JP5031144B2 - ポリヒドロキシアルカノエートポリマーの医療デバイスおよび医療適用 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、一般に、ポリヒドロキシアルカノエート(「PHA」)生体重合体およびそれらの材料の医用用途および応用に関する。
【0002】
(発明の背景)
医療の分野では、多数の分解性重合体が開発されており、これらは、数週間または数ヶ月以内に、インビボで、それらの各単量体に分解する。これらの合成分解性重合体が利用可能であるにもかかわらず、依然として、有効な特性(特に、機械的特性)の範囲をさらに拡大できる分解性重合体を開発する必要がある。
【0003】
ポリヒドロキシアルカノエートは、天然の熱可塑性ポリエステルであり、莫大な種類の用途(これには、消費者用の包装、紙おむつの裏地およびゴミ袋、食品および医薬品が挙げられる)で使用するために、伝統的な重合技術で加工できる。初期の試みは、消費者用の包装(例えば、ビン、化粧品容器、ペンおよびゴルフのティー)のための成形用途に集中していた。米国特許第4,826,493号および第4,880,592号は、ポリ−(R)−3−ヒドロキシブチレート(「PHB」)およびポリ−(R)−3−ヒドロキシブチレート−co−(R)−3−ヒドロキシバレレート(「PHBV」)フィルムおよびそれらのおむつ裏シートとして使用を記述している。米国特許第5,292,860号は、そのPHA共重合体であるポリ(3−ヒドロキシブチレート−co−3−ヒドロキシヘキサノエート)の製造およびおむつ裏シートおよび他の使い捨て品目を製造するためのこれらの重合体の使用を記述している。PHBV以外のPHB共重合体から生物分解性または堆肥化可能な個人衛生製品を製造するためのおむつ裏シート材料および他の材料は、PCT WO 95/20614、WO 95/20621、WO 95/23250、WO 95/20615、WO 95/33874、WO 96/08535および米国特許第5,502,116号;第5,536,564号および第5,489,470号で記述されている。
【0004】
PHA類の最も有用な特性の1つ(これにより、石油化学的に誘導される重合体とは容易に区別できる)には、それらの生物分解性がある。PHA類は、土壌の細菌により天然に生成するので、土壌、堆肥または海洋堆積物のいずれかにある同じ細菌に引き続いて晒すと、分解する。PHA類の生物分解は、多数の要因(例えば、その環境の微生物活性および品目の表面積)に依存している。温度、pH、分子量および結晶性もまた、重要な要因である。生物分解は、このプラスチックの表面で微生物が成長し始めて重合体をヒドロキシ酸単量体単位に分解する酵素を分泌するとき、開始し、これらは、次いで、微生物により吸い上げられ、そして成長用の炭素源として使用される。好気性環境では、これらの重合体は、二酸化炭素および水に分解されるのに対して、嫌気性環境では、分解生成物は、二酸化炭素およびメタンである(Williams & Peoples,CHEMTECH,26:38〜44(1996))。環境でのPHA類の分解機構は、広範には、酵素攻撃を経由すると考えられており、比較的に急速であり得るものの、インビボでの分解機構は、一般に、その重合体のエステル結合に対する簡単な加水分解攻撃が関与していることが分かっており、これは、タンパク質媒介であり得るか、またはあり得ない。2−ヒドロキシ酸(例えば、ポリグリコール酸およびポリ乳酸)を含有する重合体とは異なり、ポリヒドロキシアルカノエートは、通常、3−ヒドロキシ酸、ある場合には、4−、5−および6−ヒドロキシ酸から構成される。これらのヒドロキシ酸から誘導されるエステル結合は、一般に、2−ヒドロキシ酸から誘導されたエステル結合よりも加水分解を受けにくい。
【0005】
研究者は、多種多様なPHA類の製造方法を開発しており、発酵条件を制御して、約10種類の異なる単量体が重合体に組み込んだ(Steinbuchel & Valentin,FEMS Microbiol.Lett.,128:219〜28(1995))。現在では、2種類の市販のPHA組成物(PHBおよびPHBV)しか存在しない。それらの非常に大きな組成上の多様性のために、一定範囲の物理的特性を備えたPHA類が製造できる(Williams & Peoples,CHEMTECH,26:38〜44(1996))。市販のPHA類であるPHBおよびPHBVは、PHA類で利用可能な特性セットの僅かな部分に相当するにすぎない。例えば、PHBおよびPHBVの破断までの伸長度は、約4〜42%の範囲であるのに対して、ポリ−4−ヒドロキシブチレート(「P4HB」)の同じ特性は、約1000%である(Saito & Doi,Int.J.Biol.Micromol.16:99〜104(1994))。同様に、PHBおよびPHBVのヤング率および引張り強さは、それぞれ、3.5〜0.5GPaおよび40〜16MPaである(HV含量を25モル%まで増加させる)のに比べて、P4HBについては、それぞれ、149MPaおよび104MPaである(Saito & Doi,Int.J.Biol.Micromol.16:99〜104(1994))。
【0006】
PHBおよびPHBVは、合成樹脂商品に対する生物分解性代用品としてのそれらの商業的な用途に加えて、生体医用用途での使用が広範囲にわたって研究されている。これらの研究は、PCT WO 98/51812で記述されているように、制御放出での潜在的な用途(例えば、Kooshaら、Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.6:117〜30(1989)およびPouton & Akhtar,Adv.Drug Delivery Rev.,18:133〜6(1996)を参照)から、錠剤の製剤、外科用縫合、創傷用包帯、潤滑粉末、血管、組織足場、管状身体部分を結合する外科用移植片、骨折固定プレート、および他の整形外科用途での使用までの範囲に及ぶ。PHBから製造される創傷用包帯は、WebbらのGB 2166354 Aで開示されている。最新医学の進展の1つには、損傷した軟組織における組織分離および組織再生刺激用の多孔性で生体再吸収性の可撓性シートを作製するためにPHBおよびPHBVを使用することがあり、これは、EP 754467 A1(Bowaldら)およびEP 349505 A2で記述されている。報告ではまた、細胞の成長を持続するためのPHBVの使用が記述されている(Rivardら、J.Appl.Biomat.,6:65〜68(1995));crystallization of PHAs using an aromatic amino acid as the crystallization nucleating agent(Terumo Kabushiki KaishaのEP−A−0 628 586);increasing the versatility of a PHA by incorporation of terminal hydroxy groups into the PHA(Monsanto CompanyのWO98/48028A;およびIshikawaのincreasing workability of a PHA by blending into the PHA a lipid compound(米国特許第5,480,394号))。
【0007】
生体適合性以外に、しばしば、移植した医療用具は、その主要な機能が達成された後、分解すべきであることが望ましい。PHBおよびPHBV(これらは、現在まで、医用移植片として試験された唯一のPHA類である)は、PHBについて1年以上という非常に長いインビボ分解期間を示した(Duvernoyら、Thorac.Cardiovasc.Surgeon 43:271〜74(1995);Malmら、J.Thorac.Cardiovasc.Surg.104:600〜07(1992))。多くの用途には、この非常に長い分解期間は、創傷治癒部位における重合体の持続性が患者において慢性的な炎症応答を引き起こすおそれがあるので、望ましくない。動脈組織を再生するのに使用されている分解が遅いPHBパッチは、長期(2年以上)にわたるマクロファージ応答を誘発することが発見された(Malmら、Eur.Surg.Res.26:298〜308(1994))。マクロファージは、PHB移植片の分解に関与していることが確認されており、この長期間のマクロファージ応答は、この移植片起源の持続的で分解が遅い微粒子物質が存在していることを示すものと思われる。心膜を修復するのに使用されるPHBパッチは、移植の12ヶ月後には、通常の光学顕微鏡では見えなくなったものの、小さな残留微粒子物質は、偏光光学顕微鏡で観察された(Malmら、Scand J.Thor.Cardiovasc.Surg.26:9〜14(1992))。この微粒子物質が移植部位に局在的に残留しているか身体全体にわたって移動するか(これは、不測の合併症を引き起こす)は、不確かである。この微粒子物質の生物学的な結末または医学的な影響は、長期間の研究なしでは、予測できない。分解が遅いPHA類に付随した潜在的な問題をできるだけ少なくするために、インビボ分解速度が速い再吸収性物質を利用することが有利である。
【0008】
生体医用用途において、いずれかの他のPHA重合体の生体適合性またはインビボ分解性を記述している報告書は、1つしかない(PCT WO 98/51812)。Witholtらの米国特許第5,334,698号は、Pseudomonas oleovorans細胞から単離した光学活性ポリエステルを使って製造される医用品を開示している;しかしながら、製造および生体適合性試験の例または論述は、示されておらず、この重合体をインビボ医用用途に適当な純粋形態で得る方法は、提供されていない。これらの重合体を製造するのに適当な細菌はまた、内毒素だけでなく、他の炎症性媒介物を生成し得るので、その重合体は、これらの汚染物質を除去するように加工することが重要である。
【0009】
多くの用途には、PHA生物分解速度は、必要な生成物の寿命にうまく適している。しかしながら、ある場合には、これらの重合体が環境下で分解する速度に対して、さらに制御を加えることが望まれている。このような制御がなされれば、この種の重合体に対する用途範囲を広げることになる。例えば、PHAフィルムは、根覆いフィルムとして使用するのに適当な機械的特性を有し得るが、その用途に最適な分解速度を有しない。この重合体の環境下での分解速度を制御できる性能があれば、それゆえ、明白な利点となる。
【0010】
米国特許第5,935,506号は、PHBステントを開示している。このステントの構成物は、急速に生体再吸収すると報告されているが、多量の可塑剤を含有する。しかしながら、可塑化したPHBの手法は、4週間で90%を超えるステントの狭窄が見えたので、うまく作用しない(Behrend,American J.Cardiol.p.45,TCT Abstracts(1998年10月);Unverdorbenら、American J.Cardiol.p.46,TCT Abstracts(1998年10月)を参照)。機械的特性を改良し可塑剤を含まない生体再吸収性ステントを提供すれば、有利となる。
【0011】
それゆえ、ポリヒドロキシアルカノエートは、医用用途に潜在的に有用となる広範囲の機械的特性を与えるのに対して、特にインビボでの再吸収性重合体としてのそれらの用途は、それらの遅い加水分解により限定されている。それゆえ、ポリヒドロキシアルカノエートの分解速度を制御する方法を開発するのが望まれている。
【0012】
PCT WO 98/51812は、ポリヒドロキシアルカノエートとして公知の広範囲の生体分解性で生体適合性のポリエステルを製造する方法を開示している。これらの材料は、高い純度で製造され、インビボ医用用途で使用するのに適当である。
【0013】
従って、本発明の目的は、ポリヒドロキシアルカノエートを含有するかまたはそこから誘導される組成物であって、環境および/またはインビボでさらに容易に分解する組成物のための新たなデバイスおよび用途を提供することにある。
【0014】
本発明の他の目的は、これらの組成物から製品およびデバイスを製作する方法を提供することにある。
【0015】
(発明の要旨)
分解速度を制御した生体適合性ポリヒドロキシアルカノエートが開発された。これらの組成物は、好ましくは、生理学的な条件下にて、2年未満、さらに好ましくは、1年未満の制御分解速度を有する生体適合性ポリヒドロキシアルカノエートを含有する。これらの重合体の分解速度は、この重合体組成物に種々の成分を添加することだけでなく、その化学組成、分子量、加工条件および最終重合体生成物の形態を選択することにより、操作できる。その化学組成は、この重合体に組み込む単量体を選択することにより、その結合、化学骨格またはペンダント基を変えることにより、および/またはその分子量を操作することにより、変えることができる。このポリヒドロキシアルカノエート組成物は、その分解速度を変える添加剤を含有できる。多孔度を高めることができ、親水性物質を含有でき、および/または水に晒される表面領域を大きくでき、これらの全ては、分解速度を速くする。疎水性被覆、または疎水性物質への組み込みまたは疎水性物質と重合体とのブレンドは、その分解速度を遅くする。
【0016】
好ましいデバイスには、縫合、縫合ファスナー、関節半月板修復デバイス、リベット、タック、ステープル、ネジ(締まりネジを含めて)、骨プレート、骨プレートシステム、外科用メッシュ、修復パッチ、スリング、心血管パッチ、整形外科ピン(骨充填増強材料を含めて)、心臓弁および血管移植片、癒着障壁、ステント、誘導組織修復/再生デバイス、関節軟骨修復デバイス、神経ガイド、腱修復デバイス、心房中隔欠陥修復デバイス、心膜パッチ、バルキング剤および充填剤、静脈弁、骨髄足場、関節半月板再生デバイス、靱帯および腱移植片、眼細胞移植片、脊髄癒合ケージ、皮膚代用品、硬膜代用品、骨移植片代用品、骨合わせ釘、創傷包帯、および止血剤が挙げられる。このポリヒドロキシアルカノエート組成物は、新たな医用用途および既存の医用用途の両方で使用でき、これらには、薬剤送達、および薬剤および他の生体活性物質の制御放出が挙げられる。これらのポリヒドロキシアルカノエート組成物はまた、多種多様なデバイス(ステント、カテーテルおよびセンサを含めて)上の被覆を作製または形成するのに使用できる。新たな用途および既存の用途でのこれらの利点は、その用途での生物分解性代替物質の使用、またはその用途に付随した他の一部の望ましい特性(例えば、機械的特性または表面特性、物理的特性または化学的特性、滅菌技術、生体適合性、分解機構、包装好適性、および/または安定性の問題)の追加であり得る。
【0017】
実施例で立証されるように、これらのポリヒドロキシアルカノエート組成物(例えば、ポリ(4HB))は、非常に好ましい機械的特性を有するだけでなく、生体適合性であり、また、生理学的な条件下において、望ましい時間枠内で分解する。これらのポリヒドロキシアルカノエート材料は、現在利用できるよりも広い範囲のポリヒドロキシアルカノエート分解速度を提供する。
【0018】
特に、治療用途、予防用途または診断用途のために、これらの材料を加工する方法、および移植または注入できるデバイスもまた、記述されている。
【0019】
(発明の詳細な説明)
分解速度を制御した生体適合性ポリヒドロキシアルカノエート組成物を含有する医療用具が開発された。
【0020】
(I.定義)
「生物分解性重合体」とは、分解工程で関与している特定の機構とは関係なく、生理学的な条件下にて、水溶性物質に転化される水溶性重合体である。「生物分解」とは、物理的過程(例えば、溶解)および化学的過程(例えば、骨格開裂)の両方を含む。「生物」との接頭辞は、その分解が、他の分解過程(例えば、高温、強酸または強塩基、紫外光または天候条件により起こるもの)とは対照的に、生理学的な条件下にて起こることを意味する。「生体再吸収」および「生体吸収」との用語は、交換可能に使用され、しばしば、この重合体またはその分解生成物が、生体環境における細胞環境(例えば、食細胞活動)により除去されることを暗示している。
【0021】
重合体に関連して本明細書中で使用する「分解する」との用語は、その分子量がオリゴマーレベルでほぼ一定に留まり重合体の粒子が分解後の残るように、その重合体鎖の開裂を意味する。「完全に分解する」との用語は、事実上完全な質量損失が存在するように、その分子レベルでの重合体の開裂を意味する。
本明細書中で使用する「分解する」との用語は、他の指示がなければ、「完全に分解する」を含む。
【0022】
本明細書中で記述する好ましい実施態様では、この重合体は、生理学的な条件下にて、2年未満、さらに好ましくは、1年未満で、分解する。
【0023】
生体適合性とは、移植または摂取に続いて、毒性または著しい免疫拒絶を誘発しない物質を意味する。
【0024】
(II.ポリヒドロキシアルカノエート(「PHA」)組成物)
(1)重合体組成物
本明細書中で使用する「PHA材料」は、1個またはそれ以上の単位、例えば、10個と100,000個の間の単位、好ましくは、100個と30,000個の間の単位の以下の式Iを含有する:
−OCR1R2(CR3R4)nCO−;
ここで、nは、整数、例えば、1と15の間、好ましい実施態様では、1と4の間である;そして
ここで、R1、R2、R3およびR4は、独立して、炭化水素基であり得、これには、長鎖炭化水素基;ハロ−およびヒドロキシ置換基;ヒドロキシ基;ハロゲン基;窒素置換基;酸素置換基;および/または水素原子が挙げられる。
【0025】
本明細書中で使用する式−(CR3R4)n−は、以下の式を含むように定義される:
−CR3R4−(ここで、n=1);
−CR3R4CR3'R4'−(ここで、n=2)
−CR3R4CR3'CR4'CR3"CR4"−(ここで、n=3)
ここで、R3、R4、R3'、R4'、R3"およびR4"は、独立して、炭化水素基であり得、これには、長鎖炭化水素基;ハロ−およびヒドロキシ置換基;ヒドロキシ基;ハロゲン基;窒素置換基;酸素置換基;および/または水素原子が挙げられる。それゆえ、式Iは、3−ヒドロキシ酸(n=1)、4−ヒドロキシ酸(n=2)および5−ヒドロキシ酸(n=3)から誘導した単位を含む。
【0026】
これらの単位は、単独重合体では同じであり得、または例えば、共重合体または三元共重合体では、さらに異なる単位であり得る。これらの重合体は、典型的には、300ダルトンを超える分子量、例えば、300ダルトンと107ダルトンとの間の分子量、好ましい実施態様では、10,000〜10,000,000ダルトンの分子量を有する。
