９０：１０の重量化で存在する。
本発明の圧縮成形物品は、活性化合物、ＰＬＡおよびポ
リ−〇Ｂのみから構成されることも可能であるが、該圧
縮成形物品更に通常の薬学的助剤、例えば滑走剤（ｇｌ
ｉｄａｎｔ）および滑剤または着色剤等を含んでもよい
。
リ−〇Ｂのみから構成されることも可能であるが、該圧
縮成形物品更に通常の薬学的助剤、例えば滑走剤（ｇｌ
ｉｄａｎｔ）および滑剤または着色剤等を含んでもよい
。
本発明による圧縮成形物品の持続的な効果は、活性化合
物とポリマーとの重量比、ＰＬＡとポリ−ＩＩＢとの重
量比、ポリマーの分子量、構成成分の粒子サイズおよび
圧縮成形物品の製造方法に依存する。これにより、上記
のパラメータを選択・改良することにより活性化合物お
よび所望とされる投与のために所望とされる時間にわた
って活性化合物のコントロールされた放出時間を極めて
正確に調整することが当業者に可能となる。
物とポリマーとの重量比、ＰＬＡとポリ−ＩＩＢとの重
量比、ポリマーの分子量、構成成分の粒子サイズおよび
圧縮成形物品の製造方法に依存する。これにより、上記
のパラメータを選択・改良することにより活性化合物お
よび所望とされる投与のために所望とされる時間にわた
って活性化合物のコントロールされた放出時間を極めて
正確に調整することが当業者に可能となる。
本発明は更にまた、本発明の圧縮成形物品の製造方法に
関するものである。
関するものである。
圧縮成形物品の製造に関して、固形、分散または懸濁さ
れた形態の少なくとも１種類の固形の薬学的に活性な化
合物固形のを、固形または溶解されたポリ酪酸、固形ま
たは溶解されたＤ（−）−３−ヒドロキシ醋酸のホモま
たはコポリマーと併せ、そして混合し、存在し得る溶剤
または希釈剤を蒸発させ、そして残留物を場合により乾
燥し、そして場合により粉砕し、そして圧縮する。
れた形態の少なくとも１種類の固形の薬学的に活性な化
合物固形のを、固形または溶解されたポリ酪酸、固形ま
たは溶解されたＤ（−）−３−ヒドロキシ醋酸のホモま
たはコポリマーと併せ、そして混合し、存在し得る溶剤
または希釈剤を蒸発させ、そして残留物を場合により乾
燥し、そして場合により粉砕し、そして圧縮する。
本発明の一実施態様によると、活性化合物、ＰＬＡおよ
びポリ−ＨＢを、各場合固形で一緒にし、混合し、そし
て圧縮する。
びポリ−ＨＢを、各場合固形で一緒にし、混合し、そし
て圧縮する。
少量で、混合物は、モータおよび乳棒であるいは粉末混
合容器により行うことができる。多量のバッチは、回転
ドラム、翼ミキサー、プレートミキサー、混合スクリュ
ー、リボンミキサー、プレートミキサー、コーンミキサ
ー、ダブルコーンミキサーおよびブイ型ミキサー（ツイ
ンスクリューブレンダー）によりよく混合される。得ら
れた混合物を、更に処理することなしに直接かつ更なる
助剤と一緒にまたは助剤なしで圧縮して錠剤、被覆錠剤
または所望とされるその他の圧縮成形物品形態が得られ
る。上記圧縮成形物品の製造方法は、全ての従来の錠剤
プロセス、例えば偏心プレス、回転プレスおよび液圧プ
レス等を使用することができる。圧縮圧力は、錠剤当た
り１〜１０）ン、すなわち９８．１〜９８１Ｎの範囲に
渡ることができる。
合容器により行うことができる。多量のバッチは、回転
ドラム、翼ミキサー、プレートミキサー、混合スクリュ
ー、リボンミキサー、プレートミキサー、コーンミキサ
ー、ダブルコーンミキサーおよびブイ型ミキサー（ツイ
ンスクリューブレンダー）によりよく混合される。得ら
れた混合物を、更に処理することなしに直接かつ更なる
助剤と一緒にまたは助剤なしで圧縮して錠剤、被覆錠剤
または所望とされるその他の圧縮成形物品形態が得られ
る。上記圧縮成形物品の製造方法は、全ての従来の錠剤
プロセス、例えば偏心プレス、回転プレスおよび液圧プ
レス等を使用することができる。圧縮圧力は、錠剤当た
り１〜１０）ン、すなわち９８．１〜９８１Ｎの範囲に
渡ることができる。
