JP4554084B2 - 組織操作のための生体吸収性、生体適合性ポリマー - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、一般に、生体吸収性の生体適合性ポリマー、ならびにこれらの物質から組織工学および組織再生のためのデバイスを作製する方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
過去20〜30年の間、いくつかの生体吸収性の生体適合性ポリマーが、医学用デバイスにおける使用のために開発されており、そして米国食品医薬品局(U.S.Food and Drug Administration)(FDA)によって使用について認可されている。これらのFDAにより認可された物質としては、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、Polygalactin 910(グリコリドを1ラクチド単位あたり9:1の比率で含み、そしてまた、VICRYLTMとして公知)、ポリグリコネート(グリコリドを1トリメチレンカルボネート単位あたり9:1の比率で含み、そしてまたMAXONTMとして公知)、およびポリジオキサノン(PDS)が挙げられる。一般に、これらの物質は、およそ数ヶ月間でインビボで生体分解するが、特定のより結晶性の形態は、よりゆっくりと生体分解する。これらの物質は、眼科用の適用、創傷治癒の適用、および広範には、線維に処理した後に縫合において使用されている。より最近、これらのポリマーのうちのいくつかはまた、組織工学の適用において使用されている。
【0003】
組織工学は、組織機能を回復させるか、維持するか、または改善する生きている組織産物を提供するために、生物学、物質科学、および外科的再構成を組み合わせる多修練分野(multi−disciplinary field)として出現した。このアプローチに対する必要性は、ドナー器官および組織の不足から主に生じているがこれはまた、組織を修復し、かつ改善された外科的手順を開発する能力を劇的に拡大し得る見込みを提供するからである。
【0004】
一般に、3つの異なるアプローチが、新しい組織を操作するために現在使用されている。これらは、(1)単離された細胞または細胞置換物の注入、(2)組織誘導性物質および/または組織再生足場の使用(時折、導かれた組織修復といわれる)、ならびに(3)足場に播種された細胞の移植(移植の前またはその後のいずれか)。第3の場合、足場は、身体の免疫系から移殖された細胞を保護する閉ざされた様式において、または新しい細胞が身体中に取り込まれ得るような開かれた様式においてのいずれかで構成され得る。
【0005】
開かれた足場システムおよび導かれた組織修復において、組織工学デバイスは、通常、天然タンパク質ポリマー(例えば、コラーゲン)から、または上記の合成ポリマーから作製されている(両方の場合において、このポリマーは、経時的に分解し、そして新しい組織によって置換される)。これらの物質のうちのいくつかが、細胞および組織の増殖に良好な基質であることが証明されており、そして特定の組織の再生を導いてかつ組織化するための良好な足場を提供するが、それらはしばしば、新しい組織が発達されるまで足場を提供することを必要とし、かつこれらの機能を引き継ぎし得る特定の力学的要件を有しない。これらの物質はまた、所望の形態に処理しかつ製作することが困難であり、開かれた空間において取り扱いが難しく、縫合することが困難であり、そして時折時期尚早に崩れ得る。例えば、ポリガラクチンおよびPGAから誘導された組織工学用心臓弁小葉状足場が非常に堅く、そしてヒツジに移殖される場合に重篤な肺動脈弁狭窄症を引き起こすことが報告されている(Shinokaら、「New frontiers in tissue engineering:tissue engineered heart valves」Synthetic Bioabsorbable Polymer Scaffolds(AtalaおよびMooney編)187〜98頁(Birkhauser、Boston,1997)。
【0006】
図1は、異なる組織構造についてのこれらの弁に対する、代表的なFDAにより認可された(圧縮成形された)生体吸収性の生体適合性ポリマーについて、引張り強さと破断時伸び率(elongation to break)値とをプロットしており、これらのポリマーと異なる組織構造との間の機械特性の有意なミスマッチを示している。詳細には、既存の生体吸収性の生体適合性ポリマーが、およそ25%の破断時伸び率を有する堅い非弾性物質であり、なお多くの組織が、非常により可撓性かつ弾性であり、そしてより長い破断時伸び率値を有することが明白である。従って、ヒト組織の再生のために一時的な足場に現在使用される生体物質産物は、ネイティブな組織のような、階層的な三次元構造である同じ多軸性の物理的特性および力学的特性を示さない(Johnson and Johnson Corporate Biomaterials Centerに対してAdvanced Technology Programにより与えられた要約(1997年10月)を参照のこと)。