【0027】
これらのPHA材料は、他の分子(例えば、生体活性で検出可能な化合物、界面活性剤、他の分解性または非分解性重合体だけでなく、PHA類の機械的特性を変えるように使用される物質(例えば、可塑剤、充填剤、核形成剤、着色剤、安定剤、改質剤および結合剤))を含有し得るか、または含有するように変性され得る。
【0028】
本明細書中で記述しているように変性または調合できる代表的なPHA類は、Steinbiichel & Valentin,FEMS Microbiol.Lett.,128:219〜28(1995)で記述されている。
【0029】
PHAおよびP4HBは、非常に異なる物理的特性を有する。4−ヒドロキシブチレートを含有する一定範囲のPHA共重合体は、公知であるか、またはPHBとP4HBとの間の中間の特性範囲を備えて、調製できる(Saito & Doi,Int.J.Biol.Micromol.16:99〜104(1994))しかしながら、PH4Bおよびその共重合体の生体医用用途、生体適合性試験およびインビボ分解は、報告されていない。0〜100%の4HBで組成が変わる4HBおよび3HBのPHA共重合体は、Alcaligenes eutrophusで生成されており(Nakamuraら、Macromol.25:4237〜31(1992))、また、64〜100%の4HBで組成が変わる4HBおよび3HBのPHA共重合体は、Comamonas acidovoransで生成されている(Saito & Doi,Int.J.Biol.Micromol.16:99〜104(1994))。しかしながら、これらの重合体は、組換えE.coliで生成した分子量(5×105g/molより大きい、GPC)と比較して、適度な分子量(1×105〜5×105g/mol、GPCによる)であった。
【0030】
これらのPHA生体重合体は、大ざっぱには、それらのペンダント基の長さおよびそれらの生体合成経路に従って、3つの群に分割できる(図1)。短いペンダント基を有するもの(例えば、ポリヒドロキシブチレート(PHB)、R−3−ヒドロキシ酪酸(R−3HB)単位の単独重合体)は、非常に結晶性の熱可塑性物質であり、最も長いことが知られている(Lemoigne & Roukhelman,Annales des fermentations,5:527〜36(1925))。第二群のPHA類は、短いR−3HB単位をずっと長いペンダント基ヒドロキシ酸単位でランダムに重合して含有するが、最初に、70年代初期に報告された(Wallen & Rohwedder,Environ.Sci.Technol.,8:576〜79(1974))。これらの長いペンダント基ヒドロキシ酸単位を備えたR−3HBの共重合体を特異的に生成する多数の微生物もまた、公知であり、この第二群に属する(Steinbchel & Wiese,Appl.Microbiol.Biotechnol.,37:691〜97(1992))。80年代初期には、オランダの研究グループは、第三群のPHA類を同定し、これは、優先的に長いペンダント基のヒドロキシ酸を含有していた(DeSmetら、J.Bacteriol.,154:870〜78(1983))。
【0031】
これらのPHA重合体は、細菌の乾燥細胞重量の90%までを構成し得、細菌細胞の内部で別個の顆粒として発見されている。これらのPHA顆粒は、栄養限界に応答して蓄積し、炭素およびエネルギー保存物質として役立つ。これらの重合体の各群を生成するために、微生物によって、明瞭な経路が使用される。これらの経路のうち、この短ペンダント基ポリヒドロキシアルカノエート(SPGPHA類)に至る1つには、3種類の酵素、すなわち、チオラーゼ(thiolase)、還元酵素およびPHB合成酵素(これは、時には、重合酵素と呼ばれる)が関与している。この経路を使用して、このPHB単独重合体は、2分子のアセチル−Coenzyme Aを縮合してアセトアセチル−Coenzyme Aを得、続いて、この中間体をR−3−ヒドロキシブチリル−Coenzyme Aに還元し、引き続いて、重合することにより、合成される(図2a)。この経路での最後の酵素である合成酵素は、基質特異性を有し、これは、R−4−ヒドロキシ酸単位およびR−5−ヒドロキシ酸単位を含有するC3−C5単量体単位に適応できる。この生合成経路は、例えば、細菌Zoogloea ramigeraおよびAlcaligenes eutrophusで発見されている。第三群のPHA類、すなわち、長ペンダント基ポリヒドロキシアルカノエート(LPGPHA類)を製造するのに使用される生合成経路は、依然として、一部未知である;しかしながら、現在では、このLPGPHA類に至る単量体ヒドロキシアシル単位は、脂肪酸のb−酸化および脂肪酸経路により誘導されると考えられている(図2b)。これらの経路から生じるR−3−ヒドロキシアシル−Coenzyme基質は、次いで、C6−C14の範囲で大きな単量体単位を好む基質特異性を有するPHA合成酵素(これは、時には、重合酵素と呼ばれる)により、重合される。長ペンダント基PHA類は、例えば、Pseudomonadsにより、生成される。
【0032】
おそらく、R−3HB単位および長ペンダント基単量体の両方を含有する第二群のPHA類は、図2aおよび2bで示した両方の経路を利用して、これらのヒドロキシ酸単量体を提供する。後者は、次いで、これらの単位を受容できるPHA合成酵素により重合される。
【0033】
全体で、約100種類の異なるヒドロキシ酸が、発酵方法により、PHA類に組み込まれる(Steinbuchel & Valentin,FEMS Microbiol.Lett.,128:219〜28(1995))。特に、これらには、PHA類含有官能化ペンダント基(例えば、エステル基、二重結合基、アルコキシ基、芳香族基、ハロゲン基および水酸基)が挙げられる。
【0034】
医用用途に好ましいポリヒドロキシアルカノエートには、ポリ−4−ヒドロキシブチレート(P4HB)がある。P4HBは、生体適合性であり、再吸収性で、加工可能であり、頑丈で、延性がある。破壊強度の維持は、縫合材料およびステープル材料(特に、再吸収性のもの)のための他の非常に重要なパラメータである。再吸収性材料がインビボで分解するにつれて、それらの物理的および機械的な特性は、この分解の結果として、変わる。例えば、再吸収性縫合は、その破壊強度の殆どを失い、それ自体、その完全な再吸収にかかる時間よりもずっと急速に組織を固定するその性能を失う。ポリグリコール酸(PGA)縫合は、例えば、インビボでは、3週間以内に、その強度の殆どを失うが(Vet.Surg.21;192:355〜61)、6週間以前では、完全には再吸収されない。この機械強度損失は、この重合体の分子量低下の結果である。多数のパラメータ(例えば、組織の種類、機械的応力、および感染の存在)が、インビボでの再吸収速度および縫合破壊強度に影響を与えることに注目することは、重要である。
【0035】
これらの例は、P4HBのインビボ分解速度が、PHA類と比べて速いが、そり再吸収速度は、再吸収性縫合として使用される材料の多くよりも遅いことを立証している。それに加えて、表7で示すように、P4HB移植片は、再吸収の過程において、それらの分子量を維持する。この分子量維持は、機械的特性、および創傷閉鎖材料として使用されるPHA類自体の破壊強度の維持に有益であると予想される。それらの優れた機械的強度、高い分子量、加工性、生体適合性および再吸収性のために、P4HBおよびP4HB−co−HAは、多種多様な医療用具(例えば、再吸収性創傷閉鎖材料(例えば、縫合材料およびステープル材料、特に、それらの分解速度を速くするための本明細書中で変性したもの))で有用である。
【0036】
(2)PHA類の原料
それらの分解速度を変えるように変性できるPHA材料は、生物原料、酵素原料または化学原料のいずれかから誘導できる。この生物原料は、微生物またはそれより高等な生物(例えば、植物)であり得、遺伝子工学により誘導できる。
【0037】
1980年代半ばには、いくつかの研究グループは、PHA合成に関与している遺伝子および遺伝子生成物を積極的に同定し単離していた。これらの試みにより、PHA合成用の酵素方法だけでなく、微生物および植物の両方におけるPHA類合成用の遺伝子組換えシステムが開発された。このような経路は、利用可能なPHAの種類をさらに多くすることができた。これらの進歩は、Williams & Peoples,CHEMTECH,26:38〜44(1996)およびWilliams & Peoples,Chem.Br.33:29〜32(1997)で再検討された。
【0038】
それらの分解速度を変えるための引き続いた変性に適当なPHA重合体を生成するのに使用できる方法は、例えば、Holmesらの米国特許第4,910,145号; Byrom,「Miscellaneous Biomaterials」in Biomaterials(Byrom著),333〜59ページ( MacMillan Publishers,London 1991);Hocking & Marchessault,「Biopolyesters」in Chemistrv and Technology of Biodegradable Polymers(Griffin著),48〜96ページ(Chapman and Hall,London 1994);Holmes,「Biologically Produced (R)-3-hydroxyalkanoate Polymers and Copolymers」in Developments in Crvstalline Polymers (Bassett著),2巻、1〜65ページ(Elsevier,London 1988);Laffertyら、「Microbial Production of Poly-bhydroxybutyric acid」in Biotechnology(Rehm & Reed著) 66巻、135〜76ページ(Verlagsgesellschaft,Weinheim 1988);Millier & Seebach,Angew.Chem.Int.著、Engl.32:477〜502(1993);Steinbuchel「Polyhydroxyalkanoic Acids」in Biomaterials(Byrom著),123〜213ページ(MacMillan Publishers,London 1991);Williams & Peoples,CHEMTECH,26:38〜44(1996);Steinbiichel & Wiese, Appl. Microbiol. Biotechnol.,37:691-697(1992); 米国特許第5,245,023号;第5,250,430号;第5,480,794号;第5,512,669号;および第5,534,432号;Agostiniら、Polym. Sci.,Part A-1,9:2775〜87(1971);Grossら、Macromolecules,21:2657〜68(1988);Duboisら、Macromolecules,26:4407-12(1993);Le Borgne & Spassky,Polymer,30:2312〜19(1989);Tanahashi & Doi,Macromolecules,24:5732〜33(1991);Horiら、ALlacromolecules,26:4388〜90(1993);Kemnitzerら、Macromolecules,26:1221〜29(1993);Horiら、Macromolecules,26:5533〜34(1993);Hockingら、Polym.Bull.,30:163〜70(1993);Xieら、Macromolecules,30:6997〜98(1997);Hubbsの米国特許第5,563,239号;Nodaらの米国特許第5,489,470号および第5,520,116号;MetabolixのWO99/32536;ならびにKishidaら、Chemical and Pharmaceutical Bulletin,Pharmaceutical Society of Japan、37(7):1954〜56(1989)の「Formulation−associated biodegradable polymer matrics」で記述されている。これらの方法から誘導されたPHA類は、ラテックス形状または固体形状を含めた任意の形状であり得る。
【0039】
組換え有機体内のいくつかの微生物の由来のPHA類の生合成で関与している遺伝子の同定、クローニングおよび発現により、天然PHA産生株ではない有機体内でのPHAの生成が可能となる。好ましい例には、E.coliがあり、これは、医用用途のための生物薬剤およびPHA類の生成用によく知られているホストである。このような組換え有機体により、研究者は、望ましくないPHA前駆体の生合成またはPHAの分解のための背景酵素活性がないので、PHA生成過程を大きく制御できる。それに加えて、組換え有機体を正しく選択すると、生成するPHAの精製が容易になり得、または生体適合性を高めることができるようになり得る。
【0040】
組換え有機体でのPHA合成の最小要件には、ヒドロキシアルカノイル−CoAの原料および適当なPHA合成酵素がある(Gerngross & Martin,Proc.Natl.Acad.Sci.92:6279〜83(1995))。組換えPHA産生株は、それゆえ、ヒドロキシアルカノイル−CoA単量体および適当なPHA合成酵素のための生合成経路が必要である。単独重合体の生成には、その有機体がPHA合成酵素に適当な基質を1種類だけ生成する必要がある。複数の基質が生成すると、PHA共重合体が形成されるからである。PHA合成酵素をコード化する導入遺伝子を含有する組換え有機体は、P4HBの生成に十分である。
【0041】
PHA分解経路がないと、組換え有機体で蓄積されるPHAの分子量は、非常に高くできる。組換えE.coli.で生成されるPHBは、4×106g/molの分子量を有することが報告されている(Simら、Nature Biotech.15:63〜67(1997))。この分子量は、一定のPHAの物理的特性を制御するのに重要である。組換え有機体で生成したPHA類の分子量が高くなると、改良された材料特性(例えば、高い引張り強度および最大伸び率)が生じ得るからである(Kusakaら、J.M.S.Pure.Appl.Chem.A35:319〜35(1998))。
【0042】
低レベルの4HB(1.5%)を含有するP3HB−co−4HBの生合成は、組換えE.coliについて記述されている(Valentinら、J.Biotech.58:33〜38(1997))。これらのPHA類の分子量は、非常に高い(1×106g/mol)ことに注目すべきである。それに加えて、組換えE.coliにおけるP3HB−co−4HBおよび単独重合体P4HBの生合成が記述されている(Heinら、FEMS Microbial.Lett.,153:411〜18(1997))。
【0043】
PHA合成に対して生体経路を使用することに加えて、PHA重合体はまた、化学合成により誘導され得る。1つの広く使用されている手法は、種々の触媒または開始剤(例えば、アルミノキサン、ジスタノキサン、またはアルコキシ−亜鉛およびアルコキシ−アルミニウム化合物)を使用するβ−ラクトン単量体の開環重合が関与している(Agostiniら、Polym.Sci.,Part A-1,9:2775〜87(1971);Grossら、Macromolecules,21:2657〜68(1988);Duboisら、Macromolecules,26:4407〜12(1993);Le Borgne & Spassky,Polymer,30:2312〜19(1989);Tanahashi & Doi,Macromolecules,24:5732〜33(1991);Horiら、Macromolecules,26:4388〜90(1993);Kemnitzerら、Macromolecules,26:1221〜29(1993);Horiら、Macromolecules,26:5533〜34(1993);Hocking & Marchessault,Polym.Bull.30:163〜70(1993)を参照)。第二の手法には、エステルの縮合重合が関与しており、これは、Hubbsらの米国特許第5,563,239号で記述されている。研究者はまた、PHA累を調製する化学酵素法を開発した。例えば、Xieら、Macromolecules,30:6997〜98(1997)は、好熱性リパーゼによりβ−ブチロラクトンを開環重合してPHBを得ることを開示している。
【0044】
P4HBまたはP4HB−co−HAの生物学的製造は、伝統的な化学合成法よりも有利である。高分子量P4HB(1×105g/molより高い)の化学合成は、その遊離酸がラクトン化して比較的に張りつめておらず動力学的に恵まれた五員環を形成する傾向があるために、困難である。それゆえ、4−ヒドロキシ酪酸の重縮合は、達成するのが困難であるのに対して、γ−ブチロラクトンの高圧開環重合反応を生じる物質は、非常に低い分子量であり(Korte & Gelt,Polymer Lett.,4:685(1966))、機械的な特性が乏しくなる。P4HBの代替的な合成法である2−メチレンジオキソランの遊離ラジカル開環重合により、開環単位および非開環単位を含有する共重合体が得られる(Baileyら、J.Polym.Sci.Polym.Chem.20:3021〜30(1982);Bailey,J.Polym.Preprints 25:210〜11(1984))。4HBは、開環重合によって、3HBとうまく共重合される(Horiら、Polymer 36:4703〜05(1996))。しかしながら、これらの共重合体の分子量は、80%より多い4HBを備えた組成について、適度である(1×105g/mol未満)。それに加えて、ポリエステルの化学合成で使用される触媒の多くは、毒性金属を含有する。これらの毒性汚染物質は、生物学的過程を使用してPHA類を生成すると、回避できる。
【0045】
(3)分解速度を変えたPHA製剤
(a.分解速度を変える添加剤)
