CZ289650B6

CZ289650B6 - Způsob výroby léčiva, uvolňujícího kontrolovatelně jeho účinnou látku

Info

Publication number: CZ289650B6
Application number: CZ19942866A
Authority: CZ
Inventors: Ronald Brown Miller; Stewart Thomas Leslie; Sandra Therese Antoinette Malkowska; Derek Allan Prater; Trevor John Knott; Joanne Heafield; Deborah Challis
Original assignee: Euro-Celtique S.A.
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 2002-03-13
Also published as: NO944473L; BG62429B1; EP0654263B1; AU682223C; CZ286694A3; NZ264953A; NO944473D0; CN1121213C; EP0654263A1; IL111709A; FI945476A; DE69429710D1; FI113335B; ES2168290T3; NO314124B1; HUT74910A; DK0654263T3; HU217205B; AU7901594A; CN1116521A

Abstract

a) Ve vysokorychlostn m mix ru se mechanicky zpracov v sm s stic · inn l tky l iva a stic hydrofobn ho a/nebo hydrofiln ho taviteln ho nosi e nebo °edidla, maj c ho teplotu t n 35 a 150 .degree.C, p°i rychlosti a p° vodu energie, p°i nich nast v taven nebo m knut nosi e nebo °edidla za vzniku aglomer t , a b) vznikl aglomer ty se po odstran n z mix ru rozet°ou na stice l iva uvol uj c ho kontrolovateln jeho · innou l tku.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby léčiva, uvolňujícího kontrolovatelně účinnou látku. Jedná se o výrobu farmaceutických dávkových forem pro použití u lidí nebo pro veterinární použití, s výhodou částic, trvale uvolňujících účinnou složku, přičemž tyto částice mají průměr v rozmezí od 0,1 do 3,0 mm. Takové částice mohou obsahovat analgetika, jako je morfin nebo jiné složky. Vynález se také týká dávkových forem, získaných zpracováním výše uvedených částic, jako jsou tablety, čípky nebo pesary.

Dosavadní stav techniky

Patentová přihláška PCT/SE93/00225 uveřejněná pod č. WO 93/18753 popisuje způsob přípravy pilulek s trvalým uvolňováním účinné složky, jež zahrnuje tabletování směsi obsahující lék v jemně rozmělněné formě a pojivo; způsob je charakterizovaný tím, že:

(a) v částicích je pojivo ve formě, jež sestává z jedné nebo více ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné, vosku podobné složky (složek) s teplotou tání nad 40 °C a (b) tabletovací stupeň se provádí mechanickým zpracováním ve vysoce účinném míchacím zařízení, do něhož se přivádí dostatečné množství energie ktomu, aby došlo k roztavení pojivá a k tabletování.

Způsoby, které patří do těchto druhů výrobních způsobů se též označují jako „tavně-tabletovací“ způsoby. Bylo zjištěno, že při provádění těchto způsobů se používá komerčně dostupného výrobního zařízení se standardním vnitřkem z nerezavějící oceli, což je způsob, který je také popsaný v Schaefer a kol. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(8), 12491277(1990) a vTaggart a kol. (Intemational Joumal of Pharmaceutics 19(1984) 139-148), přičemž bývá výtěžek tablet o výhodné velikosti částic pouze 30 až 60 % v porovnání s teoretickým výtěžkem. Používání částic o širším rozmezí velikosti vede ke zvýšení výskytu chybného in vitro vyvíjení a nereprodukovatelnému chování.

Je tedy potřeba nalézt komerční způsob výroby částic s uspokojivou regulovanou rychlostí vyvíjení účinné složky, přičemž se dosahuje vyššího výtěžku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby léčiva, uvolňujícího kontrolovatelně jeho účinnou látku. Při tomto způsobu se

a) ve vysokorychlostním mixéru mechanicky zpracovává směs částic účinné látky léčiva a částic hydrofobního a/nebo hydrofilního tavitelného nosiče nebo ředidla, majícího teplotu tání 35 až 150 °C, při rychlosti a přívodu energie, při nichž nastává tavení nebo měknutí nosiče nebo ředidla za vzniku aglomerátů, a

b) vzniklé aglomeráty se po odstranění z mixéru rozetřou na částice léčiva uvolňujícího kontrolovatelně jeho účinnou látku.

S výhodou se částice léčiva získávané ve stupni b) ještě znovu mechanicky zpracovávají ve vysokorychlostním mixéru ve stupni c).

-1 CZ 289650 B6

Při způsobu podle tohoto vynálezu se výhodně dále během stupně c) opět přidává nosič nebo ředidlo.

Nosič nebo ředidlo se přidává výhodně během stupně c) v množství 5 až 75 % hmotn., vztaženo na celkové množství léčiva.

S výhodou se dále stupeň c) a popřípadě b) opakují alespoň jedenkrát.

Při jednom výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu se mechanicky zpracovávají částice léčiva vybraného ze skupiny zahrnující oxykodon nebo diamorfin, tramadol, hydromorfon, diltiazem, neproxen, ibuprofen, indomethacin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Při způsobu podle vynálezu se s výhodou během mechanického zpracování přivádí do směsi teplo mikrovlnným zářením.

Nebo se při způsobu podle vynálezu do směsi přivádí pouze část tepla mikrovlnným zářením.

S výhodou se jako hydrofobní tavitelný nosič nebo ředidlo zpracovává vosk.

