BG62473B1 - фармацевтичен препарат с контролирано освобождаване - Google Patents

Abstract

Препаратът се прилата в медицината за успокояванена болки за 12 до 24 часа, дозиран веднъж или двапъти в единична доза от 50 до 400 mg. Той е с контролирано освобождаване, като под формата на таблета или капсула съдържа сфероиди и активна субстанция - трамадол, вграден в матрица или нанесен като покритие върфу сфероида. Матрицата е с контролирано освобождаване и съдържа в тегл.% целулозен етер от 1 до 80 и до 60 С12-С36 алифатни алкохоли. Изобретението се отнася и до фармацевтичен препарат с контролирано освобождаване под формата на таблета или капсула, съдържащ частици с размери от 0,01 до3,0 mm и активен компонент трамадол или негова солот 50 до 800 mg, включен в матрица. Матарицата сесъстои от топим материал, избран от хидрогениранорастително масло, хидрогенирана боброва мас, микрокристален восък, пчелен восък, карнуба восък и глицерол моностеарат, като количеството на трамадолае от 10 до 90% тегл.

Description

Изобретението се отнася до фармацевтичен препарат с контролирано освобождаване, до метод за получаването му и неговото медицинско използване. По-специално изобретението се отнася до препарат с контролирано освобождаване, включващ трамадол или фармацевтично приложима негова сол.

Трамадолът, който има химическо наименование (+)-транс-2-/(диметиламино) метил/-1(З-метоксифенил)-циклохексанол, е орално активен опиоиден аналгетик.

Известни са препарати с конвенционно освобождаване под формата на купсули, капки и свещички, съдържащи трамадол, по-специално негова хидрохлоридна сол, използвани за лечение на умерени и силни болки. Тези препарати обаче не осигуряват контролирано освобождаване на трамадола. Нещо повече, независимо от дългото използване на трамадола досега никъде в литературата не са описани препарати с контролирано освобождаване за орално приложение, съдържащи трамадол като активен ингредиент.

Задачата на изобретението е да се създаде фармацевтичен препарат на база трамадол с контролирано освобождаване за орално приложение, подходящ за най-малко дванадесет часов (например до 24 h) прием за лечение на болки.

Съгласно изобретението е създаден препарат с контролирано освобождаване, съдържащ трамадол или фармацевтична приложима негова сол, за орално приложение.

Подходящи фармацевтично приложими соли на трамадола за използване съгласно изобретението са тези, известни от нивото на техниката като фармацевтично приложими соли с киселинни примеси. По-специално за предпочитане е хидрохлоридната сол.

Фармацевтичният препарат съгласно изобретението е в единична дозираща форма, включваща таблета или капсула, съдържаща сфероиди и активен ингредиент, който е вграден в матрица или е нанесен като покритие върху сфероид. Препаратът е подходящ за дозиране два пъти или веднъж дневно за осигуряване на болкоуспокояване за 12 или 24 h и се характеризира с това, че активният ингредиент е трамадол или фармацевтично прило жима негова сол, като единичната дозираща форма съдържа от 50 до 400 mg активен ингредиент, пресметнат като трамадол хидрохлорид, матрицата е матрица с контролирано освобождаване, включваща целулозен етер от 1 до 80 тегл. % от препарата и от 0 до 60 тегл. % от един или повече С₁₂-С₃₆ алифатни алкохоли спрямо крайния препарат. Сфероидът е във формата на матрица с нормално освобождаване, съдържаща активния ингредиент, или една инертна сърцевина, имаща покритие, съдържащо активния ингредиент, и покрита с външно покритие с контролирано освобождаване, съдържащо водонеразтворима целулоза, водоразтворима хидроксиалкилцелулоза или акрилен полимер или съполимер.

Целесъобразно е цулулозният етер да е С,-С₆ алкилцелулоза, а най-подходящо е Cj-C₆ алкилцелулозата да е етилцелулоза.

В един вариант на изпълнение фармацевтичният препарат съдържа от 1 до 20 % от една или повече алкилцелулози.

