DE3935736A1 - Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung - Google Patents
Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzungInfo
- Publication number
- DE3935736A1 DE3935736A1 DE19893935736 DE3935736A DE3935736A1 DE 3935736 A1 DE3935736 A1 DE 3935736A1 DE 19893935736 DE19893935736 DE 19893935736 DE 3935736 A DE3935736 A DE 3935736A DE 3935736 A1 DE3935736 A1 DE 3935736A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- solid
- homo
- hydroxybutyric acid
- acid
- dissolved
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Anmeldung betrifft einen Preßling mit retardierter Wirk
stofffreisetzung zur oralen oder parenteralen Applikation von
Arzneistoffen.
In US-A-37 73 919 werden pharmazeutische Depotzusammensetzungen
für die parenterale Anwendung beschrieben, die einen pharmazeu
tischen Wirkstoff und das biologisch abbaubare Polymer Poly
milchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA) oder ein Copolymer aus
Milchsäure und Glykolsäure enthalten und die den Wirkstoff über
einen längeren Zeitraum hinweg kontrolliert abgeben. Diese Po
lymere weisen aber hohe elastische Eigenschaften, eine hohe
elektrostatische Aufladungstendenz und schlechte Fließei
genschaften auf und sind daher nur sehr schwer zu festen Arz
neiformen verpreßbar.
In EP-A-01 08 882 sind Preßlinge mit retardierter Wirkstoff
freisetzung beschrieben, die aus Poly-D(-)-3-hydroxybuttersäure
und einem pharmazeutischen Wirkstoff bestehen. Poly-D(-)-3-hy
droxybuttersäure besitzt gute Fließeigenschaften und ist gut
verpreßbar, hat aber den Nachteil, daß sie in-vivo nur sehr
langsam abgebaut wird.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß PLA durch Zusatz
von Homo- oder Copolymer von D(-)-3-Hydroxybuttersäure (Poly-
HB) ausgezeichnet verpreßbar wird und daß die Poly-HB in dieser
Mischung in-vivo um vieles schneller abgebaut wird, als reine
Poly-HB.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Preßling
mit retardierter Wirkstofffreisetzung zur oralen oder paren
teralen Applikation von Arzneistoffen, der dadurch gekenn
zeichnet ist, daß der Preßling mindestens einen festen, pharma
zeutischen Wirkstoff, Polymilchsäure und ein Homo- oder Copoly
mer von D(-)-3-hydroxybuttersäure enthält.
Unter festen pharmazeutischen Wirkstoffen sind dabei feste,
pharmazeutische Wirkstoffe oder Mischungen derselben zu
verstehen, wobei die Wirkstoffe in freier Form oder in Form
pharmakologisch verträglicher Salze, in Pulverform oder gra
nuliert vorliegen können. Der erfindungsgemäße Preßling enthält
etwa 5 bis 80 Gew.% Wirkstoff.
Die verwendete Polymilchsäure kann in Form des Racemates oder
in Form ihrer angereicherten oder reinen Enantiomeren vorlie
gen. Sie besitzt üblicherweise ein Molekulargewicht von etwa
2500 bis 200 000, bevorzugt ein Molekulargewicht von etwa 3000
bis 150 000 und kann beispielsweise nach den in US 37 73 919
oder GB-A-9 32 382 geoffenbarten Verfahrensweisen hergestellt
werden.
Es können sowohl Homo- als auch Copolymere von D(-)-3-Hydroxy
buttersäure verwendet werden. Homopolymere können beispiels
weise nach der in EP-A-01 44 017, Copolymere nach der in
EP-A-00 52 459 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt wer
den. Die üblicherweise verwendete Poly-HB besitzt ein Moleku
largewicht von etwa 25 000 bis 1 000 000, bevorzugt von etwa 50 000
bis 800 000.
PLA und Poly-HB liegen im erfindungsgemäßen Preßling in einem
Gewichtsverhältnis von etwa 10 : 90 bis 90 : 10 vor.
Die Preßlinge können ausschließlich aus Wirkstoff, PLA und
Poly-HB bestehen, es ist aber auch möglich, daß sie darüber
hinaus übliche galenische Hilfsstoffe, wie Gleit- und Schmier
stoffe, Füllmittel oder Farbstoffe enthalten.
