HU217205B

HU217205B - Késleltetett hatóanyag-felszabadítású készítmények és eljárás gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU217205B
Application number: HU9403353A
Authority: HU
Inventors: Deborah Challis; Joanne Heafield; Trevor John Knott; Stewart Thomas Leslie; Sandra Therese Antoinette Malkowska; Ronald Brown Miller; Derek Allan Prater
Original assignee: Euro-Celtique S.A.
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 1999-12-28
Also published as: HU9403353D0; NO944473D0; CZ289650B6; AU682223C; JP2003113075A; EP0654263B1; SK280496B6; CZ286694A3; ATE212224T1; AU682223B2; DK0654263T3; BG62429B1; FI945476A; IL111709A; HUT74910A; SK140694A3; JP3411114B2; NO944473L; IL111709A0; JPH07196475A

Abstract

A találmány tárgya eljárás késleltetett hatóanyag-felszabadításúrészecskék előállítására hatóanyag és szemcsés segédanyag keverékéneknagy sebességű keverőben végzett mechanikai feldőlgőzásával. Atalálmány értelmében úgy járnak el, hőgy a) szemcsés hatóanyagőt ésszemcsés, hidrőfób és/vagy hidrőfil, őlvadó, 35–150 řC őlvadáspőntúhőrdőzó- vagy hígítóanyagőt és adőtt esetben hatóanyag-felszabadűlástszabályőzó alkőtórészt tartalmazó keverékből nagy sebességű keverőbenkülső energiabevitelt is alkalmazva – mely külső energiát legalábbrészben mikrőhűllámú sűgárzással biztősítják – mechanikaifeldőlgőzással, a hőrdőzó- vagy hígítóanyag megőlvasztásával vagymeglágyításával agglőmerátűmőkat képeznek, és b) az agglőmerátűmőkataprítva szabályőzőtt hatóanyag-felszabadítású részecskéket hőznaklétre, és kívánt esetben c) főlytatják a mechanikai feldőlgőzást, és kívánt esetben d) a c) és adőtt esetben a b) lépést is egyszer vagytöbbször megismétlik. A találmány kiterjed a kapőtt részecskékbőltabletták vagy kapszűlák előállítására is. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás késleltetett hatóanyag-felszabadítású részecskék előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya általánosságban emberi vagy állatgyógyászati felhasználásra szolgáló gyógyszer-adagolási formák előállítási eljárása; előnyösen olyan késleltetett hatóanyag-felszabadítású részecskéket állítunk elő, amelyek átmérője 0,1-3,0 mm. Az előállított részecskék hatóanyagként tartalmazhatnak analgetikumokat - így morfint - vagy egyéb hatóanyagokat.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás tabletták vagy kapszulák előállítására ezekből a részecskékből.

A WO 93/18753 számon nyilvánosságra hozott PCT/SE93/00225 számú szabadalmi bejelentésben leírtak egy késleltetett hatóanyag-felszabadítású pelletek előállítására szolgáló eljárást, ami olyan keverék pelletté alakítását foglalja magába, ami finomra őrölt formájú hatóanyagot és kötőanyagot tartalmaz; az eljárást az jellemzi, hogy

a) a kötőanyag szemcseformában áll rendelkezésre, és egy vagy több, vízben oldhatatlan vagy vízben oldható, viasszerű kötőanyagból áll, aminek olvadáspontja 40 °C fölött van, és

b) a pellet-előállítási lépés a keverék mechanikai feldolgozásával történik úgynevezett nagy nyíróerejű keverőben a kötőanyag megolvasztásához és a pelletképződéshez szükséges energiamennyiség bevitelével.

A PCT/SE92/006679 számú szabadalmi bejelentés hasonló eljárást ír le.

Az ilyen eljárásokat néha „olvasztásos pellet-előállítási” eljárásnak nevezik. Úgy tapasztaltuk, hogy az ilyen eljárások alkalmazása normál rozsdamentes acél belsővel ellátott, kereskedelemben kapható gyártóberendezéssel - amely eljárást leírták Schaefer és munkatársai [Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(8), 1249-1277 (1990)] és Taggart és munkatársai [International Journal of Pharmaceutics 19 (1984) 139-148] - az előnyben részesített mérettartományba eső pelleteknek csak 30-60%-os hozammal való kinyerését eredményezi az elméleti hozammal összehasonlítva. Szélesebb részecskeméret-tartomány alkalmazása a hozam növelése érdekében nem megfelelő in vitro hatóanyag-felszabadítási sebességet és nem reprodukálható teljesítményt okoz.

Ezért szükséges olyan, széles körben alkalmazható eljárás kielégítően szabályozott hatóanyag-felszabadítású részecskék előállítására, aminek a hozama sokkal nagyobb. Ezért a találmány egyik tárgyát képezi olyan eljárás megvalósítása, ami javítja a hozamot, és amellyel olyan termék állítható elő, ami reprodukálhatóan szabályozott hatóanyag-felszabadítási jellemzőkkel rendelkezik.

Sikerült kidolgoznunk egy olyan eljárást, amellyel késleltetett hatóanyag-felszabadítású részecskéket meglepően nagy kitermeléssel állíthatunk elő, szigorúan ellenőrzött részecskeméret-eloszlással, és az előállított részecskék hatóanyag-felszabadítása egyenletes.