В друг вариант на изпълнение препаратът съдържа от 5 до 30 тегл. % от С₈-С₅₀ мастен алкохол, като е подходящо мастният алкохол да е избран от лаурил алкохол, миристил алкохол и стеарил алкохол.

В друг вариант на изпълнение на фармацевтичния препарат сфероидите са покрити с външно покритие с контролирано освобождаване от етил целулоза.

За този вариант на изпълнение е целесъобразно активният ингредиент да е нанесен като покритие върху инертни зърна, като зърната, съдържащи лекарство, са покрити с външно покритие с контролирано освобождаване.

Изобретението се отнася и до метод за приготвяне на фармацевтичен препарат във формата на таблета, който включва следните етапи:

а/ гранулиране на смес, съдържаща трамадол или фармацевтично подходяща негова сол, в количество, съответстващо на 50 до 400 mg за всяка крайна единична дозираща форма, с една или повече С₍-С_б алкилцелулози в количество, съответстващо на 1 до 80 тегл. % от крайния препарат;

б/ смесване на алкилцелулозата, съдържаща гранули с 0 до 60 тегл. %, на базата на крайния препарат, с един или повече С₁₂-С₃₆ алифатни алкохоли, и в/ оформяне и пресоване на получените гранули, за да се оформят таблети, всяка от които съдържа от 50 до 400 mg активен ингредиент.

Изобретението се отнася и до метод за приготвяне на фармацевтичен препарат, който включва гранулиране на смес, съдържаща трамадол или фармацевтично подходяща негова сол, в количество, съответстващо на 50 до 400 mg от всяка крайна единична дозираща форма, лактоза и една или повече алкил целулози в количество, съответстващо на 1 до 80 тегл. % от крайния препарат, с 0 до 60 тегл. % на база крайния препарат от един или повече С₂₃-С₃₆ алифатни алкохоли, и след това оформяне и пресоване на гранулите, за да се формират таблети, всяка от които съдържа от 50 до 400 mg от активния ингредиент.

Фармацевтичният препарат в единична дозираща форма съгласно изобретението включва таблета или капсула, съдържаща множество частици с размери от 0,1 до 3,0 mm, като препаратът съдържа и активен ингредиент, който е включен в матрица от фармацевтично подходящи пълнители, характеризиращ се с това, че активният ингредиент е трамадол или фармацевтично подходяща негова сол, като единичната дозираща форма съдържа между 50 и 800 mg трамадол (пресметнато като трамадол хидрохлорид), а матрицата се състои по същество от хидрофобен топим материал, избран от хидрогенирано растително масло, хидрогенирана боброва мас, микрокристалинен восък, пчелен восък, карнуба восък и глицерол моностеарат, при което общото количество на активния ингредиент е от 10 до 90 тегл. % от препарата.

При това изпълнение на препарата е целесъобразно матрицата да включва и материал за модифициране на освобождаването, избран от разтворимите топими материали или раздробен разтворим или неразтворим органичен материал.

Подходящо е таблетата или множеството частици да се състоят от хидрогенирано растително масло и активен ингредиент.

Целесъобразно е фармацевтичният препарат да е под формата на таблета, получена чрез пресоване на множеството частици.

Методът за получаване на описания погоре фармацевтичен препарат включва поставяне във високоскоростен миксер (с известна конструкция) на смес от трамадол или фар мацевтично подходяща негова сол в раздробена форма и раздробен хидрофобен топим материал, избран от хидрогенирано растително масло, хидрогенирана боброва мас, микрокристалннен восък, пчелен восък, карнуба восък или глицерол моностеарат, като количеството на използвания активен ингредиент е от 10 до 90 тегл. % от крайния препарат и осигурява 50 до 800 mg активен ингредиент във всяка крайна единична дозираща форма, при което получената смес се обработва механично във високоскоростния миксер при подаване на енергия чрез нагревателен кожух и/или микровълнова радиация до достигане на температура от 40°С или повече, при която сместа се стопява или размеква и оформя агломерати, имащи кохезивна зърнеста структура и с неправилна форма, външен вид и размери, раздробяване на агломератите за получаване на смес от прах и малки частици, след това продължаване на механичната обработка във високоскоростния миксер, докато се получат частици с размери от 0,1 до 3,0 mm, които частици или се пълнят в капсули, или се пресоват в таблети, съдържащи 50 до 800 mg активен ингредиент.

