NO314124B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av partikler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt en fremgangsmåte for å fremstille farmasøytiske doseringsformer, for human og veterinæranvendelse, fortrinnsvis partikler med vedvarende frigivelse, slike partikler som har diametere i området fra 0,1 til 3,0 mm. Slike partikler kan inneholde analgetika slik som morfin eller andre aktive ingredienser.

Patentsøknad PCT/SE93/00225 publisert under nr. ¥0 93/18753 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av pellet med vedvarende frigivelse og omfatter pelletiserlng av en blanding som inneholder medikament i finfordelt form og et bindemiddel; prosessen er kjennetegnet ved at: (a) bindemidlet er i partikkelform og består av en eller flere vann-uoppløselige eller vann-oppløselige voks-lignende bindemiddelsubstanser med et smeltepunkt over 40<*>C og (b) pelletiseringstrinnet blir gjennomført ved mekanisk bearbeiding av blandingen, i en såkalt høy-skjær-blander, under innføring av en tilstrekkelig energimengde for at bindemidlet smelter og pelle-tisering foregår.

Patentsøknad PCT/SE92/06679 beskriver en tilsvarende prosess.

Prosesser av denne type blir ofte referert til som "smelte-pelletisering" prosesser. Det er funnet at å operere i henhold til disse fremgangsmåtene ved å anvende kommersielt fremstillingsutstyr med et indre av standard rustfritt stål, som også er metoden som er beskrevet til Schaefer et al.

(Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(8), 1249-1277

(1990) og Taggart et al. (International Journal of Pharmaceu-tics 19 (1984) 139-148), resulterer i utbytter av pellet i foretrukket størrelsesområde bare ca. 30 til 609É sammenlignet med teoretisk. Anvendelse av et videre partikkelstør-relsesområde for å forbedre utbytte resulterer i en feilaktig in vitro frigivelseshastighet og ikke-reproduserbar ytelse.

Det er derfor et behov for en kommersiell fremgangsmåte for å fremstille tilfredsstillende partikler med kontrollert frigivelse som har et mye høyere utbytte. Et mål med oppfinnelsen er derfor å skaffe tilveie en fremgangsmåte som har et forbedret utbytte og som fortrinnsvis fremstiller et produkt med reproduserbare karaktertrekk når det gjelder kontrollert frigivelse.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter således en fremgangsmåte for fremstilling av partikler, fortrinnsvis partikler med vedvarende frigiving, og som omfatter: (a) mekanisk bearbeiding I en høy-hastighetsblander, en blanding av et partikkelformet medikament og en partikkelform, hydrofob og/eller hydrofll sammensmeltbar bærer eller fortynningsmiddel som har et smeltepunkt fra 35 til 150° C og eventuelt en frigivelseskontrollkomponent som omfatter et van-noppløselig sammensmeltbart materiale eller et partikkelformet, oppløselig eller uoppløselig organisk eller uorganisk materiale, ved en hastighet og energi innførsel som tillater at bæreren eller fortynningsmidlet smelter eller mykner, hvorved det dannes agglomerater; (b) nedbryting av større agglomerater for å gi partikler

med kontrollert frigivelse; og eventuelt

(c) fortsatt mekanisk bearbeiding eventuelt med tilsetning av lav prosentdel bærer eller fortynningsmiddel; og eventuelt (d) gjenta trinn (c) og muligens (b) en eller flere ganger.

Fremgangsmåten har evnen til å gi et høyt utbytte (over 8096) av partikler i et ønsket størrelsesområde, med en ønsket in vitro frigivelseshastighet, og jevnhet når det gjelder frigivelseshastighet.

Resulterende partikler kan bli siktet for å eliminere eventuelt materiale som har for stor størrelse eller for liten størrelse og deretter blir dannet til ønsket doseringsenheter ved f.eks. hjelp av innkapsling til harde gelatinkapsler som inneholder den nødvendige dosen av aktiv substans eller ved tablettering, fylling 1 poser eller forming 1 suppositorier, pessarer eller forming til andre egnede doseringsformer.

