JP5367692B2 - 一時的補剛メッシュ補綴具 - Google Patents

Description

本発明は医療用補綴具およびかかる装置の製造方法に関する。具体的には、本補綴具は初期剛性を付与するように特定の被膜（コーティング）により一時的に剛性を高めた（補剛した）メッシュであり、それにより軟組織欠損の修復または再建のための外科処置の取り扱いをより容易にする。好適態様は、補剛剤（剛性強化剤）として作用することができる１種または２種以上の生分解性ポリマーで被覆された外科用メッシュを包含する。被覆は、メッシュを構成するフィラメントまたは繊維の接触点を一時的に不動化（固定）するようにメッシュのフィラメントまたは繊維を被覆（コーティング）するか、および／またはメッシュの剛性（スティフネス）をその当初の剛性の少なくとも１.１倍だけ高めることより行われる。本発明の補綴具は、その移植、挿入または外科処置（手術）での使用に付随するさまざまな術後合併症の軽減を付与することもできる。被膜中に生物学的に有効な薬剤および／または医薬を含有させることにより、本補綴具は、手術または一般的補綴具の使用に伴う副作用または合併症の予防を与え、またそれを緩和することができる。

メッシュ（網状物）、組合わせメッシュ製品、または他の多孔質補綴具のような補綴具の移植は、異なる組織種の間の物理的障壁または軟組織における物理的欠損への特別の強度を付与するために一般に使用されている。しかし、そのような手段には、移植後感染症、疼痛、過剰瘢痕組織の生成、ならびに補綴具もしくはメッシュの収縮を包含する術後合併症がしばしば付随する。過剰瘢痕組織生成、患者可動性制限および慢性疼痛は、移植物のサイズ、形状および質量にしばしば原因があるとされ、瘢痕組織生成量を低減するための多様な努力がとられてきた。例えば、より細い繊維、より粗い織り、および／またはより大きな孔サイズを用いたより軽量のメッシュ、ならびに非再吸収材料と再吸収性材料の両方から製織したメッシュ、がこれらの問題に対処するために使用されている。

急性の疼痛および感染症を治療するために、補綴具を移植された患者は、典型的には全身性の抗生物質および疼痛薬剤による術後治療を受ける。患者は時には予防として全身性抗生物質を投与される。しかし、臨床試験の文献を検討しても、全身性抗生物質が移植関連感染症の予防に有効であることは示されていない。

多くの種類の軟組織が欠損症が知られている。例えば、ヘルニアは筋肉および靱帯が断裂して、脂肪または他の組織が腹壁から突出できるようになった時に起こる。ヘルニアは、腹壁がもともと弱いため、または重量挙げ、実質的な体重増加、しつこい咳、または排便もしくは排尿困難からの歪みのような腹壁の過大な歪みから通常は起こる。全ヘルニアの８０％は鼠径部付近の位置で起こるが、鼠径部の下側（大腿ヘルニア）、臍部を介して（臍帯ヘルニア）、ならびに既存の切開部に沿って（切開創ヘルニアもしくは腹壁ヘルニア）起こることもある。ヘルニア修復手術のほぼ全ては、その再発を防止するために障壁（バリアー）または補綴具を挿入して終了する。従って、ヘルニアの管理に使用される製品はある程度の恒久的な強度を必要とする。最も一般的に採用される製織メッシュは、多様な織り方を用いてポリプロピレン繊維から製作される。強度特性と剛性が最も高い密に折られたメッシュは、外科医にとって移植するのが非常に容易である。しかし、織り方の緻密さ（表面積および剛性と相関する）と患者の移動性の欠如および慢性疼痛との間には明確な相関関係があるようである。より最近のメッシュはより大きな孔構造を有し、より柔軟性は高いものの、外科医による移植はより困難である。それらは腹腔鏡による修復には極めて困難である。なぜなら、それらはそれらに伴う跳ね返りが非常に少ないので、挿入のために巻き上げた時に、外科医が素早い効率的なやり方でそれを再び平らにして配置することができないからである。従って、手術中の取り扱いと容易な挿入を助けるのに十分な剛性を有し、なおかつ移植後に快適となるのに十分な柔軟性を有するか、有するようにすることができる、ヘルニア用メッシュを始めとする外科用メッシュがいまなお求められている。

取り扱い、挿入および挿入後の配置を改善するように工夫された外科用メッシュは本技術分野で知られているが、孔がより大きなメッシュ構成を採用するものではない。例えば、押出モノフィラメントＰＥＴコイルまたはリングを用いた腹腔鏡手術用メッシュ（例えば、Bard^TM Composix^TM Kugel^TMヘルニアパッチ）は、この部材の全体的な剛性を高め、かつ部材に形状記憶性を付与するが、メッシュの薬剤充填が簡単にはできず、メッシュ成分の一時的な補剛を付与することができず、またさらなる処理もしくは変更をしなければ製造後に固定された立体構造をとるようにさらに造形することができない。また、縁部が補強されたメッシュも製造されている（例、Bard^TMVisilex^TM）。これらのメッシュもコイルまたはリングのものと同じ欠点を有する。さらに、Krugelパッチリングは、使用条件下で破断して患者の罹病および致死を生ずることがあると報告されている。

生分解性材料と非生分解性材料との混合織物から製造されたメッシュも知られている。例えば、Johnson & JohnsonのVypro^TMおよびVypro II^TMメッシュである。これらのメッシュでは、ポリプロピレンとポリグラクチンのフィラメントがメッシュとを一緒にブレード化してからメッシュに編成される。この種のメッシュは、ポリグラクチン繊維が非常に細く柔軟であって、移植によって剛性が変化することはない。Vyproメッシュにおける生分解性繊維は、その特有の繊維の織り方とあいまって、メッシュにさらなる柔軟性を付与するので、同じ織り方の等価のポリプロピレン繊維メッシュより柔軟性が高く、周囲組織に比べて、より容易に伸びるようになる。さらに、このメッシュの生分解性ポリマーは製織に適した繊維およびフィラメントを生ずるように高温で熱処理されることがあるため、生分解性層に含有させることができる薬剤または生物学的活性剤は著しく制限される。なぜなら、生物学的活性剤および薬剤の圧倒的大多数は繊維およびフィラメント形成に含まれる製造温度に耐えることができないからである。この種のメッシュに立体構造が求められる場合、メッシュはかかる形状を得るためにさらなる処理を受けなければならない。最後に、ポリグラクチン繊維は縫合の張力に耐えることができないため、外科医にとってこの種のメッシュは所定位置に固定することがより困難となることが多い。
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本発明は、上述した欠点を、一時的に補剛（剛性補強）され、かつ形状付与可能なメッシュを提供することにより克服する。
本発明は、メッシュと、該メッシュの剛性（スティフネス）をその当初の剛性の少なくとも１.１倍に一時的に高める１層または２層以上の被膜（コーティング）とから構成される医療用補綴具に関する。かかるメッシュをコーティングする被膜は、メッシュの集結性を変化させず、従ってメッシュは多孔性のままである。一般に、この被膜はメッシュの気孔率を実質的に変化させない。より具体的には、本発明の医療用補綴具は、１層または２層以上の被膜で被覆されたメッシュからなり、少なくとも１層の被膜は該メッシュを構成するフィラメントまたは繊維の接触点を一時的に不動化（固定）するように、該フィラメントまたは繊維をコーティングする補剛剤を含んでいる。やはり、かかるメッシュをコーティングする被膜は、基材であるメッシュの集結性強度を変化させず、従ってメッシュは被覆後も多孔質のままとされる。メッシュは使用条件下でその当初の剛性に実質的に復帰することができる。

本発明の補剛剤は、該メッシュを構成するフィラメントまたは繊維を選択的に、部分的に、または完全に被覆して被膜を形成することができる。接触点は一般に製織されたメッシュの交接点（ノット）を含む。かかる被膜は、好ましくはテンプレート化（ひな型化）されたパターン状または列状をなして（例、コンピュータ制御付着法を始めとするインクジェット型技術で付着されうるようなもの）メッシュ上に配置される。また、被膜はメッシュの片面または両面に適用することができる。

本発明によると、本発明の医療用補綴具は、立体（三次元）形状に成形されたメッシュを包含し、この形状は、該被膜により付与された強度によって保持される。かかるメッシュは、被覆前は平板または実質的に平板形態であり、被膜の適用によって立体形状に対する構造的支持が与えられる。湾曲メッシュおよび円錐形を含む任意の形状を形成することができる。