ポリヒドロキシアルカノエートの加水分解は、酸性または塩基性のpHで加速され、それゆえ、酸性または塩基性の添加剤または賦形剤を含有させると、PHA類の分解速度を調節できる。これらの賦形剤は、微粒子として添加でき、組み込まれたまたは組み込むべき任意の他の添加剤または試薬と混合できるか、またはこの重合体内で溶解できる。この分解速度を高める添加剤には、無機酸(例えば、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム)、有機酸(例えば、クエン酸、安息香酸、ペプチド、アスコルビン酸)、無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛)、および有機塩基(例えば、硫酸カリウム、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン)および界面活性剤(例えば、TWEENおよびPLURONICTM)が挙げられる。このような添加剤は、好ましくは、0.1重量%と30重量%の間の濃度で、使用される。
【0046】
この分解速度はまた、細孔を形成するかそうでなければこの重合体の表面積を大きくするかまたは重合体の非晶質含量を多くする添加剤により、高められ得る。細孔形成剤は、一般に、微粒子として添加され、これらは、水溶性化合物(例えば、無機塩および糖(これらは、浸出により、除去される))が挙げられる。適当な粒子には、塩結晶、タンパク質(例えば、ゼラチンおよびアガロース)、デンプン、多糖類(例えば、アルギン酸塩および他の重合体)が挙げられる。これらの粒子の直径は、適当には、数ナノメーターと500ミクロンとの間であり得る。それらはまた、凍結乾燥可能であり得る。細孔形成剤は、細孔の形成を高めるために、0.01重量/容量%と90重量/容量%との間の量、好ましくは、1%と30%(重量/重量、重合体)の間のレベルで、含有できる。例えば、噴霧乾燥または溶媒蒸発では、細孔形成剤(例えば、揮発性塩、例えば、重炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムまたは安息香酸アンモニウムまたは他の凍結乾燥可能塩)は、まず最初に、水に溶解される。この細孔形成剤を含有する溶液は、次いで、この重合体溶液で乳化されて、重合体内で、細孔形成剤の小滴を形成する。この乳濁液は、次いで、分間乾燥されるか溶媒蒸発/抽出過程をかけられる。この重合体が沈殿した後、硬化した微粒子は、この細孔形成剤を除去するために、凍結され、そして凍結乾燥される。この重合体の非晶質特性を高めるために、可塑剤(例えば、クエン酸エステル、およびアタクチックポリヒドロキシアルカノエートのような他の重合体)が添加され得る。
【0047】
この分解速度を高めるための組み込むことができる疎水性の被覆または物質には、疎水性化合物、例えば、リン脂質、コレステロール、および他の重合体だけでなく、界面活性剤が挙げられる。これらの物質、および被覆を形成するかこれらの物質に組み込む方法は、Bracco Research SAのWO 96/18420、Delta Biotechnology,Ltd.のWO 92/18164、Massachusetts Institute of TechnologyのWO 95/03356、AcusphereのPCT/US97/03007、Mathiowitzらの米国特許第5,271,961号、Bichonらの米国特許第5,711,933号およびUngerの米国特許第5,705,187号で記述されている。具体的な実施例は、乳化/カプセル化過程中において、その水相中で油相を安定化するための乳化剤として、脂肪酸およびリン脂質を開示しており、その微小球体は、界面活性剤の外層で被覆されている。その重合体壁を疎水化し水の浸透を遅くするために、脂肪、ワックスおよび高分子量炭化水素のような添加剤の使用もまた、開示されている。
【0048】
(b.PHAペンダント基の変性)
PHA重合体の分解速度を変える代替方法には、ポリヒドロキシアルカノエートペンダント基の変性が関与している。これらのペンダント基は、全体的または部分的に変性され得る。ペンダント基は、例えば、酸性または塩基性の基(例えば、カルボン酸およびアミン)に転化できる。これらの種類の基は、局所的なpH値を変えることにより、分解を高めることができる。あるいは、これらのペンダント基は、反応性基(例えば、アルコールおよびアミン)に転化でき、これらは、分子内反応または分子間反応のいずれかにより、その重合体骨格を開裂できる。これらの転化に加えて、これらのペンダント基はまた、加水分解剤(例えば、水)の摂取を高めるために、親水性基に転化され得、またはそれらは、この重合体の非晶質特性を高める基に転化され得る。これらのペンダント基の官能性基転化を実行するのに必要な手順は、当業者に周知である。この重合体の分解速度を変える単位を取り込んでPHAを調製するのに使用できる1つの適当な方法は、HeinらのWO 98/39453号で開示されている。この分解速度を変えるPHA重合体中の適当なペンダント基はまた、発酵により、直接的に誘導できる。
【0049】
(c.PHA類の化学変性)
ポリヒドロキシアルカノエートの加水分解速度は、多数の要因に依存している。1つの重要な要因には、それらの単量体間のエステル結合の化学的性質または反応性がある。このPHA骨格の分解速度は、それゆえ、加水分解または酵素攻撃を受けやすい重合体骨格化学結合を組み込むことにより、変えることができる。この重合体の分解速度を変えるためにポリヒドロキシアルカノエート骨格に組み込むことができる単量体の例には、2−ヒドロキシ酸(例えば、グリコール酸および乳酸)、およびひのエステル結合の反応性を調節する他のヒドロキシ酸(例えば、2−ヒドロキシエトキシ酢酸)がある。加水分解または酵素攻撃を受けやすいエステルを生じる他のヒドロキシ酸を組み込むことの他に、この重合体骨格には、他の種類の官能性が組み込まれ得る。例えば、これらのエステル結合の1個またはそれ以上は、アミド、無水物、炭酸塩またはカーバメートのような基で置き換えることができる。このポリヒドロキシアルカノエート骨格に組み込むことができる単量体の例には、アミノ酸およびアミノアルコールがある。さらに、このポリヒドロキシアルカノエート骨格には、多官能性単量体(例えば、トリオールまたはテトラオール)を組み込むことができる。これらの種類の単量体単位はまた、鎖間の架橋により、この重合体の分子量を高めるか維持するために、または重合体の結晶度を変えるために、使用できる。
【0050】
このポリヒドロキシアルカノエート骨格に感受性化学結合を組み込むために、種々の方法が使用され得る。例えば、所望の単量体の組み込むが得られるPHA類の発酵中には、共給送物(co−feeds)が添加され得る。適当な共給送物には、ヒドロキシアルコキシ酢酸が挙げられる。これらの種類の単量体はまた、触媒を使用して、酵素触媒(例えば、PHA合成酵素)を使用する補酵素A誘導体によって、ヒドロキシ酸単量体からの化学合成中にて、取り込まれ得る。
【0051】
感受性化学結合はまた、それらの初期合成後、ポリヒドロキシアルカノエート骨格に組み込まれ得る。これを達成する方法には、化学変換、例えば、挿入反応、照射、エステル化、エステル交換(Oteraら、Tetrahedron Lett.,27:2383〜86 (1986);Otera J.ら、Org.Chem.,56:5307〜11(1991),Oteraら、J.Org.Chem.,54:4013〜14(1989);およびOteraら、J.Chem.Soc.Chem.Commun.1742〜43(1991)を参照)、エステル複分解反応(例えば、Stanton & Gagne,J.Am.Chem.Soc.,119:5075〜76(2997)を参照)、および反応性混合が挙げられる。後者の場合、化学反応は、存在している触媒を使って、その溶融物中で実行できる。例えば、このポリヒドロキシアルカノエートを化学的に変性するために、適当な触媒の存在下にて、ポリヒドロキシアルカノエートと共に、エステルまたはポリエステルが溶融できる。
【0052】
(d.感受性結合を含むPHA類の加工)
これらのポリヒドロキシアルカノエートは、さらに、広範囲の重合体加工技術を使用して、操作され得る。これらの材料を加工する好ましい方法には、溶媒注型(溶媒キャスティング)、溶融加工(融解加工)、ファイバー加工(繊維加工)/スピニング(繊維紡績)/製織(繊維製織)、押出成形、射出成形および圧縮成形、および積層が挙げられる。
【0053】
(III.それらの製造デバイスおよび方法)
これらの重合体組成物は、種々の生体分解性および/または生体再吸収性の医療用具を調製しその上に被覆するのに、有用である。これらの生物分解性重合体は、好ましくは、比較的に遅い生物分解を示し、これは、例えば、3ヶ月と6ヶ月の間またはそれ以下のインビボ半減期を有する。これらの重合体は、好ましくは、加工を容易にするために、比較的に低い融点/ガラス転移温度(例えば、136℃未満)を有し、および/または非毒性の非ハロゲン化溶媒に溶解性である。
【0054】
代表的なデバイスおよび用途を以下で記述する。これらのデバイスおよび用途での従来技術の材料は、そのデバイスの仕様(例えば、分解速度および機械的特性)を提供するために、全体的または部分的に、本明細書中で記述した生体適合性ポリヒドロキシアルカノエートで置き換えることができる。
【0055】
(1)縫合ファスナーデバイス
これらのデバイスは、典型的には、骨に組織を再癒着するのに使用される。しばしば、これらの処置は、肩、膝、肘、手首、手および足首における、腱、靱帯、または他の軟組織の骨への癒着が関与している。1つの手法では、骨アンカーは、骨に挿入され、次いで、軟組織(例えば、靱帯または腱)がそのアンカー点に縫合され得る。この処置は、開放様式で、または好ましくは、観血を最小にした技術を使用して、実行され得、それにより、このデバイスは、適当な送達デバイスにより、展開される。従来技術で代表的で現在使用できる縫合ファスナーデバイスの例には、Bionx Biodegradable Anchor(Bionx Implants,Bluebell,PA),BioROC EZTM Suture Bone Fastener(Innovasive Devices,Marlborough,MA),Resorbable Soft Tissue Attachment Device(Zimmer,Warsaw,IN)およびthe Acufex TAG Bioabsorbable Anchors(Smith & Nephew Endoscopy,Mansfield,MA)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート縫合ファスナーは、米国特許第5,814,071号;第5,797,963号;第5,735,875号;第5,725,529号;第5,649,963号;第5,643,321号;第5,593,425号;第5,423,821号;第5,269,809号;第5,268,001号;第5,163,960号;および第5,041,129号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【0056】
(2)関節半月板修復デバイス
関節半月板の外傷を修復する多数のデバイスが存在している。1つの処置では、これらの整形外科固定デバイスは、適当な固定化と組み合わせて、関節半月板の血管新生化領域に位置している縦方向の垂直な関節半月板外傷(バケツ柄状外傷)を確実に固定化するのに使用される。これらのデバイスは、しばしば、観血を最小にした手術で、使用される。従来技術で代表的で現在使用できる縫合ファスナーデバイスの例には、BIOFIX(登録商標)Meniscus Arrow(Bioscience,Inc.,Malvern,PA)、T−Fix Suture Bar(Acufex Microsurgical,Inc.)、およびthe Meniscal Dart(Innovasive Devices,Marlborough,MA)がある。ポリヒドロキシアルカノエート関節半月板修復デバイスは、de Goot,Biomaterials,18:613〜22(1997)、および米国特許第5,855,619号;第5,853,746号;第5,725,556号;第5,645,589号;第5,059,206号;第5,035,713号;第4,976,715号;第4,924,865号;第4,895,148号;および第4,884,572号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【0057】
(3)リベットおよびタック
生物分解性のリベットおよびタックは、軟組織の再癒着で使用できる。特定の用途には、肩における軟組織の再癒着が挙げられ、これには、肩における不安定性の修復(Bankart処置)、SLAP外傷修復、肩峰−鎖骨分離修復、回旋筋腱板修復、莢膜シフトまたは水晶体嚢胞の再構成、二頭筋の腱固定、および三角筋の修復が挙げられる。従来技術のリベットデバイスの一例には、Lactosorb Pop Rivet(Biomet,Inc.,Warsaw,IN)がある。ポリヒドロキシアルカノエートリベットおよびタックデバイスは、Speerら、Clin.Orthop.291:67〜74(1993)、および米国特許第5,840,078号;第4,895,148号;第5,868,747号;第5,843,084号;第5,840,078号;第5,827,298号;第5,807,292号;第5,785,713号;第5,730,744号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【0058】
(4)ステープル
生物分解性ステープルは、軟組織の固定化に使用できる。このようなステープルは、例えば、関節半月板の垂直縦方向全厚断裂(すなわち、バケツ柄状)を修復するのに使用できる。このような従来技術のデバイスの一例には、Absorbable Implantable Staple(United States Surgical Corporation,Norwalk,CT)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートステープルは、米国特許第5,728,116号;第5,423,857号;第5,345,949号;第5,327,914号;第5,222,963号;第4,889,119号;第4,741,337号;第4,646,741号;第3,797,499号;および第3,636,956号で記述された方法および手順により、製作できる。
【0059】
(5)ネジ
生物分解性ネジは、締まりネジを含めて、軟組織の固定化で使用できる。このようなネジは、例えば、膝の十字型靱帯再構成手術中にて、軟組織を骨に固定化するのに使用できる。このような従来技術のネジには、RCIネジ(Smith & Nephew,Carlsbad,CA)およびthe Arthrex BIO−INTERFERENCE Screw(Arthrex,Naples,FL)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートネジは、米国特許第5,275,601号;第5,584,836号;第5,364,400号;第5,348,026号;第5,876,455号;第5,632,748号;第5,496,326号;第5,718,706号;第5,690,222号;第5,383,878号;第5,425,733号;第5,417,692号;第4,927,421号;第5,211,647号;第5,116,337号;および第4,927,421号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【0060】
(6)骨プレートおよび骨プレートシステム
プレート、プレートとメッシュ、およびメッシュからなる生物分解性固定化システムは、外形および長さを変えて、再構成のために、骨に癒着できる。このような用途には、外傷を受けた頭蓋顔面および中間顔面骨格の骨の固定化、頬骨骨折の固定化、または再構成が挙げられる。これらのプレートはまた、成形により輪郭が整えられ得る。このような従来技術のデバイスの例には、Howmedica LEIBINGER(登録商標)Resorbable Fixation System(Howmedica,Rutherford,NJ)、およびthe LACTOSORB(登録商標)Trauma Plating System(Biomet,Inc.,Warsaw,IN)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート骨プレートおよび骨プレートシステムは、米国特許第5,853,746号;第5,735,875号;第5,725,529号;第5,717,030号;第5,662,710号;第5,626,611号;第5,578,046号;第5,373,860号;第5,092,883号;第4,988,358号;第4,683,878号;および第3,997,138号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【0061】
(7)外科用メッシュ
生物分解性外科用メッシュは、一般の手術で使用され得る。例えば、外科用メッシュは、結合組織が破裂したヘルニアの治療で使用され、または女性の尿失禁に対して膀胱ネクト(nect)を再配置し支持するためのスリング材料として、使用される。このようなメッシュ(プラグ)はまた、例えば、腹肢および腹壁、筋膜および莢膜の欠陥、および膝蓋および無唇の腱の修復、および脊髄内(intraspinatus)腱および頭蓋十字型靱帯の交換において、軟組織の強化用の軟組織移植片として、使用され得る。他の用途には、気管または他の臓器のパッチ、臓器の再利用、スリング(腸スリングを含めて)、硬膜の移植材料、創傷または火傷のドレッシング、および止血用タンポンとして、筋膜欠陥のブリッジが挙げられる。このような従来技術のメッシュの例には、Brennen Biosynthetic Surgical Mesh Matrix(Brennan Medical,St.Paul,MN),GORE−TEX(登録商標)Patches(Gore,Flagstaff,AZ)、およびSEPRAMESH(登録商標)(Genzyme Corporation,MA)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート外科用メッシュは、Bupta,「Medical textile structures:an overview」Medical Plastics and Biomaterials,16〜30ページ(1998年1月/2月)で記述された方法および手順に従って、また、米国特許第5,843,084号;第5,836,961号;第5,817,123号;第5,747,390号;第5,736,372号;第5,679,723号;第5,626,611号;第5,578,046号;第5,397,332号;第5,393,594号;第5,368,602号;第5,252,701号;第4,838,884号;第4,655,221号;第4,633,873号;第4,441,496号;第4,052,988号;第3,875,937号;第3,797,499号;および第3,739,773号で記述された方法により、製作できる。