Die Retardwirkung des erfindungsgemäßen Preßlings ist vom Ge
wichtsverhältnis Wirkstoff zu Polymer, vom Gewichtsverhältnis
PLA zu Poly-HB, vom Molekulargewicht der Polymeren, von der
Korngröße der Bestandteile und von der Art und Weise der Her
stellung des Preßlings abhängig. Dies bietet dem Fachmann die
Möglichkeit, durch Auswahl und Variation dieser Parameter für
jeden Wirkstoff und für jede gewünschte Applikation eine ge
zielte Freisetzung des Wirkstoffes über einen gewünschten Zeit
raum hinweg völlig exakt einzustellen.
Die Erfindung betrifft weiterhin auch Verfahren zur Herstellung
des erfindungsgemäßen Preßlings.
Zur Herstellung des Preßlings wird mindestens ein fester phar
mazeutischer Wirkstoff in fester, gelöster oder suspendierter
Form mit fester oder gelöster Polymilchsäure und festem oder
gelöstem Homo- oder Copolymer von D(-)-3-Hydroxybuttersäure
vereinigt und durchmischt, worauf das gegebenenfalls vorhandene
Lösungs- oder Verdünnungsmittel abgedampft, der Rückstand gege
benenfalls getrocknet, gegebenenfalls vermahlen und verpreßt
wird.
Nach einer Ausführungsform können Wirkstoff, PLA und Poly-HB
jeweils in fester Form vereinigt, durchmischt und verpreßt wer
den.
Das Durchmischen kann bei geringen Mengen mittels Pulverreib
schale und Pistill oder einer Pulvermischdose erfolgen. Große
Ansätze lassen sich mit Hilfe von rotierenden Trommeln, Schau
felmischern, Tellermischern, Mischschnecken, Ribbonmischern,
Konusmischern, Doppelkonusmischern und V-Mischern (Twin-Shell
blender) gut durchmischen. Die erhaltenen Mischungen können di
rekt ohne weitere Behandlung und mit oder ohne weitere Hilfs
stoffe zu Tabletten, Drageekernen oder anderen Preßlingen be
liebiger Form und Größe verpreßt werden. Die Herstellung der
Preßlinge ist mit allen herkömmlichen Tablettenpressen wie bei
spielsweise Exzenterpressen, Rundläuferpressen, hydraulischen
Pressen möglich. Der Preßdruck kann über einen Bereich von 1
bis 10 Tonnen, das sind 98,1-981 N pro Tablette variiert wer
den, wobei die Freisetzungsrate des Wirkstoffes bei einer Va
riation des Preßdruckes keine signifikante Abhängigkeit vom
Preßdruck aufweist.
Nach einer weiteren Ausführungsform, die bevorzugt für hoch zu
dosierende Wirkstoffe eingesetzt werden kann, wird der Wirk
stoff in einem Wirbelschichtgranulator beispielsweise nach der
in EP-A-02 85 871 beschriebenen Verfahrensweise in fester Form
vorgelegt und mit einer Lösung von PLA und von Poly-HB be
sprüht, getrocknet und verpreßt. Der dabei erhaltene Preßling
setzt den Wirkstoff im Vergleich zu einem Preßling, der durch
Direktverpreßung erhalten wurde, wesentlich langsamer frei.
Nach einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff in einem
Verdünnungsmittel suspendiert, das gleichzeitig ein Lösungsmit
tel für PLA und Poly-HB ist. Solche Lösungsmittel sind bei
spielsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie
Methylenchlorid oder Chloroform. Die Polymeren werden in fester
oder gelöster Form zugegeben und mit der Suspension des Wirk
stoffes gut verrührt, wobei sich die gegebenenfalls in fester
Form zugegebenen Polymeren auflösen. Das Verdünnungsmittel wird
anschließend abgedampft, der Rückstand getrocknet, vermahlen
und verpreßt.
Nach einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff in einem
Lösungsmittel, das gleichzeitig auch ein Lösungsmittel für PLA
und Poly-HB ist, gelöst und mit PLA und Poly-HB in gelöster
Form versetzt. Nach dem Durchmischen der Lösung wird das Lö
sungsmittel abgedampft und der Rückstand getrocknet, vermahlen
und verpreßt.
Durch den Zusatz von Poly-HB zu PLA spielen die bekannten
schlechten Verarbeitungseigenschaften von PLA unerwarteterweise
keine Rolle mehr, auch wenn PLA gegenüber Poly-HB im Überschuß
vorliegt. Die Mischung von PLA und Poly-HB zeigt die guten
Fließeigenschaften von Poly-HB und kann somit auch ohne Zusatz
irgendwelcher Hilfsstoffe problemlos zu festen Arzneiformen
verpreßt werden.