【0007】
試みが、より可撓性の弾性特性を有する新規な生体吸収性の生体適合性ポリマーを開発するためになされている。1つのアプローチは、リジン−ベースのジイソシアネートにより連結された、ラクチドまたはグリコリドおよびカプロラクトンを、ポリウレタンに組み込ませることであった(Lambaら、「Degradation of Polyurethanes」Polyurethanes in Biomedical Applications、199〜200頁(CRC Press LLC、Boca Raton、Florida、1998)。しかし、これらの架橋されたポリウレタンネットワークは、標準的な技術(例えば、溶液キャスティング(solution casting)または融解処理)によって処理され得ず、それらの有用性を制限する。ポリウレタンセグメントがインビボで完全に生体分解される証拠もまた存在しない。TONETMとして公知である市販の物質もまた、弾性の移殖用物質として評価されている。しかし、この物質は、インビボで非常にゆっくりと分解し、従って、制限された適用を有する(Perrinら「Polycaprolactone」Handbook of Bioabsorbable Polymers(Dombら編)63〜76頁(Harwood,Amsterdam,1997))。別のアプローチは、タンパク質ベースのポリマー、特に、弾性のポリペプチド配列を含むポリマーを合成することであった(Wongら、「Synthesis and properties of bioabsorbable polymers used as synthetic matrices for tissue engineering」Synthetic bioabsorbable Polymer Scaffolds(Atala&Mooney編)51〜82頁(Birkhauser,Boston,1997))。しかし、これらの物質は、インビボで生体分解することが報告されていないが、細胞は、これらの物質から誘導されたマトリクスに侵入する。それらはまた、デバイスの製作において熱可塑性ポリマーの利点を欠く。
【0008】
米国特許第5,468,253号および同第5,713,920号(両方ともBezwadaに対する)は、インビトロデータに基づいて、1年または6ヶ月以内に完全に生体吸収すると主張されているデバイスを形成するために使用される生体吸収性の弾性物質を開示する。しかし、deGrootら(Biomaterials、18:613〜22(1997))は、これらの物質についてのインビボでのデータを提供し、そして移殖された物質が56週後に断片化して白色結晶様断片になったことを報告する。これらの断片は、非常にゆっくりと分解する結晶性ポリ−L−ラクチドであると疑われる。それにもかかわらず、断片の組成がどのようなものでも、この物質は、インビボでは1年後に完全に生体吸収されない。これらの物質はまた、代表的には、処理することが困難であり、そして低い自己安定性を有する。
【0009】
従って、現在の生体吸収性の生体適合性ポリマーは特定の医学適用について一定範囲の有用な特性を提供するが、利用可能な特性の範囲をかなり拡大させる生体吸収性の生体適合性ポリマーを調製するための方法を開発することが所望される。従って、組織、特に軟組織の力学的特性に似ている力学的特性を有する生体吸収性の生体適合性ポリマーを調製するための方法を開発することが所望される。容易に処理され、そして容易に移殖され得る組織工学デバイスへと製作される生体吸収性の生体適合性物質を作製するための方法を開発することもまた、所望される。
【0010】
従って、本発明の目的は、組織構造の特性とのより良好な一致を提供する力学的特性を有する生体吸収性の生体適合性ポリマーを調製するための方法を提供することである。
【0011】
本発明の目的はさらに、組織構造の特性とのより良好な一致を提供する力学的特性を有する新規な組成物を提供することである。
【0012】
本発明の別の目的はこれらの組成物からデバイスを作製するための方法を提供することである。
【0013】
(発明の要旨)