【0062】
(8)修復パッチ
生物分解性修復パッチは、一般の手術で使用され得る。例えば、これらのパッチは、心膜閉合、腹壁および胸壁の欠陥の修復、鼠径部、結腸付近(paracolostomy)、腹部、臍部付近(paraumbilical)、陰嚢、大腿部、および他のヘルニア、尿道スリング、筋人フラップ強化(ステープルラインおよび長い切開部を強化する)、骨盤床の再構成、直腸および膣の脱出の修復、縫合およびステープルのボルスター、尿道および膀胱の修復、綿球およびスリング、および他の軟組織の修復、強化および再構成に使用され得る。このような従来技術りパッチの例には、TISSUEGUARD(登録商標)製品(Bio−Vascular Inc.,St.Paul,MN)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート修復パッチは、米国特許第5,858,505号;第5,795,584号;第5,614,284号;第5,702,409号;第5,690,675号;第5,433,996号;第5,326,355号;第4,052,988号および第3,875,937号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【0063】
(9)スリング
生物分解性スリングは、弱点がある軟組織を強化する移植片として、使用できる。このような処置の例には、恥骨尿道支持体および膀胱支持体、尿道および膣の脱出修復、骨盤床の再構成、および仙骨−膣懸垂(sacro−colposuspension)が挙げられる。このデバイスは、尿道の運動機能亢進または内因性括約筋欠陥により生じる女性の尿失禁を治療するのに使用できる。このような従来技術のデバイスの例には、Mentor SUSPEND(登録商標)Sling(Mentor Corporation,Minneapolis,MN)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートスリングデバイスは、米国特許第5,700,479号;第5,860,425号;第5,836,315号;第5,836,314号;第5,813,408号;第5,690,655号;第5,611,515号;第4,217,890号で記述された方法およびデバイスに従って、製作できる。
【0064】
(10)心血管パッチ
生物分解性心血管パッチは、心血管パッチ移植(肺動脈増強)、心臓内パッチング、および動脈内膜切除後のパッチ閉合に使用され得る。類似の従来技術(非分解性)のパッチ材料の例には、Sulzer Vascutek FULOROPASSIC(登録商標)パッチおよび布地(Sulzer Carbomedics Inc.,Austin,TX)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート心血管パッチは、米国特許第5,716,395号;第5,100,422号;第5,104,400号;および第5,700,287号;およびMalmら、Eur.Surg.Res.,26:298〜308(1994)で記述された方法および手順により、製作できる。
【0065】
(11)縫合
生物分解性縫合は、一般に、短期間の創傷支持だけが必要な場合、軟組織を接近させるのに使用される。類似の従来技術のデバイスの例には、VICRYL RAPIDE(登録商標)(Ethicon,Inc.,Somerville,NJ)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート縫合デバイスは、Wound Closure Biomaterials and Devices,(Chuら、著)CRC Press,Boca Raton,Florida,1996で記述された方法および手順により、製作できる。
【0066】
(12)整形外科ピン
このような従来技術のデバイスの例には、the BIOFIX(登録商標)Biodegradable Fixation Rod(Davis & Geck,Danbury,CT)、ORTHOSORB(登録商標)ピン(Johnson & Johnson,New Brunswick,NJ)およびthe RESOR-PIN(登録商標)Resorbable Membrane Pin(Geistlich−Pharma,Washington,DC)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート整形外科ピンは、従来の加工技術(例えば、射出成形および圧縮成形、ファイバー形成だけでなく、溶媒ベースの技術)により、製作できる。
【0067】
(13)癒着障壁
生物分解性癒着障壁は、特に、手術に続いて、望ましくない癒着を防止するために、一般の手術で使用される。これらの目的のために使用されるこれらの従来技術のデバイスの例には、Endopath INTERCEED(登録商標)Absorbable Adhesion Barrier(Ethicon,Inc.)、およびSEPRAFILM(登録商標)(Genzyme,Cambridge,MA)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート癒着障壁は、米国特許第5,824,658号;第5,795,584号;第5,791,352号;第5,711,958号;第5,639,468号;第5,626,863号;第5,626,622号;第5,607,686号;第5,580,923号;第5,137,875号および第4,840,626号で記述された方法および手順に従って、製作できる。
【0068】
(14)ステント
ステントは、現在、通常、血管の再閉塞を防止するために、一定範囲の医用用途で使用されている。例には、心血管および消化管ステントが挙げられる。一般に、これらのステントは、非分解性である。尿管および尿道ステントは、多種多様な良性、悪性および外傷後状態(例えば、結石および/または結石断片の存在、または他の尿道閉塞物(例えば、尿道の狭窄に付随したもの)、腹部臓器の悪性腫瘍、腹膜後線維形成または尿道外傷)で、またはExtracorporeal Shock Wave Lithotripsyに関連して、閉塞物を取り除くために、使用される。このステントは、内視鏡外科技術を使用して、または経皮的に、設置され得る。従来技術のステントの例には、二重ピグテール(pigtail)尿道ステント(C.R.Bard,Inc.,Covington,GA)、SpiraStent(Urosurge,Coralville,IA)、およびthe Cook Urological Ureteral and Urethral Stents(Cook Urological,Spencer,IN)が挙げられる。
【0069】
ポリヒドロキシアルカノエートステントの1つの利点には、それらの生体吸収性があり、これは、このステントを取り除く第二処置が必要ではないので、泌尿器用途のような用途で、特に望ましい。さらに、心血管用途で金属製ステントを使用する際の主な問題点の1つには、内皮壁の過度な成長により引き起こされる再狭窄があり、これは、少なくとも部分的には、血管壁での金属製ステントにより起こる刺激作用が原因であると考えられている(Behrend,American J.Cardiol.45ページ、TCT Abstracts(1998年10月);Unverdorbenら、American J.Cardiol,46ページ、TCT Abstracts(1998年10月)を参照)。
【0070】
ポリヒドロキシアルカノエートステントは、米国特許第5,792,106号;第5,769,883号;第5,766,710号;第5,670,161号;第5,629,077号;第5,551,954号;第5,500,013号;第5,464,450号;第5,306,286号;および第5,085,629号で記述された方法および手順により、製作できる。また、Tanquay,Cardiology Clinics,23:699〜713(1994)、およびTalja,J Endourology,11:391〜97(1997)を参照せよ。
【0071】
(15)誘導組織修復/再生デバイス
誘導組織再生は、歯周部処置であり、ここで、外科的に露出された領域の骨および歯根には、膜が設置される。この膜は、障壁として作用して、治癒しつつある骨および歯周部の靱帯を歯肉から隔離し、ゆっくりと成長している骨および靱帯に、再生する機会を与える。その最終目標は、歯の顎骨への癒着を強化して、歯を維持する可能性を高くすることにある。この処置で使用される従来技術の膜の例には、GUIDOR(登録商標)(Procordia Oratech A.B.,Sweden),Goe Resolut XT(登録商標)(W.L.Gore & Associates,Flagstaff,AZ),VICRYL(登録商標)Periodontal Mesh(Ethicon,Sommerville,NJ)、およびATRISORB(登録商標)Bioabsorbable GTR障壁(Atrix Laboratories,Ft.Collins,CO)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエート誘導組織修復障壁は、米国特許第5,853,746号;第5,736,152号;第5,543,441号;第5,508,036号;第5,455,041号;第5,368,859号;第5,077,049号;第5,278,201号;第5,077,049号;および第4,938,763号で記述された方法および手順により、製作され得る。
【0072】
(16)関節軟骨修復
生物分解性重合体マトリックスは、単独で、または細胞および/または生体活性分子成長因子を組み込んで、関節軟骨の欠陥を修復するのに使用されている。このような処置で使用される材料の一例には、ポリ乳酸がある(Schroderら、J Biomed.Mat.Res.,25:329〜39(1991))。ポリヒドロキシアルカノエート関節軟骨修復デバイスは、米国特許第5,876,452号;第5,736,372号;第5,716,981号;第5,700,774号;第5,655,546号;および第5,041,138号で記述された方法および手順により、製作できる。
【0073】
(17)神経ガイドおよび腱修復
生物分解性デバイスは、切離または損傷した神経および腱の再成長おわび再結合を容易にするガイドとして、使用され得る。これらのデバイスは、一般に、チューブとして製作される。神経ガイドの一例には、Neurotube(登録商標)製品がある。ポリヒドロキシアルカノエート腱修復デバイスは、米国特許第4,792,336号で記述された手順に従って、作製され得る。ポリヒドロキシアルカノエート神経ガイドは、米国特許第5,800,544号;第5,735,863号;第5,584,885号;第5,514,181号;第5,026,381号;第5,019,087号;および第4,955,893号で記述された方法および処置により、製作できる。
【0074】
(18)心房中隔欠陥修復
縫合では直接閉鎖できない大きな心房中隔欠陥は、心膜パッチまたは合成非分解性材料を使って、修復できる。ポリヒドロキシアルカノエート心房中隔修復パッチおよびデバイスは、米国特許第5,853,422号;第5,634,936号;第5,861,003号;第5,855,614号;およびMalm,T.ら、Scand.J.Thor.Cardiovasc.Surg.,26:9〜14(1992)で記述された方法および処置により、製作できる。
【0075】
(19)心膜パッチ
開心術の再手術は、しばしば、癒着のために、困難を伴う。従って、心膜の置き換えにより癒着を防止することが望まれている。心膜パッチとして、多くの異なる種類の材料が使用されており、これには、シリコーン膜、ポリウレタン、大腿筋膜、Gore−Tex(登録商標)、心膜異種移植片、硬膜およびシリコン処理Dacron(登録商標)が挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートから誘導した心膜パッチは、Gabbay,Ann.Thorac.Surg.,48:803〜12(1989);Heydorn,J.Thorac.Cardiovasc.Surg.,94:291〜96(1987)、および米国特許第5,713,920号;第5,468,253号;および第5,141,522号で記述された方法および処置により、製作できる。
【0076】
(20)バルキング剤および充填剤
バルキング剤は、通例、美容整形で欠陥を埋めるのに使用されており、また、成人の失禁の治療で使用されており、この場合、これらは、括約筋バルキング材料として使用される。このような材料の一例には、コラーゲンがある。ポリヒドロキシアルカノエートバルキングおよび充填デバイスは、米国特許第5,376,375号;第5,702,715号;第5,824,333号;第5,728,752号;第5,599,852号;第5,785,642号;第5,755,658号;および第5,728,752号で記述された方法および処置により、製作できる。
【0077】
(21)静脈弁
静脈レッグ潰瘍(venous leg ulcers)は、下肢で起こり、静脈の機構不全、または脚部の弁の乏しい機能により引き起こされる。現在、欠陥のある静脈弁を修復するのに利用できる治療法はない。その代わりに、患者1人あたり、1年間に、2,700ドルの推定平均コストで、その潰瘍だけが治療されている(推定で、600,000人の患者が、静脈レッグ潰瘍に罹っている)。従って、好ましくは、観血を最小にした手段または常套的な手術で移植できる静脈弁交換品を提供することが望まれている。静脈弁は、ポリヒドロキシアルカノエート重合体から誘導でき、ここで、これらの重合体は、弁構造に形造られる。これらの重合体は、単独で使用され、被覆されるか、または他の試薬(例えば、生体因子)で変性され得る。それらは、他の材料と組み合わされ得るか、および/または多孔性に製造され得る。あるいは、これらの重合体は、必要に応じて移植前に細胞播種(cell seeded)できる足場に形造られ得る。弁を作製し組織工学的な足場を播種する適当な方法は、Breuerら、Biotechnology and Bioengineering,50:562〜67(1996);Niklasonら、Science,284:489〜93(1999);およびPrincipes of Tissue Engineering(Lanzaら、著) Academic Press,Austin,1997で記述されている。
【0078】
(22)骨髄足場
多数の異なる外科的処置は、骨髄移植を使用する。多くの場合、骨髄は、腸骨から取り出され、そして組織および臓器(通常、骨)の修復を助けるために、他の位置で使用される。例には、骨折(例えば、脛骨プラトー)の修復での骨髄の使用、脊髄処置だけでなく、顎顔面領域および頭蓋顔面領域での手術を要する異常の治療が挙げられる。ある場合には、これらの処置には、多量の骨髄が必要であるが、利用できる骨髄の量は、特に、若くて小身の患者では、限られている。従って、修復および再生に望ましい特性を全く失うことなく、手術部位および/または追加部位の大きな部分にわたって、入手できる骨髄の量を有効に利用できる方法を提供することが望ましい。また、引き続いた手術用途に有用な形状で、骨髄を提供することが望まれ得る。
【0079】
有用な骨髄の効果的な被覆または設置は、骨髄を多孔性ポリヒドロキシアルカノエート重合体と混合し、播種し、または配合することにより、高めることができる。後者の足場は、例えば、Principes of Tissue Engineering(Lanzaら、著)Academic Press,Austin,1997で記述された浸出技術により、作製できる。骨髄は、収集した後、例えば、吸引または圧力または他の手段を適用することにより、所望のポリヒドロキシアルカノエート足場に吸収される。このポリヒドロキシアルカノエート足場はまた、他の物質(例えば、生体活性剤、他の重合体、またはリン酸カルシウム)を含有でき、また、特定の用途に形成または成形できる。骨髄を含有する足場は、次いで、所望の手術部位に適用され得る。
【0080】
(23)関節半月板再生
関節半月板再生において対処されていない要望は、関節半月板の無血管領域(この場所では、血管が存在していない)に位置している欠陥に関する。この領域での断裂または欠陥は、治癒するとは予想されない。無血管断裂の唯一の治療法は、半月板切除術であり、この場合、断裂部を取り囲んでいる部は、取り除かれる。この処置は、半月板切除術によって関節半月板が正しく機能する性能が乱されるので、十分ではない。従って、無血管断裂を容易に修復できる関節半月板再生製品が非常に望まれている。
【0081】
ある種のポリヒドロキシアルカノエートは、関節半月板再生テンプレートとして使用するのに望ましい特性を有する。これらの特性には、弾性、可撓性、適当な圧縮強度、および制御された生体吸収速度が挙げられる。この再生テンプレートはまた、成長因子および/または細胞を取り込むことができる。ポリヒドロキシアルカノエート関節半月板再生デバイスは、種々の異なる加工技術を使用して製作でき、これには、塩浸出、溶融、溶媒、繊維、および発泡体加工技術が挙げられる。デバイスは、例えば、スポンジ、発泡体、不織材料、織物材料として、形成され得る。ポリヒドロキシアルカノエート関節半月板再生テンプレートを製作する適当な方法は、Widmer & Mikos,「Fabrication of biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering」in Frontiers in Tissue Engineering(Patrickら、著)Ch.11.5, 107〜20ページ(Elsevier Science,New York,1998)で記述されている。