但し、活性化合物の放出速度は、圧縮圧力の変更の場合
圧縮圧力に有意に依存しない。
圧縮圧力に有意に依存しない。
高い用量で投与される活性化合物に利用するのに好適な
別の実施態様によると、上記活性化合物は、先ず、例え
ば米国特許第４，９０２，５１６号明細占に記載された
方法で固形で流動床粉砕機に仕込まれ、そしてＰＬＡお
よびポリ−〇Ｂの溶液で噴霧され、乾燥され、そして圧
縮される。この方法で得られた圧縮成形物品は、直接圧
縮によって得られだれと比較して実質的により遅く活性
化合物を放出する。
別の実施態様によると、上記活性化合物は、先ず、例え
ば米国特許第４，９０２，５１６号明細占に記載された
方法で固形で流動床粉砕機に仕込まれ、そしてＰＬＡお
よびポリ−〇Ｂの溶液で噴霧され、乾燥され、そして圧
縮される。この方法で得られた圧縮成形物品は、直接圧
縮によって得られだれと比較して実質的により遅く活性
化合物を放出する。
更に別の態様によると、活性化合物は、同時にＰＬＡお
よびポリ−ＯＢの溶剤となる希釈剤に懸濁させる。かか
る溶剤は、例えばハロゲン化された脂肪族炭化水素、例
えばメチレンクロライドまたはクロロホルムである。ポ
リマーは、固形または溶解された形態で添加され、そし
て活性化合物の懸濁液とよく混合される。ここで、固形
で添加されてもよい溶剤は、溶解する。次いで、希釈剤
を、蒸発し、そして残留物を乾燥し、粉砕し、そして圧
縮する。
よびポリ−ＯＢの溶剤となる希釈剤に懸濁させる。かか
る溶剤は、例えばハロゲン化された脂肪族炭化水素、例
えばメチレンクロライドまたはクロロホルムである。ポ
リマーは、固形または溶解された形態で添加され、そし
て活性化合物の懸濁液とよく混合される。ここで、固形
で添加されてもよい溶剤は、溶解する。次いで、希釈剤
を、蒸発し、そして残留物を乾燥し、粉砕し、そして圧
縮する。
本発明の更に別の態様によると、上記活性化合物は同時
にＰＬＡおよびポリ−〇Ｂの溶剤となる溶剤に溶解し、
そしてＰＬＡおよびポリ−Ｈ８を、溶解された形態で添
加する。溶液を混合した後、溶剤を、蒸発し、そして残
留物を乾燥し、粉砕し、そして圧縮する。
にＰＬＡおよびポリ−〇Ｂの溶剤となる溶剤に溶解し、
そしてＰＬＡおよびポリ−Ｈ８を、溶解された形態で添
加する。溶液を混合した後、溶剤を、蒸発し、そして残
留物を乾燥し、粉砕し、そして圧縮する。
ポリ−〇ＢのＰＬＡへの添加の結果、従来加工性が乏し
いことが公知であったＰＬＡは、ＰＬＡがポリ−ＨＢと
比較して過剰に存在していても もはや加工性が乏くな
くなることは予想外である。ポリ−〇ＢとＰＬＡとの混
合物は、ポリ−ＪＩＢの良好な流動性を示し、従って助
剤を添加することなしに、そして問題を有することなし
に圧縮して薬剤の形態を得ることができる。ポリ−１１
Ｂの生分解は、生体内において非常にゆっくりとしか進
行しない。ここで、ポリ暑ＩＢとは別にＰＬＡが付加的
に存在する場合ポリ＝ｌＩＢがより迅速に進行するとい
うことを見出したことは全く予想外である。これに関連
して、圧縮成形物品をマウスの首筋に皮下移植し、一定
時間後に除去し、そして重量の損失（分解されたポリマ
ーの割合に相当する）を測定する生体外分解研究が行わ
れた。当重量部のＰＬＡとの混合物におけるポリ−ＨＢ
が実験動物の体においてＰＬＡの添加なしのポリ−ＪＩ
Ｂの３０倍迅速に分解することを示した。
いことが公知であったＰＬＡは、ＰＬＡがポリ−ＨＢと
比較して過剰に存在していても もはや加工性が乏くな
くなることは予想外である。ポリ−〇ＢとＰＬＡとの混
合物は、ポリ−ＪＩＢの良好な流動性を示し、従って助
剤を添加することなしに、そして問題を有することなし
に圧縮して薬剤の形態を得ることができる。ポリ−１１
Ｂの生分解は、生体内において非常にゆっくりとしか進
行しない。ここで、ポリ暑ＩＢとは別にＰＬＡが付加的
に存在する場合ポリ＝ｌＩＢがより迅速に進行するとい
うことを見出したことは全く予想外である。これに関連