Medikamentet kan være vannoppløselig eller vannuoppløselig. Vannoppløselige medikamenter vil vanligvis bli anvendt i mengder som gir f.eks. en belastning opptil 9056 v/v i de resulterende partiklene; vannoppløselige medikamenter kan bli anvendt i høyere mengder f.eks. opptil 9956 v/v av resulterende partikler; eksempler på vannoppløselige medikamenter som kan bli anvendt I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er morfin, hydromorfin, dlltiazem, diamorfin og tramadol og farmasøytisk aksepterbare salter av disse; eksempler på vannuoppløselige medikamenter som kan bli anvendt i fremgangsmåten i oppfinnelsen er naproxen, ibuprofen, indo-methacin og nifedipin.

Blant de aktive ingrediensene som kan bli anvendt i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er følgende:

Analgetiske midler

Dihydrocodein, hydromorfon, morfin, diamorfin, fentanyl, alflentanil, sufentanyl, pentazocin, buprenorfln, nefopam, dekstropropoksyfen, fluplrtin, tramadol, oksycodon, metami-zol, propyfenazon, fenazon, nifenazon, paracetamol, fenyl-butazon, oksyfenbutazon, mofebutazon, acetylsalisylsyre, diflunisal, flurbiprofen, ibuprofen, diklofenac, ketoprofen, indometacin, naproksen, meptazinol, metadon, petidin, hydrocodon, meloksicam, fenbufen, mefenamisk syre, piroksi-cam, tenoksicam, azapropazon, codeln.

Antiallergiske midler

Feniramin, dimetinden, terfenadin, astemizol, tritoqualin, loratadin, doksylamin, mequitazin, deksklorfenlramin, triprolidin, oksatomld.

Antihypertensive midler

Klonidin, moksonidin, metyldopa, oksazosin, parzosin, urapidil, terazosin, minoksidil, dlhydralazin, deserpidin, acebutalol, alprenolol, atenolol, metoprolol, bupranolol, penbutolol, propranolol, esmolol, bisoprolol, ciliprolol, sotalol, metlpranolol, nadolol, oksprenolol, nifedipin, nicadipin, verapamil, diltiazem, felodipin, nimodipin, flunarlzin, quinapril, lisinopril, captopril, ramipril, fosinopril, cilazapril, enalapril.

Antibiotika

Democlocyklin, doksycyklin, lymecyklin, minocyklin, oksy-tetracyklin, tetracyklin, sulfametopyrazin, ofloksacin, ciproflaksacin, aerosoksacln, amoksycillin, amiplcillin, becampicillin, piperacillin, pivampicillin, kloksacillin, penicillin V, flukloksacillin, erytromycin, metronidazol, klindamycin, trimetoprlm, neomycin, cefaklor, cefadroksil, defiksim, cefpodoksim, cefuroksin, cefaleksin, cefradin.

Bronkodilator/ anti- asmatiske midler

Pirbuterol, orciprenalin, terbutalin, fenoterol, clenbuterol, salbutamol, procaterol, teofyllin, cholinteofyllinat, teofyllin-etylendiamin, ketofen.

Antlarrvtmiske midler

Viquidil, procainamid, meksiletin, tokalnid, propafenon, ipratropium.

Sentralvirkende substanser

Amantadin, levodopa, biperiden, benzotropin, bromocriptin, procyklidin, moklobemid, tranylcypromid, kloraipramin, maprotilin, doksepln, opipramol, amitriptylin, deslpramln, imipramln, fluroksamin, fluoksetin, paroksetin, trazodon, viloksazln, flufenazin, perfenazin, prometazin, tioridazin, trifluorpromazin, protlapendyl, tiotiksen, klorprotiksen, haloperidol, pipamperon, pimozid, sulpirid, fenetyllin, metylfenildat, trifluoperazin, tioridazin, oksazepam, lorazepam, bromoazepam, alprazolam, diazepam, klobazam, buspiron, plracetam.

Cvtostatiske og metastasehemmere

Melfalan, cyklofosfamid, trofosfamid, klorambucil, lomustin, busulfan, prednimustin, fluorouracil, metotreksat, merkapto-purin, tioguanin, hydroksykarbamld, altretamin, prokarbazin.

Anti- migrenemidler

Lisurid, metysergid, dlhydroergotamln, ergotamin, pizotifen.

Gastrointestinale midler

Cimetidin, famotidin, ranitidin, roksatidin, pirenzipin, omeprazol, misoprostol, proglumid, cisaprid, bromoprid, metoklopramid.