生体吸収性の生体適合性ポリマーは、再生または構築されるべきである組織の物理的特性に対応するそれらの物理的特性および/または力学的特性に基づいて選択される。物理的特性としては、弾性、強度、可撓性および処理能が挙げられる。これらの特性は、引張り強さ、破断時伸び率または破断時伸長率(extension to break)、およびヤング率のような因子を決定することによって測定され得る。好ましい実施形態において、ポリマーは、25%を超える破壊性伸展、10,000psi未満の引張り強さ、10,000psi未満のヤング率、20℃未満のガラス転移温度、および190℃未満の融解温度を有する。1つの好ましい実施形態において、心血管、胃腸管、腎臓の組織ならびに尿生殖器系、骨格筋系および神経系、ならびに口腔組織、歯科組織、歯周組織、および皮膚組織の引張り強さに等価な引張り強さを有する生体吸収性の生体適合性ポリマーが、調製され得る。別の実施形態において、これらの同じ組織の破断時伸び率に等価な破断時伸び率を有する生体吸収性の生体適合性ポリマーが、調製される。なお別の実施形態において、これらの組織に等価な拡張率(ヤング率)の値を有する生体吸収性の生体適合性ポリマーが、調製され得る。
【0014】
生体吸収性の生体適合性ポリマーを処理して組織工学デバイスにするための方法もまた、記載される。
【0015】
(発明の詳細な説明)
生体吸収性であり、生体適合性であり、そして組織構造の物理的特性および/または力学的特性(応力、ひずみ、応力−ひずみ、応力−ひずみヒステリシス、応力−ひずみ緩和、粘弾性、収縮応力、静止応力、ヤング率、引張り強さ、耐久性、降伏点、破壊強度(failure strength)、靱性、延性、柔らかさ、硬度、クリープ、弾性変形、耐磨耗性(wear resistance)、剪断破壊(shear failure)、あらさ、圧縮強さ、荷重容量(load capacity)、弾性率、極限圧縮強さ(ultimate compressive strength)、降伏強さ、応力−ひずみ関係、耐ひっかき性(scratch resistance)、摩耗抵抗、曲げ率、剪断弾性係数、接触角、表面張力、接着強度、表面自由エネルギー、曲げ強度、剪断強さ、接合強度、曲げ強度、曲げ剛性、圧縮率、曲げ率、破壊靱性、伸び、繊維強度、繊維率、繊維伸び、熱膨張係数、破壊靱性、静的弾性および動力学的弾性、長軸(longitudinal)延伸、長軸応力および長軸ひずみ、放射状(radial)延伸、放射状応力および放射状ひずみ、外周(circumferential)延伸、外周応力および外周ひずみ、極限伸び、粘性、膨張、静止摩擦係数および動摩擦係数、塑性、軸方向の張力(axial tension)、衝撃吸収(shock absorbance)、ささえ強度、成形性、剛性、応力破断(stress rupture)、曲げ半径、衝撃強さ、ならびに疲れ強さが挙げられる)と同様の力学的特性を有するポリマーが、提供される。好ましい実施形態において、ポリマーは、25%よりも長い破断時伸び率、および/または500,000psi未満の引張り係数値を有する。別の好ましい実施形態において、ポリマーは、標準的なポリマー処理技術を使用して医学デバイスに製作され、そして例えば、心血管、胃腸管、腎臓、ならびに尿生殖器系、骨格筋系および神経系における組織機能、ならびに口腔組織、歯科組織、歯周組織、および皮膚組織の組織機能を回復させるか、維持するか、または改善する生きている組織産物を提供するために、組織工学デバイスとして使用される。
【0016】
(I.ポリマー)
本明細書中に記載されるポリマーは、合成方法または天然方法によって調製され得る。しかし、この方法は、移殖用物質としての使用のために十分に純粋な形態において、所望のポリマーを提供しなければならない。ポリマーは、細胞が播種された構築物の場合にはインビトロ、またはインビボのいずれかで、所望されない応答を誘発し得る所望されない任意の残渣または不純物を含むべきではない。
【0017】
ポリマーは、モノマー単位の任意の組合せから調製され得る。しかし、これらの単位は、インビボで非毒性化合物に分解され得なけらばならず、次いでこの化合部は、必要に応じて、排出され得るか、またはさらに代謝され得る。ポリマーにおける単位の組合せはまた、生体適合性でなければならず、そして移殖の際に所望されない生物学的応答を誘発しない。ポリマーは、任意の手段(加水分解、酵素による攻撃、細胞媒介プロセスを含む)によって、または任意の他の生物学的に媒介されるプロセスによってインビボで生体分解され得る。ポリマー足場が移行性の構築物として作用し、それによって一旦、新しい組織が足場の機能を引き継ぐと、十分に分解されることが組織工学の適用に所望されると考慮される。異なる新しい組織がそれらの新しい機能を想定し得るようである速度が変動するので、一定範囲の分解速度および一定範囲の異なる特性を有するポリマーを含むことが所望される。しかし、一般的に、好ましいポリマーは、およそ数週間〜数ヶ月、好ましくは数年間ではなく1年未満で分解する。
【0018】