して、圧縮成形物品をマウスの首筋に皮下移植し、一定
時間後に除去し、そして重量の損失（分解されたポリマ
ーの割合に相当する）を測定する生体外分解研究が行わ
れた。当重量部のＰＬＡとの混合物におけるポリ−ＨＢ
が実験動物の体においてＰＬＡの添加なしのポリ−ＪＩ
Ｂの３０倍迅速に分解することを示した。
（実施例）
２−アミノ−Ｎ−（２−（２，５−ジメトキシフェニル
）−２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（ミドリン）
およびＮ’−（３−アセチル−４−（３−（１，１−ジ
メトキシエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ
）フェニル）−Ｎ、Ｎ”−ジエチル尿素（セリブロール
）を、活性成分として選択した。使用したＰＬＡの分子
量は２０．２３５であり、そして使用したポリ−〇Ｂの
分子量は、６８．７１０であった。各場合、２００〜３
１５ ミリメートルの粒度部分を、使用した。上記の分
子量は、Ｂ、 ＴｒａｔｈｉｎｇｇおよびＣ１Ｊｏｒｄ
ｅ、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ
ｐｈｙ、 ３８５ （１９８７）、 第１７頁に従っ
て測定された。
）−２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（ミドリン）
およびＮ’−（３−アセチル−４−（３−（１，１−ジ
メトキシエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ
）フェニル）−Ｎ、Ｎ”−ジエチル尿素（セリブロール
）を、活性成分として選択した。使用したＰＬＡの分子
量は２０．２３５であり、そして使用したポリ−〇Ｂの
分子量は、６８．７１０であった。各場合、２００〜３
１５ ミリメートルの粒度部分を、使用した。上記の分
子量は、Ｂ、 ＴｒａｔｈｉｎｇｇおよびＣ１Ｊｏｒｄ
ｅ、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａ
ｐｈｙ、 ３８５ （１９８７）、 第１７頁に従っ
て測定された。
生体内放出速度を測定するために、本発明による圧縮成
形物品を、ｏ、９ｚ ｓ度ＮａＣｌ中で３７°Ｃの生
理学的条件で、かつＩｎｆｏｒｓ Ｒ５−１−Ｔ温置シ
ェーカー中の封止可能な褐色ガラス壜中で９Ｏｒｐｍで
震盪し、そして特定時間間隔で放出した活性化合物の量
について調査した。活性化合物の定量分析的な測定を、
スペクトル写真によって行った。
形物品を、ｏ、９ｚ ｓ度ＮａＣｌ中で３７°Ｃの生
理学的条件で、かつＩｎｆｏｒｓ Ｒ５−１−Ｔ温置シ
ェーカー中の封止可能な褐色ガラス壜中で９Ｏｒｐｍで
震盪し、そして特定時間間隔で放出した活性化合物の量
について調査した。活性化合物の定量分析的な測定を、
スペクトル写真によって行った。
刀１殊上
ミドリンＨｉ、ＰＬＡおよびポリＨＢからの直接圧縮に
よる徐放性錠剤の製造 １０ｍｇのミドリンＨＣ１を、コーンミキサー中でＡ）
３：ｌ Ｂ）ｌ：１およびＣ）１：３の比率の５０ｍｇ
のＰＬＡとポリ１１Ｂとの混合物と混合した。得られた
混合物を１７３．５ Ｎ／ｃｉｌの圧縮圧で圧縮して、
錠剤が得られた。
よる徐放性錠剤の製造 １０ｍｇのミドリンＨＣ１を、コーンミキサー中でＡ）
３：ｌ Ｂ）ｌ：１およびＣ）１：３の比率の５０ｍｇ
のＰＬＡとポリ１１Ｂとの混合物と混合した。得られた
混合物を１７３．５ Ｎ／ｃｉｌの圧縮圧で圧縮して、
錠剤が得られた。
この錠剤は、重１６０■、直径６ｍｍおよび高さ２ｍｍ
を有していた。破断点強度は、Ａ） ７．５ｋｐからＣ
）３゜Ｏｋｐであった。
を有していた。破断点強度は、Ａ） ７．５ｋｐからＣ
）３゜Ｏｋｐであった。
ミドリンの放出量を、２８９ｎｍの波長でスペクトル写
真によって行った。
真によって行った。
第１表に示す値を、第１図に図的に示すが、これは放出
