PL177332B1

PL177332B1 - Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu

Info

Publication number: PL177332B1
Application number: PL94326373A
Authority: PL
Inventors: Ronald B. Miller; Stewart T. Leslie; Sandra T.A. Malkowska; Kevin J. Smith; Walter Wimmer; Horst Winkler; Udo Hahn; Derek Allan Prater
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1994-03-09
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1999-10-29
Also published as: GB9404544D0

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostki dawkowanej stanowiacej tabletki lub kap- sulki zawierajace multiczastki o wielkosci w zakresie od 0,1 do 3,0 mm i zawierajace skladnik czynny zawarty w matrycy dopuszczalnych farmaceutycznie srodków pomocniczych, znam ienny tym , ze jako skladnik czynny zawiera tramadol lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, przy czym jednostka dawkowana zawiera od 50 do 800 mg tramadolu ( w przelicze- niu na chlorowodorek tramadolu) a matryce stanowi hydrofobowy topliwy nosnik, wybrany sposród uwodornionego oleju roslinnego, zwlaszcza rycynowego, wosku mikrokrystalicznego, wosku pszczelego, wosku karnauba i monostearynianu gli- cerylu, ewentualnie z dodatkiem substancji modyfikujacej uwalnianie, wybranej sposród glikolu polietylenowego, fosforanu dwuwapniowego lub laktozy, przy czym laczna ilosc skladnika czynnego w preparacie wynosi od 10% do 90% wagowych. 4. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci tabletek lub kapsulek, po- legajacy na umieszczeniu w znanym mieszalniku wysokoobrotowym mieszaniny skladnika czynnego i czastkowego hydro- fobowego topliwego nosnika i obróbce mieszaniny, znam ienny tym, ze stosuje sie tramadol lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól w postaci czastek oraz czastkowy hydrofobowy topliwy nosnik wybrany sposród uwodornionego oleju roslinnego, zwlaszcza rycynowego, wosku mikrokrystalicznego, wosku pszczelego, wosku karnauba 1 monostearynianu gli- cerylu, do mieszaniny ewentualnie dodaje sie substancje modyfikujaca uwalnianie, wybrana sposród glikolu polietylenowe- go, fosforanu dwuwapniowego lub laktozy, przy czym ilosc skladnika czynnego w preparacie wynosi od 10% do 90% wagowych i od 50 mg do 800 mg skladnika czynnego na kazda jednostke dawkowana, podczas obróbki mechanicznej w mie- szalniku wysokoobrotowym stosuje sie szybkosc i wklad energii, poprzez plaszcz grzejny lub promieniowanie mikrofalowe, do uzyskania temperatury zloza 40°C lub powyzej i stopienia lub zmiekkczenia mieszaniny oraz uzyskania aglomeratów majacych kohezyjna strukture granularna i nieregularny ksztalt i wyglad, nastepnie rozbija sie aglomeraty na mieszanine pro- szku i malych czastek, po czym kontynuuje sie obróbke mechaniczna w mieszalniku wysokoobrotowym, az do uzyskania czastek o wielkosci 0,1 do 3,0 mm, którymi w znany sposób napelnia sie kapsulki albo prasuje je na tabletki. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego oraz sposób jego wytwarzania. W szczególności, wynalazek dotyczy preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającego tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Tramadol, który ma nazwę chemiczną. (±)-trans-2-[(dimeevloamino)metyloJ-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol, jest opioidem znieczulającym, aktywnym przy podawaniu doustnym. Preparaty o uwalnianiu tradycyjnym w postaci kapsułek, kropli i czopków, zawieraj ące tramadol.

ffl 332 lub dokładniej jego chlorowodorek, dostępne sąw handlu od wielu lat do leczenia bólu od umiarkowanego do silnego. Preparaty takie, jednakże, nie zapewniały regulowanego uwalniania tramadolu. Ponadto, mimo długotrwałej obecności tramadolu na rynku, preparaty o regulowanym uwalnianiu do podawania doustnego zawierające tramadol jako składnik aktywny nie były uprzednio opisane w literaturze.