補剛剤としては、それらに限られないが、ヒドロゲルおよび／または生分解性ポリマーが挙げられる。個々の被膜層に対して１種または２種以上の生分解性ポリマーを使用することができる。好ましい生分解性ポリマーは、ポリアリレート、ポリカーボネートまたはポリイミノカーボネートとして１種または２種以上のチロシン誘導ジフェノールモノマー単位を含む。

本発明の別の側面において、本発明の医療用補綴具は、その少なくとも１層の被膜が１種または２種以上の薬剤をさらに含有する。かかる薬剤としては、それらに限られてないが、抗菌剤、麻酔薬、鎮痛剤、抗炎症剤、抗瘢痕薬、抗線維症薬およびロイコトリエン阻害剤が挙げられる。

本発明のさらに別の側面は、メッシュを、該メッシュを構成するフィラメントまたは繊維を被覆する補剛剤でコーティングして該メッシュのフィラメントまたは繊維の接触点を一時的に不動化（固定）する方法に関する。この方法は下記工程を含む：(a) 溶媒と該補剛剤とを含む塗布液を調製し；(b) 前記塗布液をメッシュに１回以上噴霧して、該メッシュのフィラメントまたは繊維の接触点を一時的に不動化するのに十分な厚みと位置を有する、フィラメントまたは繊維を被覆した被膜を形成するのに十分な量の前記塗布液を該メッシュ上に付着させ；そして(c) 該メッシュを乾燥して所望の被膜を形成する。

本発明のさらに別の側面は、下記操作による造形または立体形状を有する医療用補綴具の製造方法を提供する：(a) メッシュを所望の形状または立体形状に成形し；(b) 該メッシュに補剛剤を塗布して該メッシュを構成するフィラメントまたは繊維を被覆し；(c) 該補剛剤を乾燥、固化または硬化させて、該メッシュを、そのフィラメントまたは繊維の接触点が一時的に不動化するようにし、それによってその所望の形状を保持させる。形状の形成は、所望形状を付与するための型または型枠に該メッシュを張り付け、こうして張り付けたままのメッシュに該補剛剤を塗布し、該メッシュがその形状を十分にできるように該補剛剤が十分に乾燥、固化または硬化した後で、該メッシュを該型または型枠から取り出すことによって行うことができる。

本発明の被覆メッシュは、１種または２種以上の薬剤を、該薬剤が移植または手術に関係する合併症を軽減または予防するように周囲の体内組織に放出することができる。例えば、外科用メッシュの被膜は麻酔薬を含むことができ、それによって、移植部位で経験されてきた痛みを軽減するのに十分な速度で、かつ予測できるやり方で該麻酔薬が周囲の体内組織、体液または全身性体液中に浸透する。別の例では、外科用メッシュの被膜は抗炎症剤を含むことができ、それによって、メッシュの移植に伴う腫脹および炎症を軽減するのに十分な速度で、かつ予測できるやり方で該抗炎症剤が周囲の体内組織、体液または全身性体液中に浸透する。さらに別の例では、外科用メッシュの被膜は抗菌剤を含むことができ、それによって、外科的切開の初期治癒に必要な術後の最小期間の間、細菌によるメッシュ（および／または外科的移植部位）のコロニー形成を防止するのに十分な薬剤放出速度を与える治療有効用量で、かつ予測できるやり方で該抗菌剤が周囲の体内組織、体液または全身性体液中に放出される。

さらに別の態様では、本発明の被覆外科用メッシュは、ペースメーカー、除細動器発生装置、移植可能なアクセスシステム、神経刺激器、または任意の他の移植可能な装置を、それらの所定位置への固定、疼痛軽減、瘢痕形成もしくは線維症の阻止、ならびに／または細菌増殖の阻止の目的で封入するように形成することができる。かか被覆メッシュは、生分解性ポリマーによる被覆の前または後のいずれかに適宜形状に成形される。

本発明の外科用メッシュは、１または２以上の個々の被膜層から複数の嫌を送給することもできる。
従って、本発明は生分解性ポリマーを用いて一定の決まった持続時間の間、制御された速度で薬剤を送給する方法も提供する。

本発明は、メッシュと、該メッシュの剛性（スティフネス）を、好ましくはその当初の剛性の少なくとも１.１倍にだけ、一時的に高める１層または２層以上の被膜（コーティング）とから構成される医療用補綴具に関する。かかるメッシュを被覆する被膜は、メッシュの集結性を変化させず、従ってメッシュは多孔性のままに保持される。一般に、この被膜はメッシュの気孔率を実質的に変化させない。一部の態様では、この医療用補綴具は、１層または２層以上の被膜で被覆されたメッシュからなり、少なくとも１層の被膜は該メッシュを構成するフィラメントまたは繊維の接触点を一時的に不動化（固定）するように、該フィラメントまたは繊維をコーティングする補剛剤を含んでいる。やはり、かかるメッシュを被覆する被膜は、基材であるメッシュの集結性強度を変化させず、従ってメッシュは被覆後も多孔質のままとされる。一般に、コーティングはメッシュの気孔率を実質的に変化させない。本発明の補綴具は、軟組織欠損の修復および再建に有用である。

１態様において、本医療用補綴具のメッシュは、例えばモールドその他の成形型上で立体（三次元）構造に造形されることができ、コーティングが適用される。被膜（および補剛剤）は、使用材料に応じて被膜が乾燥、硬化または固化した後もメッシュをその形状に保持するのに十分な強度を有し、その後にメッシュをモールドまたは成形型から取り出す。従って、本発明は、ここに記載した本発明に従って一時的な剛性を有する被膜による立体構造を持つ医療用補綴具を提供する。

本発明に係るメッシュは、ファブリック（布帛）またはファブリック様材料を作るように交錯されている編成、編組、製織または不織フィラメントまたは線維の構造を持つ任意のウェブまたはファブリックである。本発明に従って使用される用語「メッシュ」は、一時的に高剛性化（補剛）するのに適した任意の多孔質補綴具も包含する。

外科用メッシュは本技術分野において周知であり、任意のかかるメッシュをここに記載したようにしてコーティングすることができる。本発明において用いるメッシュは、合成または天然の生体適合性材料から作製される。そのような材料としては、それらに制限されないが、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポアミド類およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の利点の１つは、任意の市販メッシュに対して被膜を適用できることである。好ましいメッシュは製織ポリプロピレンから作製される。メッシュの目（孔）の粗さ（孔寸法）は広範囲にわたる。例えば、Bard Marlex^TMメッシュは、379±143μｍ、即ち、約0.4 mmの孔を有するのに対し、Johnson & JohnsonのVypro^TMメッシュは、3058±62μｍ、即ち、約3 mmの孔を有する。

本発明の補剛剤は、ヒドロゲル、生分解性ポリマー、および本発明に従ってメッシュに一時的剛性を付与することができる任意の他の化合物を包含する。一時的剛性は、対応する未被覆のメッシュ材料に比べて、本発明に従って１層または２層以上の被膜を適用した時に剛性が高くなることを意味する。その後、使用中にこれらの被膜は経時的に軟化または分解し、それによりメッシュはその当初の剛性に復帰するか、またはその当初の剛性の近くまで、或いはその当初の剛性に対して所望の手術の結果もしくは予想され患者の快適さを与えるのに十分な近さまで復帰するようになる。本医療用補綴具が一時的剛性を有するか否かを決定するために、補綴具をin vitroまたはin vivo で評価することができる。例えば、メッシュに被膜を適用した後、そのメッシュを生理学的溶液中に一定期間放置してから、その剛性を測定する。剛性保持期間は分解速度（生分解性ポリマーの場合）または吸収能力（ヒドロゲルの場合）により制御される。この期間は数日から数週間、さらには数カ月までに及びうる。In vitroで期間を決定するのが最も好都合である。妥当な期間（１日から３〜４カ月）内にin vitroでその当初の剛性に復帰するメッシュは一時的に補剛されていると判断される。また、動物モデルを使用して、メッシュを移植した後、それを動物から取り出し、その剛性が変化しているか否かを決めることにより一時的剛性を評価することもできる。このようなin vivo の結果は、当業者によりin vitroの結果と相関させることができる。メッシュまたは被覆メッシュの剛性の測定方法は本技術分野では公知である。