Der biologische Abbau von Poly-HB geht in-vivo nur sehr langsam
vor sich. Es wurde nun völlig unerwartet gefunden, daß der Ab
bau von Poly-HB weitaus rascher erfolgt, wenn im Preßling neben
Poly-HB zusätzlich PLA vorliegt. Dazu wurden in-vivo Ab
baustudien durchgeführt, in denen Preßlinge subcutan in die
Nackenfalte von Mäusen implantiert, nach einem bestimmten Zeit
raum entnommen und auf ihren, dem abgebauten Polymeranteil ent
sprechenden Gewichtsverlust überprüft wurden. Es zeigte sich,
daß Poly-HB in Mischungen mit gleichen Gewichtsteilen PLA min
destens 30mal so rasch im Körper der Versuchstiere abgebaut
wird, als Poly-HB ohne Zusatz von PLA.
Als Wirkstoffe wurden 2-Amino-N-(2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-
hydroxyethyl)acetamid (Midodrin) und N′-(3-Acetyl-4-(3-((1,1-
dimethylethyl)amino)-2-hydroxypropoxy)phenyl) -N,N-diethylharn
stoff (Celiprolol) gewählt. Das Molekulargewicht der verwende
ten PLA betrug 20 325, jenes der verwendeten Poly-HB 68 170. Es
wurde jeweils die Korngrößenfraktion von 200 bis 315 Mikrometer
verwendet. Die Molekulargewichte wurden nach B. Trathnigg, C.
Jorde, Journal of Chromatography, 385 (1987), Seite 17 durch
Gelchromatographie bestimmt.
Zur Ermittlung der in-vitro Freisetzungsraten des Wirkstoffes
wurden die erfindungsgemäßen Preßlinge den physiologischen Be
dingungen entsprechend in 0,9%iger NaCl-Lösung bei 37°C und 90 rpM
in verschließbaren Braunglasflaschen in einer Infors Inku
bationsschüttelmaschine RS-1-T geschüttelt und in bestimmten
Zeitabständen auf die freigesetzte Wirkstoffmenge untersucht.
Die quantitative analytische Erfassung der Wirkstoffe erfolgte
spektralphotometrisch.
Herstellung von Retardtabletten aus Midodrin-HCl, PLA und Poly-
HB durch Direktverpressung
10 mg Midodrin-HCl wurden mit 50 mg einer Mischung aus Poly-HB und PLA,
A) im Verhältnis 3 : 1,
B) im Verhältnis 1 : 1 und
C) im Verhältnis 1 : 3,
in einem Konusmischer durchmischt. Die erhaltenen Mischungen wurden bei einem Preßdruck von 173,5 N/cm2 zu Tabletten ver preßt.
10 mg Midodrin-HCl wurden mit 50 mg einer Mischung aus Poly-HB und PLA,
A) im Verhältnis 3 : 1,
B) im Verhältnis 1 : 1 und
C) im Verhältnis 1 : 3,
in einem Konusmischer durchmischt. Die erhaltenen Mischungen wurden bei einem Preßdruck von 173,5 N/cm2 zu Tabletten ver preßt.
Die Tabletten besaßen ein Gewicht von 60 mg, einen Durchmesser
von 6 mm und eine Höhe von 2 mm. Die Bruchfestigkeit betrug von
A) 7,5 kp bis C) 3,0 kp.
A) 7,5 kp bis C) 3,0 kp.
Die freigesetzte Menge an Midodrin wurde spektralphotometrisch
bei einer Wellenlänge von 289 nm bestimmt.
Mit Hilfe der Freisetzungsuntersuchungen wurden die in Tabelle
1 zusammengestellten Werte ermittelt, die in Abb. 1 der Zeich
nung graphisch dargestellt sind. Die Werte beziehen sich dabei
auf die freigesetzte Menge des Wirkstoffes in Gewichtsprozent
bezogen auf die ursprüngliche Gesamtmenge des Wirkstoffes in
der Tablette nach der jeweiligen Zeit (in Stunden).