Celem wynalazku było uzyskanie preparatu do leczenia bólu o kontrolowanym uwalnianiu tramadolu, odpowiedniego do podawania co najmniej 12 godzin (np. do podawania co 24 godziny).

Zatem, przedmiotem obecnego wynalazku jest preparat o regulowanym uwalnianiu, zawierający tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do podawania doustnego.

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostki dawkowanej stanowiącej tabletki lub kapsułki zawierające multicząstki o wielkości w zakresie od 0,1 do 3,0 mm i zawierającej składnik czynny zawarty w matrycy dopuszczalnych farmaceutycznie środków pomocniczych.

Zgodnie z wynalazkiem preparat charakteryzuje się tym, że jako składnik czynny zawiera tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, przy czym jednostka dawkowana zawiera od 50 do 800 mg tramadolu (w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu) a matrycę stanowi hydrofobowy topliwy nośnik, wybrany spośród uwodornionego oleju roślinnego, zwłaszcza rycynowego, wosku mikrokrystalicznego, wosku pszczelego, wosku kamauba i monostearynianu glicerylu, ewentualnie z dodatkiem substancji modyfikującej uwalnianie, wybranej spośród glikolu polietylenowego, fosforanu dwuwapniowego lub laktozy, przy czym łączna ilość składnika czynnego w preparacie wynosi od 10% do 90% wagowych.

Korzystnie tabletki lub multicząstki składają się z uwodornionego oleju roślinnego i tramadolu.

Preparat korzystnie ma postać tabletki wytworzonej przez sprasowanie multicząstek.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu, polegający na umieszczeniu w znanym mieszalniku wysokoobrotowym mieszaniny składnika czynnego i cząstkowego hydrofobowego topliwego nośnika i obróbce mieszaniny, charakteryzujący się tym, że stosuje się tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w postaci cząstekjako oraz cząstkowy hydrofobowy topliwy nośnik wybrany spośród uwodornionego oleju roślinnego, zwłaszcza rycynowego, wosku mikrokrystalicznego, wosku pszczelego, wosku kamauba i monostearynianu glicerylu, do mieszaniny ewentualnie dodaje się substancję modyfikującą uwalnianie, wybraną spośród glikolu polietylenowego, fosforanu dwuwapniowego lub laktozy, przy czym ilość składnika czynnego w preparacie wynosi od 10% do 90% wagowych i od 50 mg do 800 mg składnika czynnego na każdąjednostkę dawkowaną, podczas obróbki mechanicznej w mieszalniku wysokoobrotowym stosuje się szybkość i wkład energii, poprzez płaszcz grzejny lub promieniowanie mikrofalowe, do uzyskania temperatury złoża 40°C lub powyżej i stopienia lub zmiękczenia mieszaniny oraz uzyskania aglomeratów mających kohezyjną strukturę granularnąi nieregularny kształt i wygląd, następnie rozbija się aglomeraty na mieszaninę proszku i małych cząstek, po czym kontynuuje się obróbkę mechaniczną w mieszalniku wysokoobrotowym, aż do uzyskania cząstek o wielkości 0,1 do 3,0 mm, którymi w znany sposób napełnia się kapsułki albo prasuje je na tabletki.

Odpowiednimi, farmaceutycznie dopuszczalnymi solami tramadolu stosowanymi według wynalazku są sole tradycyjne znane jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Szczególnie korzystny jest chlorowodorek. Preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zapewnia powolne uwalnianie leku w przedłużonym okresie czasu, dzięki czemu działanie leku jest przedłużone ponad czas osiągany przy tradycyjnym dostarczaniu. Korzystnie, preparat taki utrzymuje stężenie leku we krwi w zakresie terapeutycznym przez 12 godzin lub dłużej.