ヒドロゲルは網目構造の水溶性ポリマー鎖からなる。ヒドロゲルをメッシュ上に被膜として塗布し、乾燥させる。使用中に、即ち、体内に移植されると、ヒドロゲルは水分を吸収して柔らかくなり（ヒドロゲルは９９％以上の水を含有することができる）、それによりメッシュの柔軟性が高まり、メッシュの当初または当初近くの剛性に戻る。典型的には、ヒドロゲルはそれらの著しい水分含有量のために天然組織に非常に近いレベルの柔軟性を有する。ヒドロゲルの一般的な成分としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、十分な親水性基を有するアクリレートポリマーおよびコポリマーが挙げられる。

メッシュは１層または２層以上のポリマー被膜（コーティング）を有することができ、場合により該被膜中に薬剤を含有することができる。１層の被膜を有するメッシュは、外科移植および使用中のメッシュの取扱い性を改善するのに有用である。薬剤を含有するメッシュは、送給すべき薬剤の量、薬剤の種類、および所望の放出速度に応じて、１層または２層以上の被膜でコーティングすることができる。例えば、第１の被膜層は薬剤を含有し、第２の被膜層は薬剤を含有しないか、あるいはより低濃度の薬剤を含有するようにすることができる。

本発明の被覆された移植可能な外科用メッシュは、外科用メッシュと１層または２層以上の生分解性ポリマー被膜層とから構成され、各被膜層は場合により個々に独立してさらに薬剤を含有していてもよい。被膜の物理的、機械的、化学的および再吸収特性のために、特に患者への永久移植物として使用した時に、メッシュの全体的もしくは主要な性能特性に影響を及ぼさずに、メッシュの臨床性能および外科医の該装置を移植する能力が高まる。

これらの特性は選択された生分解性ポリマーに対して適当な被膜厚みを選択することにより達成される。
メッシュの表面上に付着させた生分解性被膜は、未被覆のメッシュに比べて優れた取扱い特性をメッシュに付与し、メッシュに剛性を付与するため外科的な挿入を容易にし、それによりその取扱いを改善する。しかし、時間が経過すると、被膜が再吸収され、即ち、補剛剤が分解または軟化して、柔軟なメッシュが残り、強度を低下させずに患者により大きな快適さを付与する。

本外科用メッシュは、未被覆のメッシュの剛性の少なくとも１.１〜４.５倍、より好ましくは１.２５〜２倍の剛性を付与する厚みの均一な被膜を形成するように噴霧または浸漬塗布のような標準的な方法を用いて生分解性ポリマーでコーティングすることができる。また、被膜は、移植および初期創傷治癒過程を通してメッシュに付着したままとなる均一で柔軟性があり、剥離しない層を形成するように最適化される。典型的には、ポリマー被膜はその一体性を少なくとも１週間は保持しなければならない。最適な塗布液は、塩化メチレンもしくは他の塩素化溶媒、ＴＨＦ、各種アルコール類、またはそれらの組合わせのような揮発性溶媒中で約０.０１〜約３０％の溶解度を持つ生分解性ポリマーを選択することにより得られる。また、分子量が約１０,０００〜約２００,０００ダルトンの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。このようなポリマーは、水性環境中３７℃で約１週間にわたって十分な機械的および物理的一体性を保持する速度で分解する。

また、生分解性性ポリマー層（即ち、被膜）が比較的良好なポリマー−薬剤混和性を与える化学組成を有する生分解性ポリマーで被覆された移植可能メッシュもここに記載される。ポリマー層は室温で１〜８０％の薬剤、あるいは１〜９５％、２〜８０％、２〜５０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２５％および１０〜２０％の薬剤、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０％の薬剤、あるいは１０〜９５％の範囲内で５％ずつ増える量、即ち、１０、１５、２０、２５％などの薬剤を含有することができる。１態様において、生分解性ポリマー被膜は少なくとも２〜３日間は薬剤を放出する。このような放出は、例えば、薬剤が手術部位での局所疼痛管理を助ける鎮痛剤である場合に好適である。このような充填および放出特性は、多層被覆法を用いることにより良好な混和性を有していない薬剤／ポリマーの組合わせに対しても得ることができる。

鎮痛効果を得るには、麻酔薬および／または鎮痛剤を手術または組織損傷の後すぐに損傷組織に送給すべきである。外科用メッシュの被膜中に含有させる薬剤としては、それらに限定されないが、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔薬、抗菌剤、抗真菌剤、ＮＳＡＩＤＳ、他の生物学的薬剤（タンパク質および核酸を含む）などが挙げられる。抗菌剤および抗真菌剤はメッシュおよび／または周囲組織を細菌集落形成から防護することができる。１種または２種以上の薬剤を本発明のポリマー被膜中に含有させることができる。

別の態様において、本発明のメッシュは、麻酔薬が移植された被覆メッシュから手術部位の周囲組織に１〜１０日間（これは典型的には急性手術部位疼痛の期間に一致する）溶出するように麻酔薬を含む被膜を有する。別の態様では、本発明のメッシュを介した抗菌剤の送給が、損傷治癒過程（通常薬３０日以内）中での移植物周囲での細菌増殖および集落形成に抗する阻害ゾーンを作り出すか、及び／又は過度の線維症反応を防止することができる。

生分解性ポリマー被膜の使用により、適当な化学的性質を有する被膜を場合により１種または２種以上の薬剤と一緒にメッシュ上に付着させて、長期間にわたって比較的高濃度のそれらの薬剤を放出することが可能となるので、薬剤の溶解、下層の装置への含浸または付着の問題が避けられる。例えば、生分解性ポリマー被膜の化学組成および被膜の形成方法を調整することにより、臨床学的に有効量の麻酔薬をメッシュ上に装填して、十分な薬剤溶出を確保し、患者に手術部位の術後疼痛軽減を与えることができる。

このような術後急性疼痛軽減を付与するには、メッシュは１〜１０日間にわたって、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇの麻酔薬（例えば、同じ期間にわたって約３０、５０、１００、２００、４００、５００、７５０または１０００ｍｇの麻酔薬を含む）を溶出すべきである。

本補綴具は、疼痛が患者にとって最もひどい術後の急性期間中に臨床学的有効量の麻酔薬を溶出すべきである。この期間は、いくつかの臨床研究において定義されているが、術後１２時間から５日間とされる傾向があり、疼痛は約２４時間で最高に達し、その後は数日間かけて弱まっていく。１２時間までは、患者は通常は手術自体の間に投与された局所麻酔注射の影響下になおあるのが普通である。５日間経過後は、手術自体に関係する疼痛（即ち、切開痛ならびに筋膜、筋肉および神経の処置）の大部分は十分な程度まで消散している。

ブピバカインは既知の毒性プロフィール、発現持続時間および作用持続時間を有する。医学情報紙によれば推奨される日用量は４００ｍｇを越えない。当業者であれば、所望の疼痛軽減の量および持続時間を得るためにポリマー被膜またはヒドロゲル被膜中に含有させる麻酔薬の量を決定することができる。

カテーテル・ペインポンプシステムを併用した開放性ヘルニア修復術後２〜５日間の麻薬使用の軽減もしくは完全解消と疼痛スコアについては多くの報告がある。この場合、ポンプは、０.２５％または０.５％のいずれかのブピバカイン溶液を筋膜下領域に送給する（Sanchez, 2004; LeBlanc, 2005; およびLau, 2003）。２ｍＬ／時の流量で、これは１日当たり約１２０ｍｇのブピバカインの定常的「溶出」を生ずる。しかし、このシステムは漏れという欠点があると言われているので、１日当たり１２０ｍｇというのは十分な術後疼痛軽減を与えるのに送給すべきであるブピバカイン量の極めて粗雑な指針となるに過ぎないかもしれない。

文献に報告された術後疼痛軽減のための最もよく特性決定された持続放出デポーシステムの１つは、ブピバカインのＰＬＧＡマイクロスフィア（微球）タイプの持続放出製剤である。この製剤は、皮下疼痛の軽減ならびに神経ブロックに対して開発され、ヒトにおいて試験された。ヒトの試験結果は、皮下疼痛が９０〜１８０ｍｇのブピバカインの注射により軽減されたことを示した。この注射でブピバカインは７日間にわたって周囲組織に溶出し、最初の２４時間の間はより高い濃度で、その後は濃度が次第に低くなった。他のデポー持続放出技術は、鼠径ヘルニア修復術に付随する術後疼痛を効果的に抑制した。例えば、外部ポンプおよびＰＬＧＡマイクロスフィア製剤はそれぞれ約７２時間の薬剤放出を与えると言われている。