Obvykle se zpracovává vosk vybraný ze skupiny zahrnující hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk, kamaubský vosk, mikrokrystalický vosk a glycerolmonostearát.

Při způsobu podle tohoto vynálezu se s výhodou mechanicky zpracovává hydrofobní nosič nebo ředidlo s teplotou tání 45 až 90 °C.

Jako hydrofobní nosič nebo ředidlo se s výhodou zpracovává hydrogenovaný rostlinný olej nebo hydrogenovaný ricinový olej. '

Způsobem podle vynálezu s výhodou zpracovává částicové léčivo vybrané ze skupiny zahrnující morfin, tramadol, hydromorfon, diltiazem, naproxen, ibuprofen, indomethacin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Při posléze uvedených třech provedeních vynálezu se výhodně během zpracování přivádí do směsi teplo mikrovlnným zářením.

Popřípadě se do zpracovávané směsi přivádí pouze část tepla mikrovlnným zářením.

Při jiném provedení způsobu podle vynálezu se s výhodou ve stupni a) mechanicky zpracovává směs částic účinné látky léčiva a hydrofílního tavitelného nosiče.

Způsobem podle tohoto vynálezu se výhodně jako hydrofilní tavitelný nosič mechanicky zpracovávají polyethylenglykolestery mastných kyselin nebo polyethylenpolypropylenglykoly o molekulové hmotnosti 1000 až 20 000, s výhodou 1000 až 6000.

S výhodou se tavitelný nosič nebo tavitelné ředidlo přidává postupně během mechanického zpracovávání.

Způsobem podle tohoto vynálezu se získává vyšší výtěžek částic (nad 80 %) s žádaným rozsahem jejich velikosti a vyrábí se výhodněji produkt s reprodukovatelnými a regulovatelnými charakteristikami uvolňování účinné látky in vitro. Získávané částice lze třídit pomocí síta, aby bylo možné vyloučit nežádoucí velikosti částic nebo nežádoucí látky, když se formují do žádaných dávkových jednotek, např. při zapouzdřování do pevných želatinových tobolek obsahujících požadovanou dávku aktivní složky nebo při tabletování, plnění do sáčků nebo tavení do čípků, pesarů nebo tvarování do jiných vhodných dávkových forem.

-2CZ 289650 B6

Lék může být rozpustný nebo nerozpustný ve vodě. Ve vodě rozpustné léky se obvykle používají v množstvích, kdy je např. obsah do 90 % hmotnostních ve výsledných částicích; ve vodě nerozpustné léky se používají ve vyšších množstvích, např. do 99 % hmotnostních ve výsledných částicích; jako příklady ve vodě rozpustných léků lze uvést zde podle tohoto vynálezu v následujících příkladech morfin, hydromorfon, diltiazem, diamorfin a tramadol a jejich farmaceuticky přijatelné soli; ve vodě nerozpustnými léky, jež mohou být použity při způsobu podle tohoto vynálezu jsou například naproxen, ibuprofen, indomethacin a nifedipin.

Mezi aktivními složkami, jež mohou být použity při způsobu podle tohoto vynálezu jsou následující:

Analgetika:

Dihydrokodein, Hydromorfon, Morfin, Diamorfin, Fentanyl, Alflentanil, Sufentanyl, Pentazocin, Buprenorfin, Neofopam, Dextropropoxyfen, Flupirtin, Tramadol, Oxykodon, Metamizol, Propyfenazon, Fenazon, Nifenazon, Paracetamol, Fenylbutazon, Oxyfenbutazon, Mofebutazon, kyselina acetylsalicylová, Diflunisal, Flurbiprofen, Ibuprofen, Diklofenak, Ketoprofen, Indomethacin, Naproxen, Meptazinol, Methadon, Pethidin, Hydrokodon, Meloxicam, Fenbufen, Mefenamová kyselina, Piroxicam, Tenoxicam, Azapropazon, Kodein.

Antialergetika:

Feniramin, Dimethinden, Terfenadin, Astemizol, Tritoqualin, Loratadin, Doxylamin, Mequitazin, Dexchlorfeniramin, Triprolidin, Oxatomid.

Antihypertonika:

Klonidin, Moxonidin, Methyldopa, Doxazosin, Prazosin, Urapiridil, Terazosin, Minoxidil, Dihydralazin, Deserpidin, Acebutatol, Alprenolol, Atenolol, Metoprolol, Bupranolol, Penbutolol, Propranolol, Esmolol, Bisoprolol, Ciliprolol, Sotalol, Metipranolol, Nadolol, Oxprenolol, Nifedipin, Nikadipin, Verapamil, Diltiazem, Felodipin, Nimodipin, Flunarizin, Quinapril, Lisinopril, Captopril, Ramipril, Fosinopril, Cilazapril, Enalapril.

Antibiotika:

Demoklocyklin, Doxycyklin, Lymecyklin, Minocyklin, Oxytetracyklin, Tetracyklin, Sulfametopyrazin, Ofloxacin, Ciproflaxacin, Aerosoxacin, Amoxycilin, Ampicilin, Bekampicilin, Piperacilin, Pivampicilin, Cloxacilin, Penicilín V, Flukloxacilin, Erythromycin, Metronidazol, Klindamycin, Trimethoprim, Neomycin, Cefaklor, Cefadroxil, Cefixim, Cefpodoxim, Ceroxin, Cefalexin, Cefradin.