177 332

Obecnie stwierdzono, że przy kontrolowanym uwalnianiu tarmadolu przez ponad co najmniej 12 godzinny okres czasu po podaniu doustnym, szybkość uwalniania in vitro korzystnie odpowiada następującemu procentowemu udziałowi uwolnionego tramadolu:

Tabela 1

Czas (godziny)	% uwolnionego tramadolu
1	0-50
2	0-75
4	3-95
8	10-100
12	20-100
16	30-100
24	50-100
36	>80

Inny korzystny preparat szczególnie odpowiedni do dwukrotnego podawania dziennie dawki, ma szybkość uwalniania in vitro odpowiadającąnastępującemu % udziałowi uwalnianego

Tabela 2

Czas (godziny)	% uwolnionego tramadolu
1	20-50
2	40-75
4	60-95
8	80-100
12	90-100

Jeszcze inny korzystny preparat szczególnie odpowiedni do podawania dawki jeden raz dziennie, ma szybkość uwalniania in vitro odpowiadającą następującemu %o udziałowi uwalnianego tramadolu:

Tabela 3

Czas (godziny)	% uwolnionego tramadolu
1	0-50
2	0-75
4	10-95
8	35-100
12	55-100
16	70-100
24	>90

Jeszcze inny korzystny preparat według wynalazku, również szczególnie odpowiedni do podawania raz dziennie, ma in vitro szybkość uwalniania odpowiadającą następującemu % udziałowi uwolnionego tramadolu.

177 332

Tabela 4

Czas (godziny)	% uwolnionego tramadolu
1	0-30
2	0-40
4	3-55
8	10-65
12	20-75
16	30-88
24	50-100
36	>80

Korzystniej preparat do podawania dawki raz dziennie ma zasadniczo następującą szybkość uwalniania in vitro:

Czas (godziny)	% uwolnionego tramadolu
1	10-30
2	17-37
4	27-47
8	40-60
12	49-69
16	57-77

Inna korzystna szybkość rozpuszczania in vitro podczas uwalniania z preparatu o regulowanym uwalnianiu do podawania dwa razy dziennie według wynalazku wynosi pomiędzy 5 a 50% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 1 godzinie, pomiędzy 10 a 75% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 2 godzinach, pomiędzy 20 a 95 (wagowo) tramadolu uwolnionego po 4 godzinach, pomiędzy 40 a 100% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 8 godzinach, ponad 50% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 12 godzinach, ponad 70% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 18 godzinach i ponad 80% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 24 godzinach.

Ponadto, korzystnie jest, w przypadku preparatu o regulowanym uwalnianiu do podawania dwa razy dziennie, żeby in vivo po 8 godzinach po podaniu doustnym zaabsorbowane zostało pomiędzy 70 a 96% (wagowo) tramadolu, żeby po 10 godzinach zaabsorbowane zostało pomiędzy 77 a 97% (wagowo) tramadolu i po 12 godzinach pomiędzy 80 a 100% (wagowo) tramadolu.

Preparat według wynalazku odpowiedni do podawania dawki dwa razy dziennie może mieć tmaks 1,5 do 8 godzin, korzystnie 2 do 7 godzin a wartość W₅₀ w zakresie 7 do 16 godzin.

Preparat według wynalazku odpowiedni do podawania dawki raz dziennie może mieć tmaks 3 do 6 godzin, korzystnie 4 do 5 godzin a wartość W₅o w zakresie 10 do 33 godzin.

Parametr W₅o określa szerokość profilu plazmy przy 50% Cmaks, tj. okresie, przez który stężenia plazmy sąrówne lub wyższe od 50% stężenia szczytowego. Parametr ten jest oznaczany za pomocą interpolacji liniowej zaobserwowanych danych i oznacza różnicę w czasie pomiędzy pierwszym (lub jednym) przecięciem krzywej wzrastającej a ostatnim (lub jedynym) przecięciem krzywej opadającej, profilu plazmy.

Wymienione tu szybkości uwalniania in vitro, o ile nie zaznaczono inaczej, uzyskano za pomocą pomiaru metodą łopatkową według Farmakopei Europejskiej przy 100 obrotach na minutę w 900 ml 0,1N kwasu solnego w temperaturze 37°C stosując detekcję UV przy długości fali 270 nm.

177 332

Preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera znieczuleniowo skuteczną ilość tramadolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w zakresie 50-800 mg, zwłaszcza 100,200, 300,400 do 600 mg (w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu) na pojedyńczą dawkę.