Találmányunk tárgya tehát eljárás késleltetett hatóanyag-felszabadítású részecskék előállítására hatóanyag és szemcsés segédanyag keverékének nagy sebességű keverőben végzett mechanikai feldolgozásával. A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy

a) szemcsés hatóanyagot és szemcsés hidrofób és/vagy hidrofil, olvadó, 35-150 °C olvadáspontú hordozó- vagy hígítóanyagot és adott esetben hatóanyagfelszabadulást szabályozó alkotórészt tartalmazó keverékből nagy sebességű keverőben külső energiabevitelt is alkalmazva - mely külső energiát legalább részben mikrohullámú sugárzással biztosítjuk - mechanikai feldolgozással, a hordozó- vagy hígítóanyag megolvasztásával vagy meglágyításával agglomerátumokat képezünk, és

b) az agglomerátumokat aprítva szabályozott hatóanyag-felszabadítású részecskéket hozunk létre, és kívánt esetben

c) folytatjuk a mechanikai feldolgozást, és kívánt esetben

d) a c) és adott esetben a b) lépést is egyszer vagy többször megismételjük.

A d) lépés szerinti megismétlést végezhetjük például legfeljebb ötször.

Ez az eljárás nagy kitermeléssel (80% fölött) eredményezi a kívánt mérettartományba eső részecskéket, a kívánt in vitro felszabadulási sebességgel, mely sebesség egyenletes.

A kapott részecskék átszitálhatok a túl nagy vagy túl kis méretű anyag eltávolítása céljából, majd szintén a találmány tárgyát képező eljárásokkal ismert módon - tablettázással vagy kemény zselatinkapszulába töltéssel - a hatóanyag kívánt egységadagjait tartalmazó gyógyszerkészítményekké alakíthatók.

A találmány szerinti eljárásban hatóanyagok széles köre alkalmazható, függetlenül attól, hogy vízoldhatók vagy vízben oldhatatlanok, mivel az eljárás során oldás nem történik és/vagy kémiai vagy más hasonló kölcsönhatás sem lép fel. A vízoldható hatóanyagokat általában olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami az előállított részecskékben legfeljebb körülbelül 90 tömeg%-ig terjedő hatóanyag-tartalmat eredményez. A vízben oldhatatlan hatóanyagokat nagyobb mennyiségben alkalmazhatjuk, például az előállított részecskék legfeljebb 99 tömeg%-áig teijedő mennyiségben.

Példák olyan vízben oldódó gyógyszemyersanyagokra, melyek a találmány szerinti módszernél alkalmazhatók: morfin, hidromorfon, diltiazem, diamorfin és tramadol és ezeknek gyógyszerészetileg elfogadható sói; példák olyan vízben oldhatatlan gyógy szemyersanyagokra, melyek a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatók: naproxen, ibuprofen, indometacin és nifedipin.

A találmány szerinti eljárásban felhasználható hatóanyagok közé tartoznak a következők:

Fájdalomcsillapítók

Dihidrokodein, hidromorfon, morfin, diamorfin, fentanil, alflentanil, sufentanil, pentazocin, huprenorfin, nefopam, dextropropoxifen, flupirtin, tramadol, oxikondon, metamizol, propifenazon, fenazon, nifenazon, paracetamol, fenilbutazon, oxifenbutazon, mofebutazon, acetilszalicilsav, diflunisal, flurbiprofen, ibuprofen, diclofenac, ketoprofen, indometacin, nap2

HU 217 205 Β roxen, meptazinol, métádon, petidin, hidrokodon, meloxicam, fenbufen, mefenamicsav, piroxicam, tenoxicam, azapropazon, kodein.

Allergiaellenes szerek

Feniramin, dimetinden, terfenadin, astemizol, tritoqualin, loratadin, doxilamin, mequitazin, dexklorfeniramin, triprolidin, oxatomid.

Vérnyomáscsökkentő szerek

Klonidin, moxonidin, metildopa, doxazosin, prazosin, urapidil, terazosin, minoxidil, dihidralazin, deserpidin, acebutalol, alprenolol, atenolol, metoprolol, bupranolol, penbutolol, propranolol, esmolol, bisoprolol, ciliprolol, sotalol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, nifedipin, nicadipin, verapamil, diltiazem, felodipin, nimodipin, flunarizin, quinapril, lisinopril, captopril, ramipril, fosinopril, cilazapril, enalapril.

Antibiotikumok

Demoklociklin, doxiciklin, limeciklin, minociklin, oxitetraciklin, tetraciklin, szulfametopirazin, ofloxacin, ciproflaxacin, aeroszoxacin, amoxicillin, ampicillin, becampicilin, piperacillin, pivampicillin, kloxacillin, penicillin V, flukloxacillin, eritromicin, metronidazol, clindamicin, trimetoprim, neomicin, cefaklor, cefadroxil, cefixim, cefpodoxim, cefuroxin, cefalexin, cefradin.

Hörgőtágító és asztmaellenes szerek

Pirbuterol, orciprenalin, terbutalin, fenoterol, clenbuterol, salbutamol, procaterol, teofillin, kolinteofillinát, teofillin-etilén-diamin, ketofen.

Aritmiaellenes szerek

Viquidil, procainamid, mexiletin, tocainid, propafenon, ipratropium.

A központi idegrendszerre ható szerek

Amantadin, levodopa, biperiden, benzotropine, bromocriptin, prociklidin, moclobemid, tranilcipromid, clomipramin, maprotilin, doxepin, opipramol, amitriptilin, desipramin, imipramin, fluroxamin, fluoxetin, paroxetin, trazodone, viloxazin, flufenazin, perfenazin, prometazin, tioridazin, triflupromazin, protipendil, tiotixen, klorprotixen, haloperidol, pipamperon, pimozid, sulpirid, fentillin, metilfenildat, trifluoperazin, tioridazin, oxazepam, lorazepam, bromoazepam, alprazolam, diazepam, clobazam, buspiron, piracetam.