Bronchodilatanty/antiastmatika:

Pirbuterol, Orciprenalin, Terbutalin, Fenoterol, Klenbuterol, Salbutamol, Prokaterol, Theofylin, Cholontheofylinat, Theofylin-ethylenediamin, Ketofen.

Antiarytmika:

Viquidil, Prokainamid, Mexiletin, Tokainid, Propafenon, Ipratropium.

-3CZ 289650 B6

Centrálně působící látky:

Amantadin, Levodopa, Biperiden, Benzotropin, Bromkriptin, Procyklodin, Moklobemid, Tranylcypromid, Klomipramin, Maprotilin, Doxepin, Opipramol, Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Fluroxamin, Fluoxetin, Paroxetine, Trazodone, Viloxazine, Flufenazin, Perfenazin, Promethazin, Thioridazin, Triflupromazin, Prothipendyl, Tiotixen, Chlorprothixen, Haloperidol, Pipamperon, Pimozid, Sulpirin, Fenethyllin, Methylfenildat, Trifluoperazin, Thioridazin, Oxazepam, Lorazepam, Bromoazepam, Alprazolam, Diazepam, Klobazam, Buspiron, Piracetam.

Cytostatické a metastázové inhibitory:

Melfalan, Cyklofosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Lomustin, Busulfan, Prednimustin, Fluoouracil, Methotrexat, Merkaptopurin, Thioguanin, Hydroxykarbamid, Altretamin, Prokarbazin.

Antimigrenika:

Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pizotifen.

Gastrointestinální:

Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Roxatidin, Pirenzipin, Omeprazol, Misoprostol, Proglumid, Bromoprid, Metoklopramid.

Orální antidiabetika:

Tobutamid, Glibenklamid, Glipizid, Gliquidon, Gliborurid, Tolazamid, Acarbosa, a farmaceuticky účinné soli nebo estery výše uvedených látek a kombinací dvou nebo více nebojejich solí nebo esterů.

Hydrolýza léků nejčastěji představuje nej důležitější způsob rozkladu léku. Analýza souboru údajů o stabilitě je v: Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, Chemical stability of pharmaceutical. Příručka pro farmaceuty, druhé vydání, New York: John Wiley and Sons, 1986, standardní text, ukazuje jak více než 70 % léků bylo studováno při hydrolytických degradačních reakcích. Z nich je 61,4% klasifikováno jako reakce derivátů karboxylových kyselin (estery, amidy, thiolové estery, laktamy, imiudy), 20 % karboxylových derivátů (iminy, oximy), 14,3 % nukleofilních substitucí, a 4,3 % derivátů kyseliny orthofosforečné. Zvláště náchylné jsou třídy léků cefalosporiny, peniciliny a barbituráty.

Způsob podle toho vynálezu může být s výhodou použit k přípravě dávkových forem obsahujících aktivní látky, jež jsou výše uvedené, které jsou nestabilní za přítomnosti vody, např. diamorfm. Podle tohoto vynálezu lze získat stabilní formulace takových léků, mající obvyklé normální nebo regulované charakteristiky uvolňování účinné složky.

Při výhodném způsobu podle tohoto vynálezu se použije morfinsulfát nebo jiný ve vodě rozpustný lék, např. tramadol, v množství takovém, aby ve výsledných částicích byl obsah mezi méně než 1 % hmotnostní a 90 % hmotnostními, zejména mezi 45 % hmotnostních a 75 % hmotnostních aktivní složky u produktu s vysokou dávkou a např. méně než 1 % hmotnostní až 45 % hmotnostních u produktu s nízkou dávkou.

Při způsobu podle tohoto vynálezu je výhodné, když se veškerý lék přidává v kroku (a) spolu s hlavním podílem hydrofilního nebo hydrofobního tavitelného nosiče nebo ředidla, jež se používá pro daný produkt. Výhodné množství tavitelného nosiče nebo ředidla přidávaného v kroku (a) je mezi např. 10 % hmotnostních a méně než 99 % hmotnostních celkové hmotnosti přidávané složky do celkové výrobní operace.

-4CZ 289650 B6

Tavitelný nosič nebo ředidlo mohou být přidávány postupně během mechanických zpracovatelských kroků (a) nebo (c).

Množství přidávaného tavitelného nosiče nebo ředidla v kroku (c) je s výhodou mezi 5 % hmotnostními a 75 % hmotnostními celkové hmotnosti přidávaných ingrediencí.

Stupeň (a) způsobu se může provádět v obvyklých vysoce účinných mixérech s vnitřkem z nerezavějící oceli, např. Collete Vactron 75 nebo ekvivalentních mixérech. Směs se zpracovává, až dosáhne teploty nad 40 °C a u výsledné směsi se dosáhne kohezní granulové textury, s velikostí částic v rozmezí od 1 do 3 mm až po jemný prášek v případě neagregovaného původního materiálu. Takový materiál v případě níže popsaného provedení, má vzhled aglomerátů, čehož se dosáhne ochlazením pod 40 °C; strukturálně působí celistvým dojmem a je rezistentní při pokusu drobit materiál mezi prsty. V tomto stupni mají aglomeráty nepravidelnou velikost, tvar a vzhled.

Aglomeráty se s výhodou podrobí ochlazení. Teplota, na kterou se chladí, není rozhodující a hodnota teploty se pohybuje v rozmezí od teploty místnosti do teploty 41 °C, což je obvykle v rozmezí od teploty místnosti do teploty 41 °C, což je obvykle používaná teplota při takovém způsobu.