Korzystna postać jednostki dawkowanej zgodnie z wynalazkiem obejmuje kapsułkę wypełnioną cząstkami o regulowanym uwalnianiu zasadniczo zawierającą składnik czynny, hydrofobowy łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik i ewentualnie hydrofilowy modyfikator uwalniania. W szczególności, cząstki o regulowanym uwalnianiu korzystnie sporządza się sposobem, który obejmuje sporządzenie mieszaniny suchego składnika czynnego i łatwotopliwych materiałów regulujących uwalnianie, a następnie mechaniczną obróbkę mieszaniny w szybkoobrotowym mikserze przy wkładzie energii wystarczającym do stopienia lub zmięknięcia łatwotopliwego materiału, w wyniku czego tworzą się cząstki ze składnikiem czynnym. Uzyskane cząstki, po ochłodzeniu, dogodnie przesiewa się otrzymując cząstki o wielkości w zakresie od 0,1 do 0,3 mm, korzystnie 0,25 do 2,0 mm.

Stosując taką technikę przerobową stwierdzono, że aby najłatwiej uzyskać pożądaną charakterystykę uwalniania (zarówno omówionego powyżej uwalniania in vivo jak i in vitro) przerabiana kompozycja powinna zawierać dwa podstawowe składniki, a mianowicie:

a) tramadol lub jego sól, i

b) hydrofobowy łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik; ewentualnie razem z

c) substancją modyfikującą uwalnianie, wybraną spośród glikolu polietylenowego, fosforanu dwuwapniowego lub laktozy. Stwierdzono, że całkowita ilość tramadolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w kompozycji może się zmieniać w szerokich granicach na przykład od 10 do 90% wagowo.

Łatwotopliwy składnik hydrofobowy (b) powinien być materiałem hydrofobowym takim jak wosk lub olej naturalny lub syntetyczny, na przykład uwodorniony olej roślinny, zwłaszcza rycynowy, wosk mikrokrystaliczny, wosk pszczeli, wosk Carnauba lub monostearynian glicerylu, odpowiednio o temperaturze topnienia 35-140°C, korzystnie 45-110°C.

Sposób wytwarzania preparatu według wynalazku obejmuje:

a) mechaniczną obróbkę w szybkoobrotowym mikserze mieszaniny tramadolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci rozdrobnionych cząstek i cząsteczkowego, łatwotopliwego nośnika mającego temperaturę topnienia od 35 do 140°C i ewentualnie substancji modyfikującej uwalnianie, wybranej spośród glikolu polietylenowego, fosforanu dwuwapniowego lub laktozy z szybkościąi wkładem energii, który pozwala nośnikowi lub rozcieńczalnikowi stopić się lub zmięknąć, na skutek czego tworzą się aglomeraty,

b) zmiażdżenie większych aglomeratów z wytworzeniem ziarna o regulowanym uwalnianiu; i

c) kontynuowanie obróbki mechanicznej

d) ewentualne powtórzenie etapów (c) i ewentualnie (b) jeden lub więcej razy.

Proces ten umożliwia uzyskanie wysokiej wydajności (ponad 80%) cząsteczek o pożądanym zakresie wielkości, o pożądanej jednolitej szybkości uwalniania tramadolu lub jego soli.

Otrzymane cząstki przesiewa się w celu wyeliminowaniajakiegokolwiek materiału o wielkości za dużej lub za małej, po czym sporządza się pożądane postacie dawki na przykład przez zakapsułkowanie do twardych kapsułek żelatynowych zawierających wymaganą dawkę substancji aktywnej lub przez sprasowanie na tabletki.

Sposobem według wynalazku, korzystnie cały tramadol lub jego sól dodaje się w etapie a) razem z główną porcją stosowanego hydrofobowego łatwotopliwego nośnika do regulowanego uwalniania. Korzystnie ilość łatwotopliwego nośnika do regulowanego uwalniania dodawana w etapie a) wynosi pomiędzy 10 a 90 % wagowych całej ilości składników dodawanych w całej operacji wytwarzania, korzystnie pomiędzy 20% a 70% wagowych.