【0082】
(24)靱帯および腱の移植片
前十字靭帯(ACL)は、広くて厚いコードであり、人の人差し指ほどの大きさであり、これは、脛骨(脛の骨)を大腿骨(腿の骨)の末端に沿って正しい経路で案内し膝関節の安定性を維持するのに必須である。靱帯が摩滅または断裂すると、関節は、安定性を失い、関節および半月板軟骨がさらに破壊される結果となる(すなわち、変性関節炎)。この重大な疾患は、しばしば、運動中の事故から起こり、通常、手術による修復または再構成が必要である。ACLの最も一般的な再構成には、膝蓋の腱および膝屈曲筋の移植片を使用することが関与しており、これは、第三の選択肢として、屍体の移植片を使う。(縫合は、時には、選択肢となるが、これらの処置の50%は、膝にかかる歪みのために、失敗したと報告されている)。この膝蓋移植片は、通常、膝蓋の腱が脛骨に入る場所の骨の断片と共に、患者の膝蓋(膝のお皿)骨の断片を使って、収集される。それは、強力なドナー材料であると考えられているが、その骨を取り除く場所での膝蓋および脛骨の感受性を高め得る。この膝屈曲筋移植片は、膝の内側にある腱から取り出され、これは、膝蓋および脛骨を妨害しない;しかしながら、この移植片は、この膝蓋移植片よりも弱い。
【0083】
靱帯増強デバイス(LAD)として公知のデバイスは、組み込み後に一定期間の退化および強度損失を受けることが観察されたとき、これらの再構成処置のために導入された。このLADは、この脆弱な段階において、この移植片を保護するように機能すると言われており、複合移植片の負荷を共有することが明らかとなり、この靱帯移植片の強度を50%程度高める。しかしながら、現在のデバイスは、膝において、炎症応答を誘発すると考えられており、それらを単純な再構成で日常的に使用することは、限られている。
【0084】
ポリヒドロキシアルカノエートは、生体再吸収性LAD類および他の靱帯および腱移植片デバイスを製作するのに使用できる。これらのデバイスの利点は、自家移植片に対してそれらが初期強度を与える性能と組み合わせて、それらの改良された生体応答性にある。適当なデバイスは、例えば、ポリヒドロキシアルカノエートを繊維に加工して、単独で使用するか、またはさらに変性した後、編組形状または複数フィラメント形状にすることにより、製作できる。これらのデバイスをポリヒドロキシアルカノエートと共に作製する適当な方法は、Hlavacekらの米国特許第4,792,336号で記述されている。
【0085】
(25)骨移植片代用品
毎年、約500,000の外科手術には、例えば、脊髄融合、外傷骨折および歯周病の手術において、骨移植片を使用する必要がある。典型的な処置では、骨移植片材料は、患者自身の寛骨から外科的に収集され、次いで、骨の再成長が望まれている移植部位に挿入される。この移植材料は、新しい骨の形成および治癒を刺激するのを助ける種々の骨促進剤を含有する。この処置は、しばしば、良好な結果を与えるが、自家移植片を収集する第二手術が必要であり、望ましくない。収集処置をなくすために、外科医は、他の種類の骨移植片代用品を使用し得、これには、屍体骨製品および複合材料(これは、リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムを含有する)が挙げられる。後者の材料は、一般に、うまく機能するが、屍体に由来の材料を使用するとき、常に、病気伝染の問題がつきまとう。
【0086】
これらの理由のために、骨伝達(骨足場作り)および/または骨誘導(生体刺激に由来の新しい骨)材料を使用することに基づいて、新しい骨移植片代用品を開発する多大な努力が進行中である。ポリヒドロキシアルカノエート重合体は、担体ビヒクルとして使用できる。このようなデバイスは、Widmer & Mikos,「Fabrication of biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering」in Frontiers in Tissue Engineering(Patrickら、著)Ch.11.5,107〜20ページ(Elsevier Science,New York,1998);Damienら、J.Appl.Biomater.2(3):187〜208(1991);およびGugalaら、J,Orthop Trauma,13(3):187〜95(1999)により記述された手順に従って、製作され得る。
【0087】
(26 皮膚代替物)
火傷または潰瘍のいずれかに起因する皮膚の損失は、主要な医学的問題である。いくつかの場合において、処置は頻繁に、患者から採取した自己移植片を使用する。しかし、この皮膚供給源は限定され、そしてこの手順は、さらなる合併症および瘢痕形成を生じる。これらの問題に対する可能な解決法は、細胞を播種されたマトリクスまたは組織操作されたマトリクスをベースとする、ヒト皮膚代替物の開発にある。このマトリクスは、ポリヒドロキシアルカノエートポリマーのような生体吸収性ポリマーに由来し得、このようなポリマーは、適切な皮膚代替物を生成するために必要な広範囲の特性および製造の選択肢を提供し得る。例えば、これらの生成物におけるポリヒドロキシアルカノエートの利点としては、細胞培養に対するこのポリヒドロキシアルカノエートマトリクスの安定性、より炎症性が低いマトリクス材料の使用に起因する創傷治癒の改善、ならびに使用の容易さ(例えば、可撓性および縫合)が、挙げられる。ポリヒドロキシアルカノエートポリマーは、WidmerおよびMikos「Fabrication of biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering」、Frontiers in Tissue Engineering(Patrickら編)、第II.5章、107〜20頁(Elsevier Science、New York、1998)により記載される手順を使用して、皮膚代替物としての使用に適切なマトリクスへと製造され得る。
【0088】
((27)硬膜代替物)
神経外科手術の後、死体の硬膜の移植片が、一般的に硬膜欠損を修復するために使用されている。しかし、これらの移植片を介してクロイツフェルト‐ヤーコプ病を伝達する危険が原因で、世界保健機構は、死体の硬膜の移植片をもはや使用しないことを薦めている。ポリテトラフルオロエチレンは、硬膜修復のおための代替的合成永久材料として使用され得るが、この材料の生体適合性に関する問題が生じており、生体吸収性硬膜代替物の開発における興味を増加する。適切な可撓性および強度を備えたポリヒドロキシアルカノエートは、硬膜代替物としての使用に適切なデバイスへと処理され得る。これらのデバイスは、多孔性材料の形態を取り得、そして例えば、多孔性ポリヒドロキシアルカノエートマトリクス、および/またはウェブ、非織布または織物へと処理されるポリヒドロキシアルカノエート線維から誘導され得る。WidmerおよびMikos「Fabrication of biodegradable polymer scaffolds for tissue enginieering」、Frontiers in Tissue Engineering(Patrickら編)第II.5章、107〜20頁(Elsevier Science、New York、1998);ならびにYamadaら、J.Neurosurg.86:1012〜17(1997))。
【0089】
((28)眼の細胞移植片)
2つの細胞単層(網膜色素上皮および角膜内皮として公知)が、正常な視力には必須である。加齢性黄斑変性において、網膜色素上皮の機能は、視覚の損失をもたらすように変化すると考えられる。この変化した上皮を健常な網膜色素上皮で置換することは、この衰弱させる状態の処置を潜在的に提供し得る。ドナー細胞懸濁物の移植が試みられているが、問題があり、そして合成生体吸収性ポリマーおよびタンパク質ポリマーを、眼に網膜色素上皮および角膜内皮を送達するための組織操作足場として使用するいくつかの試みをもたらしている。ポリヒドロキシアルカノエートは、眼に、これらの細胞およびその細胞由来の単層を送達するための足場として使用され得る。それらは、適切なサイズの足場(特に非常に薄いが強力な構築物)へと処理され得、そして市販の生体吸収性合成ポリマーのいくつかのように酸性副産物を生成しない。このような酸性副産物は、細胞の生存度および機能に有害であり得る。さらに、このポリヒドロキシアルカノエート材料は、所望の物理的特性および取り扱い特性を備えた、適切な足場デバイスへと製造され得る。ポリヒドロキシアルカノエートの眼の細胞移植片デバイスを調製するために適切な方法は、WidmerおよびMikos「Fabrication of biodegradable polymer scaffolds for tissue enginieering」、Frontiers in Tissue Engineering(Patrickら編)第II.5章、107〜20頁(Elsevier Science、New York、1998);ならびにYamadaら、J.Neurosurg.86:1012〜17(1997))に記載されている。
【0090】
((29)脊椎固定保持器)
脊椎固定保持器が、各椎骨間に位置する脊椎円板がもはや移動の間に椎骨を護りそして保護し得ない状態である、変性円板疾患の種々の形態を処置するために使用され得る。これは、隣接する脊椎神経に対する椎骨の摩擦として、重篤でそして時々手足を不自由にする背中の痛みを生じ得る。この状態は、脊椎の椎骨を隔てるショックを吸収する軟骨の摩滅から生じ、そして加齢または損傷に起因し得る。変性する円板はまた、脱水されて高さを失い、それにより椎骨をともにもっと近接させる。
【0091】
変性円板疾患は、他の治療が軽減を提供するのに失敗した後、外科的に処置され得る。椎間板切除または椎弓切除として公知の外科的手順が、時に痛みを引き起こす組織を除去するために使用される。最終的手術は、脊椎固定であり、椎骨の罹患領域を使用不能にするかまたは固定し、痛みを引き起こす原因である移動を排除する。伝統的脊椎固定手順は、隣接する椎骨をともに固定するために、茎状ネジおよびプレートとともにかまたはこれらを用いない、骨移植片材料の使用を含んでいた。しかし、この手順は、外傷性であり、有意な筋肉の損傷、血液の有意な損失、および長く、時に有通性の回復期間を引き起こす。ますます、外科医は、2つ以上の椎骨を1つの安定な骨の塊へと固定するための脊椎固定保持器を含む比較的新規な手順を使用する。この手順において、中空シリンダーを含む保持器が、円板空間に移植され、続いて欠損性円板が除去され、そして骨移植片材料で充填される。固定は、シリンダー中の孔を通ってその固定保持器中へと新規な骨が成長して生じる。この保持器はまた、脊椎が治癒する間に円板空間の高さを回復するために役立つ。代表的には、外科医は、手順において並行して2つの保持器を使用し得、そして重要なことに、この手順は、患者の前面または背面のいずれかを通る小さい切開を介して実施され得る。この手順は、大きな利点を有し、これにより、そして外科医が重要な背中の筋肉を切断しそして繊細な脊髄を元の位置に戻さなければならないことを避ける方法を可能にする。回復速度は、より早く、より良好な固定および結果が達成され、そしてこの手順の間により少ない血液の損失しか生じない。
【0092】
ポリヒドロキシアルカノエートは、脊椎固定保持器または保持器部分へと、従来の処理技術(例えば、溶融加工、溶媒処理、および線維処理)を使用して、製造され得る。この適用においてポリヒドロキシアルカノエートを使用する利点は、安定な固定の形成の前に必要な最初の安定性を提供するが、もはや必要でない場合に生体吸収する−身体中の外来物体の存在および潜在的危険を排除する−一過性構築物として作用するポリヒドロキシアルカノエートの能力である。ポリヒドロキシアルカノエートの再吸収はまた、全重量 脊椎および固定部位に を確実にして、ひきつづくいかなる骨の再吸収、強度の損失、不安定性、または固定デバイスの移動をも防ぐのを補助する。これは、ポリヒドロキシアルカノエートポリマー、混合物、または他の材料の組成物から脊椎保持器を完全に作製すること、またはこのようなデバイスにポリヒドロキシアルカノエート成分が生体吸収するときに固定保持器から応力および緊張を脊椎上に移すポリヒドロキシアルカノエート成分を組み込むことのいずれかによって、達成され得る。この成分は、例えば、ロッド、ワッシャー、ネジ、ピン、支柱(strut)、プレート、ステープル、またはこのような要素の組み合わせであり得る。デバイスはまた、特に新規な骨成長の形成を促進することによって結果の改善を提供すると予測されるポリヒドロキシアルカノエートから製造され得る。これらのデバイスは、ポリマー中に固定促進物質を組み込み得、これは、現在の金属の固定保持器およびデバイスを用いて容易には達成されない。このポリマーはまた、多孔性形態および非多孔性形態で構成され得る。ポリヒドロキシアルカノエート脊椎保持器を調製するために使用され得る設計および方法は、米国特許番号5,895,426;同4,936,848;同4,961,740;同5,910,315;同5,645,598;同4,743,236;同5,665,122;および同5,910,315に開示されている。
【0093】
((30)創傷被覆材および止血材)
ポリヒドロキシアルカノエートは、創傷被覆材(wound dressing)および止血材デバイスを製造するために使用され得る。創傷のための被覆材料が理想的には保有すべきいくつかの特性(創傷からの過度の滲出液を除去する能力、物理的損傷から創傷を保護する能力、および感染の危険を減少する能力を含む)が存在する。創傷被覆材は、毒性が除去されていなければならず、そして創傷へ接着すべきではない。このことは、治癒プロセスを妨害する。一般的に使用被覆材としては、セルロース被覆材(例えば、非織材料に面した、コットンリット、コットンガーゼ、コットンウールパッド、コットン/レーヨンパッド)が挙げられる。他の被覆材は、ポリウレタン、ポリウレタン−ポリオール、および/または天然のポリサッカライドもしくはタンパク質ポリマー(例えば、コラーゲン)を含む。これらの被覆材は、含浸され得るか、被覆され得るか、さもなければその被覆材の吸収能力を上昇させそして出血している創傷の凝血カスケードを刺激し得るアルギナートのような薬剤、ならびに/あるいは銀塩、抗菌剤、鎮痛薬および/または保存剤のような他の薬剤を含み得る。この被覆材は、例えば、繊維塊(ファイバーマス:fiber mass)、スポンジ、発泡体、網、(ネット)、繊維性物質として調製され得る。この被覆材は、異なる細孔サイズおよび密度の範囲を有するように調製され得る。この被覆材は、種々の創傷タイプの処置において用いられ得る。この創傷型としては、床ずれ、褥瘡性潰瘍、静脈鬱滞潰瘍、感染創傷、深くかつ解放した外科的創傷および切開、経皮的切開または穿刺の閉鎖、ならびに火傷が挙げられる。
【0094】
これらの創傷被覆材および止血適用におけるポリヒドロキシアルカノエートポリマー使用の利点としては、組織再生のための微小環境および/または組織足場を提供する能力が挙げられる。インビトロにおいて生体吸収する創傷被覆材および止血材を生成することが可能である。なぜなら、ポリヒドロキシアルカノエートは生体吸収可能であるからである。あるいは、吸収不能の被覆材(特に外部適用のための)が調製され得る。快適で、可塑性でかつ吸収性である創傷被覆材は、ポリヒドロキシアルカノエートポリマーから調製され得る。それらは、例えば、繊維マット、スポンジ、発泡体、ネット、繊維性形態または多孔性形態として調製され得、そしてある範囲の細孔サイズおよび密度を有し得る。PHA創傷被覆材および止血材はまた、他の薬剤(例えば、アルギナート、銀塩、抗菌剤、鎮痛薬および防腐剤)を含むように調製され得る。この創傷被覆材または止血材の疎水性、親水性、吸収能力、表面特性および機械的特性は、例えば、このポリマーに組み込まれるモノマーヒドロキシ酸の性質を変更することにより改変され得る。これたの特性を変化するためにこのポリヒドロキシアルカノエートポリマーにポリオールをまた組み込み得る。このような方法は、例えば、PCT WO 97/07153および米国特許第5.994,478号に記載されている。ポリヒドロキシアルカノエートはまた、例えば、ポリウレタンまたはコラーゲン材料とともに、創傷被覆材または止血材の成分として用いられ得る。創傷被覆材デバイスおよび止血材を調製するための適切な方法の例は、米国特許第3,978,855号;同第4,664,662号;同第5,021,059号;同第5,676,689号;同第5,861,004号;および同第5,914,125号に記載されている。
【0095】
((31)骨合釘デバイス)
ポリヒドロキシアルカノエートは、脊椎または他の成形外科の修復のための合釘に形成され得る。骨合釘は、例えば、変形椎間板疾患、変形および外傷性傷害に関与する疾患を有する患者の処置のために、種々の理由で、脊椎固定手順において通常用いられる。後方固定においては、骨は代表的に股関節部分から取り出され、そしてしばしば脊椎器具の補助とともに、隣接する脊椎骨の間の横断方向に配置される。このデバイスは、脊椎を一緒に固定することを補助し、これにより骨固定が得られ得る。脊椎での固定はまた、前にも行われ得る。こでは椎間板が取り出され、そして骨移植片が2つの隣接する脊椎骨の間に配置される。他の手順は、ネジ山月の骨合釘を使用する。これは、代表的には屍体ドナー骨の一片であり、ネジ形状に加工されており、そしてくり抜かれてケージを形成し得る。次いで、骨合釘は、患者の股関節由来の少量の骨で充填される。次いで、タッピングデバイスが用いられ、脊椎骨中にネジ山を作成し、これが骨合釘で固定される。次いで、この骨合釘は脊椎の間にネジ込まれる。
【0096】