Tyto aglomeráty se rozdrobí nějakým vhodným způsobem, který umožní připravit výše uvedenou velikost a získá se směs prášku a malých částic, s výhodou o velikosti pod 2 mm. Běžně je výhodné provádět klasifikaci za použití Jackson Crockattova granulátoru s použitím síta o vhodné velikosti, nebo Comilova a s vhodnými velikostmi sít. Zjistili jsme, že pokud se použije příliš malá velikost u výše uvedené aparatury, dochází k tavení aglomerátů působením tlouku, šlehače nebo rychloběžného míchadla a dochází k ucpávání ok u síta nebo jiného podobného použitého zařízení, takže se snižuje průchodnost směsi zařízením, čímž klesá výtěžek.

Rozdružený (klasifikátor) materiál se s výhodou vrací do vysokorychlostního mixéru a zpracovávání pokračuje. Lze předpokládat, že to vede ke tmelení jemných částeček do částic stejnoměrné velikosti.

Při jednom z výhodných provedení způsobu podle tohoto vynálezu je rozdružování kontinuální, dokud nezačne být hydrofobní a/nebo hydrofilní tavitelný nosič nebo ředidlo měkké/roztavené a pak se přidá přídavný hydrofobní a/nebo hydrofilní tavitelný nosič nebo ředidlo; nejvýhodněji se přidává přídavný hydrofobní a/nebo hydrofilní tavitelný nosič nebo ředidlo po utvoření jakéhokoli z jemných podílů v kroku (b) takže se tvoří částice o větší velikosti. Míchání pokračuje, dokud se směs nepřevede na částice o žádané, předem stanovené velikosti.

Pro zajištění stejnoměrného dodávání energie při vstupu složek do vysokootáčkového mixéru, je výhodné dodávat alespoň část energie ve formě mikrovlnné energie.

Energie může být dodávána také jinými způsoby, jako je zahřívání pláště nebo přes rychloběžné míchadlo a lopatky míchadla.

Po utvoření částic se částice třídí, aby se oddělil materiál s menší a větší velikostí a poté se chladí.

Získané částice lze použít k přípravě dávkových lékových jednotek, např. tablet nebo tobolek známými způsoby per se.

Při způsobu podle tohoto vynálezu se teplota v míchané vaně volí tak, aby se dosahovalo vhodné adheze, aby byla minimalizována adheze materiálu vzhledem ke stěnám vany. Pro minimalizaci adheze se obvykle volí taková teplota, aby byla buď příliš vysoká nebo příliš nízká v porovnání

-5CZ 289650 B6 s teplotou tání materiálu a může se snadno optimalizovat s ohledem na výše uvedené problémy. Například při způsobu níže popsaném v příkladech je teplota ve vaně 50 až 60 °C, jež byla určena jako odpovídající požadavkům na adhezi vůči vaně. Nelze to však zevšeobecňovat jako výhodnou teplotu pro jakoukoli zpracovávanou směs. Nicméně v praxi lze jednoduchým způsobem zkoušet a určovat vhodnou teplotu a dobu zpracovávání dané směsi podle požadavků.

Způsob podle tohoto vynálezu, popsaný výše, je vhodný ve svém výhodném provedení, k tomu, aby poskytoval částice jež fungují jako dávkové lékové formy s trvalým uvolňováním účinné složky. Zejména, jak je popsáno též v současně vyřizované evropské patentové přihlášce EP 0 624 366, zaregistrované 29. dubna 1994, pro orální podávání dávkových lékových jednotek s trvalým uvolňováním účinné složky, přičemž obsahují morfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jako aktivní složku, kdy má formulace vrchol plazmatické úrovně morfinu od jedné do šesti hodin po podání.

Zjistili jsme, že vhodným výběrem materiálu použitého při formování částic a tabletování podílů, pro něž se používají, se umožňuje dosáhnout vhodného stupně regulování při omezených rychlostech rozpouštění a uvolňování aktivních složek z lisovaných tablet.

Vhodnými složkami pro použití jako hydrofobní nosičové nebo ředicí materiály jsou přírodní nebo syntetické vosky nebo oleje, například hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk, Canauba vosk, mikrokrystalický vosk a monostearát glycerolu, přičemž jsou vhodné teploty tání od 35 do 150 °C, s výhodou 45 až 90 °C.

Vhodné složky pro použití jako hydrofilní nosič nebo ředidlo jsou přírodní nebo syntetické vosky nebo oleje, např. PEG mající relativní molekulovou hmotnost od 1000 do 20 000, např. 1000 až 6000 nebo 10 000, přičemž vhodná teplota tání je od 35 do 150 °C, s výhodou 45 až 90 °C.

Popřípadě přidávaná složka pro regulaci uvolňování v případě ve vodě rozpustného, tavitelného materiálu, může být zvolen PEG o vhodné relativní molekulové hmotnosti; zejména vhodné anorganické a organické materiály jsou například fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, talek, koloidní bezvodý oxid křemičitý a laktóza, poloxamery, mikrokrystalická celulóza, škrob, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.

Zjistili jsme že částice, připravované tavnými tabletovacími způsoby zpracování, jak je popsáno v přihlášce WO 93/18753 a zde popsaný způsob jsou zvláště vhodné ke zpracování do formy tablet.