より低い限度の溶出プロフィールでの充填を達成するため、例えば、比較的親水性の生分解性ポリマーを選択し、それを麻酔薬塩酸塩と組合わせて、麻酔薬がポリマー中に麻酔薬の飽和限度より低い濃度で溶解するようにすることができる。このような処方組成は、麻酔薬の非突発的な放出を与える。溶出プロフィールの上限での充填を達成するため、麻酔薬をその飽和限度より高い濃度で含有する麻酔薬−ポリマー混合物の層を噴霧塗布することができる。この処方組成では、ポリマーは麻酔薬の放出のための制御機構として作用するのではなく、未溶解の麻酔薬粒子を一体に保持するバインダーとして作用し、その薬剤の結晶化速度を変化させる。この第１層の上に、麻酔薬をさらに含有していても、又は含有していなくてもよい、第２の層を噴霧する。麻酔薬が第２層にも存在する場合、その濃度は、ポリマー：麻酔薬の比がより高い、例えば、麻酔薬がポリマー層中に可溶であるような濃度とする。

従って、上層被膜は、薬剤−ポリマー溶解度比によって、下層（偽デポー<aka depot>層）の薬剤の放出を制御する作用を果たすことができる。さらに、このポリマー層の厚みを変化させたり、その水分吸収量に応じてポリマー組成を変化させることにより薬剤の放出速度を変化させることも可能である。２４時間以内にかなりの量の水分を吸収するポリマーは、デポー層の含有量を急速に放出しよう。しかし、水分吸収量が低いか水分吸収量が変動する（その分解段階に応じて変化する）ポリマーは、水溶性麻酔薬の放出を遅らせるであろう。

本発明の被膜（コーティング）に適した生分解性ポリマーとしては、それらに制限されないが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ならびにそれらのコポリマーおよび混合物が挙げられる。具体的には、例えば、ポリ(Ｌ−ラクチド)（ＰＬＬＡ）、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド)（ＰＬＡ）、ポリグリコール３［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］ポリ(Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ,Ｌ−ラクチド)（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ(Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド) （ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ(グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート)（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン)（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン)（ＰＧＡ／ＰＣＬ）、ポリ(オキサ)エステル、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリ(エチルグルタメート−コ−グルタミン酸)、ポリ(tert−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート)、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン−コ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢＴ）およびポリヒドロキシブチルレートのコポリマー、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)およびポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、ポリ[(97.5％ジメチルトリメチレンカーボネート)−コ−(2.5％トリメチレンカーボネート)]、ポリ(オルトエステル)、チロシン誘導ポリアリレート、チロシン誘導ポリカーボネートおよびチロシン誘導ポリホスホネート、ＰＥＧ誘導体、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類（ヒアルロン酸、キトサンおよび再生セルロースなど）、ならびにタンパク質（ゼラチンおよびコラーゲン等）、ならびにそれらの混合物およびコポリマーがとりわけ挙げられる。

生分解性ポリマーの製造方法は当該技術分野では周知である。
本発明の好ましい生分解性ポリマーは、チロシン誘導ジフェノール系モノマー単位を適当な化学部位（モノマー成分）と共重合させて形成されたポリアリレート、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリホスホネートまたは他のポリマーである。

好ましい生分解性ポリマーはチロシン系ポリアリレートであり、それには米国特許第４,９８０,４４９号；第５,０９９,０６０号；第５,２１６,１１５号；第５,３１７,０７７号；第５,５８７,５０７号；第５,６５８,９９５号；第５,６７０,６０２号；第６,０４８,５２１号；第６,１２０,４９１号；第６,３１９,４９２号；第６,４７５,４７７号；第６,６０２,４９７号；第６,８５２,３０８号；第７,０５６,４９３号；ＲＥ３７,１６０Ｅ；およびＲＥ３７,７９５Ｅ；ならびに米国特許出願公開２００２／０１５１６６８；２００３／０１３８４８８；２００３／０２１６３０７；２００４／０２５４３３４；２００５／０１６５２０３：ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９９／５２９６２；ＷＯ０１／４９２４９；ＷＯ０１／４９３１１；ＷＯ０３／０９１３３７に記載されたものが含まれる。これらの特許および公開公報はまた、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリチオカーボネート、ポリホスホネート、およびポリエーテルを包含するチロシン誘導ジフェノールモノマー単位を含有する他のポリマーも開示している。同様に、前述した特許および公開公報は、これらのポリマーの製造方法（その一部の方法は他の生分解性ポリマーの合成にも適用できる）も記載している。最後に、上記の特許および公開公報はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むポリアルキレンオキシドとのブレンドおよびコポリマーも記載している。このようなポリマーの全てが本発明への使用が想定される。

上記ポリマーの代表的な構造は、参考としてここに援用する上記特許および公開公報に提供されている。
本書で使用したＤＴＥはジフェノールモノマーデスアミノチロシル−チロシンエチルエステルであり；ＤＴＢｎはジフェノールモノマーデスアミノチロシル−チロシンベンジルエステルであり；ＤＴは対応する遊離酸形態、即ち、デスアミノチロシル−チロシンである。ＢＴＥは、ジフェノールモノマー４−ヒドロキシ安息香酸−チロシルエチルエステルであり；ＢＴは対応する遊離酸形態、即ち、４−ヒドロキシ安息香酸−チロシンである。

Ｐ２２はＤＴＥとスクシネート（コハク酸エステル）との縮合により生ずるポリアリレートコポリマーである。Ｐ２２−１０，Ｐ２２−１５，Ｐ２２−２０，Ｐ２２−ｘｘなどは（１）表示％のＤＴ（即ち、１０、１５、２０およびｘｘ％のＤＴなど）を用いたＤＴＥとＤＴとの混合物と（２）スクシネートとの縮合により生ずるコポリマーを表す。

別の好ましいポリアリレートは、デスアミノチロシル−チロシン（ＤＴ）とデスアミノチロシル−チロシルエステル（ＤＴエステル）とのランダムコポリマーであり、このコポリマーは、約０.００１％から約８０％まのＤＴを含有し、エステル部分は炭素数１８までの分岐または非分岐アルキル、アルキルアリール、またはアルキレンエーテル基でよく、その任意の基が場合によりポリアルキレンオキシドを内部に有していてもよい。また、別の群のポリアリレートは、デスアミノチロシル部分が４−ヒドロキシベンゾイル部分で置換された以外は前記と同じものである。好ましいＤＴまたはＢＴ含有量としては、約１％〜約３０％、約５％〜約３０％または約１０％〜約３０％のＤＴまたはＢＴを含有するコポリマーが挙げられる。好ましい二酸（ポリアリレートの形成に使用される）としては、コハク酸、グルタル酸およびグリコール酸が挙げられる。

本発明に有用な別の生分解性ポリマーは、２００５年１１月３日出願の米国仮出願６０／７３３,９８８および２００６年１１月３日出願の上記仮出願に対応するＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／４２９４４に開示されている、生分解性で再吸収性のポリアリレートおよびポリカーボネートである。これらのポリマーとしては、それらに制限されないが、ＢＴＥグルタレート、ＤＴＭグルタレート、ＤＴプロピルアミドグルタレート、ＤＴグリシンアミドグルタレート、ＢＴＥスクシネート、ＢＴＭスクシネート、ＢＴＥスクシネートＰＥＧ、ＢＴＭスクシネートＰＥＧ、ＤＴＭスクシネートＰＥＧ、ＤＴＭスクシネート、ＤＴ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドスクシネート、ＤＴグルコサミンスクシネート、ＤＴグルコサミングルタレート、ＤＴ ＰＥＧエステルスクシネート、ＤＴ ＰＥＧアミドスクシネート、ＤＴ ＰＥＧエステルグルタレートおよびＤＴ ＰＥＧエステルスクシネートが挙げられる。

最も好ましいポリアリレートはＤＴＥ−ＤＴスクシネート群のポリマー、例えば、ＤＴ含有量が０〜５０％、５〜４０％、１〜３０％、または１０〜３０％（これは、それらに制限されないが、ＤＴ含有量約１、２、５、１０、１５、２０、２５、２７.５、３０、３５、４０％、４５％および５０％を包含する）のＰ２２−ｘｘ群のポリマーである。

また、本発明で用いるポリアリレートポリマーは、米国仮出願６０／７３３,９８８に記載されているように、分解過程を促進させるために、０.１〜９９.９％のＯＥＧ二酸を有することができる。