Sejtosztódást és áttételt gátló szerek

Melfalan, ciklofoszfamid, trofoszfamid, klorambucil, lomustin, busulfan, prednimustin, fluorouracil, metotrexat, mercaptopurin, tioguanin, hidroxikarbamid, altretamin, prokarbazin.

Migrénellenes szerek

Lisurid, metilsergid, dihidroergotamin, ergotamin, pizotifen.

A gyomor és bélrendszer gyógyszerei

Cimetidin, famotidin, ranitidin, roxatidin, pirenzipin, omeprazol, misoprostol, proglumid, cisaprid, bormoprid, metoclopramid.

Orális, cukorbetegség elleni szerek

Tobutamid, glibenclamid, glipizid, gliquidon, gliborurid, tolazamid, acarbose, valamint a fentiek gyógyszerészetileg aktív sói vagy észterei, és a fentiek vagy sóik vagy észtereik közül kettő vagy több keveréke.

A gyógyszer-hatóanyagok hidrolízise alkotja a hatóanyagok bomlásának leggyakoribb és talán ezért legfontosabb útját. Stabilitási adatok gyűjteményének elemzése: Connors KA, Amidőn GL, Stella VJ, Chemical stability of pharmaceuticals. Kézikönyv gyógyszerészeknek, 2. kiadás, New York: John Wiley and Sons, 1986, standard szöveg, amiből az látszik, hogy a tanulmányozott gyógyszerek több mint 70%-a megy keresztül hidrolitikus bomlási reakción. Ennek 61,4%-a sorolható be karbonsavszármazékok (észterek, amidok, tiolészterek, laktámok, imidek) reakciójaként, 20%-a karbonilszármazékok (iminek, oximok) reakciójaként, 14,3%-a nukleofil helyettesítési reakcióként és 4,3%-a foszforsavszármazékok reakciójaként. A cefalosporinok, penicillinek és barbiturátok különösen érzékeny gyógyszercsoportok.

A találmány szerinti eljárás előnyösen a fentiekben említett olyan hatóanyagokat tartalmazó adagolási formák előállítására használható, melyek víz jelenlétében nem stabilak, például diamorfm. Az ilyen, normál vagy szabályozott hatóanyag-felszabadítási jellemzőkkel rendelkező gyógyszerhatóanyagokat tartalmazó stabil készítmények a találmány szerint állíthatók elő.

Egy, a találmány szerint előnyben részesített eljárásban morfin-szulfát vagy más vízben oldódó gyógyszerhatóanyag, például tramadol kerül felhasználásra olyan mennyiségben, amiből például <l%-90% közötti, különösen körülbelül 45-75 tömeg% közötti hatóanyagot tartalmazó részecskék keletkeznek nagy dózisú termékek esetén és például < 1 -45% alacsony dózisú termékek esetén.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen az a) lépésben a hatóanyag teljes mennyisége hozzáadásra kerül a felhasználandó hidrofób vagy hidrofil, olvadó hordozó- vagy hígítóanyag jelentős részével. Az a) lépésben hozzáadott olvadó hordozó- vagy hígítóanyag mennyisége előnyösen például 10 és <99 tömeg% között van, a teljes előállítási művelet során hozzáadott alkotórészek összmennyiségéhez viszonyítva. Az olvadó hordozóvagy hígítóanyag hozzáadható fokozatosan a mechanikus műveletek alatt, az a) vagy c) lépésben.

A c) lépésben hozzáadott olvadó hordozó- vagy hígítóanyag mennyisége 5 és 75 tömeg% között van, a hozzáadott alkotórészek összmennyiségéhez viszonyítva.

Az eljárás a) szakasza kivitelezhető szokásos rozsdamentes acél belsővel ellátott, hagyományos nagy fordulatszámú keverőben, például Collette Vactron 75-ben vagy ezzel ekvivalens keverőben. A keverék megmunkálását addig végezzük, míg 40 °C fölötti belső hőmérsékletet el nem érünk, és a kapott keverék összetapadó, szemcsés szerkezetet nem vesz fel, amelyben 1-3 mmes nagyságrendűtől finom porig terjedő részecskék találhatók nem szemcsés eredeti anyag esetén. Az alábbiakban leírt kivitelezések esetén az ilyen anyag agglomerátum formájú, ami 40 °C alá való hűtéskor szerkezeti integritással rendelkezik, és ellenáll az ujjal való összenyomásnak. Ebben a stádiumban az agglomerátumok szabálytalan méretűek, formájúak és külsejűek.

Az agglomerátumokat előnyösen hagyjuk lehűlni. A hőmérséklet, amire lehűlnek, nem kritikus, és a szo3

HU 217 205 Β bahőmérséklettől 41 °C-ig terjedő hőmérséklet megfelelően alkalmazható.

Az agglomerátumok felapríthatók bármilyen alkalmas eszközzel, ami összetöri a túl nagy agglomerátumokat, és por és előnyösen 2 mm átmérőjűnél kisebb részecskék keverékét állítja elő. Előnyösnek találtuk az osztályozás elvégzését Jackson Crockatt granulátor felhasználásával, megfelelő szitaméret alkalmazásával vagy Comil felhasználásával, alkalmas méretű rostával. Úgy találtuk, hogy ha túl kicsi lyukméretet használunk a fent említett berendezésben, az agglomerátumok megolvadnak az aprítási művelet során, vagy a mozgatószerkezet elzárja a lyukakat, és megakadályozza a keverék további átjutását, csökkentve ezzel a hozamot.

Az osztályozott anyagot előnyösen visszajuttatjuk a nagy fordulatszámú keverőbe, és az eljárást folytatjuk. Úgy véljük, hogy ez a kisebb részecskék egyforma mérettartományú részecskékké való összeállását okozza.