Orale antidiabetiske midler

Tobutamid, glibenklamid, glipizid, gliquidon, gliborurld, tolazamid, acarbose og farmasøytiske aktive salter eller estere av de ovenfornevnte og kombinasjoner av to eller flere av de ovenfornevnte eller salter eller estere derav.

Hydrolyse av medikamenter utgjør den mest hyppige, og kanskje derfor den mest viktige dekomponeringsvei for medikamenter. Analyse av en samling av stabllltetsdata i Connors KA, Amldon GL, Stella VJ, Chemical stability of pharmaceuticals. En håndbok for farmasøyter, 2.utgave ed. New York: John Wiley & Sons, 1986, en stadardtekst, viser at over 7056 av de studerte medikamentene gjennomgår hydrolyttiske nedbrytingsreaksjoner. Av disse kan 61,456 bli klassifisert som reaksjoner av karboksylsyrederivater (estere, amider, tiolestere, laktamer, imider), 2056 av karbonylderivater (iminer, oksimer) 14,356 nukleofile erstatninger og 4 ,356 f osf orsyrederlvater. Cefalosporiner, penicilliner og barbiturater er særlig aktuelle medikamentklasser.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fordelaktig bli anvendt for fremstilling av doseringsformer som inneholder aktive substanser som nevnt over som er ustabile I nærvær av vann, f.eks. dimorfin. Stabile formuleringer av slike medikamenter som har normale eller kontrollerte frigivelses-karaktertrekk kan bli oppnådd i overensstemmelse med oppfinnelsen.

I en foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen blir morfinsulfat eller annet vannoppløselig medikament f.eks. tramadol anvendt i en mengde som resulterer I partikler som inneholder f .eks. mellom <156 og 9056, særlig mellom ca. 4556 og ca. 7596 v/v aktiv ingrediens for et høydoseprodukt og f.eks.

<1 og 4556 for et lavdoseprodukt.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis alt medikament tilsatt I trinn (a) sammen med en hoveddel av hydrofob eller hydrofil sammensmeltbar bærer eller fortynningsmiddel som blir anvendt. Fortrinnsvis er mengden av sammensmeltbar bærer eller fortynningsmiddel som ble anvendt i trinn (a) f.eks. mellom 1056 og <9956 v/v av totalmengde av ingredienser som ble tilsatt under hele fremstillings-operasjonen.

En sammensmeltbar bærer eller fortynnlngsmiddel kan bli tilsatt trinnvis under mekanisk bearbeiding, i trinn a) eller trinn c).

I trinn (c) er mengden av tilsatt sammensmeltbar bærer eller f ortynnlngsmiddel fortrinnsvis mellom 556 og 7556 v/v av totalmengde av tilsatt Ingredienser.

Trinn (a) I prosessen kan bli gjennomført i konvensjonelle høyhastighetsblandere med et indre dekk av standard rustfritt stål, f.eks. en Collette Vactron 75 eller tilsvarende blander. Blandingen blir bearbeidet inntil man oppnår en sjlkttemperatur over 40* C og den resulterende blandingen erverver en kohesiv granulær tekstur, med partikkelstørrelser i området fra ca. 1-3 mm til fint pulver i det tilfellet med Ikke-aggregert opprinnelig materiale. Et slikt materiale I det tilfellet som gjelder utførelsesformer som er beskrevet under, har utseende for agglomerater som ved avkjøling under 40<*>C har strukturell integritet og eksistens mot knusing mellom fingrene. På dette trinnet har agglomeratene irregulær størrelse, form og utseende.

Agglomeratene får fortrinnsvis anledning til å avkjøles. Temperaturen som de avkjøles til er ikke kritisk og en temperatur i området romtemperatur til 41 *C kan bli anvendt på hensiktsmessig måte.

Agglomeratene blir brudt ned ved hjelp av en hvilken som helst egnet måte, som vil finfordele partikler med for stor størrelse og produsere en blanding av pulver og små partikler fortrinnsvis med en diameter under 2 mm. Det er for tiden foretrukket å gjennomføre klassifisering ved å anvende en Jackson Crockatt granulator ved å anvende en egnet størrelse mesh, eller en Comil med en passende skjerm med riktig størrelse. Det er nå funnet at dersom det blir anvendt en for liten mesh størrelse I den forannevnte apparaturen smelter agglomeratene under virkning av årer eller skovler som vil tette siktene og forhindre videre gjennomgang av blanding, og på den måten redusere utbytte.