Etap a) procesu można prowadzić w tradycyjnych szybko obrotowych mikserach ze standardowym wnętrzem ze stali kwasoodpornej np. w mikserze Collette Vactron 75 lub równorzędnym. Proces mieszania prowadzi się do uzyskania temperatury około 40°C lub powyżej i

177 332 nabrania przez otrzymaną mieszaninę spójnej granulowanej tekstury, przy wielkości cząstek w zakresie od około 1 -3 mm do miałkiego proszku w przypadku niezagregowanego materiału pierwotnego. Taki materiał ma wygląd aglomeratów, które po ochłodzeniu poniżej 40°C mają integralność strukturalną i odporność na zgniecenie w palcach. Na tym etapie aglomeraty mają nieregularną wielkość, kształt i wygląd.

Aglomeraty korzystnie pozostawia się do ochłodzenia. Temperatura, do której ochładzają się nie jest istotna i dogodną temperaturą jest temperatura od pokojowej do 37° C.

Aglomeraty miażdży się dowolnym odpowiednim sposobem za pomocą którego rozdrabnia się za duże aglomeraty i tworzy mieszaninę proszku i małych cząsteczek, korzystnie o średnicy poniżej 2 mm. Korzystne jest prowadzenie sortownia przy użyciu granulatora Jackson Crockatt z zastosowaniem sit o odpowiedniej wielkości lub Comil zprzesiewaczem o odpowiedniej wielkości. Stwierdzono, że jeśli zastosuje się zbyt małą wielkość oczek w sicie stosowanym w wyżej wymienionym urządzeniu, aglomeraty będątopnieć w trakcie działania bijaka lub napędzanego wirnika i będą zatykały sito i przeszkodzą dalszemu przechodzeniu mieszaniny, obniżając tym sposobem wydajność. Wielkość sita 12 mesh (1,68 mm) uznano na odpowiednią.

Sortowany materiał zawraca się do szybkoobrotowego miksera i kontynuuje się obróbkę. Przyjmuje się, że prowadzi to do scementowania drobniejszych cząstek na cząstki o jednolitym zakresie wielkości.

W korzystnej postaci sposobu według wynalazku obróbkę sortowanego materiału kontynuuje się dotąd, aż stosowany łatwotopliwy hydrofobowy zacznie mięknąć (topnieć), po czym ewentualnie dodaje się dalsząporcję łatwotopliwego materiału hydrofobowego. Mieszanie kontynuuje się dotąd, aż mieszanina przekształci się w cząstki o wielkości w pożądanym ustalonym z góry zakresie.

W celu zapewnienia jednolitego wkładu energii do składników w szybkoobrotowym mikserze korzystnie dostarcza się co najmniej część energii za pomocą energii mikrofalowej.

Energia może również być dostarczana za pomocą innych środków takichjak płaszcz grzejny lub poprzez wirnik miksera i łopatki rozdrabniacza.

Po sformowaniu cząstki chłodzi się lub odstawia do ochłodzenia i mogą one następnie być przesiane w celu usunięcia jakiegokolwiek materiału o za dużej lub za malej wielkości. .

Otrzymane cząstki mogą być stosowane do sporządzania jednostek dawkowanych, np. w postaci tabletek lub kapsułek sposobem znanym jako taki.

Stwierdzono, że cząstki zawierające tramadol lub jego sól wytworzone w obróbce ze stapianiem, jak opisano w zgłoszeniu patentowym PCT/SE93/00225 i sposobem opisanym i zastrzeżonym w naszym poprzednim niepublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 9324045.5 z dnia 23 listopada 1993 jak również sposób tutaj opisany, są szczególnie przydatne do przerobu w postaci tabletek.

Zgłoszenie PCT/SE93/00225 opublikowano pod numerem WO93/18753. Omówiono w nim peletyzację w mieszalniku silnie ścinającym takim jak mieszalnik silnie ścinający opisany w opisie patentowym US 5030400. W opisie US 5030400 mieszalniki takie są określane jako mieszalniki wysokoobrotowe.