K přípravě tablet podle tohoto vynálezu se tablety, připravené jak je výše uvedeno, mohou míchat nebo směšovat s požadovaným excipientem (event. excipienty), je-li třeba, za použití běžných způsobů, např. za použití kuželového nebo komorové mísičky a získaná směs se lisuje podle běžného tabletovacího způsobu za použití tabletovacích přístrojů. Tablety mohou být připravovány pomocí běžných tabletovacích strojů a při níže opsaném výhodném provedení se vyrábí na standardním jednoduchém lisovníku F3 Manesty nebo Kilián RLE15 rotačním tabletovacím stroji.

Obecně řečeno jsme zjistili, že dokonce u vysoce ve vodě rozpustných aktivních složek jako je morfin nebo tramadol v tabletách utvořených lisováním podle standardních způsobů dochází k velmi nízkým in vitro rychlostem uvolňování aktivní složky, např. více než 36. Zjistili jsme, že in vitro profil uvolňování lze upravovat mnoha způsoby. Například v případě ve vodě rozpustných léků s vyšším obsahem léku dochází ke spojování rychlostí uvolňování. Používání větších podílů ve vodě rozpustných tavitelných materiálů v částicích nebo površích aktivní složky v tabletovaných formulacích se též bude spojovat s vyšší rychlostí uvolňování aktivní složky: tedy je možné regulovat relativní množství těchto ingrediencí a upravovat profil uvolňování aktivní složky, jak u té, jež je rozpustná, tak u té, jež je nerozpustná ve vodě.

-6CZ 289650 B6

L. J. Thomsen a kol. vDrug Development and Industrial Pharmacy, 20(7), 1179-1197 (1994) publikoval po datu podání této přihlášky způsob, podobný tomu, jež je popsán ve WO 93/18753 a je podrobně diskutován. Ve výsledcích a diskusi na straně 1186 je uvedeno, že pouze monostearát glycerolu je látkou, jež prokazuje výrazný potenciál jako tavitelné pojivo, a také pouze při smíchání s polytetrafluorethylenem. Na rozdíl od způsobu podle tohoto vynálezu, kdy bylo zjištěno, že lze uspokojivě zapracovávat jiná pojivá a používat konvenční mixéry s plátováním z nerezavějící oceli.

L. J. Thomsen v Pharmaceutical Technology Europe, October 1994, str. 19-24, popisuje stejný způsob, jako je uvedený v právě citovaném článku. V části na stranách 20 a 21 se uvádí vyšší obsah léku s většími krystaly léku jež nepeletizují a výsledně se navrhuje aby výrobci používali peletizaci taveniny, vyhýbali se výchozím látkám obsahujícím množství krystalů vyšší než 60 pm a aby elektrický náboj hmoty a adheze vůči stěnám míchací vany umožňoval akceptovatelnou kvalitu tablet s pojivém z čistého mikrokrystalického vosku tak, aby základem bylo podstatně velké množství monostearátu glycerolu. Při způsobu podle zde popsaného vynálezu není rozhodující velikost krystalů léku; v Příkladech uvedených níže má sulfát morfinu typickou distribuci velikosti částic z 50 % větší než 24 až 50 pm a z 10 % větší než 100 až 140 pm.

Pro lepší porozumění tomuto vynálezu jsou nyní uvedeny příklady, jež jej mají blíže ilustrovat, nijak však neomezují jeho obsah ani rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 až 4

Částice, mající formulaci uvedenou v Tabulce I dále, se připraví v těchto krocích:

i) Ingredience (a) až (c) se umístí (celková hmotnost vsádky 20 kg) do vany s kapacitou 75 litrů Collette Vactron Mixér (nebo ekvivalentní) vybavené míchacími lopatkami s měnitelnou rychlostí míchání.

ii) Ingredience se míchají při 150 až 350 otáčkách za minutu za současného přivádění tepla, dokud dochází k aglomerování obsahu vany.

iii) Aglomerovaný materiál se rozdružuje protlačováním skrze Comil a/nebo Jackson Crockatt tak, aby se získaly částice s regulovaným uvolňováním.

iv) Rozdružovaný materiál se vkládá do vyhřívané vany o 75 litrech Collette Vactron, částice se míchají za současného zahřívání, poté se přidá ingredience (d) a pokračuje se v mechanickém zpracovávání, dokud se nedosáhne, aby částice byly stejnoměrné a jejich velikost byla v předem stanoveném rozmezí velikosti, při výtěžku vyšším než 80 %.

v) Částice se vyjmou z mixéru a prosévají se, aby se dosáhlo separace částic tak, aby byly shromažďovány částice v rozmezí velikosti od 0,5 do 2 mm a poté se ochladí.

Tabulka I
Příklad	1	2	3,4
a) Sulfát morfínia (% hmotnostní) B.P.	55,0	52,19	53,48
b) Hydrogenovaný rostlinný olej USNF (% hmotnostní)	34,95	33,17	33,98
c) Polyethylenglykol 600 USNF (% hmotnostní)	0,05	0,047	0,049
d) Hydrogenovaný rostlinný olej USNF (% hmotnostní)	10,0	14,60	12,49
Výtěžek %	90,5	83,4	90,1;-

Rychlosti uvolňování in vitro v Příkladech 1, 2 a 3 se vyhodnocují pomocí modifikovaného Ph.