При използването на такава технология е установено, че за да се постигнат по-бързо желаните характеристики на освобождаване (както in vivo, така и in vitro), сместа, която се подлага на обработка, трябва да съдържа два съществени ингредиента, по-специално:

а/ трамадол или негова сол; и б/ хидрофобен топим носител или разтворител - по избор заедно с друг, компонент;

в/ компонент за контрол на освобождаването, съдържащ водоразтворим органичен или неорганичен материал.

Установено е, че общото количество трамадол или фармацевтично приложима негова сол в сместа може да варира в широки граници, например от 10 до 90 тегл. %.

Хидрофобният топим компонент (б) трябва да бъде хидрофобен материал като натурален или синтетичен восък или масло, например хидрогенирано растително масло, хидрогенирано рициново масло, микрокристален восък, пчелен восък, carnauba восък или глицерин моностеарат, и да има подходяща точка на топене от 35 до 140°С, за предпочитане от 45 до 110°С.

Компонентът, модифициращ освобождаването (в), когато е предпочетен водоразтворим топим материал, обикновено е полиетилен гликол, а при избор на специфичните материали обикновено е фармацевтично подходящ материал като двукалциев фосфат или лактоза.

Друг предпочитан метод за производство на препарата съгласно изобретението включва следните етапи:

а/ механична обработка във високоскоростен миксер на смес от трамадол или фармацевтично подходяща негова сол в раздробена форма и раздробен хидрофобен топим носител или разтворител с точка на топене от 35 до 140°С и по избор - компонент за контролирано освобождаване, включващ водоразтворим топим материал или надробен разтворим или неразтворим органичен или неорганичен материал, при скорост и подавана енергия, позволяващи да се стопи или размекне носителят или разтворителят, докато се оформят агломератите;

б/ натрошаване на големите агломерати, за да се получат зърна с контролирано освобождаване, и в/ продължаване на механичната обработка, като по избор може да се добавя малък процент носител или разтворител;

г/ по избор повтаряне на етап (в), като е възможно да се повтори и етап (б), един или повече пъти.

По този метод е възможно да се постигне висок добив (над 80 %) от частици с желания размер, с желаната еднаквост на освобождаване на трамадола или неговата сол.

Получените частици могат да бъдат пресяти за елиминиране на тези, които са с поголям или по-малък размер, след което се формоват в желаните дозиращи единици, например чрез капсуловане в твърди желатинови капсули, съдържащи необходимата доза от активната субстанция или чрез пресоването им в таблетки.

Стъпка (а) от процес (а) може да бъде изпълнена във високоскоростни миксери от обикновен тип със стандартното вътрешно изпълнение от неръждаема стомана, например миксер Collett Vactron или друг подобен. Сместа се обработва до достигане на температура около.40°С или по-висока, при което сместа придобива кохезивна (свързваща) грануларна структура с размери на частиците в диапазона от 1 - 3 mm до фина пудра в случай на неагломериран материал. Такъв материал при изпълненията, описани по-долу, изглежда като съвкупност от агломерати, които при охлаждане под 40°С имат структурна единност и устойчивост срещу разрушаване при стриване между пръстите. В този етап на метода агломератите са с различни размери, форма и външен вид.

За предпочитане е агломератите да се оставят да се охладят. Температурата, до която се охлаждат, няма голямо значение, като може да се оставят при температура в диапазона от стайната температура до 37°С.

Агломератите се разрушават чрез всякакви подходящи средства за стриване на прах на големите агломерати, така че да се получи смес от прах и малки частици, за предпочитане с диаметър под 2 mm. Желателно е непрекъснато да се извършва класификация с използване на Jackson Crockatt гранулатор с подходящо оразмерени отвори на ситото или Comil с подходящо оразмерена решетка. Установено е, че ако в тези апарати е използвана решетка с твърде малки размери на дупката, агломератите, стопяващи се под действието на лопатката или на бъркалката, задръстват решетката и възпрепятстват преминаването на сместа през нея, като по този начин се намалява добивът от готов продукт. Установено е, че найподходящо е сито с размер 12.