Stwierdzono, że odpowiedni dobór materiałów stosowanych do formowania cząsteczek i tabletkowania oraz proporcji w których są one stosowane, umożliwiają znaczny stopień regulowania końcowego rozpuszczania i szybkości uwalniania tramadolu lub jego soli ze sprasowanych tabletek.

Zwykle, dla sformowania tabletek według wynalazku, cząstki sporządzone jak opisano powyżej, miesza się z zarobkami do tabletkowania np. zjednąlub kilkoma standardowymi zarobkami takimi jak rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa, środki wspomagające przesypywanie, środki dezintegrujące, środki powierzchniowo czynne lub rozpuszczalne w wodzie materiały polimeryczne.

Odpowiednimi rozcieńczalnikami są np. celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i fosforan dwuwapniowy. Odpowiednimi środkami smarującymi są np. stearynian magnezu i fumaran so8

177 332 dowo stearylowy. Odpowiednimi spoiwami sąnp. hydroksypropylometyloceluloza, poliwidon i metyloceluloza.

Odpowiednimi środkami dezintegrującymi są skrobia, glikolan sodowo skrobiowy, krospowidon (nierozpuszczalny poliwinylopirolidon) i kroskarmeloza sodowa (sól sodowa wewnętrznie usieciowanej karboksymetylocelulozy).

Odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi sąPoloksamer 188^R (blokowy kopolimer poli(oksyetylen)-poli (oksypropylen), polisorbat 80 (monooleinian polioksyetyleno20-sorbitanu) i laurylosiarczan sodowy. Odpowiednimi środkami poprawiającymi zsypywalność są talk i bezwodna koloidalna krzemionka.

Odpowiednimi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie sąPEG o ciężarze cząstkowym w zakresie 1000 do 6Οθ0.

W celu wyprodukowania tabletek według wynalazku, cząstki wytworzone zgodnie z wynalazkiem miesza się i ewentualnie łączy z pożądaną zaróbką lub zarobkami, o ile są one stosowane, sposobami tradycyjnymi np. w mieszalniku stożkowym lub skrzyniowym i otrzymaną mieszaninę sprasowuje się zgodnie z tradycyjnątechnologiątabletkowania za pomocąmatrycy o odpowiedniej wielkości. Tabletki można produkować przy użyciu tradycyjnej tabletkarki i w wykonaniu opisanym poniżej tabletki produkuje się w standardowej tabletkarce obrotowej F3 Manesty lub Kilian RLE15, z pojedyńcząmatrycą.

Ogólnie rzecz biorąc, stwierdzono, że nawet z wysoce rozpuszczalnym w wodzie środkiem czynnym takimjak tramadol lub jego sól, tabletki sporządzone przez sprasowanie sposobami tradycyjnymi dająbardzo małe szybkości uwalniania składnika czynnego np. odpowiadające uwalnianiu przez okres dłuższy niż 24 godziny, na przykład 36 godzin. Stwierdzono, że profil krzywej uwalniania może być dopasowany do wymagań wieloma sposobami. Na przykład większa zawartość leku będzie się wiązać ze zwiększonymi szybkościami uwalniania; zastosowanie w cząstkach wyższych udziałów rozpuszczalnego w wodzie materiału łatwotopliwego lub środka powierzchniowo czynnego w tabletkowanym preparacie będzie również wiązać się z wyższą szybkością uwalniania składnika aktywnego. Przez regulowanie względnych ilości tych składników, możliwe jest dopasowywanie profilu uwalniania tramadolu lub jego soli.

Dla lepszego zrozumienia wynalazku podano następujące przykłady jedynie w celu jego zilustrowania.