Det klassifiserte materialet blir fortrinnsvis returnert til høyhastighetsblandingen og bearbeidingen fortsetter. Man antar at dette fører til sementering av fine partikler til partikler av uniformt størrelsesområde.

I en foretrukket form av fremgangsmåten i oppfinnelsen blir bearbeiding av det klassifiserte materialet fortsatt, inntil den hydrofobe og/eller hydrofile sammensmeltede bæreren eller fortynningsmaterialet som ble anvendt begynner å mykne/smelte og ytterligere hydrofob og/eller hydrofil sammensmeltbar bærer eller fortynningsmiddelmateriale blir deretter tilsatt; det er mest å foretrekke at ytterligere hydrofob og/eller hydrofil sammensmeltbar bærer eller fortynningsmiddelmateriale blir tilsatt etter at fine partikler generert i trinn (b) har blitt tatt opp av større partikler. Blandingen blir fortsatt Inntil blandingen har blitt overført til partikler av ønsket forhåndsbestemt størrelsesområde.

For å sikre jevn energitilførsel i Ingrediensene i høyhastig-hetsblanderen er det foretrukket å tilføre minst en del av energien ved hjelp av mikrobølgeenergi.

Energi kan også bli avlevert gjennom andre måter slik som ved en oppvarmingskappe eller via blanderskovler og kutterblader.

Etter at partiklene har blitt dannet blir de siktet for å fjerne ethvert materiale med for stor størrelse eller for liten størrelse og deretter avkjølt eller får anledning til å avkjøle.

De resulterende partiklene kan bil anvendt for å fremstille doseringsenheter f.eks. tabletter eller kapsler på måter som er kjent i seg selv.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir temperaturen i blandebeholderen under hele det mekaniske arbeidet valgt slik at man unngår omfattende adhesjon, og dette er egnet til å minimalisere adhesjon av materialet til veggene i beholderen. For å minimalisere adhesjon er det funnet at temperaturen hverken bør være for høye eller for lav med hensyn på smeltetemperaturen til materialet og den kan raskt bli optimalisert for å unngå problemene som er nevnt over. I f.eks. fremgangsmåten som er beskrevet under har man f.eks. funnet at en beholdertemperatur på tilnærmet 50-60"C er tilfredsstillende og unngår adhesjon til bollen. Det er ikke mulig å generalisere når det gjelder passende temperatur for enhver spesiell blanding som blir bearbeidet. I praksis må man gjøre enkle eksperimenter og observasjoner for å etablere en velegnet temperatur og bearbeidingstid for den spesielle blandingen som man betrakter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som er beskrevet over har evne i en foretrukket form evnen til å skaffe tilveie partikler som fungerer som doseringsformer med vedvarende frigivelse. Særlig som beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 94303128.6 inngitt 29. april 1994, en oral administrerbar doseringsenhetsform med vedvarende frigivelse som Inneholder morfin, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, som aktiv ingrediens der formuleringen har et topplasmanivå av morfin fra 1 til 6 timer etter administrering.

Det er nå funnet at ved egnet valg av materialer som ble anvendt under dannelse av partiklene og i tablettering og andeler som det blir anvendt, muliggjør en betydelig grad av kontroll i den endelige oppløsning og frigivelseshastigheter av aktive Ingredienser fra sammenpressede tabletter.

Velegnede substanser for anvendelse som hydrofobe bærere eller fortynnlngsmaterialer er nøytrale eller syntetiske vokser eller olje, f.eks. hydrogenert vegetabilsk olje, hydrogenert kastorolje, bivoks, karubavoks, mikrokrystallinsk voks og glycerolmonostearat, og som har passende smeltepunkter fra 35 til 150'C, fortrinnsvis 45 til 90<*>C.

Egnede substanser for avendelse som hydrofile bærer eller fortynnlngsmaterialer er naturlige eller syntetiske vokser eller oljer, f.eks. PEG som har molekylvekter fra 1000 til 20.000 f.eks. 1000 til 6000 eller 10.000 og som har passende smeltepunkter fra 35 til 150°C, fortrinnsvis 45 til 90°C.