Сортираният материал се връща във високоскоростния миксер и процесът продължава. Счита се, че това води до слепване на пофините частици в частици с размер от един и същи диапазон.

В един предпочитан вариант на метода съгласно изобретението обработката на сортирания материал продължава, докато използваните хидрофобни топими материали започнат да се размекват (стопяват), след което по избор се добавя допълнителен хидрофобен стопим материал. Разбъркването продължава, докато сместа се трансформира в частици с желани размери в предварително зададен диапазон.

За да се осигури еднакво подаване на ингредиентите във високоскоростния миксер, за предпочитане е поне част от енергията да се подава от източници на микровълнова енергия.

Енергията може да бъде подавана и от други източници като нагревателен кожух или чрез бъркалката на миксера и надробяващите остриета.

След като частиците се оформят, те се охлаждат или се оставят да изстинат и след това може да се пресеят, за да се отстранят тези от тях, които са с по-голям или по-малък размер.

Получените частици могат да бъдат използвани за приготвяне на дозиращи единици съгласно изобретението под формата например на таблети или капсули по известни начини.

Установено е също, че частици, съдържащи трамадол или негова сол, произведени по метода на стопяване, както е описано в заявка PCT/SE 93/00225 и метода, описан и UK заявка + 9324045.5 от 23. XI. 1993 г„ а също и метода съгласно изобретението, са особено подходящи за обработка на частиците под формата на таблети.

Установено е, че чрез подходящо сортиране на материалите, използвани при формиране на частиците и за изготвянето на таблетите, както и пропорциите, в които те са използвани, се създава възможност за постигане на значителна степен на контрол върху максималните стойности на разтваряне и освобождаване на трамадола или неговата сол от компримираните таблети.

Обикновено, за да се оформи таблета съгласно с изобретението, частиците, изготвени както е описано по-горе, се примесват с таблетиращи инертни пълнители, например с един или повече от стандартните инертни пълнители, като разредители, мазилни вещества, свързващи агенти, течливи помощни вещества, дезинтегриращи агенти, повърхностно активни вещества или водоразтворими полимерни материали.

Подходящи разредители са например микрокристална целулоза, лактоза и двукалциев фосфат. Подходящи мазилни вещества са например магнезиев стеарат и натриев стеарил фумарат. Подходящи свързващи агенти са например хидроксипропилметил целулоза, поливидон и метил целулоза.

Подходящи дезинтегриращи агенти са нишесте, натриевогликогенен гликолат, натриев кросповидон и кроскармалоз.

Подходящи повърхностно активни вещества са Poloxamer 188, полисорбат 80 и натриев лаурил сулфат.

Подходящи течливи помощни средства са талк, колоиден безводен кварц.

Подходящи водоразтворими полимери са PEG с молекулярно тегло в диапазона 1000 до 6000.

За произвеждане на таблети съгласно изобретението, частиците могат да бъдат разбъркани или смесени с желаните инертни пъл нители (ако има такива), като се използват известни процедури, например У-конус на трошака или смесителен бункер. Получената смес може да бъде компримирана по обичайната таблетираща процедура, като се използва подходяща по размер таблетираща пресформа. Таблетките могат да бъдат произведени с използване на конвенционални таблетиращи машини, като примерите, описани по-долу, са произведени на стандартна машина F3 с един поансон или на ротационната таблетна машина RLE 15 на Килиан.