ポリマーの力学的特性は、特定の組織工学の適用の必要性を満たすように設計される。従って、生体吸収性の生体適合性ポリマーを調製するために本明細書中に記載される方法に従って、モノマー単位が、これらのモノマー単位の正確な比率を組み合わせる際に、所望の特性または特性のセットを提供するように選択され得る。必要な場合、モノマー単位は、例えば、ブロックコポリマーにおいて特定の順番で組み合わされ得るか、あるいはそれらは無作為な様式で構築され得る。それらはまた、正確な性能を達成するように、異なる分子量で調製され得る。
【0019】
本明細書中に記載されるような好ましい方法において、モノマーユニットはヒドロキシ酸であり、そしてポリマーはポリエステルである。ヒドロキシ基と酸基との間の距離は、小さいかまたは大きくあり得るが、モノマーは、好ましくは、2−、3−、4−、5−、または6−ヒドロキシ酸である。ヒドロキシ酸は、必要に応じて、他の官能基を含み得、そしてヒドロキシ基と酸基との間のヘテロ原子を含む任意の位置で、置換され得る。これらのヒドロキシ酸は、合成的方法を使用して重合されても、好ましくは生物学的方法を使用して重合されても、いずれでもよい。後者の場合には、ヒドロキシ酸は、非ヒドロキシ酸供給源からインビボで誘導され得る。
【0020】
ポリエステルを調製するための適切な方法は、Williams,S.F.およびPeoples,O.P.CHEMTECH、26:38−44(1996)、Williams,S.F.およびPeoples,O.P.、Chem.Br.、33:29−32(1997)、Holmes,P.A.およびLim,G.B.に対する米国特許第4,910,145号;Byrom,D.、「Miscellaneous Biomaterials」、D.Byrom編、「Biomaterials」MacMillan Publishers、London、1991、333〜59頁;Hocking,P.J.およびMarchessault,R.H.「Biopolyesters」、G.J.L.Griffin編、「Chemistry and Technology of Bioabsorbable Polymers」、Chapman and Hall、London、1994、48〜96頁;Holmes,P.A.、「Biologically Produced(R)−3−hydroxyalkanoate Polymers and Copolymers」、D.C.Bassett編、「Developments in Crystalline Polymers」、Elsevier、London、第2巻、1988、1〜65頁;Laffertyら、「Microbial Production of Poly−β−hydroxybutyric acid」、H.J.RehmおよびG.Reed編、「Biotechnology」、Verlagsgesellschaft、Weinheim、第66巻、1988、135〜76頁;MullerおよびSeebach、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.32:477−502(1993);Steinbuchel,A.「Polyhydroxyalkanoic Acids」、D.Byrom編、「Biomaterials」、MacMillan Publishers、London、1991、123〜213頁;SteinbchelおよびWiese、Appl.Microbiol.Biotechnol.、37:691−697(1992);米国特許第5,245,023号;同第5,250,430号;同第5,480,794号;同第5,512,669号;同第5,534,432号;Agostini,D.E.ら、Polym.Sci.、Part A−1,9:2775−87(1971);Gross,R.A.ら、Macromolecules、21:2657−68(1988);Dubois,P.I.ら、Macromolecules、26:4407−12(1993);Le Borgne,A.およびSpassky,N.、Polymer、30:2312−19(1989);Tanahashi,N.およびDoi,Y.、Macromolecules、24:5732−33(1991);Hori,Y.M.ら、Macromolecules、26:4388−90(1993);Kemnitzer,J.E.ら、Macromolecules、26:1221−1229(1993);Hori,Y.M.ら、Macromolecules、26:5533−34(1993);Hocking,P.J.およびMarchessault,R.H.、Polym.Bull.、30:163−70(1993);Xie,W.ら、Macromolecules、30:6997−98(1997)、Hubbs,J.C.およびHarrison,M.N.に対する米国特許第5,563,239号、およびBraunegg,G.ら、J.Biotechnol.65:127−61(1998)、ならびにMadisonおよびHuisman、Microb.Mol.Biol.Rev.63:21−53(1999)に記載される。