ポリヒドロキシアルカノエートは、これらの合釘に作製され得る。これは、骨移植片を受け得る中空構造の形態を取り得、そして脊椎と複合性合釘構築物の間に配置され得る。これらのデバイスを構築するためのポリヒドロキシアルカノエート使用の重要な利点は、それらが、安定な固定を形成する間に必要な移行性の支持(例えば、機械的支持)を提供する能力(完全に再吸収する能力と組み合わせて)である。この能力により、骨質量および強度の損失を防ぐかまたは少なくとも最小化し得、かつ固定領域における引き続く移動を防ぎ得る様式で、全体重負荷を脊椎に移行する。ポリヒドロキシアルカノエート骨合釘は、さらなるハードウエアなしに用いられ得るかまたは、このようなハードウエアに組み込まれ得る。この様式は、ポリヒドロキシアルカノエート成分の再吸収の際に、体重負荷がこのハードウエアから脊椎に引き続いて移行されることを可能にするものである。この合釘は、例えば、成形方法および/または加工方法で、従来のポリマー処理技術を用いることにより、形成され得る。この合釘は、所望される場合、ネジ山を付けられても、多孔性にされても、または非多孔性にされてもよい。必要に応じて、X線およびCTスキャンを製造工程において用いて、患者に合釘をカスタムメードし得る。骨合釘の実施例およびその適用は、米国特許第4,501,269号;同第5,015,255号;同第5,522,894号;および同第5,860,973号に記載されている。
【0097】
ポリヒドロキシアルカノエートを用いてまた、他のデバイスの生体適合性および組織加工構築物(tissue engineering constructs)を改善し得る。例えば、ポリヒドロキシアルカノエートコーティング(被覆)が、生体適合性の低い材料で形成されたデバイスまたは構築物上で被覆され得る。
【0098】
(32)心臓弁および血管移植片
循環系全体を通る一方向性の血流は、心臓弁によって制御される。ヒトは、以下の全部で4つの心臓弁を有する:三尖弁、肺動脈弁、僧帽弁、および大動脈弁。ただ2つの尖(すなわち、葉)を有する僧帽弁を除いて、各弁は、3つの尖を有し、これらは、心臓内の圧力差によって開閉される。欠損性の心臓弁によって特徴付けられる、弁心臓疾患は、適切に機能する心臓の能力を損なう。これは、変性性のプロセス、先天性の欠損、細菌性心内膜炎またはリウマチ熱によって引き起こされ得、そして患者の血圧および血液循環の振動を生じ、これが、心臓雑音、心不全または心筋梗塞(心筋への不十分な血流)を導く。
【0099】
現在、心臓弁疾患を処置するために使用される多くの異なる方法が存在し、これらには、薬物処置、弁修復および弁置換が挙げられる。非活動性の(non−life)切迫した状況において、通常、うっ血性心不全の処置に使用される薬物が、心臓の運動をより活発にさせ、そして血液を体中にポンピングするために、最初に使用される。しかし、一旦、弁疾患が、血液をポンピングする心臓の能力が有意に損なわれる点に進行すると、通常、この疾患弁を修復または置換するために外科手術が勧められる。多くの外科医は、可能な場合に心臓弁の修復することを選択するが;しかし、多くの場合において、これは不可能であるか、またはその効果は短命である。
【0100】
弁置換手術は、外傷性手順であり、これは、この疾患弁が人工弁補綴で置換される間、心肺バイパスを患者に装着する工程を含む。現在、以下の2つの主な型の人工弁補綴が存在する:機械的心臓弁および組織心臓弁。各々の型は、利点と欠点を有する。例えば、機械的な弁は、その耐久性および信頼性で注目される。しかし、大きな欠点は、レシピエントが抗凝固療法を終生受けることを必要とすることであり、これは、これは、抗凝固性のレベルの継続的なモニタリングを含む。これに対して、異種供給源(ウシおよびブタ)から誘導される現在の組織弁は、抗凝固療法を必要とせず、これらは、平穏であり、生理学的な流動パターンを提供し、そして代表的には、破局性の不全形態よりむしろ、徐々に発生する不全形態を有する。この弁に関連する主要な問題は、その耐久性の欠如である。現在の組織弁の多くは、一般に、5年〜15年の間持続し、その後、その(非活動性)組織の漸進的な変敗に起因して、置換される必要がある。
【0101】
多くの専門家は、この耐久性の問題が解決され得るならば、組織弁が、弁心臓疾患の処置のための明確な選択肢であることに同意する。なぜなら、血栓症を生じることなく、1年に約4000万回の二方向性の収縮に耐えるのに必要とされる特性を有する合成材料は、全く明らかにされていないからである。さらに、機械的な弁は、弁葉を修復するために使用され得ない。現在の弁置換の欠陥に対応し得る1つの可能な解決法は、組織加工された(tissue engineered)心臓弁を開発することである。この弁は、最初に、心臓弁足場材料を含み、この材料に、適切な細胞が播種され得、移植され得、そして従来の構築物のように作用し得、これは、インビボにおいて吸収されて全体的に新しい生きた組織心臓弁を導く。このアプローチにおいて、この組織加工化心臓弁は、播種されて、そして直ちに移植され得るか、または播種されて、そして移植前にバイオリアクター中で培養され得る。後者の例において、組織形成およびポリマーの生体吸収は、移植前に完了され得るか、または好ましくは、移植後で継続し得る。組織加工化心臓弁の開発の利点は、幾重にもある。第1に、この最終生成物は、身体の要件に耐え得る、耐久性の生きた心臓弁である。これは、非免疫原性組織から誘導され得、抗凝固療法の必要性を排除し、さらに、この組織は、自己供給源から誘導され得、疾患伝染の危険性を実質的に排除する。成長に関係する乳児および幼児の場合、生きた組織弁の使用が、患者の成長に起因する弁置換の必要性を排除する。最後に、置換よりむしろ修復が好ましい場合において、この組織工学的な解決法は、適切な生きた組織の供給源を提供する。
【0102】
ポリヒドロキシアルカノエートポリマーから誘導された、組織加工化心臓弁、および心臓弁の構成要素(例えば、葉または支持体)は、必要な力学的特性および生体吸収プロフィールを提供し、これらは、これらのポリマー単独から、またはこれらのポリマーと他の材料から、多孔性の心臓弁足場を構築することによって生成され得る。好ましくは、これらの足場は、発泡および/または繊維状のポリヒドロキシアルカノエートポリマーから誘導される。所望の場合、足場は、他の薬剤(例えば、タンパク質)でコートされ、細胞の接着および増殖を容易にし得る。次いで、引き続いて、この足場に適切な細胞を播種する。適切な細胞としては、心血管細胞および血管細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、ならびに幹細胞が挙げられる。理想的には、これらの細胞は自己であるが、他の非免疫原性の選択肢も受容可能である。次いで、この播種された構築物を、バイオリアクター中でインキュベートして、その後、移植する。好ましくは、このバイオリアクターは、この心臓弁を、インビボ状態を本質的に模倣する流動および圧力の変化に供する。拍動性のバイオリアクターが好ましい。播種後の任意の時点で、この播種した構築物をインビボに移植し得る。好ましくは、この移植は、播種の1〜2週間後である。このアプローチの例示的方法は、Breuerら、Biotechnology & Bioengineering,50:562−67(1996);Shinokaら、Ann.Thorac.Surg.60:S513−6(1995);Zundら、Euro.J.Cardio−thoracic Surgery 11:493−97(1997)に記載される。
【0103】
(血管移植片)
血管移植片は、現在、アテローム性動脈硬化症、動脈瘤疾患、および外傷性傷害のような損傷または疾患に罹った、動脈系または静脈系における損傷された血管を、修復または置換するために挿入される。現在、3つの移植術の選択肢(すなわち、自己移植片、合成移植片、または自己移植片が適用可能でない場合の凍結保存移植片)が存在する。自己移植片と合成移植片との間の選択は、多くの因子に依存する。
【0104】
一般に、合成移植片は、大きいサイズおよび中程度のサイズの血管の置換を含む適用に限定される。代表的に、これらの合成血管は、それらが破損し始めるまで約5年間、血流に対する開口を維持する。しかし、血流の速度がより低い、より小さい直径の合成移植片は、一般的に迅速に破損し、従って、冠状動脈バイパス移植(CABG)(より小さい直径の血管を必要とする最も一般的な開胸心臓外科手術)のような手順に使用されない。合成血管移植が使用され得ない場合(例えば、CABGにおいて)、好ましい手順としては、自己移植片の使用が挙げられ、これは、その患者の適切な動脈または静脈を回収するための第2の外傷性外科手順を包含する。ある場合において、この回収された血管は、使用に不適切であり得、そしてある場合において、回収可能な自己移植片の不足(特に、患者が以前に同じ手術を受けた場合)が生じ得る[伏在静脈バイパスを受けているCABG患者の40%は、その元の手術の10年以内に、その後の介入を必要とすると推定されている(Vector Securities International,Thoratec Laboratories Company Report,November 1997)]。これらの理由から、特にCABG手順および膝下移植手順のための、血流に対する開口を維持する血管移植片、および開存率を改善するためのより大きい直径の移植片を開発する強い必要性が存在する。ポリヒドロキシアルカノエートポリマーから誘導され得る、細胞が播種された血管足場を含む組織加工化血管移植片は、このような、これらの問題に対する解決を提供する。これらのポリマーは、単独または他の材料と共に、生体吸収率および力学的特性の適切な組み合わせを提供する。組織加工化ポリヒドロキシアルカノエート由来血管移植片は、適切な直径(代表的には、3〜10mmの内部直径)の管状構築物を形成し、そしてこの構築物に適切な細胞を播種することによって、生成され得る。理想的には、このポリヒドロキシアルカノエートは、本質的に多孔性であり、そしてこの構築物は、積層され得る(このアプローチの改変において、非円筒状構築物が播種され、そしてその後、管状構築物に形成され得る)。この播種された管状構築物は、直接的に移植され得るか、または好ましくは、移植前にバイオリアクター中でインキュベートされ得る。好ましくは、このバイオリアクターは、この構築物を、インビボで受ける状態と類似の状態(すなわち、脈動流)に供し得る。これらの細胞は、理想的には、自己であり、そして/または非免疫原性である。適切な細胞としては、心血管細胞、血管細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、および幹細胞が挙げられる。このアプローチの例示的方法は、Shinoka,J.Thoracic & Cadriovascular Surgery,115:536−546,Niklason,Science,284:489−493(1999)に記載される。
【0105】
(IV.このデバイスを製造する方法)
医用デバイスを製造する好ましい方法としては、溶媒キャスティング、融解処理、押し出し、射出成形および圧縮成形、繊維ファーミング(fiber firming)、およびスプレー乾燥が挙げられる。粒子は、好ましくは、当該分野で利用可能な方法を使用して、発酵ベースのプロセスから、または溶媒エバポレーション技術、ダブルエマルジョン技術によって、または、微小流動化(mivrofluidization)によって直接的に調製され得る(Koosha,Ph.D.Dissertation,1989,Univ.Nottingham,UK.,Diss.Abstr.Int.B 51:1206(1990);Bruhn & Mueller,Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.18:668−69(1991);Contiら、J.Microencapsulation,9:153−66(1992);Ogawaら、Chem.Pharm.Bull.,36:1095−103(1988);Mathiowitz & Langer,「Polyanhydride microspheres as drug delivery systems」、Microcapsules Nanopart.Med.Pharm.(Donbrow編)、第5章、99−123頁(CRC,Boca Raton,Florida 1992))。
【0106】
PHAは、創傷治癒に適切なデバイスに製造され得る。例えば、本目的のための不織繊維状材料が、当業者に公知の手順を使用して、最初に、このポリマーを多孔流出口を通して圧縮することによってポリマー繊維を生成することにより、ポリマーから調製され得る。次いで、この繊維を、固体支持体上にスプレッドし、そしてそれらを圧縮成形に供することによって、多孔性の膜(布地)に製造され得る。このデバイスの厚さは、好ましくは、500μm未満である。この創傷治癒デバイスはまた、多孔性を達成するためのレーザーを使用するか、または多孔性材料を調製するための浸出技術を使用して、フィルムまたは膜を穿孔することによって調製され得る。この孔サイズは、理想的には、細胞および他の組織物質を締め出すのに十分小さくあるべきである。この創傷治癒デバイスは、インビボで異なる組織に対して配置され得、そして組織再生を刺激し得る。
【0107】
PHAは、細胞をカプセル化するために使用され得る。当業者に公知の手順を使用して、細胞は、最初に、予めコートされ得る(Maysinger,Reviews in the Neurosciences,6:15−33(1995)を参照のこと)。次いで、ダブルエマルジョン技術のような粒子カプセル化手順を使用して、細胞をPHAによってカプセル化し得る。Ogawaら、Chem.Pharm.Bull.,36:1095−103(1988)。次いで、カプセル化された粒子は、インビボに移植され得る。
【0108】
PHAは、広範なポリマー処理技術を使用して、組織加工用(tissue engineering)足場に製造され得る。PHA組織加工用足場を製造する好ましい方法としては、溶媒キャスティング、融解処理、繊維処理/紡績/製織、または繊維形成押し出しの他の手段、射出成形および圧縮成形、積層、および溶媒浸出/溶媒キャスティングが挙げられる。このような方法は、当業者に公知である。
【0109】
PHA組織加工用足場を製造する1つの好ましい方法は、Brabender押し出し成形器のような、押し出し成形器の使用を含む。例えば、この技術は、ある範囲の長さおよびサイズにおける移植に適切な、押し出し成形されたチューブを調製するために使用され得る。
【0110】
別の好ましい方法は、繊維からの不織PHA足場の調製を含む。繊維は、融解物または溶液から生成され得、そして当業者に公知の方法を使用して不織布に処理され得る。不織布の特性は、例えば、PHA材料、繊維寸法、繊維密度、材料の厚さ、繊維の方向、および繊維処理の方法を変更することによって、調整され得る。所望の場合、この多孔性膜は、さらに処理され得る。例えば、これらの膜は、中空チューブに形成され得る。
【0111】
別の好ましい方法は、適切なPHAを適切な型に融解処理または溶媒処理し、そして所望の多孔度を達成するために、レーザーまたは他の手段を使用して材料を穿孔する工程を包含する。圧縮成形されたPHAシートを、ループ状にロールし、そして加熱密閉する工程を包含する方法もまた、好ましい。このPHAシートは、必要に応じて、別の材料(例えば、第2の生分解性ポリマー)と共にロールされ得る。例えば、後者の材料は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、またはグリコール酸と乳酸のコポリマーの不織布であり得、例えば、新しい血管、管およびチューブの工学における使用に適切な積層されたチューブを提供する。PHAはまた、他の組織加工用足場をコートするために使用され得る。このような材料は、他の分解性ポリマーから誘導され得る。コーティングは、例えば、溶媒ベースの溶液を用いて、または融解技術によって、あるいはPHAラテックスを使用して行われ得る。
【0112】
本明細書中に記載される組織加工用デバイスは、移植前または移植後に細胞を播種され得る。これらの細胞は、ドナー組織の健常な切片から回収され得、細胞培養技術を使用してインビトロで拡大され得、次いで移植前または移植後に足場(または、マトリクス)内に播種され得る。あるいは、これらの細胞は、他のドナー組織または既存の細胞株から得られ得る。
【0113】
PHAは、他のデバイスおよび材料をコートするために使用され得る。このようなコーティングは、医用適用のためのそれらのデバイスの特性を改善し得、例えば、それらの生体適合性、力学的特性を改善し、そしてそれらの分解および制御された放出プロフィールを調整する。PHAは、上記の製造手順を使用して、他のデバイス上にコートされ得る。このコーティングの厚さは、適用されるコーティングの重量または濃度を変化させることによって、そして/またはオーバーコーティングによって、特定の適用の要件に調整され得る。
【0114】
PHAは、広範なポリマー処理技術を使用して、ステントに製造され得る。PHAステントを製造する好ましい方法としては、溶媒キャスティング、融解処理、繊維処理/紡績/押し出し、レーザー研磨、射出成形、および圧縮成形が挙げられる。このような方法は、当業者に公知である。
【0115】
多孔度または露出される表面積を増加するデバイスを製造するための方法が、分解性を変更するために使用され得る。例えば、本実施例によって実施されるように、多孔性ポリヒドロキシアルカノエートは、孔、ボイド、または間隙を作製する方法(例えば、エマルジョン技術またはスプレー乾燥技術)、または浸出可能な粒子または凍結乾燥粒子をポリマー内に組み込む方法を使用して、作製され得る。
【0116】
ポリヒドロキシアルカノエートデバイスを作製するためのさらなる方法は、以下に記載される:Biomaterials Science(Raterら、編)Academic Press、San Diego、California 1996;Biomedical Applications of Polymeric Materials(Tsurutaら、編)CRC Press、Boca Raton、Florida、1993;Synthetic Biodegradable Polymer Scaffolds(Atalaら、編)Birhauser、Boston、1997;Wound Closure Biomaterials and Devices、(Chu、Jetら、編)CRC Press、Boca Raton、Florida、1997;Polyurethanes in Biomedical Applications(Lamdaら、編)CRC Press、Boca Raton、Florida、1998;Handbook of Biodegradable Polymers(Dombら、編)Harwood Academic Publishers、Amsterdam、The Netherlands、1997。
【0117】
(V.デバイスおよび組成物)