本発明の補綴具は、任意の軟組織欠損症の再建、補強、架橋、置換、修復、支持、安定化、配置または強化のために使用することができる。
例えば、本発明に従って治療することができる軟組織欠損症としては、それらに制限されないが、鼠径部、大腿部、臍帯部、腹部、切開創、筋肉内、横隔膜、腹胸部および胸部ヘルニアを包含するヘルニアが挙げられる。本発明の補綴具は、筋肉弁の構造補強のため、血管完全性を付与するため、靱帯修復／置換のため、ならびに器官の支持／配置／再配置（膀胱吊り上げ、胸部持ち上げ、または器官バッグ／ラップで行われるような）のためにも使用できる。本発明の補綴具は、整形手術における移植片支持／安定部具として、再建手術用移植片の支持具としておよび骨折用支持具のような軟組織が関係する再建処置に使用することができる。

本発明で使用するのに適した薬剤の例としては、麻酔薬、抗生物質（抗菌剤）、抗炎症剤、線維症阻害剤、抗瘢痕薬、ロイコトリエン阻害剤／拮抗剤、細胞増殖阻害剤などが挙げられる。本書で用いた「薬剤」とは、小分子とタンパク質、核酸などの大分子とを問わず、あらゆる種類の治療剤を包含する。当業者であれば、本発明のメッシュ上の被膜に含有させる具体的な薬剤の量を容易に決定することができる。

本発明の薬剤の薬学的に許容される任意の形態、例えば、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、が本発明において採用できる。薬学的に許容される塩としては、例えば、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。

非ステロイド性抗炎症剤の例としては、それらに制限されないが、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ならびにジクロフェナク；セレコキシブ；スリンダック；ジフルニサル；ピロキシカム；インドメタシン；エトドラク；メロキシカム；ｒ−フルルビプロフェン；メフェナミク；ナブメトン；トルメチン；ならびに以上の各薬剤のナトリウム塩；ケトロラク；ブロメタミン；ケトロラクブロメタミントロメタミン；コリンマグネシウムトリサリシレート；ロフェコキシブ；バルデコキシブ；ルミラコキシブ；エトリコキシブ；アスピリン；サリチル酸およびそのナトリウム塩；α、β、β−トコフェロール類及びトコトリエンール類のサリチル酸エステル（ならびにそれらのｄ，ｌ，およびラセミ異性体）；ならびにアセチルサリチル酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルエステルが挙げられる。

麻酔薬の例としては、それらに制限されないが、リコダイン、ブピバカイン、およびメピバカインが挙げられる。鎮痛剤、麻酔薬および麻薬のさらなる例としては、それらに制限されないが、アセタミノフェン、クロニジン、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン拮抗剤、フルマゼニル、リドカイン、トラマドール、カルバマゼピン、メペリジン、ザレプロン、マレイン酸トリミプラミン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、ペンタゾカイン、フェンタニル、プロポキシフェン、ヒドロモルフォン、メタドン、モルヒネ、レボルファノールおよびヒドロコドンが挙げられる。

抗菌剤の例としては、それらに制限されないが、トリクロサン、クロルヘキシジン、リファンピン、ミノサイクリン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、セファロスポリン類等が挙げられる。好適態様において、被膜はリファンピンと別の抗菌剤とを含有する。別の好ましい態様において、被膜はセファロスポリンと別の抗菌剤とを含有する。好ましい組合わせとしては、リファンピンとミノサイクリン、リファンピンとゲンタマイシン、およびリファンピンとミノサイクリンが挙げられる。

さらなる抗菌剤としては、アズトレオナム；セフォテタンおよびその二ナトリウム塩；ロラカルベフ；セフォキシチンおよびそのナトリウム塩；セファゾリンおよびそのナトリウム塩；セファクロール；セフチブテンおよびそのナトリウム塩；セフチゾキシム；セフチゾキシムナトリウム塩；セフォペラゾンおよびそのナトリウム塩；セフロキシムおよびそのナトリウム塩；セフロキシムアキセチル；セフプロジル；セフタジジム；セフォタキシムおよびそのナトリウム塩；セファドロキシルおよびそのナトリウム塩；セファレキシン；セファマンドールナフェート；セフェピムおよびその塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩；セフジニルおよびそのナトリウム塩；セフトリアキソンおよびそのナトリウム塩；セフィキシムおよびそのナトリウム塩；セフポドキシムプロキセチル；メロペネムおよびそのナトリウム塩；イミペネムおよびそのナトリウム塩；シラスタチンおよびそのナトリウム塩；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；ジリスロマイシン；エリスロマイシンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩、エチルコハク酸塩、およびステアリン酸塩形態；クリンダマイシン；クリンダマイシン塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；リンコマイシンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；トブラマイシンおよびその塩酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩；ストレプトマイシンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；バンコマイシンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；ネオマイシンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；アセチルスルフィソキサゾール；コリスチメテートおよびそのナトリウム塩；キヌプリスチン；ダルフォプリスチン；アモキシシリン；アンピシリンおよびそのナトリウム塩；クラブラニクおよびそのナトリウムもしくはカリウム塩；ペニシリンＧ；ペニシリンＧベンザチンもしくはプロカイン塩；ペニシリンＧナトリウムもしくはカリウム塩；カルベニシリンおよびそのジナトリウムもしくはインダニルジナトリウム塩；ピペラシリンおよびそのナトリウム塩；チカルシリンおよびその二ナトリウム塩；スルバクタムおよびそのナトリウム塩；モキシフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；レボフロキサシン類；ノルフロキサシン；ガチフロキサシン；トロバフロキサシンメシレート；アラトロフロキサシンメシレート；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；デメクロサイクリンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；ドキシサイクリンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；ミノサイクリンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；テトラサイクリンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；オキシテトラサイクリンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；クロルテトラサイクリンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；メトロニダゾール；ダプソン；アトバクオン；リファブチン；リネゾリド；ポリミキシンＢおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；スルファセタミドおよびそのナトリウム塩；ならびにクラリスロマイシンが挙げられる。

抗真菌剤の例とてしては、アンフォテリシンＢ；ピリメタミン；フルシトシン；酢酸カスポフンギン；フルコナゾール；グリセオフルビン；テルビナフィンおよびその塩酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩；ケトコナゾール；ミクロナゾール；クロトリマゾール；エコナゾール；シクロピロクス；ナフチフィン；ならびにイトラコナゾールが挙げられる。

外科法用メッシュに配合することができる他の薬剤としては、それらに制限されないが、ケフレックス、アシクロビル、セフラジン、マルファレン、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プルンバギン、アトロピン、キニーネ、ジゴキシン、キニジン、生物学的に活性なペプチド類、セフラジン、セファロチン、シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、メルファラン、ペニシリンＶ、アスピリン、ニコチン酸、ケモデオキシコール酸、クロラムブシル、パクリタキセル、５−フルオロウラシルなどが挙げられる。

有用なタンパク質としては、上皮細胞成長因子のような細胞成長阻害剤が挙げられる。
抗炎症性化合物の例としては、それらに制限されないが、酢酸アネコルチブ；テトラヒドロコルチゾール、４,９(１１)−プレグナジエン−１７α,２１−ジオール−３,２０−ジオンおよびその２１−酢酸塩；１１−エピコルチゾール；１７α−ヒドロキシプロゲステロン；テトラヒドロコルテキソロン；コルチゾン；酢酸コルチゾン；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン；フルドロコルチゾン；酢酸フルドロコルチゾン；リン酸フルドロコルチゾン；プレドニゾン；プレドニゾロン；リン酸プレドニゾロンナトリウム；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；トリアムシノロン；トリアムシノロン−１６,２１−ジアセテート；トリアムシノロンアセトニドおよびその２１−酢酸塩、２１−二ナトリウムリン酸塩、および２１−ヘミコハク酸塩形態；トリアムシノロンベネトニド；トリアムシノロンヘキサアセトニド；フルオシノロンおよび酢酸フルオシノロン；デキサメタゾンおよびその２１−酢酸塩、２１−(３,３−ジメチル酪酸塩)、２１−リン酸二ナトリウム塩、２１−ジエチルアミノ酢酸塩、２１−イソニコチン酸塩、２１−ジプロピオン酸塩、および２１−パルミチン酸塩形態；ベタメタゾンおよびその２１−酢酸塩、２１−アダマンタン酸塩、１７−安息香酸塩、１７,２１−ジプロピオン酸塩、１７−吉草酸塩、および２１−リン酸二ナトリウム塩；ベクロメタゾン；ジプロピロン酸ベクロメタゾン；ジフロラゾン；二酢酸ジフロラゾン；フロ酸モメタゾン；ならびにアセタゾラミドが挙げられる。