【0021】
本明細書中に記載される別の好ましい方法において、生体吸収性の生体適合性ポリマーは、エステル結合ではない1つ以上の結合を、主ポリマー鎖に含むポリエステルである。これらの結合は、インビボでの切断に感受性であるべきである。適切な非エステル結合としては、アミド、ウレタン、カーボネート、イミノカーボネート、オキサレート、オキサメート、オルトエステル、無水物、ホスファゼン、グリコシド、およびエーテルが挙げられ得る。このような化学の組込みは、ポリマーの生分解速度、テイラーメカニカル(tailor mechanical)、表面、または他の特性を変化させるため、材料の加工性および取り扱いを改善するため、ならびに/あるいはこのポリマーへの他の化合物の付着のための方法を提供するために、使用され得る。
【0022】
本明細書中に記載される生体吸収性の生体適合性ポリマーは、必要に応じて、作製の前または作製に続いてのいずれかで、さらに改変され得る。代表的な改変としては、誘導体化、表面処理、コーティング、他の化合物(特に生物学的に活性な薬剤)のカップリングが挙げられる。
【0023】
(II.力学的特性およびポリマー組成)
本明細書中に記載される生体吸収性の生体適合性ポリマーは、組織の力学的特性に類似の力学的特性を有して調製され得る。これらの特性は、異なる組成および比のモノマー成分を有するポリマーを調製することによって、達成される。例えば、腱および象牙質の引張り強さに近いかまたはそれに等しい引張り強さを有するポリマーは、4−ヒドロキシ酪酸を重合させることによって調製され得る。R−3−ヒドロキシ酪酸を4−ヒドロキシ酪酸とともに同一のポリマー内にランダムコポリマーとして組み込むことによって、皮質骨の引張り強さに近いかまたはそれに等しい引張り強さを有する材料を調製することが可能である。R−3−ヒドロキシオクタノエートとR−3−ヒドロキシヘキサノエートとの組合せを使用して、皮膚およびエナメル質の引張り強さに近いかまたはそれに等しい引張り強さを有するコポリマーを調製することが可能である。他のモノマーを組み込んで、生体吸収性の生体適合性ポリマーの引張り強さを、増加または減少させ得る。
【0024】
生体吸収性の生体適合性ポリマーの破断時伸び率もまた、類似の様式で制御され、そして組織の破断時伸び率に調節され得る。例えば、R−3−ヒドロキシ酪酸のホモポリマーは、腱に近い、約5%の破断時伸び率を有する。この破断時伸び率は、軟骨、心筋、心臓血管組織、皮膚、大動脈、泌尿器組織、実際には実質的に任意の組織についての値まで、R−3−ヒドロキシ酪酸を伴う4−ヒドロキシ酪酸のコモノマーをコポリマーに組み込むことによって、次第に増加され得る。3−ヒドロキシ酪酸と重合した4−ヒドロキシ酪酸を3〜8%含むコポリマーは、45%〜100%を超える破断時伸び率を有し、これは、心筋、皮膚、泌尿器組織および心臓血管組織(血管および心臓弁を含む)の破断時伸び率に類似する値である。
【0025】
同じ様式で、組織構造の引張り係数値(ヤング率)に合致する範囲の引張り係数値を有する、本明細書中に記載される生体吸収性の生体適合性ポリマーを調製することがまた、可能である。例えば、人物の年齢に依存して、皮膚は、若い子供についての約2,000psiから、より年上の人についての約18,000psiまでの範囲の引張り係数値を有する。本明細書中に記載の方法に従って、約1,000〜2,000psiのヤング率値を有するR−3−ヒドロキシオクタン酸とR−3−ヒドロキシヘキサン酸とのコポリマー、および3,000psi〜22,000psiの範囲のヤング率を有するR−3−ヒドロキシ酪酸と4−ヒドロキシ酪酸とのコポリマーを、4−ヒドロキシ酪酸の割合が78%から100%まで増加するにつれて、生成することが可能である。他の組成が、より高いヤング率値を必要とする適用のために使用され得る。例えば、R−3−ヒドロキシ酪酸のホモポリマーは、約500,000psiのヤング率値を有する。従って、異なるヒドロキシ酸モノマーの組合せを使用することによって、異なる組織構造を網羅する広範囲のヤング率値を有する生体吸収性の生体適合性ポリマーを調製することが可能である。
【0026】
適切なモノマーユニットの組合せの類似のアプローチを使用することによって、他の所望の力学的特性、および組織と合致する良好なコンプライアンスを提供する所望のバリア特性さえ有する、生体吸収性の生体適合性ポリマーを生成し得る。本明細書中に記載の方法に従って調製され得る、他の力学的特性の例としては、圧縮強度、硬度、破裂強度、衝撃強度、靭性、ならびに他の粘弾性弾性特性が挙げられるが、これらに限定されない。所望のバリア特性の例としては、水および流体バリア特性、水蒸気バリア特性、ならびにガスバリア特性が挙げられる。