Eur. Basket způsobu při 100 otáčkách za minutu v 900 ml vodného tlumivého roztoku (pH 6,5) 5 s obsahem 0,05 % hmotnostně objemových (hmotnost/objem) polysorbátu 80 při teplotě 37 °C (korespondující Ph. Eur. Basket způsob ale s použitím bubnu s jemnějšími oky, se stejnou otevřenou plochou s lehce konkávním vrcholem). U každého z těchto produktů se testuje šest vzorků částic, přičemž každý vzorek obsahuje celkem 60 mg morfínia. Výsledky shrnuje dále uvedená Tabulka II, kde je střední hodnota pro každý z testovaných šesti vzorků.

Tabulka II Produkt z Příkladu
Počet hodin od začátku testu	1	2 3
% uvolňovaného morfínu
2	21	15	20
4	33	25	36
6	43	35	49
8	52	43	59
12	62	57	72
18	74	71	82
24	82	81	86
30	83	85	89

Opakuje se způsob z Příkladu 3, ale mění se přidávání rozdružovaných částic do studené vany Collette Vactron, následuje přidávání složky (d) a míchání, zahřívání topným pláštěm a mikro15 vinné, což se aplikuje během míchání. V Tabulce Ila jsou uvedeny in vitro rychlosti uvolňování, získané stejným způsobem jako u Příkladů 1 až 3, přičemž se ukazuje, že prostředek z produktů v Příkladech 3 a 4 jsou stejné v rozdílných výsledcích zpracovávání při modifikovaných rychlostech uvolňování.

Tabulka Ila Produkt z Příkladu 4
Počet hodin od začátku testu	% uvolňovaného morfínu
2	15
4	24
6	30
8	36
12	46
18	57
24	65
30	71

Částice připravené podle Příkladů 1 až 4 každé míchají s purifikovaným talkem a magnesiumstearátem a použijí se k plnění do tuhých želatinových tobolek tak, aby v každé tobolce bylo 60 mg sulfátu morfínia. Takto připravené tobolky se používají k přímým, nahodilým, různým

-8CZ 289650 B6 farmakokinetických studií. Část pacientů, zúčastněných na studii, dostala po celoročním spánku buď jednu tobolku podle tohoto vynálezu, nebo jednu MST CONTINUS® tabletu o 30 mg (dvakrát denně preparát). Příjem kapalin nebyl omezován po 4 hodiny po dávkování léku. Po čtyřech hodinách po dávkování léku byl podán nízkokalorický pokrm, oběd 10 hodin po dávkování léku a svačina 13,5 hodiny po dávkování léku. Dále nebylo povoleno žádné jídlo, dokud nebyly odebrány vzorky krve po dávkování a to po době 24 hodin. Vzorky krve byly odebírány v těchto intervalech: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9,12, 18,24, 36, 48 a 72 hodin po podání léku.

Farmakokinetické studie za použití těchto tobolek dávají vrchol úrovně plazmy od 3,2 do 29,2 ng/ml morfinu při středních hodnotách času mezi 2 a 6 hodinami následujícími po podání léku při odebírání krve podle výše uvedeného protokolu.

U tobolek obsahujících částice připravené v Příkladu 2 a 4 byla zejména zjištěna průměrná hodnota C_max 11,9 ng/ml při střední hodnotě t_max 4 hodiny a průměrná hodnota C_max 9,2 ng/ml při střední hodnotě 2,5 hodiny (tyto hodnoty reprezentují průměr individuální C_max a t_maxhodnot). Naproti tomu C_max a t_max pro pacienty, jimž byly podávány MST CONTINUS® tablety byly zjištěny hodnoty 10,6 a 11,4 ng/ml a 2,0 až 2,5 hodin. Nicméně bylo zjištěno, že plazmové koncentrace morfinu v krvi pacientů, jimiž byly podávány tobolky podle tohoto vynálezu, byly po 24 hodinách vyšší než koncentrace po 12 hodinách u pacientů, jimiž byly podávány MST CONTINUS® tablety.

Příklad 5

Částice se připraví stejným způsobem jako v Příkladech 1 až 4, ale skládají se ze složek:

% hmotnostní sulfát morfinia55,0 hydrogenovaný rostlinný olej44,7 polyethylenglykol 60000,3

Vzorky částic se smíchají s magnesiumstearátem a purifikovaným talkem do dvou dávek (1 a 2) za použití kuželové nebo komorové mísičky. Míchané směsi se pak lisují na běžný průměr 7,1 mm za použití jednoduchého lisovníku F3 Manesty jako tabletovacího stroje. Ingredience na jednotková dávková množství byly následující:

Tabulka III
tableta	mg/ta	jleta
složka	1	2
sulfát morfinia	60,00	60,00
hydrogenovaný rostl, olej	48,77	48,77
polyethylenglykol	0,33	0,33
mezisoučet	109,10	109,10
magnesiumstearát	1,42	2,00
purifikovaný talek	2,18	3,00

Rozpouštění vzorků u nelisovaných částic (každý vzorek obsahuje 60 mg sulfátu morfinia) se posuzuje pomocí výše popsaného modifikovaného způsobu Ph. Eur. Baset. Pro rozpouštění uvedených tablet byl způsob Ph. Eur. Baset nahrazen způsobem Ph. Eur. Paddle Metod. Získané výsledky jsou shrnuty v dále následující tabulce:

-9CZ 289650 B6

Tabulka IV
Počet hodin od začátku testu	částice tableta 1	tableta 2
% uvolněného sulfátu morfmia
1	27	13	11
2	43	20	17
4	63	29	26
8	82	42	37
12	88	50	44
16	91	57	NR
24	93	65	NR
30	94	70	NR
36	95	74	NR

NR - nezaznamenáno (not recorded)

Výše uvedené výsledky ukazují, že výsledkem tabletovacího způsobuje žádaná redukce rychlosti uvolňování aktivní složky.