当業者には明らかなように、以上に開示した薬剤のいずれも本発明の被膜中に組合わせまたは混合物として使用することができる。
方法
本発明の別の側面はメッシュのフィラメントまたは繊維の接触点を一時的に不動化（固定）するためにメッシュのフィラメントまたは繊維をコーティングする補剛剤によるメッシュのコーティング（塗布）方法に関する。この方法は、(a) 溶媒と前記補剛剤とを含む塗布液を調製し；(b) 前記メッシュ上に一定量の前記塗布液が付着するようにメッシュに１回以上の噴霧を行って、前記メッシュのフィラメントまたは繊維の接触点を一時的に不動化するのに十分な厚みと位置を有する、フィラメントまたは繊維を被覆した被膜（コーティング）を形成し；そして(c) 前記メッシュを乾燥して前記被膜を形成することを含む。ポリマー被膜に対するコーティング（被膜）厚みの比は図７の走査式電子顕微鏡写真に示されている。薬剤（または薬剤混合物）を併用する場合には、その薬剤は所望濃度で塗布液中に含有させる。

噴霧は公知方法により行うことができる。例えば、塗布はメッシュ全体に、またはメッシュの補剛が必要な部分だけに適用することができる。１つの方法は、メッシュをコーティング材料中に浸漬することであり、別の方法は、メッシュ上にコーティングを移送するローラー間を通過するようにメッシュを押し込むことである。微小液滴をメッシュに噴霧するのも有効である。メッシュの補剛を必要とする領域だけに選択的にコーティングする方法としては、被覆の所望部位だけをコーティングのために露出するテンプレート（型）を介してコーティングを付着させる方法が挙げられ、これには微小な針などの手段でコーティングを分配する方法も含まれる。より好ましい方法として、所望部分を露出させるフォトレジストのようなマスクを用い、コーティング材料を該フォトマスク上に塗布し、フォトマスクを取り除くことによりコーティングを適用することができる。

本発明のさらに別の側面は、メッシュを所望の形状または立体（三次元）形状に成形することによる、造形された、または立体形状の、医療用補綴具メッシュを製造する方法に関する。この工程は、メッシュを貼り付けて形状付与するモールドもしくは他の型を使用するか、または所望形状または構造形態の型枠（フレーム）内にメッシュを保持することにより行うことができる。メッシュを所望形状に形状付与した後、本発明の補剛剤をメッシュに塗布してフィラメントまたは繊維をコーティングし、補剛剤を適宜、乾燥、固化または硬化させて、メッシュを補剛すると同時に、付与された所望形状を保持する。その後、メッシュを保持していたモールド、型または型枠からメッシュを取り出すと、さらなる構造支持または補助を必要とせずにその形状を保持することができる立体医療用補綴具が得られる。

上述した本発明に対して、発明の範囲から逸脱せずに、各種の省略、付加および変更をなすことができることは当業者には理解されよう。そのような変更または変化の全てが、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に包含されるものである。本書に引用した全ての文献、特許および特許出願または他の刊行物はその全体を参考としてここに援用する。

ＤＴＥ−ＤＴスクシネート被覆メッシュからの抗生物質の放出
Ａ．噴霧塗布によるメッシュの調製
９：１テトラヒドロフラン／メタノール中にリファンピン：ミノサイクリン：ポリマーを１：１：８の比率で含有する１％溶液を外科用メッシュに噴霧塗布した。塗布は、メッシュの両面に、各面が少なくとも１０ｍｇの抗菌剤含有ポリマーで被覆されるまで繰り返し噴霧ノズルを通して噴霧することによって行った。サンプルは、使用前に真空乾燥器で少なくとも７２時間乾燥した。

使用したポリマーは、ポリアリレートＰ２２−ｘｘであり、ｘｘは表１に表示のＤＴ％を意味する。表１において、ＲｘｘおよびＭｘｘは、生成被膜中のリファンピン（Ｒ）またはミノサイクリン（Ｍ）の重量％を意味する。即ち、Ｒ１０Ｍ１０は、リファンピンが１０％、ミノサイクリン塩酸塩が１０％、表示のポリマーが８０％であることを意味する。表１はこれらのポリアリレートとそれらのＤＴ含有量、正確なサンプルサイズ、最終被膜付着量、および薬剤の被膜付着量のリストを提供する。

Ｂ．阻害ゾーン（ＺＯＩ、zone of inhibition）の試験
抗生物質被覆メッシュのＺＯＩをキルビー・バウアー（Kirby-Bauer）法に従って求めた。表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)または黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)を保存培養株からトリプリケート・ソイ・ブロス（ＴＳＢ, Triplicate Soy Broth）に接種し、濁度がマクファーランド(McFarland)０.５番規格に達するまで（１〜２時間）３７℃でインキュベーションした。この細菌を、ミューラー・ヒントン(Mueller-Hinton) II寒天（ＭＨＡ）上に３回画線することによりプレートを調製した。各回において、プレートの画線動作（スワビング）は左から右方向にプレート全体をカバーするように行い、スワビング間に画線の方向を変化させるようにプレートを回転させた。

噴霧塗布メッシュの予め裁断した断片（１〜２cm²）を予め加温したミューラー・ヒントンII寒天プレートの中心部の中にしっかり押し込み、３７℃でインキュベーションした。断片は２４時間ごとに、滅菌ピンセットを用いて、予備加温された新たなミューラー・ヒントンII寒天プレートに移した。サンプルから阻害帯域の外縁までの距離を２４時間ごとに測定し、各サンプルについて表２および表３の下段に報告する。これらの表の各サンプルの上段は、ＺＯＩの径とメッシュの対角線との間の差を表す。表２は表皮ブドウ球菌の菌叢上に置いたメッシュについてのＺＯＩの結果を示し、表３は黄色ブドウ球菌の菌叢上に置いたメッシュについてのＺＯＩの結果を示す。また、２４時間ごとに残留ミノサイクリンおよびリファンピンの分析のために３個の断片を取り出した。

図１は、ＤＴ含有量が２５％または２７.５％のＤＴＥ−ＤＴスクシネート系ポリアリレート被膜中にそれぞれ１０％ずつのミノサイクリン塩酸塩およびリファンピンを含有するメッシュについての黄色ブドウ球菌での全ＺＯＩの結果を示す。カテーテルは、リファンピンおよびミノサイクリン塩酸塩が含浸されているクック・スペクトラム(COOK SPECTRUM) 静脈カテーテルである。

表４は、in vitro薬剤放出の持続時間が再吸収性ポリマーの親水性と共に増大することを示す。溶媒流延フィルムをＰＢＳ中に浸漬し、抗生物質の放出をＨＰＬＣにより監視した。

ＤＴＥ−ＤＴスクシネート被覆メッシュからのブピバカイン放出
Ａ．メッシュの調製
図２に示した実験に対して、ＴＨＦメタノールの混合溶媒中１％Ｐ２２−２７.５ポリアリレートでの４％溶液としてブピバカインＨＣｌを５４０ｍｇ含有する第１のデポー被膜をメッシュ上に噴霧塗布した。同じポリアリレート４２５ｍｇのみからなる第２の層を第１層の上に付着させた。

図３に示した実験に対しては、ＤＴ含有量２７.５％のＤＴＥ−ＤＴスクシネートポリマー中約４％のブピバカイン溶液を、表示の回数を用いてメッシュ上に噴霧した後、同じポリアリレートのＴＨＦ：メタノール（９：１）中の溶液中に表示の回数だけ浸漬した。

Ｂ．麻酔薬放出
予め秤量したメッシュ断片を３７℃のＰＢＳ中に入れ、ＨＰＬＣによるブピバカインの定量のためにサンプルを定期的に取り出した。図２は多層ポリアリレート被覆からＰＢＳ中へのブピバカインの累積放出を時間の関数として示す。ブピバカインの８０％近くが２５時間のインキュベーション後に放出されていた。

図３は、デポー層中の薬剤量および外層の厚さの両方を変化させた場合に得ることができる放出特性の変化の１例を示す。これらの被覆外科用メッシュは未被覆の同じものに比べてずっと剛性が高い（より硬い）。