Установено е, че дори и с такъв силно водоразтворим активен агент като трамадола или негова сол, таблетите, формирани чрез компресия по стандартните методи, дават много ниски стойности на освобождаване на активния ингредиент, т.е. съответстващи на освобождаването за период, по-голям от 24 h, и даже по-голям от 36 h. Установено е, че профилът на освобождаването може да се нагласи по много начини. Например по-високи стойности на лекарственото средство се асоциира с нарастване стойностите на освобождаване; използването на по-големи пропорции от водоразтворимия стопим материал в частиците или на повърхностно активните вещества в таблетиран препарат също се свързва с повишената скорост на освобождаване на активния ингредиент. Чрез контролиране на относителните стойности на тези ингредиенти е възможно да се постигне предварително зададен профил на освобождаване на трамадола или неговата сол.

За да бъде пояснено изобретението, са дадени следните примери, които са само илюстративни.

Пример 1.

Таблетки съгласно изобретението със следния състав в mg:

mg/таблета

Трамадол хидрохлорид	100
Лактоза Рн. Eur.	68,0
Етилцелулоза (Surelease
R 25 % твърди вещества)	15
Химически пречистена
вода Рн. Eur.	13,3*
Цетостеарил алкохол Рн.
Eur. (дехидар парафин о)	42,00
Магнезиев стеарат Рн. Eur.	2,00
Пречистен талк Рн. Eur.	3,00
* отстранена по време на
обработката	230,00

Трамадол хидрохлоридът (100 mg) и лактозата (68 mg) се гранулират, след което се подават към флуиден масов гранулатор и се пулверизират с етилцелулоза (15 mg) и вода. Гранулите се сушат при температура 60°С и се прекарват 5 през сито с размери на отворите 1 mm.

Към нагретия трамадол, съдържащ гранули, се добавя стопен цетостеарил алкохол (42 mg) и цялата смес се разбърква много внимателно. Гранулите се оставят да се охла- 10 дят и се пресяват през сито с размер на отворите 1,6 mm. След това се добавят химически пречистена вода и магнезиев стеарат, които се разбъркват с гранулите. След това гранулите се компримират в таблети. 15

Таблетите се покриват с филмово покритие със следния състав в mg:

mg/таблета

Хидропропилметил целу-
лоза Ph. Eur. 15. eps. (Methocel Е 15) Хидроксиприполметил це-	0,770	20
лулоза Рн. Eur. 5 cps (Methocel Е 5)	3,87
Опасирей М-1-7111 В		25
(33 % твърди в-ва)	2,57
Полиетилен гликол 400 USNF	0,520
Пречистен талк Рн. Eur. Химически пречистена	0,270
вода Рн. Eur.	55,52*	30

* отстранена по време на обработката Пример 2.

Таблети съгласно изобретението със следния състав в mg:

mg/таблета 35

Трамадол хидрохлорид 100,00

Лактоза Рн. Еиг.58,00

Етилцелулоза US NF15,00 (Етносе! 45 СР)

Цетостеарил алкохол Рн. Еиг. 52,00 (Dehydag)

Магнезиев стеарат Рн. Еиг.2,00

Пречистен талк Рн. Еиг.3,00

Сместа от трамадол хидрохлорид (100 mg), лактоза (58 mg) и етилцелулоза (15 mg) се гранулира, като в същото време се добавя стопен цетостеарил алкохол (52 mg) и всичко се размесва много внимателно. След това гранулите се оставят да се охладят и се пресяват през сито с размер на отворите 1,6 mm. Добавят се пречистен талк и магнезиев стеарат, които се разбъркват с гранулите. След това гранулите се компримират в таблети, които се покриват с филмово покритие със състав, аналогичен на този от пример 1.

Пример 3.

Таблети с филмово покритие по метода, описан в пример 2, които имат следния състав в mg:

mg/таблета

Трамадол хидрохлорид 100,00

Лактоза Рн. Еиг.70,00

Хидроксиетил целулоза Рн. Еиг. 12,50 Цетостеарил алкохол Рн. Еиг. 42,00

Магнезиев стеарат Рн. Еиг.2,00

Пречистен талк Рн. Еиг.3,00

Изследвания на разтварянето in vitro

Изследвания на разтварянето in vitro се провеждат върху таблети, изготвени, както е описано по-горе. Резултатите са дадени в таблица 1.