Herstellung von Retardtabletten aus Celiprolol-HCl, PLA und
Poly-HB durch Direktverpressung,
A) 150 mg Celiprolol-HCl, 25 mg Poly-HB und 25 mg PLA (7,5 : 1,25 : 1,25) ,
B) 100 mg Celiprolol-HCl, 50 mg Poly-HB und 50 mg PLA (5 : 2,5 : 2,5),
C) 50 mg Celiprolol-HCl, 75 mg Poly-HB und 75 mg PLA (2,5 : 3,75 : 3,75),
wurden in einem Konusmischer durchmischt. Die erhaltenen Mi schungen wurden bei einem Preßdruck von 195,18 N/cm2 zu Tablet ten verpreßt. Die Tabletten besaßen ein Gewicht von 200 mg, einen Durchmesser von 8 mm und eine Höhe von 4 mm. Die Bruchfe stigkeit betrug für A) 10,5 kp, für B) 9,0 kp und für C) 4,0 kp.
A) 150 mg Celiprolol-HCl, 25 mg Poly-HB und 25 mg PLA (7,5 : 1,25 : 1,25) ,
B) 100 mg Celiprolol-HCl, 50 mg Poly-HB und 50 mg PLA (5 : 2,5 : 2,5),
C) 50 mg Celiprolol-HCl, 75 mg Poly-HB und 75 mg PLA (2,5 : 3,75 : 3,75),
wurden in einem Konusmischer durchmischt. Die erhaltenen Mi schungen wurden bei einem Preßdruck von 195,18 N/cm2 zu Tablet ten verpreßt. Die Tabletten besaßen ein Gewicht von 200 mg, einen Durchmesser von 8 mm und eine Höhe von 4 mm. Die Bruchfe stigkeit betrug für A) 10,5 kp, für B) 9,0 kp und für C) 4,0 kp.
Die freigesetzte Menge an Celiprolol-HCl wurde spektralphotome
trisch bei einer Wellenlänge von 324 nm bestimmt.
Mit Hilfe der Freisetzungsuntersuchungen wurden die in Tabelle
2 zusammengestellten Werte ermittelt, die in Abb. 2 der Zeich
nung graphisch dargestellt sind. Die Werte beziehen sich dabei
auf die freigesetzte Menge des Wirkstoffes in Gewichtsprozent,
bezogen auf die ursprüngliche Gesamtmenge des Wirkstoffes in
der Tablette nach der jeweiligen Zeit (in Stunden).
Herstellung von Retardtabletten aus Celiprolol-HCl, PLA und
Poly-HB durch Wirbelschichtgranulierung
Celiprolol-HCl-Granulat, erhalten durch Aufbaugranulierung mit Ethanol wurde in einem Wirbelschichtgranulator der Fa. Büchi AG, Modell Büchi 710 vorgelegt und mit 2%igen Lösungen von Poly-HB und PLA in Chloroform besprüht und getrocknet. Dabei entstand ein Granulat, das 12% Poly-HB, 12% PLA und 76% Celiprolol-HCl (1,2 : 1,2 : 7,6) enthielt. Das Granulat wurde anschließend bei einem Preßdruck von 195,18 N/cm2 zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten hatten ein Gewicht von 250 mg, einen Durchmesser von 8 mm und eine Höhe von 4 mm. Die Bruchfestigkeit betrug 19,5 kp, die Schütteldichte 0,45 g/ml und die Rüttel dichte 0,45 g/ml. Mit Hilfe der Freisetzungsuntersuchungen wur den die in Tabelle 3 zusammengestellten Werte ermittelt, die in Abb. 3 der Zeichnung graphisch dargestellt sind. Die Werte be ziehen sich dabei auf die freigesetzte Menge des Wirkstoffes in Gewichtsprozent, bezogen auf die ursprüngliche Gesamtmenge des Wirkstoffes in der Tablette nach der jeweiligen Zeit (in Stun den).
Celiprolol-HCl-Granulat, erhalten durch Aufbaugranulierung mit Ethanol wurde in einem Wirbelschichtgranulator der Fa. Büchi AG, Modell Büchi 710 vorgelegt und mit 2%igen Lösungen von Poly-HB und PLA in Chloroform besprüht und getrocknet. Dabei entstand ein Granulat, das 12% Poly-HB, 12% PLA und 76% Celiprolol-HCl (1,2 : 1,2 : 7,6) enthielt. Das Granulat wurde anschließend bei einem Preßdruck von 195,18 N/cm2 zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten hatten ein Gewicht von 250 mg, einen Durchmesser von 8 mm und eine Höhe von 4 mm. Die Bruchfestigkeit betrug 19,5 kp, die Schütteldichte 0,45 g/ml und die Rüttel dichte 0,45 g/ml. Mit Hilfe der Freisetzungsuntersuchungen wur den die in Tabelle 3 zusammengestellten Werte ermittelt, die in Abb. 3 der Zeichnung graphisch dargestellt sind. Die Werte be ziehen sich dabei auf die freigesetzte Menge des Wirkstoffes in Gewichtsprozent, bezogen auf die ursprüngliche Gesamtmenge des Wirkstoffes in der Tablette nach der jeweiligen Zeit (in Stun den).