ＤＴＥ−ＤＴスクシネート被覆メッシュからのin vivoブピバカイン放出
Ａ．概論
薬力学試験用の頸静脈カニューレをつけたラットに、７.５ｍｇ／ｃｍ²のブピバカインを含有する１×２ｃｍのＰ２２−２７.５ポリアリレート被覆メッシュを外科移植した。手術前に、予定した外科切開部位で痛覚に対する基底 (ベースライン) ピン痛覚反応を測定すると共に、基底の血液検体を取得した。ヘルニアは、肋骨下を経た開腹中に腹腔中への切開により作製し、ブピバカイン含浸ポリアリレート被覆メッシュを用いて、リヒテンシュタイン無張力(Lichtenstein non-tension)修復を行った。血液検体は、移植から３、６、２４、４８、７２、９６および１２０時間後に採取した。血液を採取する前にラットにピン痛覚試験を受けさせてブピバカイン放出からの皮膚麻酔を評価した。この行動試験結果は、３〜１２０時間の間に中程度の皮膚麻酔が現れ、６時間および４８時間の量が基底より有意に高かった (ｐ＜0.05) ことを示す。薬力学的解析は、血漿ブピバカイン濃度が０〜２４時間の一次吸収で１コンパートモデルに適合することを示す。

Ｂ．外科用メッシュの調製
ポリプロピレンメッシュを実施例２の最初の段落に記載したようにして噴霧塗布した。個々のメッシュを１×２ｃｍに裁断し、個別包装し、ガンマ線照射により滅菌した。このメッシュには、１×２ｃｍ当たりの充填量で合計１５ｍｇのブピバカインとなるように７.５ｍｇ／ｃｍ²のブピバカインＨＣｌが充填されていた。

Ｃ．メッシュの外科移植
５９〜６３日齢で体重２５０〜２７５ｇの８匹の雄性ラットをTaconic Laboratory社 (ニューヨーク州ジャーマンタウン)から外頸カニューレ (SU007) と共に入手した。各ラットを、足趾ピンチと結膜反射への反応欠如により定められるように外科麻酔面にイソフルランで麻酔し、手術中は２％のイソフルランを維持した。肋骨下部位を剃毛し、１０％プロビドンヨウ素で洗浄し、７０％エタノールですすいだ。滅菌ドレープ（かけ布）を用いて無菌手術部位を保持し、滅菌した器具はラット間において熱ビーズ滅菌装置を用いて再滅菌した。最終肋骨に対して０.５ｃｍ尾側で該肋骨に平行に２.５ｃｍの皮膚切開を行った。下側の皮下空間（切開部の両側１ｃｍ）を、メッシュを収容するために緩めた。皮膚切開と同じ平面に沿って、筋肉層を貫通して腹腔に達する２ｃｍの切開を行い、腹膜を６−０ Prolene縫合糸を用いて連続縫合パターンで閉じた。古典的な「張力閉鎖」を用いた内外斜筋の縫合ではなく、修復材料としてメッシュを使用したリヒテンシュタインの「無張力」修復を実施した。上記Ａで調製したメッシュを切開によるヘルニア上に配置し、６−０ Prolene縫合糸を用いて内外斜筋中に縫合した。その後、皮下組織を６〜８本の６−０ Prolene縫合糸を用いた連続パターンで縫合して、ラットがメッシュにさわらないようにした後、６〜８の皮膚縫合を行った。合計外科処置時間は、麻酔誘導と準備に１０分間、手術に２０分間であった。

ラットはその飼育ケージ内で回復させ、それらが覚醒するまで術後監視した。血漿ブピバカイン濃度を測定するために、血液検体を術後３、６、２４、４８、７２、９６および１２０時間に採取した。ラットは切開の保護について評価し、切開は炎症、腫脹や他の感染の兆候について評価した。毒性や発作を示したラットはおらず、感染またはブピバカインの放出から瀕死状態になったラットもいなかった。

Ｄ．皮膚麻酔試験
侵害受容ピン痛覚試験を用いて皮膚麻酔を評価した（Morrow and Casey, 1983; Kramer et al., 1996; Haynes et al., 2000; Khodorova and Strichartz, 2000）。ラットを片手でつかみ、反対側の手を用いてピンを当てた。痛覚はラットからの皮膚の縮みまたは侵害防衛（即ち、驚愕もしくは逃避試行）反応により示された。メッシュの存在により皮膚縮み反応は妨げられたが、侵害防衛反応は完全にそのまま残った。

バック(Buck)神経ハンマーからのピンの１０回の疼痛に対する基底の侵害防衛反応が、メッシュ移植前の予定切開部位で得られた。手術後は、切開に対して頭側でピン痛覚試験を適用した。切開に対し尾側の神経は処置中に離断されたので、ピン痛覚に反応せず、試験しなかった。この移植後試験は手術前と同じ力を用いて１０回のピンの適用で反復し、侵害防衛反応の阻害率（％）を［１−(試験反応／１０基底反応)］×１００により算出した。データは、反復測定ＡＮＯＶＡの後に、Tukey検定を用いてポストホック解析を行うことにより解析した。結果図４に示す。

メッシュ剛性（硬さ）
Ａ．実施例１に記載したようにして調製したメッシュを、ＡＳＴＭ４０３２−９４に基づいたＴｙＲｘファーマ社メッシュ剛性試験手順ＡＴＭ０４１０の方法に従って剛性試験に付した。メッシュはガンマ線照射を用いた滅菌前にフォイル袋内に密封した。「ガンマＮ₂」と表示されている場合、袋は密封および照射前に窒素気流中で処理された。メッシュは３回試験した。結果を表５に示すが、エージングが被覆メッシュの柔軟性（可撓性）に影響しないことを示している。

Ｂ．実施例１に一般的に記載したようにして、ＰＰＭ３メッシュ上にＰ２２−２７.５の溶液を噴霧塗布してメッシュを調製した。コーティングしたメッシュを一辺３インチの正方形に裁断して１正方形当たり８０ｍｇのポリマー被覆とした。この正方形メッシュを、１Ｌの０.０１Ｍ ＰＢＳ中で表示の時間インキュベーションした後、本実施例のＡに記載したようにして剛性試験のために取り出した。全ての実験を３回実施した。対照として、未被覆のＰＰＭ３メッシュを同じ条件下でインキュベーションした。乾燥時の対照の剛性は乾燥時に１.４２±０.２３Ｎであり、０.０１Ｍ ＰＢＳ中で１時間後と２４時間後は共に１.１２Ｎであった。結果を図６に示す。

被覆メッシュの顕微鏡写真
抗生物質を含有しない、即ち、ポリマー被覆だけのチロシンポリアリレート被覆メッシュを、噴霧塗布液への抗生物質の添加を省略した以外は実施例１に記載したようにして調製した。得られた被覆メッシュの光学画像を、メッシュの織られた性質とフィラメントの接触点を明らかに示す倍率で図７の左上のパネルに示す。接触点のクローズアップ（拡大写真）を図７の左下のパネルに示すが、これは被膜がメッシュフィラメントの接触点を不動化していることを実証している。図７の右側のパネルは被覆されたフィラメントの走査式電子顕微鏡写真である。

図８は、実施例１からのメッシュ、即ち、ポリマー、リファンピン及びミノサイクリンで被覆されたメッシュの光学画像を示す。カラーでは、この写真は、青い背景上でのメッシュを示しており、フィラメントは部分的に橙色で緑味を帯びて見え、交接（ノット）点（フィラメント接触点）はほとんど一様な橙色に見える。橙色は抗生物質に起因し、交接点ではその領域におけるメッシュの表面積がより大きいため、よりはっきり見える。この写真の白黒版ではこの色の違いを視覚化することは困難であるので、右側のパネルでは、橙色の部分は、斜線で埋めた円で囲んだ部分により表示する。