研究によって測定された。この値は、この場合錠剤中の
活性化合物の元の全量に対する相当時間後（時間）の重
量％で表された活性化合物の放出化合物に関する。
研究によって測定された。この値は、この場合錠剤中の
活性化合物の元の全量に対する相当時間後（時間）の重
量％で表された活性化合物の放出化合物に関する。
第１表
時間 八 Ｂ Ｃ実施例２
セリブロール、 ＨＣｆｆｉ、 ＰＬＡおよびポリＩＩ
Ｂからの直接圧縮による徐放性錠剤の製造 Ａ） セリブロール、 ＩＩｃ ｌ １５０ｍｇ、ポｉ
月ＩＢ ５０ｍｇおよびＰＬＡ ５０ｍｇ （７，５：
１．２５：１．２５）Ｂ） セリブロール、Ｉｌｃ ｌ
１００ｍｇ、ポリＨＢ ５０ｍｇおよびＰＬＡ ５０
ｍｇ （５：２．５：２．５）、またはＣ） セリブロ
ール、ＨＣｆｆｉ５０ｍｇ、ポ１月ＩＢ ７５ｍｇおよ
びＰＬＡ ７５ｍｇ （２，５：３．７５：３．７５）
をコーンミキサー中で混合した。得られた混合物を、１
９８．１８Ｎ／ｃｍ”の圧縮圧力で圧縮して錠剤を得た
。この錠剤は、重量２００ ｍｇ、直径８ｍｍおよび高
さ４ｍｍを有していた。破断点強度は、各々Ａ）１０．
５ｋｐ、Ｂ）９．ＯｋｐおよびＣ）４．Ｏｋｐ テあっ
た。
Ｂからの直接圧縮による徐放性錠剤の製造 Ａ） セリブロール、 ＩＩｃ ｌ １５０ｍｇ、ポｉ
月ＩＢ ５０ｍｇおよびＰＬＡ ５０ｍｇ （７，５：
１．２５：１．２５）Ｂ） セリブロール、Ｉｌｃ ｌ
１００ｍｇ、ポリＨＢ ５０ｍｇおよびＰＬＡ ５０
ｍｇ （５：２．５：２．５）、またはＣ） セリブロ
ール、ＨＣｆｆｉ５０ｍｇ、ポ１月ＩＢ ７５ｍｇおよ
びＰＬＡ ７５ｍｇ （２，５：３．７５：３．７５）
をコーンミキサー中で混合した。得られた混合物を、１
９８．１８Ｎ／ｃｍ”の圧縮圧力で圧縮して錠剤を得た
。この錠剤は、重量２００ ｍｇ、直径８ｍｍおよび高
さ４ｍｍを有していた。破断点強度は、各々Ａ）１０．
５ｋｐ、Ｂ）９．ＯｋｐおよびＣ）４．Ｏｋｐ テあっ
た。
セリブロール、Ｈｌの放出量を、３２４ｎｍの波長でス
ペクトル写真によって行った。
ペクトル写真によって行った。
第２表に示す値を、第２図に図的に示すが、これは放出
研究によって測定された。この値は、この場合錠剤中の
活性化合物の元の全量に対する相当時間後（時間）の重
量％で表された活性化合物の放出化合物に関する。
研究によって測定された。この値は、この場合錠剤中の
活性化合物の元の全量に対する相当時間後（時間）の重
量％で表された活性化合物の放出化合物に関する。
第２表
時間 Ａ Ｂ Ｃ実施例３
セリブロール、 Ｈ（／！、 ＰＬＡおよびポリＨＢが
らの流動床顆粒化にょる徐放性錠剤の製造 エタノールを使用してビルドアップ顆粒化によって得ら
れたセリブロール、ＨＣｆを先ず流動床顆粒装置（Ｂｕ
ｃｈｉ ＡＧ製のＢｕｃｈ ｉモデル７１ｏ）にクロロ
ホルム中のポリＩ（ＢおよびＰＬＡの２％溶液と一緒に
導入した。この方法で、ポリＨＢ １２χ、ＰＬＡ １
２χおよびセリブロール、 ＭＣ１１７６Ｘ（１，２：
１．２ニア、６） ヲ含有する顆粒を形成した。次いで
この顆粒を１９８．１８Ｎ／ｃｍ”の圧縮圧力で圧縮し
て錠剤を得た。この錠剤は、重量２５０■、直径８閣お
よび高さ４馴を有していた。破断点強度は、１９．５ｋ
ｐであり、嵩密度は０、４５ｇ／ｍｌであり、そして充
填密度は０．４５ｇ／ｎ＋１であった。第３表に示す値
を、第３図に図的に示すが、これは放出研究によって測
定された。この値は、この場合錠剤中の活性化合物の元
の全量に対する相当時間後（時間）の重量％で表された
活性化合物の放出化合物に関する。
らの流動床顆粒化にょる徐放性錠剤の製造 エタノールを使用してビルドアップ顆粒化によって得ら
れたセリブロール、ＨＣｆを先ず流動床顆粒装置（Ｂｕ
ｃｈｉ ＡＧ製のＢｕｃｈ ｉモデル７１ｏ）にクロロ
ホルム中のポリＩ（ＢおよびＰＬＡの２％溶液と一緒に
導入した。この方法で、ポリＨＢ １２χ、ＰＬＡ １