Příklad 6

Způsob v Příkladu 5 se opakuje, avšak s následujícími obměnami.

Částice se připraví s následujícími složkami:

sulfát morfmia hydrogenovaný rostlinný olej polyethylenglykol 6000 % hmotnostní

55,0

44,4

0,6

Připraví se dvě dávky tablet (3 a 4) z částic za použití konkávního lisovacího stroje, s průměrem 7,1 mm. Ingredience na jednotková množství byly následující:

Tabulka V
tableta složka	mg/tableta
3	4
sulfát morfmia	60,0	60,0
hydrogenovaný rostlinný olej	48,44	48,44
polyethylenglykol 6000	0,655	0,655
mezisoučet	109,1	109,1
poloxamer 188	—	5,0
magnesiumstearát	2,0	2,0
purifikovaný talek	3,0	3,0

Rozpouštění tablet a vzorků nelisovaných částic (každý vzorek obsahuje 60 mg sulfátu morfmia) se vyhodnocuje výše popsaným způsobem. Výsledky ukazuje níže Tabulka VI:

-10CZ 289650 B6

Tabulka VI
Počet hodin od začátku testu	částice	tableta 1	tableta 2
	% uvolněného sulfátu morfinia
1	56	16	19
2	75	24	28
4	90	34	38
8	95	46	52
12	97	54	60
16	NR	NR	67
24	NR	NR	77

Tyto výsledky ukazují opět dramatickou redukci rychlosti uvolňování sulfátu morfinia při lisovaném tabletování částic; porovnání rychlosti uvolňování u Tabulky 3 a 4 také ukazuje, že rychlost uvolňování může být upravována použitím povrchově aktivní látky (v tomto případě byl použit Poloxamer 188®) jako tabletovacího excipientu, rychlost uvolňování pro tabletu 4, jež obsahuje povrchově aktivní látku je vyšší než u tablety 3 bez povrchově aktivní látky.

Příklad Ί

Provádí se postup, analogický k Příkladu 5, za použití hydrochloridu tramadolu jako aktivní látky místo sulfátu morfinia. Částice se připravují z následujících ingrediencí:

% hmotnostní hydrochlorid tramadolu 50 hydrogenovaný rostlinný olej 50

Připraví se tři dávky tablet (5, 6 a 7) z částic, kdy se použijí (a) 14 mm x 6 mm, (b) 16 mm x 7 mm a (c) 18,6 mm x 7,5 mm tvarované tobolky. Ingredience na dávkové jednotky jsou následující:

Tabulka VII
tableta složka	mg/tableta
5	6	7
tramadol HCI	200	300	400
hydrogenovaný rostlinný olej	200	300	400
mezisoučet	400	600	800
purifikovaný talek	12,63	18,95	25,26
magnesiumstearát	8,42	12,63	16,84

Tablety se posuzují za rozpouštění v 0,lN HCI Ph. Eur. Paddle při 100 otáčkách za minutu. Pro nelisované částice byl Ph. Eur. Paddle nahrazen modifikovaným Eur. Basket, přičemž každý vzorek částic obsahoval 400 mg hydrochloridu tramadolu. Výsledky jsou uvedeny níže v Tabulce VIII:

-11 CZ 289650 B6

Tabulka VIII
Počet hodin od začátku testu	částice	tableta 5	tableta 6 tableta 7
% uvolněného hydroc	iloridu tramadolu
1	54	16	15	15
2	68	23	20	21
3	76	28	25	25
4	82	32	28	28
6	89	40	35	35
8	93	46	41	40
10	96	50	45	45
12	98	55	49	49
16	100	63	57	56
20	NR	70	63	NR

Tyto výsledky potvrzují účinnost tabletování při redukci rychlosti uvolňování tramadolu, léku vysoce rozpustného ve vodě.

Příklad 8

Způsob v Příkladu 7 se opakuje, ale s větším obsahem hydrochloridu tramadolu v částicích.

io Částice se vyrobí z následujících složek:

% hmotnostní hydrochlorid tramadolu 75 hydrogenovaný rostlinný olej 25

Připraví se tři dávky tablet (8, 9 a 10) z částic za použití prostředků (a), (b) a (c) popsaných v Příkladu 7. Ingredience na jednotkovou lékovou dávku jsou následující:

Tabulka X
složka	tableta	mg/tabletu
8	9	10
hydrochlorid tramadolu	200	300	400
hydrogenovaný rostlinný olej	66,7	100	133
mezisoučet	266,7	400	533
purifikovaný talek	7,63	11,44	15,25
magnesiumstearát	5,16	7,63	10,17

Tablety a vzorky nelisovaných částic (každý vzorek obsahuje 400 mg hydrochloridu tramadolu) se vyhodnocují způsoby popsanými v Příkladu 7. Výsledky jsou v následující Tabulce XI:

-12CZ 289650 B6

Tabulka XI
Počet hodin od začátku testu	částice	tableta 8	tableta 9	tableta 10
	% uvolněného hydrochloridu tramadolu
1	77	43	40	42
2	92	64	55	56
3	98	75	65	66
4	100	83	72	73
6	102	94	83	84
8	102	100	91	91
10	102	NR	96	97

Tyto výsledky ukazují, že při zvýšení obsahu ve vodě vysoce rozpustného hydrochloridu tramadolu (75 % hmotnostních v tomto případě v porovnání s 50 % hmotnostními v Příkladu 7) se významně urychlí rychlost uvolňování aktivní složky.