一定期間の間、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）菌叢上でインキュベーションされた、リファンピンおよびミノサイクリン塩酸塩を含有するポリアリレート被覆メッシュ（実施例１）に対する阻害帯（ＺＯＩ，zone of inhibition）を示すグラフ。各符号は下記のメッシュを表す：◆，P22-25 20パス；■，P22-25 40パス；▲，P22-25 80パス；×，P22-27.5 20パス；＊，P22-27.5 40パス；●，P22-27.5 80パス；および｜、カテーテル。 多層ポリアリレート被覆メッシュからの累積ブピバカイン放出を示すグラフ。 ブピバカイン充填量が異なる多層ポリアリレート被覆メッシュからの累積ブピバカイン放出を示すグラフ。各符号は下記のメッシュを表す：◆，P22-27.5 (11パス、１回浸漬)；■，P22-27.5 (11パス、２回浸漬)；及び▲，P22-27.5 (２パス、２回浸漬)。 7.5 mg/cm²のブピバカインを含有する１×２cmの外科移植されたポリアリレートメッシュからの皮膚麻酔の時間経過を示すグラフ。メッシュを肋骨下開腹によりラットに移植して、ピン痛覚反応を求めた。結果は疼痛反応阻害％（詳細は実施例を参照）として示す。「＊」は基底（ベースライン）ピン痛覚反応に比べてｐ＜０.０５で統計学的に有意な反応を示す。 メッシュ剛性を示すグラフ。上から下に棒は、(1) ポリアリレート被覆と滅菌がされていないＰＰＭ３メッシュ、(2) 酸化エチレンで滅菌されたProlene^TM (Ethikon) メッシュ、(3) 被覆および窒素フラッシュを伴うガンマ線照射による滅菌から12カ月後のポリアリレート被覆ＰＰＭ３メッシュ、および(4) 被覆およびガンマ線照射による滅菌から12カ月後のポリアリレート被覆ＰＰＭ３メッシュ、についての剛性を示す。 ＰＢＳに浸漬中のポリマー被覆ポリプロピレンメッシュについてポリマー分解の経過中のメッシュ剛性の経時変化を示すグラフ。 チロシンポリアリレート被覆メッシュの顕微鏡写真。左上の写真はメッシュの製織の特徴とフィラメントの接触点を示す。左下の写真はメッシュフィラメントの接触点を覆う被膜を示す。右側の写真は被覆フィラメントの走査式電子顕微鏡写真である。 リファンピンおよびミノサイクリンを含有するチロシンポリアリレート被膜を有するメッシュの視像を示す。左側は視像；右側は、強い橙色の領域を斜線で埋めた円形領域によって示す、その模式図。

Claims (28)

1. 移植可能な電子装置を封入する構造に形成された、多孔質外科用製織メッシュ又は編成メッシュを含む外科用メッシュ補綴具であって、
   前記外科用メッシュは、ポリプロピレン、ポリエステルまたはポリアミドを含む生体適合性材料を含有し、生分解性ポリマー被膜で被覆され、
   前記被膜は、（i）前記メッシュにその未被覆の剛性の少なくとも１.１倍の剛性を一時的に付与し、（ii）前記メッシュの気孔率を実質的に変化させずに前記メッシュ上に配置され、（iii）患者の体内で生分解して前記メッシュが実質的にその未被覆の剛性に戻ることができ、（ｉｖ）前記被膜が乾燥、硬化または固化した後に前記メッシュを立体形状に保持するのに十分な強度を有し、及び(ｖ)１０,０００〜２００,０００ダルトンの分子量を有し、
   前記被膜が、前記ポリマー被膜に混和できる抗菌剤、麻酔薬、鎮痛剤、抗炎症剤、抗線維症薬およびロイコトリエン阻害剤よりなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤をさらに含有する、外科用メッシュ補綴具。
2. 前記多孔質メッシュは約０．４ｍｍ及び約３ｍｍの孔を含む、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
3. 前記メッシュは再吸収することができる、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
4. 前記メッシュは再吸収することができない、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
5. 前記非再吸収性メッシュが編成ポリプロピレンである、請求項４に記載の外科用メッシュ補綴具。
6. 前記被膜が前記メッシュの片面または両面に配置されている、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
7. 前記被膜が実質的に全ての前記メッシュに配置されている、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
8. 前記被覆がテンプレートで形成されたパターンをなして前記メッシュ上に配置されている、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
9. 前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(Ｌ−ラクチド)、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド)、ポリグリコール酸、ポリ(Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ,Ｌ−ラクチド)、ポリ(Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート)、ポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン)、ポリオキサエステル、ポリジオキサノン、ポリプロピレンフマレート、ポリ(エチルグルタメート−コ−グルタミン酸)、ポリ(tert−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート)、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン−コ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ[(97.5％ジメチルトリメチレンカーボネート)−コ−(2.5％トリメチレンカーボネート)]、ポリ(オルトエステル)、チロシン誘導ポリアリレート、チロシン誘導ポリカーボネート、チロシン誘導ポリイミノカーボネート、チロシン誘導ポリホスホネート、タンパク質、ならびに上記のいずれかのブレンドよりなる群から選ばれる、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
10. 前記生分解性ポリマーがチロシン誘導ジフェノールモノマー単位を含む、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
11. 前記生分解性ポリマーがポリアリレート、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、またはポリホスホネートである、請求項１０に記載の外科用メッシュ補綴具。
12. 前記生分解性ポリマーがポリアリレートである、請求項１０に記載の外科用メッシュ補綴具。
13. 前記ポリアリレートが約１％〜約３０％のデスアミノチロシル−チロシン（ＤＴ）を含有する、デスアミノチロシル−チロシン（ＤＴ）とデスアミノチロシル−チロシルエステル（ＤＴＥ）スクシネートとのコポリマーである、請求項１２に記載の外科用メッシュ補綴具。
14. 前記ポリアリレートがデスアミノチロシル−チロシン（ＤＴ）とデスアミノチロシル−チロシルエステル（ＤＴエステル）とのランダムコポリマーであって、このコポリマーが約０.００１％〜約８０％のＤＴを含有し、前記エステル部分が炭素数１８までの分岐または非分岐アルキル、アルキルアリール、またはアルキレンエーテル基でよく、その任意の基が場合によりポリアルキレンオキシドを内部に有していてもよい、請求項１２に記載の外科用メッシュ補綴具。
15. 前記ポリアリレートが４−ヒドロキシベンゾイル−チロシン（ＢＴ）と４−ヒドロキシベンゾイル−チロシルエステル（ＢＴエステル）とのランダムコポリマーであって、このコポリマーが約０.００１％〜約８０％のＢＴを含有し、前記エステル部分が炭素数１８までの分岐または非分岐アルキル、アルキルアリール、またはアルキレンエーテル基でよく、その任意の基が場合によりポリアルキレンオキシドを内部に有していてもよい、請求項１２に記載の外科用メッシュ補綴具。
16. 前記生分解性ポリマーが再吸収性ポリマーである、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
17. 前記メッシュが製織ポリプロピレンを含む、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
18. 前記メッシュが発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）の裏面層を有する、請求項１７に記載の外科用メッシュ補綴具。
19. 前記メッシュが移植後１週間の間は患者の体内でその剛性を保持する、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
20. 前記薬剤が抗菌剤である、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
21. 前記抗菌剤がリファンピン、ミノサイクリン、銀／クロルヘキシジン、バンコマイシン、セファロスポリン類、ゲンタマイシン、トリクロサンおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれる、請求項２０に記載の外科用メッシュ補綴具。
22. 前記少なくとも１種の薬剤がリファンピンを別の抗菌剤と組合わせて含む、請求項１に記載の外科用メッシュ補綴具。
23. 前記別の抗菌剤がミノサイクリンＨＣｌである、請求項２２に記載の外科用メッシュ補綴具。
24. 編成又は製織多孔質外科用メッシュと被膜とを含む、被覆された外科用メッシュ補綴具であって、
    前記編成又は製織多孔質外科用メッシュは、移植可能な電子装置を封入する構造に形成され、ポリプロピレンフィラメントから形成されて、前記フィラメントで囲まれた前記多孔質メッシュの孔と前記フィラメントにより形成された交接点を画成し、前記編成外科用メッシュが剛性を有し、
    前記被膜が前記外科用メッシュの前記フィラメントと前記交接点に配置され、
    前記被膜が、
    （i）チロシン誘導ポリアリレートを含み、
    （ii）抗菌剤を含み、
    （iii）前記メッシュにその未被覆の剛性の少なくとも１.１倍優れた剛性を付与し、
    （iｖ）生理学的溶液中で生分解して前記メッシュが実質的にその未被覆の剛性に戻ることができ、
    前記孔が前記被覆された外科用メッシュにおいて約０．４ｍｍ〜約３ｍｍのサイズを有する、外科用メッシュ補綴具。
25. 前記被膜が生分解して前記メッシュが約３〜４ヶ月内に実質的にその未被覆の剛性に戻ることができる、請求項２４に記載の外科用メッシュ補綴具。
26. 前記被膜が少なくとも約1週間の間は生理学的溶液中で前記未被覆の剛性の少なくとも１.１倍優れた剛性を保持する、請求項２４に記載の外科用メッシュ補綴具。
27. 前記抗菌剤は細菌増殖を阻害するための有効量で存在する、請求項２４に記載の外科用メッシュ補綴具。
28. 前記抗菌剤が前記メッシュのコロニー形成を防止するのに十分な薬剤放出速度を与える量で存在する、請求項２４に記載の外科用メッシュ補綴具。

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