Zeit (h) | |
% freigesetzter Wirkstoff | |
0,5 | |
21,18 | |
1 | 33,19 |
2 | 56,60 |
3 | 73,34 |
4 | 83,13 |
5 | 90,62 |
6 | 94,61 |
7 | 97,11 |
8 | 98,38 |
Herstellung von Retardtabletten aus Celiprolol-HCl, PLA und
Poly-HB durch Granulierung mit Hilfe des solvent-evaporation
process
10 g Celiprolol-HCl wurden in 200 ml Chloroform suspendiert, mit jeweils 1 g Poly-HB und PLA versetzt und im Ultraschallbad behandelt. Anschließend wurde die Suspension am Rotovapor bei 40°C langsam zur Trockene eingedampft. Das gebildete Granulat wurde zerkleinert und gesiebt. Die Korngrößenfraktion von 200 bis 315 nm wurde verwendet, um bei einem Preßdruck von 195,18 N/cm2 Tabletten herzustellen. Die Tabletten enthielten 84% Ce liprolol-HCl, 8% Poly-HB und 8% PLA. Sie hatten ein Gewicht von 250 mg, einen Durchmesser von 8 mm und eine Höhe von 4,3 mm. Die Bruchfestigkeit betrug mehr als 20 kp, die Schüttel dichte 0,21 g/ml und die Rütteldichte 0,31 g/ml. Mit Hilfe der Freisetzungsuntersuchungen wurden die in Tabelle 4 zusammenge stellten Werte ermittelt und in Abb. 4 der Zeichnung graphisch dargestellt. Die Werte beziehen sich dabei auf die Menge des freigesetzten Wirkstoffes in Gewichtsprozent, bezogen auf die ursprüngliche Gesamtmenge des Wirkstoffes in der Tablette nach der jeweiligen Zeit (in Stunden).
10 g Celiprolol-HCl wurden in 200 ml Chloroform suspendiert, mit jeweils 1 g Poly-HB und PLA versetzt und im Ultraschallbad behandelt. Anschließend wurde die Suspension am Rotovapor bei 40°C langsam zur Trockene eingedampft. Das gebildete Granulat wurde zerkleinert und gesiebt. Die Korngrößenfraktion von 200 bis 315 nm wurde verwendet, um bei einem Preßdruck von 195,18 N/cm2 Tabletten herzustellen. Die Tabletten enthielten 84% Ce liprolol-HCl, 8% Poly-HB und 8% PLA. Sie hatten ein Gewicht von 250 mg, einen Durchmesser von 8 mm und eine Höhe von 4,3 mm. Die Bruchfestigkeit betrug mehr als 20 kp, die Schüttel dichte 0,21 g/ml und die Rütteldichte 0,31 g/ml. Mit Hilfe der Freisetzungsuntersuchungen wurden die in Tabelle 4 zusammenge stellten Werte ermittelt und in Abb. 4 der Zeichnung graphisch dargestellt. Die Werte beziehen sich dabei auf die Menge des freigesetzten Wirkstoffes in Gewichtsprozent, bezogen auf die ursprüngliche Gesamtmenge des Wirkstoffes in der Tablette nach der jeweiligen Zeit (in Stunden).
Zeit (h) | |
freigesetzter Wirkstoff (%) | |
0,5 | |
28,04 | |
1 | 44,31 |
2 | 96,85 |
3 | 100,00 |
Herstellung von Retardtabletten aus Celiprolol, PLA und Poly-HB
durch Granulierung mit Hilfe des solvent-evaporation process
10 g Celiprolol-HCl wurden in 100 ml destilliertem Wasser ge löst und durch Zusatz von 10 ml 2 n NaOH unter Rühren in die Base übergeführt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Chloro form extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die auf diese Weise hergestellte Lösung von Celiprolol in Chloroform wurde an schließend mit 1 g Poly-HB und 1 g PLA, jeweils gelöst in wenig Chloroform, unter Rühren versetzt. Das Lösungsmittel wurde am Rotovapor bei 40°C abgedampft, wobei eine gelbliche ölige Sub stanz zurückblieb, die im Vakuumtrockenschrank zu einem gelb lich weißen Granulat getrocknet wurde. Das Granulat wurde vor sichtig vermahlen und die Korngrößenfraktion von 200 bis 315 Mikrometer mittels einer elektrohydraulischen Presse bei einem Preßdruck von 195,18 N/cm2 zu Tabletten verpreßt.