ТАБЛИЦА 1
Тегловни % осво6оден трамадол
Време (н)	Пример 1	Пример 2х	Пример 3
1	39	35	43
2	52	47	60
4	67	62	84
8	82	78	97
12	90	86	-

* измерено в сърцевината на таблетката.

В опит, включващ 12 здрави доброволци, серумните нива на трамадол след вземане на една таблетка, изготвена съгласно пример 2, е установено, че са като тези, посочени на фигура 1.

Примери 4 и 5. Частици, имащи съставите, дадени в таблица II по-долу, се получават чрез следните процеси:

I. Поставят се ингредиентите (А) и (С) (общо тегло за партида 0,7 kg) в резервоара с вместимост 10 1 на миксер Collette Gral (или друг подобен миксер), снабден с размесващи и гранулиращи лопатки с променлива скорост.

II. Разбъркват се ингредиентите със скорост 150 - 1000 об./min и едновременно се прилага нагряване до агломеризиране на съдър- жанието на резервоара.

III. Сортира се агломеризираният материал чрез прекарването му през Comil и/или Jakson Crockatt за получаване на зърна с кон- тролирано освобождаване.

IV. Нагрява се и се разбърква сортираният материал в резервоара на 10-литров Collette Gral, докато се формират еднакви конгломерати с размери, попадащи в предварително зададен диапазон, при добив, по-голям от 80 %. Процесът продължава приблизително 5 min.

V. Изваждат се конгломератите от миксера и се пресяват през сита с отвори 0,5 и 2 mm за отделяне на конгломератите със съответния размер.

ТАБЛИЦА II
ПРИМЕР	4	5
(а) Трамадол HCI (тегл.%)	50	75
(в) Хидрогенирано растително масло	50	25
(тегл.%)

Пример 6. Проби от частиците, получе- инструментална екипировка, за оформяне на ни в пример 4, се смесват с магнезиев стеарат капсули на едноматрична таблетираща машии пречистен талк, като се използва У-конусна на F 3 Manesty, за да се получават таблети, трошачка или смесителен бункер. Сместа след съдържащи 200, 300 и 400 mg трамадол HCL.

това се компримира с използване на (1) 14x6 Ингредиентите за единична доза са следните:

mm, (2) 16 х 7 mm или (3) 18,6 х 7,5 mm

Таблица III.

Таблетка Ингредиент	mg/таблета
1	2	3
Трамадол НС1	200	300	400
Хидрогенирано растително	200	300	400
масло
Междинно общо тегло	400	600	800
Пречистен талк	12,63	18,95	25,26
Магнезиев стеарат	8,42	12,63	16,84

Таблетките се оценяват от гледна точка на разтварянето им с използване на Рн. Eur. лопатков метод, 100 об./min 01 N HCL.

За оценяване на некомпримираните частици Рн. Eur. лопатката се заменя с Рн. Eur.

5Q мрежа.

Резултатите са показани на таблица IV:

ТАБЛИЦА IV ·
Часове след ЗАПОЧВАНЕ ΗΛ ТЕСТА	ЧАСТИЦИ	ТАбЛЕТкА 1	ТАбЛЕТкА2	ТАбЛЕТкАЗ
%_0СВ0б0ДЕН ТРАМАДОЛ HCI
1	54	16	15	15
2	68	23	20	21
3	76	28	25	25
4	82	32	28	28
6	89	40	35	35
8	93	46	41	40
10	96	50	45	45
12	98	55	49	49
16	100	63	57	56
20	NR	70	63	NR

Тези резултати потвърждават ефективността на таблетирането за намаляване скоростта на освобождаване.