A találmány szerinti eljárás egy előnyben részesített formájában az osztályozott anyag feldolgozását addig folytatjuk, míg a felhasznált hidrofób és/vagy hidrofil, olvadó hordozó- vagy hígítóanyag el nem kezd lágyulni/olvadni, és akkor további hidrofób és/vagy hidrofil, olvadó hordozó- vagy hígítóanyagot adunk hozzá; a további hidrofób és/vagy hidrofil, olvadó hordozó- vagy hígítóanyagot legelőnyösebben akkor adhatjuk hozzá, miután a b) lépésben előállított kisebb részecskéket felvették a nagyobb méretű részecskék. A keverést addig folytatjuk, míg a keverék át nem alakul a kívánt, előre meghatározott nagyságrendű részecskékké.

Annak érdekében, hogy a nagy sebességű keverőben levő alkotórészeknek egyenletes energiabevitelt biztosítsunk, az energia legalább egy részét kívülről, mikrohullámú energia formájában biztosítjuk.

Az energia részben más módon is biztosítható, mint például fűtőköpennyel vagy a keverőn keresztüli futókerékkel és vágókésekkel.

A részecskék megformázódása után átszitáljuk azokat, hogy a túl nagy vagy túl kis méretű anyagot eltávolítsuk, majd lehűtjük vagy hagyjuk lehűlni.

A kapott részecskék önmagában ismert módon felhasználhatók adagolási egységek, tabletták vagy kapszulák előállításához; ezek az eljárások is a találmány tárgyát képezik.

E találmány szerinti eljárásban a keverőedény hőmérsékletét a mechanikus feldolgozás alatt úgy választjuk meg, hogy elkerüljük a túlzott tapadást, alkalmasan minimálisra csökkentsük az anyagnak az edény falára való tapadását. Általánosságban úgy találtuk, hogy a tapadás minimálisra csökkentése érdekében a hőmérséklet nem lehet sem túl magas, sem túl alacsony, figyelembe véve az anyag olvadáspontját, és könnyen optimalizálható a fenti említett problémák elkerülése érdekében. Például az alábbiakban, a példákban leírt eljárásokban hozzávetőlegesen 50-60 °C-os edényhőmérséklet esetén találtuk úgy, hogy az kielégítő, és megelőzi az edényre való tapadást. Az alkalmas hőmérséklet nem általánosítható bármilyen konkrét, feldolgozandó keverék esetére. De a gyakorlatban egyszerű kísérletezés és megfigyelés kérdése az alkalmas hőmérséklet és feldolgozási időtartam megállapítása egy konkrét keverék esetén.

A találmány szerinti, fentiekben leírt eljárás előnyben részesített formájában alkalmas arra, hogy olyan részecskéket biztosítson, melyek késleltetett hatóanyagfelszabadítású adagolási formákként viselkednek. Nevezetesen, amint az a függőben levő 94303128.6 számú, 1994. április 29-ei európai szabadalmi bejelentésben leírásra került, egy morfint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, mint hatóanyagot tartalmazó, orálisan beadható, késleltetett hatóanyag-felszabadítású adagolási egységforma esetén a morfin plazmaszint 1-6 órával a beadás után éri el csúcsát.

Úgy találtuk, hogy a részecskék formázásánál és a tablettázásnál használt anyagok, valamint felhasználási arányaik alkalmas megválasztása esetén jelentős mértékű szabályozás válik lehetővé a préselt tabletták hatóanyaga végső kioldódását és hatóanyag-felszabadítását illetően.

Hidrofób hordozóanyagként vagy oldószerként való felhasználásra alkalmas anyagok például a természetes vagy szintetikus viaszok vagy olajok, például hidrogénezett növényolaj, hidrogénezett ricinusolaj, méhviasz, kamaubaviasz, mikrokristályos viasz és glicerin-monosztearát, és az olvadáspontjuk alkalmasan 35-150 °C, előnyösen 45-90 °C.

Hidrofil hordozóanyagként vagy oldószerként való felhasználásra alkalmas anyagok például a természetes vagy szintetikus viaszok vagy olajok, például olyan polietilénglikolok (PEG), melyek molekulatömege 1000-20000, például 1000-6000 vagy 10000, olvadáspontjuk alkalmasan 35-150 °C, előnyösen 45-90 °C.

Az adott esetben hozzáadott, hatóanyag-felszabadítást szabályozó komponens - amennyiben vízben oldódó, olvadó anyag - lehet egy megfelelő molekulatömegű PEG; alkalmas szemcsés szervetlen és szerves anyagok, például dikalcium-foszfát, kalcium-szulfát, talkum, kolloid vízmentes kovasav, valamint laktóz, poloxamerek, mikrokristályos cellulóz, keményítő, hidroxi-propilcellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz.

Úgy találtuk továbbá, hogy a PCT/SE93/00225 számú bejelentésben leírt, olvasztásos pellet-előállítási eljárás és az itt leírt eljárás különösen alkalmas tablettaformázási eljárásnak.

Ahhoz, hogy a találmány szerint tablettákat állítsunk elő, a fentiekben leírtak szerint előállított részecskéket összekeverhetjük vagy elegyíthetjük a kívánt kötőanyaggal (kötőanyagokkal), ha hagyományos műveleteket alkalmazunk, például Y-kúpot vagy tartálykeverőt használunk, és a keletkezett keveréket hagyományos tablettázási eljárással préseljük a megfelelő méretű tablettázószerszámmal. Tabletták előállíthatok hagyományos tablettázógépeken, az alábbiakban leírt kivitelezési módokat szokásos, egyes préselő F3 Nanesty gépen vagy Kilián RLE15 rotációs tablettázógépen állítottuk elő.