【0027】
いくつかの実施形態において、特定の組織構造と合致する良好なコンプライアンスを提供する、2つ以上の力学的特性を有する生体吸収性の生体適合性ポリマーを生成することが、所望され得る。例えば、腱は、約6,000psiの引張り強さおよび10%の破断時伸び率を有する。本明細書中に記載の方法に従って、10%のR−3−ヒドロキシペンタン酸およびR−3−ヒドロキシ酪酸を含み、腱とおおよそ同じである約6,000psiの引張り強さおよび10%の破断時伸び率を有する、生体吸収性の生体適合性ポリマーが、生成され得る。同様に、1つ、2つ、またはそれ以上のモノマーユニットの他の組合せを使用して、特定の組織構造の所望の力学的特性の2つ以上を有する生体吸収性の生体適合性ポリマーを提供し得る。
【0028】
(III.生体吸収性の生体適合性デバイスの作製)
生体吸収性の生体適合性ポリマー組成物は、種々の医療デバイスを調製するために有用である。このようなデバイスの適用の例としては、組織工学骨格、ガイドされる組織修復材料、創傷用包帯、薬物送達ビヒクル、抗接着材料、細胞カプセル化材料、コーティング、移植物、ステント、整形外科デバイス、プロテーゼ、接着剤、診断薬、縫合糸、外科用メッシュ、ステープル、半月板修復および再生デバイス、ネジ(干渉ネジおよび半月板用ネジ)、骨板および平板固定システム、心臓血管パッチ、心膜パッチ、三角巾、ピン、抗接着バリア、関節軟骨修復デバイス、神経ガイド、腱および靭帯修復デバイス、心房中隔欠損パッチ、バルキング剤および充填剤(bulking and filling agent)、静脈弁、骨髄骨格、骨移植片骨格、皮膚置換物、硬膜代替物、眼の移植物、脊椎固定ケージ、および筋移植物(心臓および骨格)が挙げられる。これらの材料は、単独で、添加剤とともに、またはこれら自体もしくは他の材料との組合せで、使用され得る。添加剤および他の材料としては、特定の特性(単数または複数)をさらに改変するために添加される成分、および/または生物学的に活性な成分(例えば、細胞付着因子、増殖因子、ペプチド、抗体およびそれらのフラグメント)が挙げられ得る。
【0029】
一般に、本明細書中に記載される重要な利点は、生体吸収性の生体適合性ポリマーが、従来のポリマー加工技術を使用して加工され得ることである。材料の多くは熱可塑性物質であり、従ってこのような材料を加工するための標準的な方法に耐えられる。このような方法は、当業者に周知であり、そして溶融加工、溶剤加工、浸出、発泡、押出し、射出成形、圧縮成形、ブロー成形、スプレー乾燥、押出しコーティング、繊維の紡錘および引き続く織られた構築物または不織構築物への加工のような方法が挙げられる。
【0030】
組成物の好ましい作製形態は、多孔質(繊維質)の構築物であり、特に、組織工学骨格、ならびにガイドされる組織修復メッシュおよびマトリックスとして使用され得るものである。この構築物またはマトリックスは、塩浸出、昇華、溶剤エバポレーション、スプレー乾燥、発泡、材料の繊維への加工および引き続く織られたデバイスまたは不織デバイスへの加工を含む、任意の適切な方法により送達され得る。このような構築物は、心臓血管、胃腸、腎臓および尿生殖器、筋骨格、および神経系の組織、ならびに口、歯、歯周、および皮膚の組織の組織工学応用において、使用され得る。このような構築物の例を使用して、硬組織および軟組織の両方のための組織工学骨格を調製し得る。代表的な組織型としては、心臓血管(血管、動脈、および心臓弁を含む)、角膜および他の目の組織、膵臓、消化管(例えば、食道および腸)、尿管、膀胱、皮膚、軟骨、歯、歯肉組織、骨、肝臓、腎臓、生殖器(陰茎、尿道、膣、子宮、陰核、および精巣を含む)、神経、脊髄、半月板、心膜、筋肉(例えば、骨格)、腱、靭帯、気管、指節骨および小関節、胎児、ならびに乳房が挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
本明細書中に記載の組成物のいくつかのさらなる利点は、これらがエチレンオキシドに加えて放射線源によって滅菌される能力である。さらに、本明細書中に記載の特定の組成物は、良好な貯蔵安定性、水および水分による加水分解に対する耐性のさらなる利点を有し、従って調製、作製の後および貯蔵中に、水分を排除することのパッケージングの必要性の制限がより小さい。
【0032】