２χおよびセリブロール、 ＭＣ１１７６Ｘ（１，２：
１．２ニア、６） ヲ含有する顆粒を形成した。次いで
この顆粒を１９８．１８Ｎ／ｃｍ”の圧縮圧力で圧縮し
て錠剤を得た。この錠剤は、重量２５０■、直径８閣お
よび高さ４馴を有していた。破断点強度は、１９．５ｋ
ｐであり、嵩密度は０、４５ｇ／ｍｌであり、そして充
填密度は０．４５ｇ／ｎ＋１であった。第３表に示す値
を、第３図に図的に示すが、これは放出研究によって測
定された。この値は、この場合錠剤中の活性化合物の元
の全量に対する相当時間後（時間）の重量％で表された
活性化合物の放出化合物に関する。
時間
第３表
活性化合物の放出χ
実施例４
セリブロール、 ＨＣｌ、 ＰＬＡおよびポリＨａがら
の溶剤蒸発法による顆粒化による徐放性錠剤の製造セリ
ブロール、）ｌｃ４２１０ｇをりＣ） Ｏ＃ ルム２０
０ｍ１に懸濁し、ポリＨＢおよびＰＬＡ各１ｇを添加し
、次いでこの懸濁液を超音波浴で処理した。次いでこの
懸濁液を、ロータリーエバポレーター中で４０’Ｃでゆ
っくりと蒸発乾固した。形成された顆粒を粉砕し、そし
て篩わけした。 ２００〜３１５ｎｍの粒径分布を、１
９８．１８Ｎ／ｃｍ’の圧縮圧力で錠剤を製造するため
に使用した。この錠剤は、セリブロール、ＨＣｊ！８４
χ、ポリＩｆＢ ８χおよびＰＬＡ ８χを含有してい
た。
の溶剤蒸発法による顆粒化による徐放性錠剤の製造セリ
ブロール、）ｌｃ４２１０ｇをりＣ） Ｏ＃ ルム２０
０ｍ１に懸濁し、ポリＨＢおよびＰＬＡ各１ｇを添加し
、次いでこの懸濁液を超音波浴で処理した。次いでこの
懸濁液を、ロータリーエバポレーター中で４０’Ｃでゆ
っくりと蒸発乾固した。形成された顆粒を粉砕し、そし
て篩わけした。 ２００〜３１５ｎｍの粒径分布を、１
９８．１８Ｎ／ｃｍ’の圧縮圧力で錠剤を製造するため
に使用した。この錠剤は、セリブロール、ＨＣｊ！８４
χ、ポリＩｆＢ ８χおよびＰＬＡ ８χを含有してい
た。
また錠剤は、重量２５０■、直径８ＩＩｌ［Ｉｌおよび
高さ４．３ｍｍを有していた。破断点強度は、２０ｋｐ
であり、嵩密度は０．２１ｇ／ｌであり、そして充填密
度は０．３１ｇ／ｍｌであった。第４表に示す値を、第
４図に図的に示すが、これは放出研究によって測定され
た。
高さ４．３ｍｍを有していた。破断点強度は、２０ｋｐ
であり、嵩密度は０．２１ｇ／ｌであり、そして充填密
度は０．３１ｇ／ｍｌであった。第４表に示す値を、第
４図に図的に示すが、これは放出研究によって測定され
た。
この値は、この場合錠剤中の活性化合物の元の全量に対
する相当時間後（時間）の重量％で表された活性化合物
の放出化合物に関する。
する相当時間後（時間）の重量％で表された活性化合物
の放出化合物に関する。
第４表
時間 活性化合物の放出χ
実施例５
セリブロール、Ｈｌ、ＰＬＡおよびポリＨａがらの溶剤
蒸発法による顆粒化による徐放性錠剤の製造セリブロー
ル、ＩＪｉｌＯｇを蒸留水１００ ｄに溶解し、撹拌し
ながら２規定Ｎａ０１１１０ ｍｌを添加することによ
って塩基性に転換した。クロロボルムを使用して水相を
数回抽出し、そして有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濾過した。次いで少量のクロロホルムに溶
解したポｉ月ＩＢおよびＰＬＡ各１ｇを攪拌しながらこ
の方法で調製されたクロロホルム中のセリブロールの溶
液に添加した。溶剤ヲロータリーエバポレーター中で４
０°Ｃで蒸発させ、黄色オイル状物質が残り、これを、
乾燥オーブン中で真空乾燥し、黄白色顆粒を得た。この
顆粒を注意深く粉砕し、そして２００〜３１５ｎｍの粒
径部分を電気液圧圧縮により１９８．１８Ｎ／ｃｍ”の
圧縮圧力で圧縮して錠剤を得た。
蒸発法による顆粒化による徐放性錠剤の製造セリブロー
ル、ＩＪｉｌＯｇを蒸留水１００ ｄに溶解し、撹拌し
ながら２規定Ｎａ０１１１０ ｍｌを添加することによ
って塩基性に転換した。クロロボルムを使用して水相を