Általánosságban úgy találjuk, hogy még vízben jól oldódó hatóanyagokat, mint morfint vagy tramadolt tartalmazó, hagyományos módszerű préseléssel formázott tabletták is nagyon alacsony in vitro hatóanyag-felsza4

HU 217 205 Β badítási rátával rendelkeznek, például 24 óránál, sőt 35 óránál hosszabb idő alatt szabadul fel a hatóanyag. Úgy találtuk, hogy az in vitro hatóanyag-felszabadítási profd többféle módon valósítható meg. Például a vízben oldódó hatóanyagok esetén nagyobb mennyiségű hatóanyag hozzáadásához növekvő hatóanyag-felszabadítási ráta társul; nagyobb adag vízben oldódó, olvadó anyag alkalmazásához a tablettázandó készítményben ugyancsak nagyobb hatóanyag-felszabadulási ráta társul: így ezen összetevők relatív mennyiségének szabályozásakor lehetséges a hatóanyag-felszabadulási profiljának szabályozása vízben oldódó vagy vízben nem oldódó hatóanyag esetében egyaránt.

Drug Development and Industrial Farmacy, L. J.

Thomsen és munkatársai, 20(7), 1179-1197 (1994), e bejelentés elsőbbségi napja után publikálva, részletesen tárgyalt egy olyan eljárást, ami a PCT/SE93/00225-ben leírthoz hasonló. Az eredményekben és megvitatásukban az 1186. oldalon megállapításra kerül, hogy a glicerin-monosztearát volt az egyetlen olyan anyag, amely jellegzetes potenciált mutatott, mint megolvasztható kötőanyag, és csak politetrafluor-etilénnel bélelt keverővei. Ezzel ellentétben úgy találtuk, hogy a jelen találmány szerinti eljárás kielégítően működik egyéb kötőanyagokkal és hagyományos, rozsdamentes acél belsővel ellátott keverő alkalmazásával.

Pharmaceutical Technologie Europe, October 1994, pp 19-24, L. J. Thomsen, ugyanazt az eljárást írja le, amit a fenti cikk említ. A 20. és 21. oldalt összekötő részben megállapításra kerül, hogy a nagyobb hatóanyagkristályokkal rendelkező, nagyobb hatóanyagadagokból nem keletkeznek pelletek, és ezek az eredmények arra késztetik a gyártókat, hogy olvasztásos pellet-előállítás esetén ne használjanak olyan kiindulási anyagokat, melyek nagyobb mennyiségben tartalmaznak 60 pm-nél nagyobb kristályokat, és hogy az anyag elektrosztatikus töltése és a keverőedény falára való tapadása lehetetlenné tette elfogadható minőségű pelletek előállítását tiszta mikrokristályos viasz kötőanyaggal, így szükséges volt jelentős mennyiségű glicerin-monosztearát. Az itt leírt, találmány szerinti eljárásban a hatóanyagkristályok mérete nem érte el a kritikus paramétert; az alábbiakban leírt példában morfin-szulfát részecskeméret-eloszlása tipikusan olyan, hogy a részecskék 50%-a nagyobb 24-50 pmnél és 10%-a nagyobb 100-140 pm-nél.

A következő példákat csak szemléltetés céljából adjuk meg, a találmány jobb megértése érdekében.

1-4. példa

Az alábbi, I. táblázatban megadott készítményrészecskéket a következő lépésekben állítottuk elő:

i) Az a)—c) alkotórészeket (teljes tételtömeg 20 kg) elhelyezzük egy 75 1 űrtartalmú Collette Vactron (vagy ezzel azonos) keverőben, mely fel van szerelve változtatható sebességű keverő- és vágólapátokkal.

ii) Az alkotórészeket körülbelül 150-350 percenkénti fordulatszámmal keverjük, mialatt fűtést alkalmazunk, míg a tartály tartalma agglomerátummá nem alakul.

iii) Az agglomerátummá alakult anyagot Comilon és/vagy Jackson Crockatton átengedve osztályozzuk, hogy szabályozott hatóanyag-felszabadítású részecskéket nyerjünk.

iv) Az osztályozott anyagot behelyezzük egy 75 literes Collette Vactron felmelegített tartályába, hagyjuk, hogy a részecskék keverés közben felmelegedjenek, majd hozzáadjuk a d) alkotórészt, és folytatjuk a mechanikus keverést addig, míg több mint 80%-os arányban egységes, kívánt, előre meghatározott nagyságrendű részecskék nem alakulnak ki.

v) Kivesszük a részecskéket a keverőbői, és 0,5 és 2 mm közötti lyukméretű szitákon átszitáljuk, hogy szétválasszuk a kapott részecskéket, majd hagyjuk lehűlni.

I. táblázat

Példa	1	2	3
a) Morfin-szulfát (tömeg%) Β. P.	55,0	52,19	53,48
b) Hidrogénezett növényolaj USNF (tömeg%)	34,95	33,17	33,98
c) Polietilénglikol 6000 USNF (tömeg%)	0,05	0,047	0,049
d) Hidrogénezett növényolaj USNF (tömeg%)	10,0	14,60	12,49
HOZAM, %	90,5	83,4	90,1

Az 1., 2. és 3. példa in vitro hatóanyag-felszabadítási rátáit módosított Ph. Eur. Basket-módszerrel állapítottuk meg 100 fordulat/percnél 900 ml vizes pufferban (pH = 6,5), ami 37 °C-on 0,05 tömeg/térfogat% poliszorbát 80-at tartalmazott (a Ph. Eur. Basketmódszemek megfelelően, de finomabb szövetű kosár alkalmazásával, ugyanakkora nyitott felülettel és kissé homorú tetővel). Minden egyes termékből a részecskékből vett hat mintát vizsgáltunk, melyek mindegyike 60 mg morfin-szulfátot tartalmazott. Az alábbi, II. táblázatban megadott eredmények a vizsgált hat minta átlagértékeit mutatják.

II. táblázat Példák termékei

Eltelt óra a vizsgálat kezdetétől	1	2	3
% morfinfelszabadulás
2	21	15	20
4	33	25	36
6	43	35	49
8	52	43	59
12	62	57	72
18	74	71	82
24	82	81	86
30	83	85	89

HU 217 205 Β

A 3. példa eljárását megismételtük, de a műveletet annyiban megváltoztattuk, hogy az osztályozott részecskéket a Collette Vactron hideg tartályába helyeztük, amit a d) alkotórész hozzáadása és keverés követett, a keverés alatt vízköpenyfutést és mikrohullámot alkalmaztunk. Az in vitro hatóanyag-felszabadítási rátát, amit az 1-3. példával azonos eljárással kaptunk meg, a Il.a táblázatban adjuk meg, és azt mutatja, hogy bár a termékek összetétele a 3. és 4. példában ugyanaz, a különböző eljárások más hatóanyag-felszabadítási rátákat eredményeztek.

Il.a táblázat 4. példa terméke

Eltelt óra a vizsgálat kezdetétől	% morfmfclszabadulás
2	15
4	24
6	30
8	36
12	46
18	57
24	65
30	71

Az 1-4. példa szerint előállított részecskéket tisztított talkummal és magnézium-sztearáttal kevertük, és kemény zselatinkapszulákba töltöttük úgy, hogy minden kapszula 60 mg morfin-szulfátot tartalmazott. Az így előállított kapszulák nyílt, véletlenszerűen keresztezett farmakokinetikai vizsgálatokban kerültek felhasználásra. E vizsgálatok részeként a páciensek egy éjszakai koplalás után kaptak egy találmány szerinti kapszulát vagy egy 30 mg-os MST CONTINUS* tablettát (napi kétszeri bevételre készített tabletta). A folyadékbevitel a beadás utáni 4 órától kezdve nem volt korlátozva. Alacsony zsírtartalmú ebédet kaptak a páciensek 4 órával a beadás után, vacsorát 10 órával a beadás után és egy könnyű ételt 13,5 órával a beadás után. Egyéb étel nem volt engedélyezve addig, amíg 24 órával a beadás után vérvétel nem történt. Vérvétel a következő időpontban történt: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 és 72 órával a beadás után.

Az e kapszulákat használó farmakokinetikai vizsgálatok morfin 3,2-29,2 ng/ml plazmacsúcsszinteket adtak 2-6 órával a beadás és a fenti protokoll szerinti vérvétel után.

2. és 4. példa szerint előállított részecskéket tartalmazó kapszulák nevezetesen 11,9 ng/ml közepes Cmaxot mutattak 4 óra közepes tmax után, illetve 9,2 ng/ml közepes Cmax-ot 2,5 óra közepes tmax után (ezek az értékek az egyedi Cmax és tmax értékek átlagát reprezentálják). Ezzel ellentétben azoknak a pácienseknek a Cmax és tmax értékei, akik MST CONTINUS* tablettát kaptak, 10,6-11,4 ng/ml, illetve 2,0-2,5 óra volt. Azonban megállapításra került, hogy azoknak a pácienseknek a plazma morfinkoncentrációja, akik a találmány szerinti kapszulákat kapták, 24 óra után nagyobb volt, mint 12 óra után azoknak a pácienseknek, akik MST CONTINUS* tablettát kaptak.

5. példa

A részecskék előállítása az 1 -4. példával megegyezően történt, de a következő összetevőkkel:

Morfin-szulfát	tömeg% 55,0
Hidrogénezett növényolaj	44,7
Polietilénglikol 6000	0,3

A részecskemintákat azután két tételben (1. és 2.) összekevertük magnézium-sztearáttal és tisztított talkummal Y-kúp vagy lapátos keverőgép felhasználásával. A keverékeket azután 7,1 mm átmérőjű, normál, homorú szerszámon szimpla préselő F3 Manesty tablettázógépen préseltük. Az adagolási egységenkénti összetevők a következők voltak:

III. táblázat

Tabletta	mg/tabletta
Összetevő	1	2
Morfin-szulfát	60,00	60,00
Hidrogénezett növényolaj	48,77	48,77
Polietilénglikol	0,33	0,33
Részösszeg	109,1	109,1
Magnézium-sztearát	1,42	2,0
Tisztított talkum	2,18	3,0

A nem préselt részecskéket tartalmazó minták (minden minta 60 mg morfin-szulfátot tartalmazott) szétesését a fentiekben leírt, módosított Ph. Eur. Basket-módszerrel állapítottuk meg. A tabletták szétesésénél a Ph. Eur. Basket-módszert a Ph. Eur. Paddle-módszerrel helyettesítettük. Az eredményeket a következő, IV. táblázat mutatja:

IV. táblázat

A vizsgálat kezdete óta eltelt óra	Részecskék	1. tabletta	2. tabletta
% felszabadult morfin-szulfát
1	27	13	11
2	43	20	17
4	63	29	26
8	82	42	37
12	83	50	44
16	91	57	NR
24	93	65	NR
30	94	70	NR
36	95	74	NR

NR=nincs regisztrálva

A fenti eredmények azt mutatják, hogy a tablettázási művelet a hatóanyag-felszabadítási ráta jelentős csökkenését eredményezi.

HU 217 205 Β

6. példa

Az 5. példa szerinti eljárást ismételtük meg, de a következő változtatásokkal:

A részecskék a következő összetevőkből készültek:

Morfin-szulfát	tömeg% 55,0
Hidrogénezett növényolaj	44,4
Polietilénglikol 6000	0,6

Két tétel tablettát (3. és 4.) készítettünk a részecskékből 7,1 mm átmérőjű, homorú szerszámon. Az adagolási egységenkénti összetevők a következők voltak:

V. táblázat

Tabletta	mg/tablctta
Összetevő	3	4
Morfin-szulfát	60,0	60,0
Hidrogénezett növényolaj	43,44	48,44
Polietilénglikol 6000	0,655	0,655
Részösszeg	109,1	109,1
Poloxamer 188	-	5,0
Magnézium-sztearát	2,0	2,0
Tisztított talkum	3,0	3,0

A tabletták és a nem préselt részecskéket tartalmazó minták (minden minta 60 mg morfin-szulfátot tartalmazott) szétesését a fentiekben leírt módszerekkel állapítottuk meg. Az eredményeket a következő, VI. táblázat mutatja:

VI. táblázat

A vizsgálat kezdete óta eltelt óra	Részecskék	3. tabletta	4. tabletta
% felszabadult morfin-szulfát
1	56	16	19
2	75	24	28
4	90	34	38
8	95	46	52
12	97	54	60
16	NR	NR	67
24	NR	NR	77

Az eredmények ismét a morfin-szulfát felszabadulási rátájának drámai csökkenését mutatják, ami a részecskék tablettává préselésének eredménye; a 3. és 4. tabletta hatóanyag-felszabadítási rátájának összehasonlítása szintén azt mutatja, hogy a hatóanyag-felszabadítási ráta javítható felületaktív anyag (ebben az esetben Poloxamer 188’), mint tablettázási kötőanyag alkalmazásával, a 4. tabletta hatóanyag-felszabadítási rátája, ami a felületaktív anyagot tartalmazza, nagyobb, mint a

3. tablettáé felületaktív anyag nélkül.

7. példa

Az 5. példa szerinti eljárást hajtottuk végre morfinszulfát helyett tramadol-hidroklorid, mint hatóanyag felhasználásával. A részecskék a következő összetevőkből készültek:

tömeg%

Tramadol-hidroklorid 50

Hidrogénezett növényolaj 50

Három tétel tablettát (5., 6. és 7.) készítettünk a tablettákból a) 14 mmx6 mm-es, b) 16 mmx7 mm-es és c) 18,6 mm x 7,5 mm-es kapszula formájú szerszám felhasználásával. Az adagolási egységenkénti összetevők a következők voltak:

VII. táblázat

Tabletta	mg/tabletta
Összetevő	5	6	7
Tramadol-hidroklorid	200	300	400
Hidrogénezett növényolaj	200	300	400
Részösszeg	400	600	800
Tisztított talkum	12,63	18,95	25,26
Magnézium-sztearát	8,42	12,63	16,84

A tabletták szétesését 0,1 N HCl-ban Ph. Eur. Paddlemódszerrel 100 fordulat/percnél figyeltük meg. A nem préselt részecskék esetén a Ph. Eur. Paddle-módszert a módosított Ph. Eur. Basket-módszerrel helyettesítettük, minden részecskeminta 400 mg tramadol-hidrokloridot tartalmazott. Az eredményeket a következő, VIII. táblázat mutatja:

VIII. táblázat

A vizsgálat kezdete óta eltelt óra	Részecskék	5. tabletta	6. tabletta	7. tabletta
% felszabadult tramadol-hidroklorid
1	54	16	15	15
2	68	23	20	21
3	76	28	25	25
4	82	32	28	28
6	89	40	35	35
8	93	46	41	40
10	96	50	45	45
12	98	55	49	49
16	100	63	57	56
20	NR	70	63	NR

Az eredmények azt igazolják, hogy a tablettázás jelentősen csökkenti a tramadol, egy vízben igen jól oldódó hatóanyag, hatóanyag-felszabadítási rátáját.

8. példa

A 7. példa szerinti eljárást ismételtük meg, de a részecskék tramadol-hidroklorid-tartalma magasabb volt. így a következő összetételű részecskéket állítottuk elő:

HU 217 205 Β tömeg%

T ramadol-hidroklorid 7 5

Hidrogénezett növényolaj 25

Három tétel tablettát (8., 9. és 10.) állítottunk elő a részecskékből a 7. példában leírt a), b), illetve c) szerszám felhasználásával. Az adagolási egységenkénti összetevők a következők voltak:

X. táblázat

Tabletta	mg/tabletta
Összetevő	8	9	10
Tramadol-hidroklorid	200	300	400
Hidrogénezett növényolaj	66,7	100	133
Részösszeg	266,7	400	533
Tisztított talkum	7,63	11,44	15,25
Magnézium-sztearát	5,16	7,63	10,17

A tablettákat és a nem préselt részecskékből készült mintákat (minden minta 400 mg tramadol-hidrokloridot tartalmazott) a 7. példában leírt módszerekkel vizsgáltuk. Az eredményeket a következő, XI. táblázat mutatja:

XI. táblázat

A vizsgálat kezdete óta eltelt óra	Részecskék	8.tabletta	9. tabletta	10. tabletta
% felszabadult tramadol-hidroklorid
1	77	43	40	42
2	92	64	55	56
3	98	75	65	66
4	100	83	72	73
6	102	94	83	84
8	102	100	91	91
10	102	NR	96	97

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vízben jól oldódó tramadol-hidroklorid mennyiségének növelésével (75 tömeg%) ebben a példában, szemben a 7. példában szereplő 50 tömeg%-kal a hatóanyag sokkal gyorsabb felszabadulási rátája érhető el.

9. példa

0,35 kg szemcsés diamorfin-hidrokloridot és ugyanilyen tömegű szemcsés, hidrogénezett növényolajat (Lubritab) helyeztünk egy Collette Grál 10 vagy azonos mixer tartályába, 60 °C-ra előmelegítve. A keverést a Collette Grál 10 mixer következő sebességénél végeztük: 350 fordulat/perc, vágókés 1500 fordulat/perc, mialatt a tartály tartalma valamennyire agglomerátummá alakult. Azután az agglomerátumokat hagytuk lehűlni körülbelül 40 °C-ra, kivettük a tartályból, és egy Comillban megőröltük, hogy szabályozott hatóanyag-felszabadítású szemcséket kapjunk. Ezután a szemcséket a keverő tartályába helyeztük, és addig kevertük, míg a kívánt méretű multirészecskéket nem nyertük. Ezután a tartály tartalmát kivettük és átszitáltuk, hogy különválasszuk a 0,5-2,0 mm méretű szitált frakciót.

Az előző bekezdésben leírt műveletet megismételtük, de a különválasztott szitált frakciót 0,006 kg talkummal hagyományos keverőben 5 percen keresztül kevertük; ezután 0,004 kg magnézium-sztearátot adtunk hozzá, és a keverést 3 percen keresztül folytattuk. A keveréket ezután kivettük, és 4 mm x 8 mm-es kapszula formájú szerszámmal F3 tablettázógépen préseltük. A kapott tabletta keménysége 1,7 kp, vastagsága 2,8-3,0 mm és morzsolhatósága <1,0% volt, és a következő összetétellel rendelkezett:

Összetevő	mg/tabletta	tömcg%
Diamorfin-hidroklorid	40,0	47,6
Hidrogénezett növényolaj	40,0	47,6
Talkum	2,40	2,86
Magnézium-sztearát	1,6	1,91
ÖSSZESEN	84

A kapott multirészecskék és tabletták szétesési rátája Ph. Eur. Basket- vagy Paddle-módszerrel mérve foszfát- vagy acetátpufferban 100 fordulat/perc sebességnél a következő volt:

Idő (óra)	% felszabadult diamorfin-hidroklorid
Multirészecskék Basket/Foszfát- puffer	Tabletta Paddle/Foszfát- puffer	Tabletta Paddle/Acetát- puffer
1	30	-	24
2	44	35	35
3	54	41	43
4	62	47	49
6	70	57	59
8	78	64	67
12	87	75	78
16	92	84	86

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás késleltetett hatóanyag-felszabadítású részecskék előállítására hatóanyag és szemcsés segédanyag keverékének nagy sebességű keverőben végzett mechanikai feldolgozásával, azzal jellemezve, hogy

a) szemcsés hatóanyagot és szemcsés, hidrofób és/vagy hidrofil, olvadó, 35-150 °C olvadáspontú hor8

HU 217 205 Β dozó- vagy hígítóanyagot és adott esetben hatóanyag-felszabadulást szabályozó alkotórészt tartalmazó keverékből nagy sebességű keverőben külső energiabevitelt is alkalmazva - mely külső energiát legalább részben mikrohullámú sugárzással biztosítjuk mechanikai feldolgozással, a hordozó- vagy hígítóanyag megolvasztásával vagy meglágyításával agglomerátumokat képezünk, és

b) az agglomerátumokat aprítva szabályozott hatóanyag-felszabadítású részecskéket hozunk létre, és kívánt esetben

c) folytatjuk a mechanikai feldolgozást, és kívánt esetben

d) a c) és adott esetben a b) lépést is egyszer vagy többször megismételjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben egy felszabadulást szabályozó alkotórészt is hozzáadunk a szemcsés hatóanyag és a szemcsés olvadó hordozóanyag keverékéhez, mely alkotórész egy vízoldható olvadó anyag vagy egy szemcsés, oldható vagy oldhatatlan szerves vagy szervetlen anyag.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a külső energiát csak részben biztosítjuk mikrohullámú sugárzással.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben kívánt esetben alkalmazott, felszabadulást szabályozó alkotórészként 1000-20000 - előnyösen 1000-6000 - molekulatömegű polietilénglikolt vagy egy poloxamert alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób, olvadó hordozó- vagy hígítóanyag(ok)ként viaszt, így hidrogénezett növényi olajat, hidrogénezett ricinusolajat, méhviaszt, kamaubaviaszt, mikrokristályos viaszt, glicerin-monosztearátot alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób, olvadó hordozó- vagy hígítóanyag(ok)ként hidrogénezett növényi olajat, hidrogénezett ricinusolajat alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépés végrehajtása során kívánt esetben az alkotórészek teljes mennyiségére számítva 5-75 tömeg% hordozó- vagy hígítóanyagot is adagolunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kívánt esetben adagolt hordozó- vagy hígítóanyagot az alkotórészek teljes mennyiségére számítva 5-30 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
9. Az 1-4. igénypontok bármelyike, vagy a 6. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként morfint, tramadolt, hidromorfont, oxikodont, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
10. Az 1-4. igénypontok bármelyike, vagy a 6. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként diamorfint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olvadó hordozó- vagy hígítóanyagot fokozatosan adagoljuk a mechanikai feldolgozás során.
12. Eljárás tabletták előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike, vagy a 6. vagy 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárással előállított részecskéket ismert módon tablettákká alakítjuk.
13. Eljárás kapszulák előállítására^ azzal jellemezve, hogy az 1 -4. igénypontok bármelyike, vagy a 6. vagy 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárással előállított részecskéket ismert módon kemény zselatinkapszulákba töltjük.