Пример 7. Проби от частиците, получе ни в пример 5, се таблетират, както е описано в пример 3, като ингредиентите за единична доза са следните:

ТАбЛИЦА V
ТАБЛЕТКА ИНГРЕДИЕНТ	МГР/ТАбЛЕТкА
4	5	6
Трамадол HCI	200	300	400
Хидрогенирано растително МАСЛО	66.7	100	133
МеЖдинно общо тегло	266.7	400	533
Пречистен тдлк	7.63	11.44	15.25
Магнезиев стеарат	5.16	7.63	10.17

Таблетките и проби от некомпримирани конгломерати (всяка проба съдържа 400 mg 50 трамадол хидрохлорид) се оценяват чрез метода за разтваряне, описан по-горе. Резултатите са показани в таблица VI:

ТАБЛИЦА VI
Часове след започ- ВАНЕ ΗΛ ТЕСТА	Члстиии	ГдбЛЕТклА	ТлблЕткдБ	ТлбЛЕТклб
% ОСВОбОДЕН ТРАМАДОЛ HCI
1	77	43	40	'42
2	92	64	55	56
3	98	75	65	66
4	100	83	72	73
6	102	94	83	84
8	102	100	91	91
10	102	NR	96	97

Тези резултати показват, че чрез увеличаване на съдържанието на силно водоразтворим на трамадол хидрохлорид (75 % тегл./ тегл. в този пример в сравнение с 50 % тегл./ тегл. в пример 6) може да бъде постигната значително по-голяма скорост на освобождаване на активния ингредиент.

Пример 8.

Повтаря се пример 4, но при следния състав в mg:

mg/таблета

Трамадол HCL200

Хидрогенирано растително масло163

Получените конгломерати се смесват, както е описано в пример 6, със:

mg/таблета

Пречистен талк11,5

Магнезиев стеарат7,66

Сместа след това се компримира, както в пример 6, но чрез използване на 15 mm х 6,5 mm нормални плоски/плоски формоващи матрици със вдлъбнатини за капсулите.

Получените таблетки се оценяват по метода за разтваряне, описан по-горе.

Резултатите са показани в таблица VII.

При експеримент, включващ пет здрави доброволци, плазменият профил, получен след единичен прием на таблетата, е показан на фигура 2, като е показано, като се сравняват с приема на намиращи се в продажба хапчета трамадол от 100 mg.

ТАБЛИЦА VII

ЧАСОВЕ СЛЕД ЗАПОЧВАНЕ НА TFCTA	% ОСВОБОДЕН ТРАМАДОЛ HCI
1	20
2	27
3	32
4	37
6	44
8	50

Продължение

10	55
12	60
16	67
20	73
24	77

Claims (15)

1. Фармацевтичен препарат с контролирано освобождаване под формата на таблета или капсула, съдържащ сфероиди и активен ингредиент, който е вграден в матрица или е нанесен като покритие върху сфероид, при което препаратът е подходящ за дозиране два пъти или веднъж дневно за осигуряване на болкоуспокояване за 12 или 24 h, характеризиращ се с това, че активният ингредиент е трамадол или фармацевтично приложима негова сол, като единичната дозираща форма съдържа от 50 до 400 mg активен ингредиент, пресметнат като трамадол хидрохлорид, а матрицата е матрица с контролирано освобождаване, съдържаща целулозен етер от 1 до 80 тегл. % от препарата и до 60 тегл. % един или повече С₁₂-С₃₆ алифатни алкохоли спрямо крайния препарат, и сфероидът е във формата на матрица за нормално освобождаване, съдържаща активния ингредиент, или инертна сърцевина с покритие, съдържащо активния ингредиент, и с допълнително външно покритие с контролирано освобождаване, съдържащо водонеразтворима целулоза, водоразтворима хидроксиалкил целулоза или акрилен полимер или съполимер.

2. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че целулозният етер е С₂-С_б алкил целулоза.

3. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че С_]-С₆ алкил целулозата е етил целулоза.

4. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 2 или 3, характеризиращ се с това, че съдържа от 1 до 20 % от една или повече алкил целулози.

5. Фармацевтичен препарат съгласно една от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че съдържа от 5 до 30 тегл. % от C₈-C_J0 мастен алкохол.

6. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че мастният алкохол е избран от лаурил алкохол, миристил алкохол и стеарил алкохол.

7. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сфероидите са с външно покритие с контролирано освобождаване, съдържащо етил целулоза.

8. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че активният ингредиент е нанесен като покритие върху инертни зърна, като зърната, съдържащи трамадол, са с външно покритие с контролирано освобождаване.