数回抽出し、そして有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして濾過した。次いで少量のクロロホルムに溶
解したポｉ月ＩＢおよびＰＬＡ各１ｇを攪拌しながらこ
の方法で調製されたクロロホルム中のセリブロールの溶
液に添加した。溶剤ヲロータリーエバポレーター中で４
０°Ｃで蒸発させ、黄色オイル状物質が残り、これを、
乾燥オーブン中で真空乾燥し、黄白色顆粒を得た。この
顆粒を注意深く粉砕し、そして２００〜３１５ｎｍの粒
径部分を電気液圧圧縮により１９８．１８Ｎ／ｃｍ”の
圧縮圧力で圧縮して錠剤を得た。
この錠剤は、セリブロール、 ｌｌｉ ８８．５６χ、
ポリ１１８５．７２２およびＰＬＡ ５．７２％を含有
していた。またこの錠剤は、重量２５０■、直径８論お
よび高さ４．２ｍｍを有していた。第５表に示す値を、
第５図に図的に示すが、これは放出研究によって測定さ
れた。この値は、この場合錠剤中の活性化合物の元の全
量に対する相当時間後（時間）の重重％で表された活性
化合物の放出化合物に関する。
ポリ１１８５．７２２およびＰＬＡ ５．７２％を含有
していた。またこの錠剤は、重量２５０■、直径８論お
よび高さ４．２ｍｍを有していた。第５表に示す値を、
第５図に図的に示すが、これは放出研究によって測定さ
れた。この値は、この場合錠剤中の活性化合物の元の全
量に対する相当時間後（時間）の重重％で表された活性
化合物の放出化合物に関する。
第５表
実施例６
生体内分解研究
Ａ） ポリ−ＨＢ
Ｂ） ＰＬＡ
Ｃ） 重量比で１：１のＡとＢとの混合物を、１７３．
５Ｎ／ｃｍ”の圧縮圧力で圧縮して重量６０■、直径６
柵および高さ２胴を有する錠剤を得た。
５Ｎ／ｃｍ”の圧縮圧力で圧縮して重量６０■、直径６
柵および高さ２胴を有する錠剤を得た。
Ａ）、Ｂ）およびＣ）各１０個の錠剤を体重２０〜２５
ｇのＮＭＲＩ株（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ Ｇｒａｚ＞の頚
部に皮下移植した。
ｇのＮＭＲＩ株（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ Ｇｒａｚ＞の頚
部に皮下移植した。
５週間後、錠剤を首筋から除去し、洗浄し、一定の量に
乾燥し、そしてポリマーの生分解を定量的、重量測定お
よびクロマトグラフィーによって分析した（Ｇ、Ｂｒａ
ｕｎｅｇｇ、 Ｂ、５ｏｎｎｌｅｉｔｈｅｒ、 Ｒ９Ｍ
、Ｌａｆｆｅｒｔｙ。
乾燥し、そしてポリマーの生分解を定量的、重量測定お
よびクロマトグラフィーによって分析した（Ｇ、Ｂｒａ
ｕｎｅｇｇ、 Ｂ、５ｏｎｎｌｅｉｔｈｅｒ、 Ｒ９Ｍ
、Ｌａｆｆｅｒｔｙ。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ、 Ａｐｐｌ、 Ｍｉｃｒｏｂｉ
ｏｌ、 ６．２９−３７ （１９７８））。
ｏｌ、 ６．２９−３７ （１９７８））。
組成Ａ）の錠剤は、５週間後に実質的に損なわれていな
かった。平均で、１週間当たりほんの０．２■のポリ−
〇Ｂが体内で分解されていた。
かった。平均で、１週間当たりほんの０．２■のポリ−
〇Ｂが体内で分解されていた。
組成り）およびＣ）の錠剤は、５週間後に完全にかつ残
留物なしで分解されていた。ポリマー材料は、もはや見
出されなかった。
留物なしで分解されていた。ポリマー材料は、もはや見
出されなかった。
Ｃ）の錠剤にはポリ−１１Ｂ ３０ｍｇが含まれていた
ので、１週間当たり少なくとも６ｍｇのポリ−〇Ｂがマ
ウスの体内で分解されていた。
ので、１週間当たり少なくとも６ｍｇのポリ−〇Ｂがマ
ウスの体内で分解されていた。
第１図は、ミドリン１Ｉｃ１を、Ａ） ３：Ｉ Ｂ）１
：１およびＣ）１：３の比率の５０ｍｇのＰＬＡとポリ
）１Ｂとの混合物と混合・圧縮した錠剤におけるミドリ
ンＨＣｊ２の徐放性を示すグラフである。 第２図は、セリブロール、ｌｌＣｆを、比率をＡ）〜Ｃ