Den eventuelt tilsatte friglvelseskontrollkomponenten når et vannoppløsellg, sammensmeltbart materiale kan være en PEG av passende molekylvekt; egnede partikkelformede uorganiske og organiske materialer, er f.eks. dikalsiumfosfat, kalsiumfos-fat, talk, kolloidal vannfri sillka og laktose, poloksamerer, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, hydroksypropyl-cellulose og hydroksypropylmetylcellulose.

Det er også funnet at partikler fremstilt ved smeltepelletl-seringsprosesser som er beskrevet i søknad PCT/SE93/00225 og fremgangsmåte som her er beskrevet er særlig nyttig for bearbeiding til form av tabletter.

For å fremstille tabletter ifølge oppfinnelsen, kan partiklene som ble fremstilt som beskrevet over bli mikset eller blandet med ønsket eksipient(er), hvis noen, ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved å anvende en Y-Cone eller bi-blander og den resulterende blanding presset sammen i henhold til konvensjonell tabletteringsprosedyre ved å anvende et tabletteringsverktøy med egnet størrelse. Tabletter kan bli fremstilt ved å anvende konvensjonelle tabletteringsmaskiner, og i utførelsesformene som er beskrevet under, ble de fremstilt på standard enkelstanse F3 Manesty maskin eller Kilian RLE15 rotasjonstablettmaskin.

Generelt er det funnet at selv med meget vannoppløselige aktive midler som morfin eller tramadoltabletter dannet ved sammenpressing ifølge standardmetoder gir meget lav ln vltro frigivelseshastlgheter av aktiv ingrediens f.eks. som tilsvarer en frigivelse av en periode som er mer enn 24 timer, f.eks. mer enn 36. Det er funnet at in vitro frigivelsesprofilen kan bli justert på en lang rekke måter. For eksempel i det tilfellet med vannoppløselige medikamenter vil en høyere belastning av medikament være forbundet med økede frigivelseshastlgheter; anvendelse av større andeler av vannoppløsellg sammensmeltbart materiale i partiklene eller overflateaktivt middel i tabletteringsformuleringen vil også være forbundet med høyere frigivelseshastighet av aktiv Ingrediens: ved således å kontrollere relative mengder av disse ingrediensene er det mulig å justere frigivelsesprofilen av aktiv Ingrediens, uavhengig av om dette er vann-oppløselig eller vannuoppløselig.

I Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(7), 1179-1197

(1994) av L.J. Thomsen et al., som ble publisert etter prioritetsdato til foreliggende søknad, blir det i detalj beskrevet en fremgangsmåte som tilsvarer den som beskrevet i PCT/SE93/00225. I resultater og diskusjon på side 1186 fastslås det at glyserinmonostearat var eneste substans som viste uttalt potensial som et smeltbart bindemiddel, og da bare med blandere som er foret med polytetrafluoretylen. I motsetning har fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse funnet å virke tilfredsstillende med andre bindemidler ved å anvende konvensjonelle blandere med f6ringer av rustfritt stål.

I Pharmaceutical Technology Europe October 1994 s. 19-24 beskriver L.J. Thomsen samme prosess som nevnt i ovenfornevnte artikkel. I avsnittet som binder sammen side 20 og 21 fastslås det at høyere medikamentbelastninger med høyere medikamentkrystaller ikke pelletiserte og at disse resultatene antyder at produsentene som anvender smeltepelle-tisering bør unngå utgangsmaterialer som Inneholder mengder av krystaller som er større enn 60 pm og at elektrostatisk ladning av masse og adhesjon til veggene av blandebeholderen gjorde det umulig å gjennomføre aksepterbare kvalltets-pelleter med et bindemiddel av ren mikrokrystallinsk voks slik at vesentlige mengder av glyserol monostearat var essensiell. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som her er beskrevet har medikamentkrystallstørrelse ikke vært funnet å være en kritisk parameter; i eksemplene som er beskrevet under har morfinsulfat typisk en partikkelstørrelsesfordellng med 5056 av partikler som er større enn 24 til 50 pm og 1056 større enn 100-140 pm.

For at oppfinnelsen skal forstås bedre er følgende eksempler gitt som illustrasjoner.