Przykład Ii II

Multicząstki o składzie podanym poniżej wtabeli 5 sporządzono w następujących etapach:

i. umieszczono składniki (a) i (b) całkowity ciężar szarży 0,7 kg) w czaszy o pojemności 10 litrów miksera Collette Grał (lub równorzędnego) wyposażonego w łopatki mieszające i gamulujące o zmienne szybkości mieszania;

ii. mieszano składniki z szybkością około 150-1000 obr/minutę, doprowadzając ciepło, aż do zaglomerowania zawartości czaszy;

iii. przesortowano zaglomerowany materiał przez przepuszczenie przez granulator Comil i/lub Jackson Crockatt, otrzymując ziarno o regulowanym uwalnianiu;

iv. ogrzewano i mieszano przesortowany materiał w 10 litrowej czaszy miksera Collette Grał, aż do powstaniajednolitych multicząstek o pożądanym, ustalonym z góry zakresie wielkości z wydajnością powyżej 80%; trwa to około 5 minut.

v. wyładowano multicząstki z i przesiano w celu oddzielenia multicząstek pomiędzy sitami o otworach 0,5 i 2 mm

Tabela 5

Przykład	I	II
(a) Tramadol HCl (% wagowe)	50	75
(b) uwodorniony olej roślinny (% wagowe)	50	25

177 332

Przykład III

Próbki cząstek z przykładu I zmieszano ze stearynianem magnezu i oczyszczonym talkiem stosując mieszalnik stożkowy lub skrzyniowy. Mieszaninę sprasowano następnie stosując oprzyrządowanie w kształcie kapsułki o wymiarach (1) 14x6 mm, (2) 16x7 nn lub (3) 18,6x7,5 nm, na pojedyńczej matrycy tabletkarki F3 Manesty, otrzymując tabletki zawierające 200,300 i 400 mg chlorowodorku tramadolu. Ilość składników na pojedyńcządawkę była następująca.

Tabela 6

Składnik	Tabletka	mg/tabletkę
1	2	3
Chlorowodorek tramadolu	200	300	400
Uwodorniony olej roślinny	200	300	400
Łącznie	400	600	800
Oczyszczony talk	12,63	18,95	25,26
Stearynian magnezu	8,42	12,63	16,84

Tabletki oceniano przez rozpuszczanie metodą łopatkową według Farmakopei Europejskiej, 100 obr/min., 0,1N HCl.

W celu oceny niesprasowanych cząstek metodę łopatkową według Farmakopei Europejskiej zastąpiono zmodyfikowaną metodą koszyczkowąwedług Farmakopei Europejskiej. Wyniki przedstawiono w tabeli 7 poniżej:

Tabela 7

% uwolnionego chlorowodorku tramadolu
Godziny rozpoczęcia testu	Cząstki	Tabletka 1	Tabletka 2	Tabletka 3
1	54	16	15	15
2	68	23	20	21
3	76	28	25	25
4	82	32	28	28
6	89	40	35	35
8	93	46	41	40
10	96	50	45	45
12	98	55	49	49
16	100	63	57	56
20	NR	70	63	NR

Wyniki te potwierdzają skuteczność tabletkowania w celu zmniejszenia szybkości uwalniania

Przykład IV

Próbki cząstek z przykładu III tabletkowano następnie stosując postępowanie podobne do podanego w przykładzie I i II i poniższe ilości składników na jednostkę dawkowaną:

177 332

Tabela 8

Składnik	Tabletka	mg/tabletkę
4	5	6
Chlorowodorek tramadolu	200	300	400
Uwodorniony olej roślinny	66,7	100	133
Łącznie	266,7	400	533
Oczyszczony talk	7,63	11,44	15,25
Stearynian magnezu	5,16	7,63	10,17

Tabletki i próbki niesprasowanych multicząstek (każda próbka zawierała 400 mg chlorowodorku tramadolu) oceniano metodą rozpuszczania również opisaną powyżej. Wyniki przedstawiono w tabeli 9 poniżej.

Tabela 9

% uwolnionego chlorowodorku tramadolu
Godziny od rozpoczęcia testu	Cząstki	Tabletka 4	Tabletka 5	Tabletka 6
1	77	43	40	42
2	92	64	55	56
3	98	75	65	66
4	100	83	72	73
6	102	94	83	84
8	102	100	91	91
10	102	NR	96	97

Wyniki te pokazują że przez zwiększenie wsadu wysoko rozpuszczalnego w wodzie chlorowodorku tramadolu (75% wag/wag w tym przykładzie w porównaniu z 50% wag/wag w przykładzie III) można uzyskać znacznie szybsze uwalnianie składnika aktywnego.