）と変えて、ＰＬＡとポリＨＢと混合、・圧縮した錠剤
におけるセリブロール、１ｌＣ１の徐放性を示すグラフ
である。 第３図は、セリブロール、 ＨＣｌ、 ＰＬＡおよびポ
リＨＢからの流動床顆粒化による徐放性錠剤のＨＣｆｆ
ｉの徐放性を示すグラフである。 第４図は、セリブロール、 Ｈ（／！、 ＰＬＡおよび
ポリＨＢからの溶剤蒸発法により製造された顆粒化によ
る徐放性錠剤のＨＣｌの徐放性を示すグラフである。 第５図は、セリブロール、 Ｈ（／！、 ＰＬＡおよび
ポリ■Ｂからの溶剤蒸発法による顆粒化により製造され
た徐放性錠剤のＨＣｆの徐放性を示すグラフである。
：１およびＣ）１：３の比率の５０ｍｇのＰＬＡとポリ
）１Ｂとの混合物と混合・圧縮した錠剤におけるミドリ
ンＨＣｊ２の徐放性を示すグラフである。 第２図は、セリブロール、ｌｌＣｆを、比率をＡ）〜Ｃ
）と変えて、ＰＬＡとポリＨＢと混合、・圧縮した錠剤
におけるセリブロール、１ｌＣ１の徐放性を示すグラフ
である。 第３図は、セリブロール、 ＨＣｌ、 ＰＬＡおよびポ
リＨＢからの流動床顆粒化による徐放性錠剤のＨＣｆｆ
ｉの徐放性を示すグラフである。 第４図は、セリブロール、 Ｈ（／！、 ＰＬＡおよび
ポリＨＢからの溶剤蒸発法により製造された顆粒化によ
る徐放性錠剤のＨＣｌの徐放性を示すグラフである。 第５図は、セリブロール、 Ｈ（／！、 ＰＬＡおよび
ポリ■Ｂからの溶剤蒸発法による顆粒化により製造され
た徐放性錠剤のＨＣｆの徐放性を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）少なくとも一種類の固形の薬学的に活性化合物、ポ
リ酢酸およびＤ（−）−３−ヒドロキシ酪酸のホモまた
はコポリマーを含有する圧縮成形物品（ｐｒｅｓｓｉｎ
ｇ）からなる薬剤の経口または非経口投与のための活性
化合物の徐放性を示す圧縮成形物品。 ２）３，０００〜１５０，０００の分子量を有するポリ
酢酸を含有してなる請求項１に記載の圧縮成形物品。 ３）５０，０００〜８００，０００の分子量を有するＤ
（−）−３−ヒドロキシ酪酸のホモまたはコポリマーを
含有してなる請求項１に記載の圧縮成形物品。 ４）ポリ酢酸およびＤ（−）−３−ヒドロキシ酪酸ホモ
またはコポリマーが１０：９０〜９０：１０重量比で存
在する請求項１〜３のいずれか一つに記載の圧縮成形物
品。 ５）５〜８０％の固形の薬学的に活性な化合物を含有す
る請求項１〜４のいずれか一つに記載の圧縮成形物品。 ６）固形、分散または懸濁された形態の少なくとも一種
類の固形の薬学的に活性な化合物を、固形または溶解さ
れたポリ酪酸および固形または溶解されたＤ（−）−３
−ヒドロキシ酪酸のホモまたはコポリマーと併せ、そし
て混合し、存在し得る溶剤または希釈剤を蒸発させ、そ
して残留物を圧縮前に乾燥および粉砕してまたはせずに
圧縮することからなる薬剤の経口または非経口投与のた
めの活性化合物の徐放性を示す圧縮成形物品の製造方法
。 ７）少なくとも１種類の固形の薬学的に活性な化合物を
、固形のポリ酢酸および固形のＤ（−）−３−ヒドロキ
シ酪酸のホモまたはコポリマーと併せ、そして混合する
ことからなる請求項６に記載の方法。 ８）少なくとも１種類の固形の薬学的に活性な化合物ま
たはその顆粒を流動床グラニュラー中でポリ酢酸および
Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪酸のホモまたはコポリマー
により噴霧し、残留物を乾燥および粉砕し、そして圧縮
することからなる請求項６に記載の方法。 ９）少なくとも１種類の固形の薬学的に活性な化合物を
ポリ酢酸およびＤ（−）−３−ヒドロキシ酪酸のホモま
たはコポリマー用の溶剤に懸濁させ、溶解されたポリ酢
酸および溶解されたＤ（−）−３−ヒドロキシ酪酸のホ
モまたはコポリマーと混合し、溶剤を蒸発させ、残留物
を乾燥および粉砕し、そして圧縮することからなる請求
項６に記載の方法。 １０）少なくとも１種類の固形の薬学的に活性な化合物