Příklad 9

0,35 kg kusového hydrochloridu diamorfinu a sypký hydrogenovaný rostlinný olej (Lubritab) o stejné hmotnosti se vloží do vany Collette Grál 10 nebo ekvivalentního míchače a ohřeje na 60 °C. Míchání se provádí v následujících rychlostech pro Collette Grál 10 - míchač 350 otáček za minutu; řezačka 1500 otáček za minutu, dokud se obsah vany lehce aglomeruje. Aglomeráty se pak podrobí ochlazení na 40 °C, odstraní se z vany a melou se na Comill, přičemž se získají zma s regulovaným uvolňováním. Tato zma se pak vloží do míchané vany a zpracovávají se, dokud se nezískají částice o žádané velikosti. Obsah vany se vyjme a vyberou se zma o velikosti 0,5 až 2,0 mm, jež tvoří žádanou frakci zrn.

Způsob, popsaný v předcházejícím se opakuje, ale sbíraná frakce zm se míchá v běžném mísiči s 0,006 kg talku po dobu 5 minut; poté se přidá 0,004 kg magnesiumstearátu a míchá se celá směs po tři minuty. Směs se pak vyjme a lisuje se do tvarů 4 mm x 8 mm tobole na stroji F3 pro tabletování. Výsledná tableta má tvrdost 16,677N tloušťku 2,8 až 3,0 mm a drobivost < 1,0 % a následující složení:

složka	mg/tabletu	% hmotnostní
hydrochlorid diamorfinu	40,0	47,6
hydrogenovaný rostlinný olej	40,0	. 47,6
talek	2,40	2,86
magnesiumstearát	1,6	1,91
celkem	84

Rychlosti rozpouštění získaných multičástic a tablet, měřeno popř. podle Ph. Eur. basket nebo Paddle způsobu při 100 otáčkách za minutu jak ve fosforečnanovém tak v octanovém tlumivém roztoku jsou následující:

čas (hodiny)	% uvolnžného hydrochloridu diamorfinu
	multičástice Basket/fosforečnanový tlumivý roztok	tablety Paddle/fosforečnanový tlumivý roztok	tablety Paddle/octanový tlumivý roztok
1	30	-	24
2	44	35	35
3	54	41	43
4	62	47	49
6	70	57	59
8	78	64	67
12	87	75	78
16	92	84	86

-13CZ 289650 B6

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle tohoto vynálezu mají vzhledem ke svým vlastnostem a použití význam pro farmaceutický průmysl.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby léčiva, uvolňujícího kontrolovatelně jeho účinnou látku, vyznačující se tím, že se

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se částice léčiva získávané ve stupni b) ještě znovu mechanicky zpracovávají ve vysokorychlostním mixéru ve stupni c).

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se dále během stupně c) opět přidává nosič nebo ředidlo.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se nosič nebo ředidlo přidává během stupně c) v množství 5 až 75 % hmotn., vztaženo na celkové množství složek.

5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se dále stupeň c) a popřípadě b) opakují alespoň jedenkrát.

6. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se mechanicky zpracovávají částice léčiva vybraného ze skupiny zahrnující oxykodon nebo diamorfin, tramadol, hydromorfon, diltiazem, naproxen, ibuprofen, indomethacin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

7. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se během mechanického zpracování přivádí do směsi teplo mikrovlnným zářením.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se do směsi přivádí pouze část tepla mikrovlnným zářením.

9. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se jako hydrofobní tavitelný nosič nebo ředidlo zpracovává vosk.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se zpracovává vosk vybraný ze skupiny zahrnující hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej, včelí vosk, kamaubský vosk, mikrokrystalický vosk a glycerolmonostearát.

11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se mechanicky zpracovává hydrofobní nosič nebo ředidlo s teplotou tání 45 až 90 °C.

-14CZ 289650 B6

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako hydrofobní nosič nebo ředidlo zpracovává hydrogenovaný rostlinný olej nebo hydrogenovaný ricinový olej.

5

13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se zpracovává částicové léčivo vybrané ze skupiny zahrnující morfin, tramadol, hydromorfon, diltiazem, naproxen, ibuprofen, indomethacin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

14. Způsob podle některého z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že se během 10 zpracování přivádí do směsi teplo mikrovlnným zářením.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se do zpracovávané směsi přivádí pouze část tepla mikrovlnným zářením.

15

16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni a) mechanicky zpracovává směs částic účinné látky léčiva a hydrofilního tavitelného nosiče.

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se jako hydrofilní tavitelný nosič mechanicky zpracovávají polyethylenglykolestery mastných kyselin nebo polyethylenpoly-

20 propylenglykoly o molekulové hmotnosti 1000 až 20 000, s výhodou 1000 až 6000.

18. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se tavitelný nosič nebo tavitelné ředidlo přidává postupně během mechanického zpracovávání.