本明細書中に記載の組成物を使用することの別の利点は、異なる領域において特性を有する三次元ポリマー骨格系を作製する能力である。これは、本明細書中に記載の組成物を、異なる形態で組み合わせるかまたは異なる組成物を組み合わせて1つ以上の形態を作製するかのいずれかによって、達成され得る。例えば、特定の組成物は、繊維形態に加工され、引き続いて加工され、そして別の異なる繊維質組成物または非繊維質組成物と組み合わせられ得る。このような組合せは、織、溶融加工、溶剤加工、コーティング、および当業者に公知の他の方法によって、達成され得る。
【0033】
当業者は、本明細書中に記載の本発明の特定の実施形態の多くの均等物を、認識するか、または慣用的にすぎない実験を使用して確かめ得る。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、PGA、PLA、ポリガラクチン、ポリグリコネートおよびポリジオキサノンの力学的特性と、異なる組織構造の力学的特性とを比較するグラフであある。
【図2】 図2は、本明細書中に記載される生体吸収性ポリマーの力学的特性と、異なる組織または組織構造の力学的特性とを比較するグラフである。
Claims (40)
- 選択された組織または組織構造のための組織操作の際に使用するための組成物であって、該組成物は、ポリヒドロキシアルカノエートを含む生体吸収性、生体適合性ポリマーを含み、該ポリマーは、25%よりも長い破断時伸長率、10,000psi未満の引張り強さおよび100,000psi未満のヤング率の力学的特性を有し、該特性は、該選択された組織または組織構造の同じ特性と等価である、組成物。
- 前記ポリヒドロキシアルカノエートが、ポリ(4−ヒドロキシ酪酸)、R−3−ヒドロキシ酪酸と4−ヒドロキシ酪酸とのコポリマー、または、R−3−ヒドロキシ酪酸とR−3−ヒドロキシペンタン酸とのコポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリヒドロキシアルカノエートが、ポリ(4−ヒドロキシ酪酸)である、請求項2に記載の組成物。
- 前記ポリマーが1年未満の間に生体内分解される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーが繊維の形態であり、そして前記破断時伸長率が45%よりも長い、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーが190℃未満の融解温度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーが20℃未満のガラス転移温度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が、心臓血管、胃腸、腎臓、尿生殖器、筋骨格、神経、口、胸部、歯周、および皮膚からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が軟骨であり、かつ前記ポリマーが435psi±25%の引張り強さを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が皮膚であり、かつ前記ポリマーが1,100psi±25%の引張り強さを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が腱であり、かつ前記ポリマーが7,700psi±25%の引張り強さを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が大動脈であり、かつ前記ポリマーが160psi±25%の引張り強さを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が心筋であり、かつ前記ポリマーが16psi±25%の引張り強さを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が骨であり、かつ前記ポリマーが10,000psi±25%の引張り強さを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織がエナメル質であり、かつ前記ポリマーが1,600psi±25%の引張り強さを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が皮膚であり、かつ前記ポリマーが78%±25%の極限伸びを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が腱であり、かつ前記ポリマーが10%±25%の極限伸びを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が軟骨であり、かつ前記ポリマーが30%±25%の極限伸びを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が心臓であり、かつ前記ポリマーが10〜15%±25%の極限伸びを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が大動脈であり、かつ前記ポリマーが横方向および長軸方向に77〜81%±25%の極限伸びを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組織が皮膚であり、かつ前記ポリマーが2,000〜18,000psi±25%のヤング率を有する、請求項1に記載の組成物。