ポリヒドロキシアルカノエートデバイス(コーティングを含む)および組成物は、開胸手術を含む任意の手段によって、または摂取または注射または挿入のような最小侵襲法によって、送達され得る。さらに、用途に依存して、組成物はさらに、他の物質(例えば、成長因子のような生物活性剤、薬物、抗菌剤、血管形成因子、または他のポリマー、可塑剤、nucleant、およびフィラーのようなデバイスの特性を改変する材料(例えば、可塑剤、nucleant、およびフィラー))を含むようにさらに改変され得る。
【0118】
脱ピロゲン化した(depyrogenated)PHAが身体内に移植される場合、これらの物質は、あるとしても、ごく僅かな急性炎症反応または任意の有害組織反応を示す。有意な炎症応答または瘢痕組織形成は存在しない。炎症性細胞の漸増は最小である。外植されたデバイスの組織学的試験は、これらの物質が本質的に不活性であることを証明する。従って、PHAから構成されるデバイスは、周囲の組織に対して最小限の悪影響でもって移植され得る。この移植された物質からのヒドロキシ酸分解生成物の放出は、代表的には徐方性であり、身体に十分許容され得る。従って、PHAは、約数ヶ月間、それらの物質の特性を維持することが予想され、最終的に非毒性物質に分解し得る。
【0119】
PHAから作製されたデバイスは、広範囲の種々の医用用途に使用され得る。このような用途の例として、調節放出、ドラッグデリバリー、組織工学足場、細胞カプセル化、標的化デリバリー、生体適合性コーティング、生体適合性移植片、ガイドされた組織再生、創傷被覆材、整形外科デバイス、人工装具および骨セメント(接着剤および/または構造フィラーを含む)、ならびに診断薬が挙げられる。
【0120】
PHAは、種々の治療用薬剤、予防薬剤または診断用薬剤のいずれかをカプセル化し得るか、混合され得るか、またはイオン結合もしくは共有結合によって結合され得る。広範な種々の生物学的に活性な物質は、ポリヒドロキシアルカノエートによる部位への送達のため、またはポリマーに特性(例えば、生体接着、細胞付着、細胞増殖の増強、細菌増殖の阻害、および凝固形成の防止)を付与するために、カプセル化され得るかまたは組み込まれ得る。
【0121】
適切な治療用薬剤および予防用薬剤の例として、合成無機化合物および合成有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖類および他の糖、脂質、ならびに治療的活性、予防活性または診断的活性を有するDNAおよびRNA核酸配列が挙げられる。核酸配列として、遺伝子、転写を阻害するために相補DNAに結合するアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。広範囲の分子量を有する化合物は、例えば、1モルあたり100グラムと500,000グラム以上との間でカプセル化され得る。適切な物質の例として、抗体のようなタンパク質、レセプターリガンド、および酵素、接着ペプチド、糖類および多糖類、合成有機薬物または合成無機薬物、および核酸が挙げられる。カプセル化され得る物質の例として、酵素、血液凝固因子、インヒビター、またはストレプトキナーゼのような凝固溶解剤および組織プラスミノゲン賦活剤;免疫化のための抗原;ホルモンおよび成長因子;ヘパリンのような多糖類;アンチセンスオリゴヌクレオチドのようなオリゴヌクレオチドおよびリボザイムおよび遺伝子治療における使用のためのレトロウイルスベクターが挙げられる。このポリマーは、細胞および組織をカプセル化するために使用され得る。代表的な診断用薬剤は、X線、蛍光、磁気共鳴画像化、放射能、超音波、コンピューター断層撮影法(CT)および陽電子放出断層撮影法(PET)によって検出可能な薬剤である。超音波診断用薬剤は、代表的には、空気、酸素のようなガスまたは過フルオロカーボンである。
【0122】
調節された放出の場合、広範の種々の生物活性化合物は、調節された放出デバイスに組み込まれ得る。これらは、疎水性高分子、親水性高分子、およびタンパク質のような高分子量の高分子を含む。この生物活性化合物は、0.1重量%と70重量%との間、より好ましくは5重量%と50重量%との間の%充填でPHAに組み込まれ得る。PHAは、ほとんど任意の物理的形態をとり得、例えば、粉末、フィルム、成形された品目、粒子、球体、ラテックス、および結晶体または非晶質物質である。それらは、追加の非PHA物質、例えば他のポリマーと組み合わせられ得る。それらは、徐方性分解性で、生体適合性で成形可能な材料(例えば、医用デバイス)を必要とする用途における使用に適している。ポリマーから作製され得る医用デバイスの例として、ロッド、骨ネジ、ピン、外科縫合糸、ステント、組織工学デバイス、ドラッグデリバリーデバイス、創傷被覆材、およびヘルニアパッチおよび心膜パッチのようなパッチが挙げられる。
【0123】
PHAを用いて作製された分解可能な移植片は、広範囲の整形外科用途および血管用途、組織工学、ガイドされた組織再生、および現在、他の熱可塑性エラストマー(McMillin、Rubber Chem.Technol.、67:417−46(1994))によって役立っている用途に使用され得る。この移植片は、修復および治癒を促進するための他の因子を含み得る。好ましいデバイスは、体液の通過に適切なチューブである。これらのデバイスは、細胞付着因子、成長因子、ペプチド、および抗体およびそれらのフラグメントによって改変され得る。
【0124】
移植の前に、生体吸収可能なポリマー物品は、レシピエントの疾患および感染を防止するために滅菌されなければならない。滅菌は、ポリマーデバイスを細胞で播種する前に、実施される。PHA含有物品の加熱滅菌は、しばしば非実用的である。なぜなら、この加熱処理は、特にPHAが加熱滅菌処理に必要とされる温度未満の融点を有する場合、物品を変形し得る。この問題は、滅菌剤のような冷却エチレンオキシドガスを使用して克服され得る。移植前におけるエチレンオキシドの蒸気へのPHA含有物品の曝露は、物品を滅菌し、この物品は移植にとって適切となる。冷却エチレンオキシドガス、γ照射による滅菌の間、PHA含有物品は、その形状を維持する。このタイプの処理は、成形された物品または予備成形された物品(ここで、この物品の形状はその適切な機能において重要な役割を担う)の滅菌に理想的に適している。
【0125】
本明細書中に記載されたデバイスは、全身的にまたは局所的に投与され得るか、あるいは、インビトロでさえ、特に細胞培養のために使用され得る。このデバイスを全身的に投与する好ましい方法は、注射、吸入、経口投与および移植によって行なわれる。このデバイスを投与するための他の適切な方法は、ローション、軟膏、パッチまたは被覆材のようなデバイスを局所的に投与する工程を包含する。
【0126】
本明細書中に記載される組成物および方法は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解される。
【0127】
(実施例1:組換えE.coliにおけるP4HBの生成)
E.coli株MBX1177(唯一の炭素源として4−ヒドロキシ酪酸(4HB)で増殖する能力について選択された株DHα5の誘導体)をpFS30で形質転換した。このpFS30は、Ralstonia eutropha由来のPHAシンターゼ、Clostridium kluyveri由来の4−ヒドロキシブチリル−CoAトランスフェラーゼ、およびアンピシリンに対する耐性を付与するβ−ラクタマーゼをコードする遺伝子を含むプラスミドである。このシンターゼおよびトランスフェラーゼは、trcプロモーターの制御下にあり、このプロモーターは、pFS30においてイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)により誘導される。これらの細胞を、最初に250mlのErlenmeyerフラスコにおいて、100ml LB(ルリアブロス(Luria Broth),Difco,Detroit,Mich.;25g/L)および100μg/ml アンピシリン中、200rpmで振盪しながら37℃で一晩増殖させた。この培養全体を、7L容器中で行う発酵のための接種物として使用した。発酵の第1段階は、5LのLB−アンピシリンにおいて800rpmで振盪し、かつ1容量容積(volumetric volume)空気/分(vvm)で通気しながら37℃でバイオマスを増殖させる工程からなった。17時間後、1Lの培地を添加することにより容量を6Lに調節し、その結果、総容量は、1Lあたり以下を含んでいた:2.5g LB粉末、5g 4HB(ナトリウム塩として)、2g グルコース、50mmol リン酸カリウム(pH7)、7g リン酸、100μg アンピシリン、および0.1mmol IPTG。この時点で、温度を33℃に調節し、そして攪拌速度を400rpmに減少させた。pHが7より有意に低いか、または有意に高い場合には、それぞれ、グルコースおよび4HBナトリウムの周期的添加を行った。なぜなら、グルコースの添加はpHをゆっくりと低下させ、そして4HBの添加は、pHをゆっくりと上昇させるからである。pHは自動的には制御しなかった。発酵を、さらに70時間この方法で進めた。この時点で、計34g/Lのグルコースおよび15g/Lの4HBが供給されていた。細胞を2日間にわたり4℃で沈澱させ、その後液相をポンプでくみ出し、そして細胞スラリーをMicrofluidics Corporation(Newton,Mass)のM110−EH Microfluidizerで、18,000psiで流動化(fluidize)した。得られた材料を凍結乾燥し、そしてテトラヒドロフラン(THF、3% wt/vol P4HB)中に、加熱し(60℃)、かつ機械的に攪拌しながら抽出した。得られたTHF抽出物を、ガラスマイクロファイバー(2.3μm)およびTeflon(2μm)デプスフィルター(depth filter)を通して加圧濾過した。ポリマーを等量の水へ沈澱させ、そして凍結乾燥した。このポリマーをTHF(3% wt/vol P4HB)中に、加熱しながら(60℃)再溶解し、そしてこの溶液をガラスマイクロファイバー(2.3μm)およびTeflon(2μm)デプスフィルターを通して濾過し、そして水/THF(1:1)に沈澱させた。この沈澱物を水/THF(1:1)で洗浄し、そして凍結乾燥して白色の泡状物質(20g)を得た。この物質を、ポリ−4−ヒドロキシブチレートと同定し、そしてアガー拡散アッセイにより非細胞傷害性であることが示された(ISO 10993,Toxicon Corp.,Bedford,MA)。元素分析すると、C 55.63%、H 7.41%、O 37.28%、N 41ppmであった。GC分析により、精製ポリマー中に非常に少ない脂質が示された。NMR分析により、予測されたピークが示され、そして脂質はなかった。
【0128】
(実施例2:ポリ(4HB−co−2HB)の組換えE.coliにおける生成)
E.coli株MBX1177/pFS30およびMBX184(CGSC6966)/pFS30を、1LのErlenmeyerフラスコにおいて300ml LB−アンピシリン中、200rpmで振盪しながら、30℃で一晩前培養した。各前培養の100mlのアリコート2つを遠心分離し(2000×g、10分)、そしてこれらのアリコートの各々から得た細胞を、1Lあたり以下を含有する培地100mlに再懸濁した:6.25g LB粉末;2g グルコース;50mmol リン酸カリウム(pH7);100μg アンピシリン;およびおよび100μmol IPTG。この培地はまた、2−ヒドロキシ酪酸(2HB)および4HBを含有した;一方のフラスコにおいて、濃度は8g/L 2HBおよび2g/L 4HBであり、そして他方のフラスコにおいては、2つの酸の濃度が各5g/Lであった。両方の酸をナトリウム塩としてフラスコに添加した;酸について与えられた質量は、ナトリウムの質量は含まない。これらの4つのフラスコ(各株について2つのフラスコ)を、30℃でさらに48時間、200rpmで攪拌しながらインキュベートした。細胞を遠心分離(2000×g、10分)により培地から除去し、水で1回洗浄し、再び遠心分離し、そして凍結乾燥した。ガスクロマトグラフィー分析を凍結乾燥した細胞マスに対して行って、ポリマー含有量および組成を分析した。細胞含有量および生成したPHAの組成を表2に示す。2HB 対 4HBの比が4:1であった場合、ポリマーの2HB含有量は、GC分析により両方の株について19%より高かった、2HB 対 4HBの比が1:1であった場合、ポリマーの2HB含有量は、約1%であった。4HBは、2HBより容易にポリマーに組み込まれた;従って、4HBが2g/Lで存在した場合、細胞の全ポリマー含有量は、5g/Lで存在した場合よりも小さかった。MBX184/pFS30により生成されたポリマーを細胞から抽出し、そして分析した。凍結乾燥した細胞マスを5mlのクロロホルム中、37℃で2時間インキュベートした。細胞細片を遠心分離(2000×g、5分)により除去し、そして得られたポリマー溶液を50mlのエタノールに滴下して、ポリマーを沈澱させた。沈澱したポリマーを、上記のようにエタノールから沈澱させた。2HB:4HBの比が4:1の場合、このポリマーをエタノールから遠心分離することは困難であった;エタノールに添加された場合、もや状物質(haze)が形成されたが、そのほとんど全てが遠心分離により回収することができなかった。なぜなら、おそらくこのポリマーの分子量がかなり低かったからである。2HB:4HBの比が1:1であるフラスコから単離されたポリマーは、エタノールから容易に沈澱され、そしてこれをほとんど完全に回収した。これらの抽出したサンプルのGC分析により(表2)、2HB含有量は、全細胞に対して分析を行った場合より、わずかに低かったことを示す。ポリマー鎖中の2HB残基を抽出の間に加水分解し、従って、抽出したサンプルの見かけの2HB含有量を低下させた。2HB含有量がより高い場合に抽出したポリマーの分子量が明らかに低いという事実は、この説明と一致する。
【0129】
第2の実験を、MBX184/pFS30で行った。これらの細胞を、1LのErlenmeyerフラスコにおいて、400ml LB−アンピシリン中、200rpmで振盪しながら30℃で一晩前培養した。20mlの培地を各フラスコに添加し、その結果、総容量中に、1Lあたり以下が含まれていた:2.5gのさらなるLB粉末;2gの4HB(ナトリウム塩として);2gのグルコース;50mmolのリン酸カリウム(pH7);100μgのアンピシリン;50μmolのIPTG;および2、4、6、または8gの2HB(ナトリウム塩として)。このフラスコを、30℃および200rpmでさらに48時間インキュベートした。細胞を遠心分離(2000×g、10分)により培地から取り出し、水で一度洗浄し、再び遠心分離し、そして凍結乾燥した。乾燥細胞マスを上記のようにGC分析に供した。表3は、細胞含有量およびこのようにして得られたポリマーの組成を示す。2HB:4HBの比が低い場合、2HBは、ほとんどまたは全くポリマーに組み込まれなかった;しかしこの比が3:1または4:1であった場合、2HBのポリマーへの組み込みは、非常に有意であった。細胞全てのポリマー含有量全体はかなり低かった。なぜなら、高い割合で取り込みおよび/または組み込みを進行させるに充分高い濃度で酸が存在しなかったからである。
【0130】
【表1】
【0131】
【表2】
(実施例3:組換えE.coliにおけるポリ(4HB−co−3HB)の産生)
株MBX1177/pFS30を、4つの別々の250mlエーレンマイヤーフラスコ中の100ml LB−アンピシリン中で、200rpmで振盪しながら、30℃で一晩、プレ培養した。各フラスコに培地20mlを添加し、その結果、総容積は1リットルあたりに以下を含んだ:さらなるLB粉末2.5g;ナトリウム塩として4HB 4g;リン酸カリウム 50mmol(pH7);アンピシリン 100μg;IPTG 50μmol;ナトリウム塩として3−ヒドロキシブチレート(3HB)0.25g、0.5g、0.75gまたは1g。このフラスコを30℃、200rpmでさらに48時間インキュベートした。遠心分離(2000×g、10分)により細胞を培地から取り出し、水で1回洗浄し、再度遠心分離し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した細胞マスでガスクロマトグラフィー分析を行い、ポリマー含量および組成物について分析した。このポリマーにおける3−ヒドロキシブチレートについて試験するために用いた標準は、ポリ(3−ヒドロキシブチレート)であった。産生したPHAの細胞含量および組成物を表4に示す。培地中の4HB/3HBの比が低下した場合、ポリマー中の3HB含量は単調な様式で増加したが、細胞中の全ポリマー含量は、全ての試験において同様であった。これは、この培地の組成物が、全体的なポリマー産生に有意に影響することなく、このコポリマー組成物を制御するために予想通りに用いられ得ることを意味する。凍結乾燥した細胞マスの残留物から、このポリマーを抽出した。全てのサンプルについて、凍結乾燥した細胞マスを、その体積の約3倍の1,2−ジクロロエタンと混合し、そして密閉試験管中で穏やかに振盪しながら37℃で6時間インキュベートした。遠心分離(2000×g、10分)により、ポリマー溶液から粒子状の物質を分離した。得られた溶液に、その容積の約10倍のエタノールを滴下し、そして沈殿したポリマーを溶液から分離して沈殿させた。上清を流し捨て、そして残りの湿ったポリマーを乾燥するまで静置した。次いで、このポリマーを完全に乾燥するまで凍結乾燥した。これらのP4HB−co−3HB組成物の温度特性を表5に示す。
【0132】
【表3】
【0133】
【表4】
(実施例4:P4HBのインビトロ分解およびインビボ分解)
P4HBの分解をインビトロおよびインビボで研究した。異なる3つの構成の変化する多孔性(0%、50%および80%の多孔性)を評価した。均一な厚みの圧縮成形されたP4HBから小さいディスク(直径5mm)を穿孔(パンチ)した。以下に記載の塩浸出技術(salt leaching technique)を用いて、P4HBの多孔性サンプルを生成した。無菌のリン酸緩衝液(8mM リン酸ナトリウム、2mM リン酸カリウム、140mM NaCl、10mM KCl、pH7.4(防腐剤としてNaN3を含有する))中で37℃でこのディスクをインキュベートすることにより、インビトロにおける分解挙動を研究した。ラットにおいて皮下ポケットへ移植して、インビボにおける分解挙動を研究した。
【0134】