をポリ酢酸およびＤ（−）−３−ヒドロキシ酪酸のホモ
またはコポリマー用の溶剤に溶解させ、溶解されたポリ
酢酸および溶解されたＤ（−）−３−ヒドロキシ酪酸の
ホモまたはコポリマーを混合し、溶剤を蒸発させ、残留
物を乾燥および粉砕し、そして圧縮することからなる請
求項６に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT2367/89 | 1989-10-16 | ||
| AT236789 | 1989-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03133922A true JPH03133922A (ja) | 1991-06-07 |
Family
ID=3533052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2275509A Pending JPH03133922A (ja) | 1989-10-16 | 1990-10-16 | 活性化合物の徐放性を示す圧縮成形物品 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128144A (ja) |
| EP (1) | EP0423484B1 (ja) |
| JP (1) | JPH03133922A (ja) |
| KR (1) | KR910007516A (ja) |
| AU (1) | AU632370B2 (ja) |
| CA (1) | CA2025453A1 (ja) |
| DE (1) | DE59003337D1 (ja) |
| ZA (1) | ZA907930B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009245846A (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-22 | Suzhou Marsleds Optoelectronics Co Ltd | Ｌｅｄ街路灯 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69232555T2 (de) * | 1991-02-01 | 2002-10-31 | Massachusetts Inst Technology | Biologisch abbaubare Polymermischungen zur Arzneistoffabgabe |
| US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| US5773019A (en) * | 1995-09-27 | 1998-06-30 | The University Of Kentucky Research Foundation | Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body |
| US6867248B1 (en) | 1997-05-12 | 2005-03-15 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US6610764B1 (en) | 1997-05-12 | 2003-08-26 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
| US6828357B1 (en) | 1997-07-31 | 2004-12-07 | Metabolix, Inc. | Polyhydroxyalkanoate compositions having controlled degradation rates |
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