Eksempel 1 til 4

Partikler som har formuleringer som er gitt i tabell I under, ble fremstilt ved trinnene: i) Anbringelse av ingrediensene (a) til (c) (total sats vekt 20 kg) i beholderen av en 75 liters kapasitet Collette Vactron blander (eller tilsvarende) utstyrt med variabel blandehastighet og granuleringsblander;

li) Blande Ingrediensene ved ca. 150-350 rpm mens man tilfører vare inntil innhold i beholderen er agglomerert.

ili) Klassifisering av det agglomererte materialet ved føring gjennom en Comil og/eller Jackson Crockatt for å oppnå partikler med kontrollert frigivelse.

iv) Tilsetning av det klassifiserte materialet til den oppvarmede beholderen av en 75 liters Collette Vactron, og tillate at artiklene oppvarmes under blanding, deretter tilsette ingrediens (d) og fortsette mekanisk bearbeiding Inntil jevne partikler

med ønsket forhåndsbestemt størrelsesområde blir dannet i utbytter som er større enn 8O56.

v) Tøm partiklene fra blander og sikte dem for å

separere ut partikler som er sammenlignet mellom 0,5 og 2 mm apertursikter og deretter tillate at de avkjøles.

In vltro f rigivelseshastlgheter fra eksemplene 1, 2 og 3 ble bestemt ved modifisert Ph. Eur. Basket metode ved 100 rpm i 900 ml vandig buffer (pH 6,5) inneholdende 0,05 % v/v polysorbat 80 ved 37° C (som svarer til Ph. Eur. Basket metode, men ved å anvende en kurv med finere mesh, med samme åpningsareal og med svakt konkav topp). For hver av produktene ble seks prøver av partikler, hver prøve inneholdende totalt 60 mg morfinsulfat undersøkt. Resultatene som er fremsatt i tabell II under gir gjennomsnittsverdier for hver av de undersøkte seks prøvene.

Fremgangsmåten i eksempel 3 ble gjentatt men operasjonen varierte ved tilsetning av klassifiserte partikler til en kald beholder av Collette Vactron, etterfulgt av tilsetning av ingrediens (d) og blanding, oppvarming med kappeoppvarming og mikrobølge påført under blanding. In vitro frigjørings-hastighet oppnådd ved anvendelse av samme prosedyre som for eksemplene 1 til 3, er gitt i tabell Ila og viser at selv om sammensetningen av produktene i eksemplene 3 og 4 er de samme resulterer forskjellig bearbeiding i modifiserte frigivelseshastlgheter.

Produkter fremstilt ifølge eksemplene 1 til 4 ble hver blandet med renset talk og magneslumstearat og anvendt for å fylle harde gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder 60 mg morfinsulfat. De produserte kapslene ble anvendt i åpne, randomiserte kryssoverfarmakokinetlske studier. Som en del av disse studiene mottok pasienter etter fasting over natten enten en kapsel i henhold til oppfinnelsen eller en MST CONTINUS tablett 30 mg (et to ganger pr. dag preparat). Fluidinntak var ubegrenset fra 4 timer etter dosering. En lav-fett lunch ble tilveiebrakt fire timer etter dosering, middag 10 timer etter dosering og snacks ved 13,5 timer etter dosering. Det var ikke tillatt med noe annet mat Inntil en 24 timers etter-doseringsblodprøve hadde blitt tatt. Blodprøver ble tatt ved følgende tidspunkter 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 og 72 timer etter dosering.

Farmakokinetiske studier som anvender disse kapslene ga topplasmanivåer fra ca. 3,2 til 29,2 ng/ ml morfin ved mediantider mellom 2 og 6 timer etter administrering av blodprøver i henhold til ovenfornevnte protokoll.

Kapslene som inneholder partikler fremstilt ifølge eksemplene 2 og 4 ga særlig en gjennomsnittlig Cmax på 11,9 ng/ml ved median tmax 4 timer og gjennomsnittlig Cmax på 9,2 ng/ml ved median tmax 2,5 timer, henholdsvis (disse verdiene represen-terer gjennomsnitt av individuelle Cmax og tmax verdier). I motsetning var Cmax og tmax for pasienter som mottok MST CONTINUS tabletter hhv. 10,6 - 11,4 ng/ml og 2,0 - 2,5 timer. Det ble imidlertid funnet at plasmakonsentrasjoner av morfin i blod hos pasienter som ble gitt kapsler ifølge oppfinnelsen ved 24 timer var høyere enn konsentrasjoner ved 12 timer i de pasienter som ble gitt MST CONTINUS tabletter.