- 選択された組織または組織構造のための組織操作の際に使用するためのデバイスであって、該デバイスは、ポリヒドロキシアルカノエートを含む生体吸収性、生体適合性ポリマーを含み、該ポリマーは、25%よりも長い破断時伸長率、10,000psi未満の引張り強さおよび100,000psi未満のヤング率の力学的特性を有し、該特性は、該選択された組織または組織構造の同じ特性と等価であり、そして、該デバイスは、以下:
組織工学骨格、ガイドされる組織修復材料、創傷用包帯、薬物送達ビヒクル、抗接着材料、細胞カプセル化材料、コーティング、移植物、ステント、整形外科デバイス、プロテーゼ、接着剤、診断薬、縫合糸、外科用メッシュ、ステープル、半月板修復および再生デバイス、ネジ(干渉ネジおよび半月板用ネジ)、骨板および平板固定システム、心臓血管パッチ、心膜パッチ、三角巾、ピン、抗接着バリア、関節軟骨修復デバイス、神経ガイド、腱および靭帯修復デバイス、心房中隔欠損パッチ、バルキング剤および充填剤、静脈弁、骨髄骨格、骨移植片骨格、皮膚置換物、硬膜代替物、眼の移植物、脊椎固定ケージ、および筋移植物(心臓および骨格)
からなる群より選択される、デバイス。 - 前記ポリヒドロキシアルカノエートが、ポリ(4−ヒドロキシ酪酸)、R−3−ヒドロキシ酪酸と4−ヒドロキシ酪酸とのコポリマー、または、R−3−ヒドロキシ酪酸とR−3−ヒドロキシペンタン酸とのコポリマーである、請求項22に記載のデバイス。
- 前記ポリヒドロキシアルカノエートが、ポリ(4−ヒドロキシ酪酸)である、請求項23に記載のデバイス。
- 前記デバイスが組織工学骨格またはマトリックスである、請求項22に記載のデバイス。
- 前記ポリマーが2年未満の間にインビボで分解する、請求項25に記載のデバイス。
- 前記組織工学骨格が異なる領域において異なる特性を有する、請求項25に記載のデバイス。
- 前記骨格またはマトリックスが可撓性である、請求項25に記載のデバイス。
- 前記組織が心臓弁または血管である、請求項25に記載のデバイス。
- 前記組織工学骨格またはマトリックスが、筋骨格組織の組織操作のためである、請求項25に記載のデバイス。
- 前記組織が、軟骨、腱、靱帯、および骨からなる群から選択される、請求項25に記載のデバイス。
- 前記組織工学骨格またはマトリックスが、尿生殖器組織の組織操作のためである、請求項25に記載のデバイス。
- 前記組織が、膀胱、尿管、および尿道からなる群より選択される構造を形成する、請求項25に記載のデバイス。
- 歯肉の組織操作のためである、請求項25に記載のデバイス。
- 移植のための細胞とともに接種される、請求項25に記載のデバイス。
- 他のポリマー、化合物、添加物、生物学的に活性な物質、増殖因子、細胞接着因子、および薬物からなる群より選択される物質をさらに含む、請求項25に記載のデバイス。
- 選択された組織または組織構造の力学的特性と等価な力学的特性を有する生体吸収性、生体適合性ポリマー組成物を生成するための方法であって、該方法は、
組織または組織構造を選択し、そして該組織または組織構造の破断時伸長率、引張り強さおよびヤング率を決定する工程、ならびに、
1以上のヒドロキシ酸モノマーを重合して、25%よりも長い破断時伸長率、10,000psi未満の引張り強さおよび100,000psi未満のヤング率を有するポリヒドロキシアルカノエートを作製する工程であって、該破断時伸長率、引張り強さおよびヤング率は各々、該選択された組織または組織構造の同じ特性と等価となるように選択される、工程
を包含する、
方法。 - 前記ポリヒドロキシアルカノエートが、ポリ(4−ヒドロキシ酪酸)、R−3−ヒドロキシ酪酸と4−ヒドロキシ酪酸とのコポリマー、または、R−3−ヒドロキシ酪酸とR−3−ヒドロキシペンタン酸とのコポリマーである、請求項37に記載の方法。
- 前記ポリヒドロキシアルカノエートが、ポリ(4−ヒドロキシ酪酸)である、請求項38に記載の方法。
- 前記組織または組織構造が、心臓弁および血管を含む心臓血管構造、胃腸構造、腎臓、膀胱、尿管、および尿道を含む尿生殖器構造、骨、軟骨、腱、および靱帯を含む骨筋骨格構造、神経系構造、口の組織、歯周組織、および皮膚組織からなる群より選択される、請求項37に記載の方法。
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