Przykład V

Powtórzono przykład I, z następującym składem

Chlorowodorek tramadolu	200 mg/tabletkę
Uwodorniony olej rośliny	163,0 mg/tabletkę

Otrzymany materiał wieloziarnisty zmieszano tak jak opisano w przykładzie III z następującymi składnikami:

Oczyszczony talk	11,5 mg/tabletkę
Stearynian magnezu	7,66 mg/tabletkę

Mieszaninę tę następnie sprasowano takjak opisano w przykładzie III, ale stosując normalne płaskie/płaskie matryce w kształcie wklęsłej kapsułki o wymiarach 15 mm x 6,5 mm.

Otrzymane tabletki oceniano następnie przez rozpuszczanie metodąopisanąpowyżej. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli.

177 332

Godziny od rozpoczęcia testu	% uwolnionego tramadolu. HCl
1	20
2	27
3	32
4	37
6	44
8	50
10	⁵⁵
12	60
16	67
20	73
24	77

W próbie przeprowadzonej na pięciu zdrowych ochotnikach mężczyznach, profil stężenia w plazmie z podania pojedynczej dawki powyższej tabletki przedstawiono na Fig. 1 w porównaniu z podaniem preparatu tramadolu w postaci kropli 100 mg (Tramal).

177 332

Profil średniego stężenia w osoczu

-Θ- OD tabletka 200 mg -a- krople Tramal 100 mg

Fig. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostki dawkowanej stanowiącej tabletki lub kapsułki zawierające multicząstki o wielkości w zakresie od 0,1 do 3,0 mm i zawierające składnik czynny zawarty w matrycy dopuszczalnych farmaceutycznie środków pomocniczych, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, przy czym jednostka dawkowana zawiera od 50 do 800 mg tramadolu (w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu) a matrycę stanowi hydrofobowy topliwy nośnik, wybrany spośród uwodornionego oleju roślinnego, zwłaszcza rycynowego, wosku mikrokrystalicznego, wosku pszczelego, wosku karnauba i monostearynianu glicerylu, ewentualnie z dodatkiem substancji modyfikującej uwalnianie, wybranej spośród glikolu polietylenowego, fosforanu dwuwapniowego lub laktozy, przy czym łączna ilość składnika czynnego w preparacie wynosi od 10% do 90% wagowych.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że tabletka lub multicząstki zawierająuwodomiony olej roślinny i tramadol.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać tabletki wytworzonej przez sprasowanie multicząstek.
4. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci tabletek lub kapsułek, polegający na umieszczeniu w znanym mieszalniku wysokoobrotowym mieszaniny składnika czynnego i cząstkowego hydrofobowego topliwego nośnika i obróbce mieszaniny, znamienny tym, że stosuje się tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w postaci cząstek oraz cząstkowy hydrofobowy topliwy nośnik wybrany spośród uwodornionego oleju roślinnego, zwłaszcza rycynowego, wosku mikrokrystalicznego, wosku pszczelego, wosku kamauba i monostearynianu glicerylu, do mieszaniny ewentualnie dodaje się substancję modyfikującąuwalnianie, wybraną spośród glikolu polietylenowego, fosforanu dwuwapniowego lub laktozy, przy czym ilość składnika czynnego w preparacie wynosi od 10% do 90% wagowych i od 50 mg do 800 mg składnika czynnego na każdąjednostkę dawkowaną, podczas obróbki mechanicznej w mieszalniku wysokoobrotowym stosuje się szybkość i wkład energii, poprzez płaszcz grzejny lub promieniowanie mikrofalowe, do uzyskania temperatury złoża 40°C lub powyżej i stopienia lub zmiękkczenia mieszaniny oraz uzyskania aglomeratów mających kohezyjną strukturę granularną i nieregularny kształt i wygląd, następnie rozbija się aglomeraty na mieszaninę proszku i małych cząstek, po czym kontynuuje się obróbkę mechaniczną w mieszalniku wysokoobrotowym, aż do uzyskania cząstek o wielkości 0,1 do 3,0 mm, którymi w znany sposób napełnia się kapsułki albo prasuje je na tabletki.