10 g Celiprolol-HCl wurden in 100 ml destilliertem Wasser ge löst und durch Zusatz von 10 ml 2 n NaOH unter Rühren in die Base übergeführt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Chloro form extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die auf diese Weise hergestellte Lösung von Celiprolol in Chloroform wurde an schließend mit 1 g Poly-HB und 1 g PLA, jeweils gelöst in wenig Chloroform, unter Rühren versetzt. Das Lösungsmittel wurde am Rotovapor bei 40°C abgedampft, wobei eine gelbliche ölige Sub stanz zurückblieb, die im Vakuumtrockenschrank zu einem gelb lich weißen Granulat getrocknet wurde. Das Granulat wurde vor sichtig vermahlen und die Korngrößenfraktion von 200 bis 315 Mikrometer mittels einer elektrohydraulischen Presse bei einem Preßdruck von 195,18 N/cm2 zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten enthielten 88,56% Celiprolol, 5,72% Poly-HB und
5,72% PLA. Sie hatten ein Gewicht von 250 mg, einen Durchmes
ser von 8 mm und eine Höhe von 4,2 mm. Mit Hilfe der Freiset
zungsuntersuchungen wurden die in Tabelle 5 zusammengestellten
Werte ermittelt und in Abb. 5 der Zeichnung graphisch darge
stellt. Die Werte beziehen sich dabei auf die freigesetzte
Menge des Wirkstoffes in Gewichtsprozent, bezogen auf die ur
sprüngliche Gesamtmenge des Wirkstoffes in der Tablette nach
der jeweiligen Zeit (in Stunden).
Zeit (h) | |
freigesetzter Wirkstoff (%) | |
0,5 | |
9,07 | |
1 | 18,64 |
2 | 36,49 |
3 | 64,48 |
4 | 83,89 |
5 | 91,79 |
In-vivo Abbaustudien,
A) Poly-HB,
B) PLA,
C) Mischungen aus A und B im Gewichtsverhältnis 1 : 1,
wurden bei einem Preßdruck von 173,5 N/cm2 zu Tabletten mit ei nem Gewicht von 60 mg, einem Durchmesser von 6 mm und einer Höhe von 2 mm verpreßt.
A) Poly-HB,
B) PLA,
C) Mischungen aus A und B im Gewichtsverhältnis 1 : 1,
wurden bei einem Preßdruck von 173,5 N/cm2 zu Tabletten mit ei nem Gewicht von 60 mg, einem Durchmesser von 6 mm und einer Höhe von 2 mm verpreßt.
Je 10 Tabletten der Zusammensetzungen A), B) und C) wurden Mäu
sen des Stammes NMRI, Biochemie Graz mit einem Körpergewicht
von 20 bis 25 g subcutan in die Nackenfalte implantiert. Nach 5
Wochen wurden die Tabletten aus den Nackenfalten entnommen, ge
waschen, bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und die Biodegra
dation des Polymers quantitativ gravimetrisch und gaschromato
graphisch (G. Braunegg, B. Sonnleitner, R.M. Lafferty, European
J.Appl. Microbiol. Biotechnol. 6, 29-37 (1978)) gemessen.
Die Tabletten der Zusammensetzung A) waren nach 5 Wochen fast
unversehrt erhalten. Durchschnittlich waren nur 0,2 mg Poly-HB
pro Woche im Körper abgebaut worden.
Die Tabletten der Zusammensetzungen B) und C) waren nach 5 Wo
chen völlig und ohne jeden Rückstand abgebaut worden. Es wurde
kein Polymermaterial mehr aufgefunden.
Da die Tabletten der Zusammensetzung C) 30 mg Poly-HB enthiel
ten, waren daher mindestens 6 mg Poly-HB pro Woche im Körper
der Mäuse abgebaut worden.
Claims (10)
1. Preßling mit retardierter Wirkstofffreisetzung zur oralen
oder parenteralen Applikation von Arzneistoffen, dadurch
gekennzeichnet, daß der Preßling mindestens einen festen,
pharmazeutischen Wirkstoff, Polymilchsäure und ein Homo-
oder Copolymer von D(-)-3-Hydroxybuttersäure enthält.