(多孔性P4HBの調製)
分類した塩化ナトリウム結晶(80〜180μm)を、溶融したP4HBと混合した。(このポリマー塩比を調節して、所望の多孔性を生成し得るが、粒子サイズを調節して変化するサイズの細孔を産生し得ることに注目のこと)。ポリマー塩混合物を薄層フィルムに圧縮した。この物質を凝固させた後、このフィルムをマイラーバッキング(mylar backing)から取り出した。水を用いてこのフィルムを徹底的に抽出し、塩を取り除き、P4HBの多孔性フィルムを残す。
【0135】
(P4HBの分解の加速)
P4HBの分解をインビボで研究した。異なる3つの構成の変化する多孔性(0%、50%および80%の多孔性)を評価した。均一な厚みの圧縮成形されたP4HBから小さいディスク(直径5mm)を穿孔(パンチ)した。塩浸出技術を用いて、P4HBの多孔性サンプルを生成した。ラットにおいて皮下ポケットへ移植して、インビボにおける分解挙動を研究した。サンプルを異なる時点で取り出した。分子量をGPCにより測定し、そして質量損失をCG分析による、残りの4HBの定量により測定した。結果を図3に示す。図3に示すように、サンプル質量の損失は多孔性で変化した。フィルム、50%および80%の多孔性サンプルは、6週間にわたって、それぞれ5%、20%および75%の質量損失を示したが、これらのサンプルの平均分子量の損失はまた、有意に低下した(20〜50%)。これらのデータは、PHAの分解速度が、多孔性を変更しそして表面積を増大することにより改変および制御され得るということを示す。
【0136】
(結果)
P4HBインプラントは、PGA不織メッシュよりも少ない程度の最小限の炎症性反応しか示さなかった。これは、これらの材料の非常に優れた生体適合性を示す。異なる時点でサンプルを取りだし、そしてインプラントおよび周囲の組織の両方に対して組織学的に評価した。分子量をGPCにより測定し、そして質量損失をCG分析による、残りの4HBの定量により測定した。結果を表6および表7に示す。表6に示すように、P4HBは、インビトロで10週間にわたって、有意に分解しない。全てのサンプルで開始重量を維持し、そして平均分子量で約20%〜40%の減少していた。インビボでインキュベートしたサンプルは、より顕著な分解を示した。質量損失は多孔性で変化した。フィルム、50%および80%の多孔性サンプルは、10週間にわたって、それぞれ20%、50%および100%の質量損失を示したが、これらのサンプルの平均分子量の損失もまた、有意に低下した(20〜50%)。
【0137】
サンプルの光学顕微鏡検査および環境走査電子顕微鏡(ESEM)検査により、10週間のインキュベーション期間にわたって、インビトロサンプルについてほとんど識別可能な変化は示されなかった。対照的に、インビボではインプラントは、分解の明白な徴候を示した。これらの物質の表面は10週間の移植期間の間、進行的に分解した。1週間後、このフィルムサンプルは、クラッキングおよびひび割れのなんらかの徴候を示した。これは表面浸食へと進行し、そして以後9週間くぼみ続けた。
【0138】
このインビトロ分解データは、P4HBが、生体再吸収可能な適用において用いられる他のポリエステル(例えば、PGA、PLAおよびそれらのコポリマー)と異なり、単純な加水分解に対してかなり安定であることを示唆する。しかし、このインプラントの分解は、P4HBがインビトロで分解され得ることを示した。このことは生物学的に媒介された様式の分解を示唆する。このデータは、多孔性の増大に伴う分解の増大を示す。これは、このポリマーインプラントの表面積がインビボでその分解に役割を果たすことを示す。これは、インビボにおけるP4HBポリマーの分解が、加水分解によりインプラントの全体にわたって分解する(分子量低下および機構的特性の消失と関連している)PGA材またはPLA材と異なり、インプラントの表面で生じることを示唆する。これらのデータは、P4HBの分解速度がその表面積の変更により改変および制御され得ることを示唆する。また、このタイプの表面分解は、比較的低速の分子量損失を生じることが予期される。このことは、従来の吸収可能な医療用ポリエステルよりも長い、ポリマー材料特性の維持を可能にする。P4HBインプラントは、非常に許容され、そして最小限の異物反応しか示さない。これらの知見は、これらの物質が既存の生物医学ポリマーを超える有意な利点を有することを示す。
【0139】
【表5】
【0140】
【表6】
(実施例5:圧縮成形)
Carver水圧プレスを用いて、P4HBを薄フィルムに圧縮した。プラテン(圧盤)を115℃に加熱した。金属スペーサーを用いて2つのシートのマイラーの間にP4HBを圧縮した。フィルムの厚みを制御するように、スペーサーの厚みおよびプレスの圧力を調節した。フィルムをプレスから除き、そして室温まで冷却した。凝固後(せいぜい数秒内での)、マイラーバッキング(mylar backing:マイラー裏打ち)材からフィルムを容易に剥がした。この物質に関する機械的データを表1に示す。P4HBの迅速な凝固は、その迅速な結晶化を示す。
【0141】
【表7】
(実施例6:多孔性P4HBの圧縮成形)
分類した塩化ナトリウム結晶(80〜180μm)を、実施例4および5に記載のように、溶融したP4HBと混合した。(このポリマー塩比を調節して、所望の多孔性を生成し得るが、粒子サイズを調節して、変化するサイズの細孔を産生し得る)。ポリマー塩混合物を、実施例6に記載の条件下で、薄層フィルムに圧縮した。この物質を凝固させた後、このフィルムをマイラーバッキング(mylar backing)から取り出した。水を用いてこのフィルムを徹底的に抽出し、塩を取り除き、P4HBの多孔性フィルムを残す。塩の除去を上清中の塩素イオンの分析によりモニターし、そして浸出したフィルムの元素分析により確認した(塩素イオン0.5%未満)。50%細孔および80%細孔のP4HB(それぞれ、pP4HB50およびpP4HB80)についての機械的データを表1に示す。
【0142】
(実施例7:P4HB足場の細胞播種)
細孔P4HB(実施例6に記載される)を、冷却エチレンオキサイド処理により滅菌した。これにヒツジの血管細胞を播種し、そしてインビトロで培養した。予備的なデータは、この物質に対するこれらの細胞の良好な接着を示した。これは、この物質の生体適合性のさらなる実証である。この物質に接着した細胞の数は、DNAについてのアッセイを用いて定量され得、そして組織加工足場であるPGAメッシュについて標準と比較され得る。
【0143】
(実施例8:P4HB 繊維配向性)
P4HBの圧縮成形片(ストリップ:strip)を一軸的に伸張(ストレッチ)させた。このサンプルは細く、そして透明であり、ネッキングの徴候を示した。この伸張プロセス後、ポリマーはより強力になり、そしていくらか可塑性になったようであり、このことはこのサンプルの一軸性の配向を示した。
【0144】
(実施例9:P4Hb発泡体の生成)
温度相分離方法(thermal phase separation method)を用いて、P4HB発泡体を作製した。第1に、P4HBを1〜5%重量/容積(wt./vol.)でジオキサンに溶解した。このポリマー溶液を薄層フィルムとしてキャスティングし、そしてジオキサンの融点より低い、氷上での冷却により凝固させた。この固体物質から低温で溶媒をエバポレートし、開始した薄層とほぼ同じ寸法の細孔発泡体を生成した。この物質のESEM分析は、非常に多孔性でスポンジ様の構造を示した。このポリマー濃度および冷却プロセスを変化して、発泡体の多孔性を変更し得る。凍結前に、ポリマー溶液を種々の発泡体に成形し、粒子状物質に破砕するか、または被覆(コーティング)として用い得る。このように、この温度相分離技術を用いて、非常に多様な、非常に多孔性で3次元形状のP4HBを生成し得る。
【0145】
(実施例10:PGA不織メッシュのP4HBコーティング)
P4HBを1%(wt/vol.)でテトラヒドロフランに溶解した。1mm厚のPGAの不織メッシュ(Albany International,bulk density 52mg/cc)を、空気の気泡を除くように、この溶液に浸漬した。コートされた(被覆された)メッシュを風乾し、そしてコーティング手順を繰り返した。コートしたメッシュの光学顕微鏡分析およびESEM分析により、乾燥処理工程の間、このポリマーは繊維の交差部分に移動し、そして繊維を一緒に結合させるように機能したことが示された。この繊維結合技術は、PGAメッシュの強度および取り扱い性を劇的に改善することが見出された。ASTM D638に従う引っ張りテストにより、この物質の引っ張り強度、ヤング率、および最終伸張が、それぞれ130psi、240psiおよび171%であることが示された。これは、コート(被覆)していない物質に対する劇的な改善であった。コートしていない物質はこれらのパラメーターを試験するには脆弱過ぎた。
【0146】
(実施例11:PGA不織メッシュのP4HB発泡体コーティング(被覆))
P4HBを2.5%(wt/vol.)でジオキサンに溶解した。1mm厚のPGAの不織メッシュ(Albany International,bulk density 52mg/cc)を、空気の気泡を除くように、この溶液に浸漬した。コートされた(被覆された)メッシュを氷上で冷却し、コーティング溶液を凝固させた。メッシュを凍結乾燥して、ジオキサンを除いた。コートしたメッシュの光学顕微鏡分析により、乾燥処理工程の間、このポリマーは、PGAメッシュの全体にわたってクモの巣(web)様の発泡体を形成したことが示された。この発泡物質は、良好な取り扱い性を有する。この大きい表面積および改善された機械的特性は、種々の適用に魅力的である。
【0147】
(実施例12:P4HBマイクロスフェアの形成)
P4HBを1%(wt/vol.)でジクロロメタンに溶解した。この溶液の容積1mlをドデシル硫酸ナトリウム(SDS)の0.5%(wt/vol.)溶液5mlと混合した。2相の混合物を機械的に混合して、エマルジョンを生成した。この混合物を通じて高速撹拌しながら窒素流を1時間バブリングし、ジクロロメタンの除去を促進した。混合物を空気中に解放して一晩撹拌し、ジクロロエタンを完全に除去した。得られた懸濁液は、位相差光学顕微鏡で決定したところ、約1〜10μのP4HBマイクロスフェアを含んでいた。
【0148】
(実施例からの結論)
ホモポリマーP4HBおよび4HBを含むコポリマーのようなポリヒドロキシアルカノエートは、医療適用における使用にそれを非常に魅力的とする、物理的特性および分解特徴を有する。これらのポリマーは、繊維(ファイバー)、シート、発泡体、被覆(コーティング)、縫合糸、フィラメントなど、移植可能な医療材料としてのこれらの用途のために製造され得る。
【0149】
本発明の改変およびバリエーションは、前述の詳細な説明から当業者に明白である。このような改変およびバリエーションは、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、それらのペンダント基の長さにより群に大まかに分割したPHA生体重合体およびそれらの生合成経路の概略図である。
【図2a】 図2aは、短ペンダント基PHA類が誘導される経路の概略図である。
【図2b】 図2bは、長ペンダント基PHA類が誘導される経路の概略図である。
【図3】 図3は、長時間(数週間)にわたるP4HBのインビボ分解のグラフである。
Claims (13)
- 軟組織の癒着、固定、支持、修復または強化のための生分解性の医療用インプラントであって、該インプラントは、生理学的条件下において2年未満の制御された分解速度を有するポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマー組成物を含み、
該ポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマー組成物の分解速度は、有機酸、有機塩基、細孔形成剤、疎水性被覆剤及び親水性物質からなる群から選択される添加剤をポリマー組成物に添加することにより操作され、
ここで、該ポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマーは、10,000ダルトン〜10,000,000ダルトンの間の範囲の重量平均分子量を有し、
ここで、該インプラントは、縫合ファスナー、半月板修復デバイス;リベット;タック;Interference Screw;軟組織の強化のため軟組織インプラントのため、顔面欠陥のブリッジングのため、気管もしくは他の臓器のパッチのため、臓器の再利用のため、硬膜の移植材料のため、創傷もしくは火傷のドレッシングのため、または止血用タンポンのための外科用メッシュ;三角布;整形外科用ピン;癒着障壁;心血管ステント、消化管ステント、または尿管ステント;関節軟骨修復デバイス;神経ガイド;腱修復デバイス、心房中隔欠陥修復デバイス;血管パッチ移植、心臓内パッチング、または動脈内膜切除後のパッチ閉合のための心血管パッチ;腹壁および胸壁の欠陥、鼠径部、結腸付近、腹部、臍部付近、陰嚢もしくは大腿部の修復のため、筋肉フラップ強化のため、ステープルラインおよび長い切開部の強化のため、骨盤床の再構成のため、直腸および膣の脱出の修復のため;縫合およびステープルのボルスターのため、尿道もしくは膀胱の修復のため、または綿球のための修復パッチからなる群より選択される、インプラント。 - 前記ポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマー組成物の分解速度が、該ポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマー組成物の多孔性を増大することにより制御されている、請求項1に記載のインプラント。
- 請求項1に記載のインプラントであって、前記ポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマー組成物が、該組成物による水の取り込みを変更する親水性物質、疎水性物質および被覆からなる群より選択される添加剤を含む、インプラント。
- 前記添加剤が、酸、塩基、求電子試薬、求核試薬、可塑剤、ポリマー及び細孔形成剤からなる群より選択される、請求項1に記載のインプラント。
- 細孔形成剤を含む、請求項1に記載のインプラント。
- 前記細孔形成剤が凍結乾燥可能な粒子である、請求項5に記載のインプラント。
- 前記細孔形成剤が、水を吸収する、請求項5に記載のインプラント。
- 軟組織の癒着、固定、支持、修復または強化のための生分解性の医療用インプラントを作製する方法であって、該インプラントは、生理学的条件下において2年未満の制御された分解速度を有するポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマー組成物を含み、
該ポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマー組成物の分解速度は、
有機酸、有機塩基、細孔形成剤、疎水性被覆剤及び親水性物質からなる群から選択される成分をポリマー組成物に添加することにより操作され、
ここで、該ポリ−4−ヒドロキシブチレートホモポリマーは、10,000ダルトン〜10,000,000ダルトンの間の範囲の重量平均分子量を有し、
該方法は、
ポリ(4−ヒドロキシブチレート)ホモポリマー組成物を提供する工程、および
該ポリ(4−ヒドロキシブチレート)ホモポリマー組成物をインプラントに形成するかまたは組み込む工程であって、該インプラントは、縫合ファスナー、半月板修復デバイス;リベット;タック;Interference Screw;軟組織の強化のため軟組織インプラントのため、顔面欠陥のブリッジングのため、気管もしくは他の臓器のパッチのため、臓器の再利用のため、硬膜の移植材料のため、創傷もしくは火傷のドレッシングのため、または止血用タンポンのための外科用メッシュ;三角布;整形外科用ピン;癒着障壁;心血管ステント、消化管ステント、または尿管ステント;関節軟骨修復デバイス;神経
ガイド;腱修復デバイス、心房中隔欠陥修復デバイス;血管パッチ移植、心臓内パッチング、または動脈内膜切除後のパッチ閉合のための心血管パッチ;腹壁および胸壁の欠陥の修復、鼠径部、結腸付近、腹部、臍部付近、陰嚢もしくは大腿部のため、筋肉フラップ強化のため、ステープルラインおよび長い切開部の強化のため、骨盤床の再構成のため、直腸および膣の脱出の修復のため;縫合およびステープルのボルスターのため、尿道もしくは膀胱の修復のため、または綿球のための修復パッチからなる群より選択される、工程を包含する、方法。 - 前記リベットまたはタックは、SLAP外傷修復、肩峰−鎖骨分離修復、回旋筋腱板修復、莢膜シフトもしくは水晶体嚢胞の再構成、二頭筋の腱固定、または三角筋の修復のためのデバイスであり、前記外科用メッシュは、腹腱膜、腹壁、顔面もしくは莢膜の欠陥の修復のため、膝蓋もしくはアキレス腱の修復のため、または棘下筋腱もしくは頭蓋十字靭帯の強化のためである、請求項1に記載のインプラント。
- 前記インプラントが、治療用薬剤、予防薬剤または診断用薬剤をさらに含む、請求項1に記載のインプラント。
- 前記治療用薬剤、予防薬剤または診断用薬剤が、遺伝子、オリゴヌクレオチド、核酸、アンチセンス分子、リボザイム、遺伝子治療における使用のためのレトロウイルスベクター、抗体およびそのフラグメント、細胞接着因子、レセプターリガンド、酵素、接着ペプチド、糖類、多糖類、合成有機薬物もしくは合成無機薬物、血液凝固因子、血液凝固インヒビター、血栓溶解薬剤、免疫化のための抗原、ホルモン、成長因子、ならびにX線、蛍光、磁気共鳴画像化、放射能、超音波、コンピューター断層撮影法(CT)または陽電子放出断層撮影法(PET)で検出可能な診断用薬剤からなる群より選択される、請求項10に記載のインプラント。
- 前記血栓溶解薬剤が、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノゲン賦活剤からなる群より選択され;前記多糖類がヘパリンであり;前記オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドであり;超音波で検出可能な前記診断用薬剤が、アルゴン、酸素および過フルオロカーボンからなる群より選択される、請求項11に記載のインプラント。
- 前記ポリマーが細胞または組織をカプセル化する、請求項1に記載のインプラント。
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