Eksempel 5

Partikler ble fremstilt analogt med eksemplene 1 til 4, men med følgende ingredienser

Prøver av partikler ble deretter blandet med magnesiumstearat og renset talk i to partier (1 og 2) ved å anvende en Y-Cone eller bin-blandermaskin. Blandingene ble deretter hver presset sammen på et 7,1 mm diameters normalt konkavt verktøy på en enkel stanse F3 Manesty tabletteringsmaskin. Ingrediensene pr. doseringsenhet utgjorde følgende:

Oppløsning av prøvene på ikke-sammenpressede partikler (hver prøve inneholdende 60 mg morfinsulfat) ble bestemt ved modifisert Ph. Eur. Basket metode som er beskrevet over. For oppløsning av tablettene ble Ph. Eur. Basket erstattet med Ph. Eur. Paddle metoden. Resultatene er vist i tabell IV under:

Resultatene over viser at tablettering produserer resultater i en betraktelig reduksjon i frigivelseshastighet av aktiv ingrediens.

Eksempel 6

Fremgangsmåten fra eksempel 5 ble gjentatt men med følgende variasjoner.

Partiklene ble gjort med følgende ingredienser.

To partier av tabletter (3 og 4) ble fremstilt fra partikler ved å anvende et 7,1 mm diameter konkavt verktøy. Ingrediensene pr. doseringsenhet var som følger:

Oppløsning av tabletter og prøver av ikke-sammenpressede partikler (hver prøve inneholdende 60 mg morfinsulfat) ble bestemt ved metodene som er beskrevet over. Resultatene er vist i tabell VI under:

Disse resultatene viser igjen en dramatisk reduksjon i frigivelseshastigheten av morfinsulfat som resultat av sammenpressende tablettering av partiklene; sammenligning av frigivelseshastlgheter for tablettene 3 og 4 viser også at frigivelseshastigheten kan bli justert ved å anvende et overflateaktivt middel (i dette tilfelle Poloxamer 188) som tabletteringseksipient, frigivelseshastigheten for tablett 4 som inneholder overflateaktivt middel er større enn den for

tablett 3 uten det overflateaktive midlet.

Eksempel 7

En fremgangsmåte analog til eksempel 5 ble gjennomført ved å anvende tramadolhydroklorid som aktiv ingrediens istedenfor morfinsulfat. Partiklene ble laget med følgende ingredienser:

Tre partier av tabletter (5, 6 og 7) ble fremstilt fra partikler ved å anvende hhv. (a) 14 mm x 6 mm, (b) 16 mm x 7 mm og (c) 18,6 x 7,5 mm kapselformet verktøy. Ingrediensene pr. doseringsenhet var som følger: Tablettene ble bestemt ved oppløsning 1 0,1N HC1 Ph. Eur. Paddle ved 100 rpm. For lkke-sammenpressede partikler ble Ph. Eur. Paddle erstattet med modifisert Ph. Eur. Basket, hver prøve av partikler inneholder 400 mg tramadolhydroklorid. Resultatene er vist i tabell VIII under:

Disse resultatene bekrefter effektivitet av tabletteringen i redusering av frigivelseshastighet av tramadol, et meget vannoppløsellg medikament.

Eksempel 8

Fremgangsmåten fra eksempel 7 ble gjentatt men med en høyere belastning av tramadolhydroklorid i partiklene. Partiklene ble således laget med følgende ingredienser:

Tre partier av tabletter (8, 9 og 10) ble fremstilt fra partikler ved å anvende hhv. verktøy (a), (b) og (c) som beskrevet i eksempel 7. Ingrediensene pr. enhetsdose var som følger: Tablettene og prøver av ikke-sammenpressede partikler (hver prøve inneholder 400 mg tramadolhydroklorid) ble bestemt ved metoden som er beskrevet i eksempel 7. Resultatene er vist i tabell XI under:

Disse resultatene viser at ved å øke belastningen av meget vannoppløselige tramadolhydroklorid (75% v/v i dette eksemplet sammenlignet med 50% v/v i eksempel 7) kan en signifikant raskere frigivelseshastighet av aktiv ingrediens bli oppnådd.