2. Preßling nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Polymilchsäure ein Molekulargewicht von 3000 bis 150 000
aufweist.
3. Preßling nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Homo- oder Copolymer von D(-)-3-Hydroxybuttersäure ein Mo
lekulargewicht von 50 000 bis 800 000 aufweist.
4. Preßling nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Polymilchsäure und das Homo- oder
Copolymer von D(-)-3-Hydroxybuttersäure in einem Gewichts
verhältnis von 10 : 90 bis 90 : 10 vorliegen.
5. Preßling nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß er 5 bis 80 Gewichtsprozent des festen,
pharmazeutischen Wirkstoffes enthält.
6. Verfahren zur Herstellung eines Preßlings mit retardierter
Wirkstofffreisetzung zur oralen oder parenteralen Applika
tion von Arzneistoffen, dadurch gekennzeichnet, daß minde
stens ein fester pharmazeutischer Wirkstoff in fester, ge
löster oder suspendierter Form mit fester oder gelöster
Polymilchsäure und festem oder gelöstem Homo- oder Copoly
mer von D(-)-3-Hydroxybuttersäure vereinigt und durchmischt
wird, worauf das gegebenenfalls vorhandene Lösungs- oder
Verdünnungsmittel abgedampft, der Rückstand gegebenenfalls
getrocknet, gegebenenfalls vermahlen und verpreßt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß min
destens ein fester pharmazeutischer Wirkstoff mit fester
Polymilchsäure und einem festen Homo- oder Copolymer von
D(-)-3-Hydroxybuttersäure durchmischt und verpreßt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß min
destens ein fester, pharmazeutischer Wirkstoff oder ein
Granulat desselben in einem Wirbelschichtgranulator mit ei
ner Lösung aus Polymilchsäure und Homo- oder Copolymer von
D(-)-3-Hydroxybuttersäure besprüht, getrocknet und verpreßt
wird.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß min
destens ein fester, pharmazeutischer Wirkstoff in einem
Lösungsmittel für Polymilchsäure und für Homo- oder Copoly
mer von D(-)-3-Hydroxybuttersäure suspendiert, mit gelöster
Polymilchsäure und gelöstem Homo- oder Copolymer von D(-)-
3-Hydroxybuttersäure durchmischt wird, worauf das
Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand getrocknet, vermah
len und verpreßt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß min
destens ein fester, pharmazeutischer Wirkstoff in einem
Lösungsmittel für Polymilchsäure und für Homo- oder Copoly
mer von D(-)-3-Hydroxybuttersäure gelöst und mit gelöster
Polymilchsäure und gelöstem Homo- oder Copolymer von D(-)-
3-Hydroxybuttersäure versetzt und durchmischt wird, worauf
das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand getrocknet,
vermahlen und verpreßt wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19893935736 DE3935736A1 (de) | 1989-10-27 | 1989-10-27 | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19893935736 DE3935736A1 (de) | 1989-10-27 | 1989-10-27 | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3935736A1 true DE3935736A1 (de) | 1991-05-02 |
Family
ID=6392299
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19893935736 Withdrawn DE3935736A1 (de) | 1989-10-27 | 1989-10-27 | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3935736A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7070803B2 (en) | 2000-03-31 | 2006-07-04 | Nycomed Austria Gmbh | Controlled release pharmaceutical composition for oral use containing midodrine and/or active metabolite, desglymidodrine |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0092918A2 (de) * | 1982-04-22 | 1983-11-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Mittel mit verzögerter Freigabe |
EP0108882A1 (de) * | 1982-10-15 | 1984-05-23 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Presslinge mit retardierter Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
DE3410380A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-10 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen |
DE3417576A1 (de) * | 1984-05-11 | 1985-11-14 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Retardformen des alpha-(2,5-dimethoxy-phenyl)-ss-glycinamidoaethanols und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0168862A2 (de) * | 1984-06-15 | 1986-01-22 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk onderzoek TNO | Mit Wirksubstanz beladene biologisch abbaubare Substrate, die zur gesteuerten Freisetzung der Wirksubstanz mit Hilfe einer Membran geeignet sind |
EP0172412A2 (de) * | 1984-08-16 | 1986-02-26 | Heidelberger Druckmaschinen Aktiengesellschaft | Bogenübertragungszylinder in Bogenrotationsdruckmaschinen |
DE3636209A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-04-28 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates |
DE3712095A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-20 | Lentia Gmbh | Bindemittelfreies granulat mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