9. Метод за приготвяне на фармацевтичен препарат съгласно която и да е от претенциите от 1 до 6 във формата на таблета, който включва следните етапи:

а) гранулиране на смес, съдържаща трамадол или фармацевтично подходяща негова сол, в количество, съответстващо на 50 до 400 mg за всяка крайна единична дозираща форма, с една или повече С₂-С₆ алкил целулози в количество, съответстващо на 1 до 80 тегл. % от крайния препарат;

б) смесване на алкил целулозата, съдържаща гранули с 0 - 60 тегл. %, базирани на крайния препарат, с един или повече С₁₂-С₃₆ алифатни алкохоли, и

в) оформяне и притискане на получените гранули, за да се оформят таблети, всяка от които съдържа от 50 до 400 mg активен ингредиент.

10. Метод за приготвяне на фармацевтичен препарат съгласно която и да е от претенциите от 1 до 6, който включва гранулиране на смес, съдържаща трамадол или фарма цевтично подходяща негова сол в количество, съответстващо на 50 до 400 mg от всяка крайна единична дозираща форма, лактоза и една или повече алкил целулози в количество, съответстващо на 1 до 80 тегл. % от крайния препарат, от 0 до 60 тегл. % от един или повече С₂₃-С₃₆ алифатни алкохоли, базирани на крайния препарат, и след това оформяне и притискане на гранулите, за да се формират таблети, всяка от които съдържа от 50 до 400 mg от активния ингредиент.

11. Фармацевтичен препарат, включващ таблета или капсула, съдържащ множество частици с размери в диапазона от 0,1 до 3,0 mm, като препаратът съдържа и активен ингредиент, който е включен в матрица, като препаратът се дозира един или два пъти дневно и осигурява болкоуспокояване за 12 или 24 h, характеризиращ се с това, че активният ингредиент е трамадол или фармацевтично приложима негова сол, като единичната дозираща форма съдържа между 50 и 800 mg трамадол (пресметнато като трамадол хидрохлорид), а матрицата се състои по същество от хидрофобен топим материал, избран от хидрогенирано растително масло, хидрогенирана боброва мас, микрокристалинен восък, пчелен восък, карнуба восък и глицерол моностеарат, при което общото количество на активния ингредиент е от 10 до 90 тегл. % от препарата.

12. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че матрицата включва и материал за модифициране на освобождаването, избран от разтворимите топими материали или раздробен разтворим или неразтворим органичен или неорганичен материал.

13. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 11 или 12, характеризиращ се с това, че таблетата или множеството частици се състоят от хидрогенирано растително масло и активен ингредиент.

14. Фармацевтичен препарат съгласно претенция 11,12 или 13, характеризиращ се с това, че е под формата на таблета, полечена чрез пресоване на множеството частици.

15. Метод за получаване на фармацевтичен препарат съгласно претенциите 11, 12, 13 или 14, който включва поставяне в известен високоскоростен миксер на смес от трамадол или фармацевтично приложима негова сол в раздробена форма и раздробен хидрофобен топим материал, избран от хидрогенирано растително масло, хидрогенирана боброва мас, микрокристалинен восък, пчелен восък, карнуба восък или глицерол моностеарат, като количеството на използвания активен ингредиент е от 10 до 90 тегл. % от крайния препарат и осигурява 50 до 800 mg активен ингредиент във всяка крайна единична дозираща форма, при което получената смес се обработва механично във високоскоростния миксер при подаване на енергия чрез нагревателен кожух и/ или микровълнова радиация до достигане на температура от 40°С или повече, при която сместа се стопява или размеква и оформя агломерати, имащи кохезивна зърнеста структура и неправилна форма, външен вид и размери, следва раздробяване на агломератите за получаване на смес от прах и малки частици, след това механичната обработка продължава във високоскоростния миксер, докато се получат частици с размери от 0,1 до 3,0 mm, които частици или се пълнят в капсули, или се пресоват в таблети, съдържащи от 50 до 800 mg активен ингредиент.