Eksempel 9

0,35 kg partikkelformet diamorfinhydroklorid og samme vekt av partikkelformet hydrogenert vegetabilsk olje (Lubritab) ble plassert i beholderen til en Collette Gral 10 eller tilsvarende blander, forhåndsvarmet til 60°C. Blandingen ble gjennomført ved følgende hastigheter for Collette Gral 10-blander 350 opm; oppkuttere 1500 opm. Inntil Innholdet av beholderen er svakt agglomerert. Agglomeratene får deretter anledning til å avkjøles til tilnærmet 40<*>C, og blir fjernet fra beholder og oppmalt i en Comill for å oppnå frø med kontrollert frigivelse. Frøene ble deretter plassert i blandebeholderen og bearbeiding gjennomført inntil multi-partiklene av ønsket størrelse blir oppnådd. Innholdene av beholderen ble deretter tømt og siktet for å samle 0,5-2,0 mm siktfraksjon.

Fremgangsmåten som er beskrevet i de foregående avsnittet ble gjentatt, men oppsamlIngssiktfraksjonen ble blandet 1 en konvensjonell blander med 0,006 kg talk i 5 minutter; 0,004 kg magnesiumstearat blir deretter tilsatt og blandingen fortsatt i 3 minutter. Blandingen blir deretter tømt og presset sammen ved å anvende et 4 mm x 8 mm kapselformet verktøy på F3 tablettmaskin. Resulterende tablett hadde en hardhet på l,7kp, en tykkelse på 2,8-3,0 mm og en sprøhet på

< 1,096 og følgende bestanddeler:

Oppløsningshastigheter av de resulterende multlpartikler og tabletter, målt hhv. ved Ph. Eur. Basket eller Paddle metoden ved 100 rpm 1 enten fosfat eller acetatbuffer var som følger:

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av partikler, fortrinnsvis partikler med vedvarende frigivelse, karakterisert ved at den omfatter: (a) mekanisk bearbeiding i en høy-hastighetsblander, en blanding av et partikkelformet medikament og en partikkelform, hydrofob og/eller hydrofil sammensmeltbar bærer eller fortynnlngsmiddel som har et smeltepunkt fra 35 til 150'C og eventuelt en frigivelseskontrollkomponent som omfatter et van-noppløsellg sammensmeltbart materiale eller et partikkelformet, oppløselig eller uoppløselig organisk eller uorganisk materiale, ved en hastighet og energiinnførsel som tillater at bæreren eller fortynningsmidlet smelter eller mykner, hvorved det dannes agglomerater; (b) nedbryting av større agglomerater for å gi partikler med kontrollert frigivelse; og eventuelt (c) fortsatt mekanisk bearbeiding eventuelt med tilsetning av lav prosentdel bærer eller fortynningsmiddel; og eventuelt (d) gjenta trinn (c) og muligens (b) en eller flere ganger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man unngår mekanisk bearbeiding, tilfører varme til dette ved mikrobølgebestråling.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at bare en del av oppvarmingen blir tilført ved hjelp av mlkrobølgebestråling.

4 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at medikamentet er morfintramadol, hydromorfin, oksycodon, diamorfin eller et farmasøytisk aksepterbart salt av en hvilken som helst av disse.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at hydrofob(e) sammensmeltbar(e) bærer(e) eller fortynnlngsmiddel(er) er en voks.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at voksen er valgt fra hydrogenert vegetabilsk olje, hydrogenert lakser-olje, bivoks, Carnaubavoks, mikrokrystallinsk voks og glyserolmonostearat.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at det vannoppløselige sammensmeltbare materialet som eventuelt er Inkludert i blandingen i trinn (a) er PEG som har en molekylvekt fra 1000 til 20000 fortrinnsvis 1000 til 6000, eller en poloksamer.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at den sammensmeltbare bæreren eller fortynningsmidlet ble tilsatt trinnvis i løpet av en mekanisk opparbeiding.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den videre omfatter: sammenpressing av partiklene som er oppnådd ved fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 til fremstilling av en fast, enhetsdoseringsform.

10. Fremgangsmåte Ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den videre omfatter: fylling av partiklene som er oppnådd ved fremgangsmåten Ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 i en kapsel .