GB2209937A (en) * | 1987-09-21 | 1989-06-01 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
-
1989
- 1989-10-27 DE DE19893935736 patent/DE3935736A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0092918A2 (de) * | 1982-04-22 | 1983-11-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Mittel mit verzögerter Freigabe |
EP0108882A1 (de) * | 1982-10-15 | 1984-05-23 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Presslinge mit retardierter Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
DE3410380A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-10 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen |
DE3417576A1 (de) * | 1984-05-11 | 1985-11-14 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Retardformen des alpha-(2,5-dimethoxy-phenyl)-ss-glycinamidoaethanols und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0168862A2 (de) * | 1984-06-15 | 1986-01-22 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk onderzoek TNO | Mit Wirksubstanz beladene biologisch abbaubare Substrate, die zur gesteuerten Freisetzung der Wirksubstanz mit Hilfe einer Membran geeignet sind |
EP0172412A2 (de) * | 1984-08-16 | 1986-02-26 | Heidelberger Druckmaschinen Aktiengesellschaft | Bogenübertragungszylinder in Bogenrotationsdruckmaschinen |
DE3636209A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-04-28 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates |
DE3712095A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-20 | Lentia Gmbh | Bindemittelfreies granulat mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
GB2209937A (en) * | 1987-09-21 | 1989-06-01 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
- Chem. Abstracts 105 (1986): 11939a Chem. Abstracts 104 (1984): 193199n Chem. Abstracts 102 (1985): 209284g Chem. Abstracts 110 (1989): 219007f * |
Scientia Pharmazeutika 57 (4), 1989, S. 317-323, Beilage der Pharmazeutischen Presse * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7070803B2 (en) | 2000-03-31 | 2006-07-04 | Nycomed Austria Gmbh | Controlled release pharmaceutical composition for oral use containing midodrine and/or active metabolite, desglymidodrine |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0423484B1 (de) | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung | |
DE69427472T3 (de) | Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe | |
DE69730834T2 (de) | Verfahren zur herstellung von festen oralen dosierungsformen von valsartan | |
DE69832108T2 (de) | Fenofibrathaltige Arzneizusammensetzung mit erhöhter Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0582186B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung | |
DE69434640T2 (de) | Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe | |
DE60210315T2 (de) | Tamsulosin tabletten | |
DE69802543T3 (de) | Verbesserte multipartikel-tablette mit schnellauflösbarkeit | |
DE69414046T3 (de) | Morphinenthaltende Arzneizusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe | |
DE69333927T2 (de) | Agglomerierte hydrophile Komplexe mit mehrphasigen Abgabeeigenschaften | |
DE60133538T2 (de) | Formulierung und tabletten mit guaifenesin mit verzögerter freisetzung | |
DE69907213T2 (de) | Injektierbare formulierungen mit nanopartikulärem naproxen | |
DE4031881C2 (de) | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0868910A2 (de) | Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten als Bindemittel zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen | |
DE60306120T2 (de) | Pharmazeutische formulierung, die n-((1-n-butyl-4-piperidinyl)menthyl)-3,4-dihydro-2h-(1,3)oxazino(3,2-a)indol-10-carboxamid oder ein entsprechendes salz hiervon enthält, sowie deren herstellungsprozess, welcher trockengranulierung beinhaltet | |
CN1137236A (zh) | 哌罗克西丁片剂及其制备方法 | |
DE69813872T2 (de) | Komplex aus carrageenan und einem wasserlöslichen medikament mit einer spezifischen granulometrie und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen mit gesteuerter freisetzung | |
JPH08505836A (ja) | 表面活性剤を含有しない生体再吸収性重合体微小球、その製造及び薬剤としてその応用 | |
EP1250132B1 (de) | Ibuprofen-wirkstoffzubereitung | |
DE2128461A1 (de) | Pharmazeutisches Präparat | |
EP0250648A2 (de) | Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen | |
EP0634928A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer s-ibuprofen enthaltenden tablette | |
EP0108882B1 (de) | Presslinge mit retardierter Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0164571B1 (de) | Retardformen des alpha-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-beta-lycinamido-äthanols und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69914472T2 (de) | Levosimendanhaltige oral anzuwendende arzneimittel mit gesteuerter wirkstoffverabreichung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |