JP5847706B2 - 胸骨創感染症を予防するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年6月1日に出願された米国特許出願第12/475,761号の利益を主張する。これは、すべての目的のために、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
抗菌剤は、抗生物質、防腐剤および殺菌剤を含む。ある特定の実施形態では、抗菌組成物は、これらの薬剤のうちの1種のみを含む。他の実施形態では、抗菌組成物は、これらの薬剤の混合物および組合せ、例えば、1種の抗生物質および1種の防腐剤、多数の殺菌剤もしくは多数の抗生物質または多数の抗生物質および多数の殺菌剤などを含む。ある特定の実施形態では、抗菌剤は、アルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの有機溶媒にやや溶けやすい。
チロシン誘導ポリエステルアミドの非限定例は、ジフェノール成分およびジカルボン酸成分からなる交互A−B型コポリマーを含む。ジカルボン酸は、ポリマー骨格を変化させることができ、一方、ジフェノールは、ペンダント鎖を付け加え、変化させるための部分を含有する。
によって表すことができるポリエステルアミドを生じる。この式では、本明細書における他の式と同様に、角カッコまたは丸カッコの外側にあり規定値を有さない「n」は、ポリマー構造の描写において、その従来の役割を果たす。すなわち、「n」は、ポリマーの分子量に応じて、大きい数、正確な数を表す。この分子量は、ポリマーの形成条件に応じて変化する。
を有するポリマーを得る。
によって表される1つまたは複数の繰り返し単位を含む。
HO−AP−NH2+HO−C(O)−R2a−C(O)−OH→HO−AP−NH−C(O)−R2a−C(O)−NH−AP−OH
を生成する。
[O−AP−NH−C(O)−R2a−C(O)−NH−AP−O−C(O)−R2b−C(O)]
を得る。
HO−AP−NH2+R2C(O)−O−C(O)−R2→HO−AP−NH−C(O)−R2−COOH
に描かれているように、アミノフェノールを無水物と反応させて、遊離OH基および遊離COOH基を有するダイマーを生成することによって、正確に交互の(a)nポリマーを生成する。
−(−O−AP−NH−C(O)−R2−C(O)−)(−O−AP−NH−C(O)−R2−C(O)−)(−O−AP−NH−C(O)−R2−C(O)−)−
反応生成物を精製し、より多くのカップリング試薬を加えて、自己縮合を進行させ、片側にアミド結合およびもう一方の側にエステル結合を有する二酸とのポリマーを生成する。
チロシン誘導ポリエステルアミドのP22ファミリーは、ポリマーのチロシン誘導ポリエステルアミドファミリーのサブセットである。ポリマーのP22ファミリーは、2つのフェノール系モノマー:デスアミノチロシルチロシンエチルエステル(DTE)およびそのベンジルエステルとして保護されたデスアミノチロシルチロシン(DT)の混合物を、コハク酸と重合させることによって合成される。ポリマーのP22ファミリーは、コハク酸を用いる;しかし、多くの異なるタイプの二酸が、チロシン誘導ポリエステルアミドの合成に使用されている。反応混合物中のDTEとDTとの相対濃度を変化させることによって、物理力学的な性質は変化するが、同一の分解生成物を有するポリマーがもたらされる。DTEモノマーおよびDTモノマーの分子量(MW)はそれぞれ、357.40Daおよび329.35Daである。以下に、P22モノマー(DTE:R=エチル;DT:R=水素)の一般構造
本発明の抗菌組成物はまた、ポリマーのブレンドを含む。したがって、本明細書に記載されているチロシン誘導ポリエステルアミドとブレンドすることができる他のポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸ならびにそのコポリマーおよびその混合物として、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PLA、)ポリグリコール酸[ポリグリコリド(PGA)]、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)(PLLA/PLA)、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)(PLLA/PGA)、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLA/PGA)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)(PGA/PTMC)、ポリ(D,L−ラクチド−co−カプロラクトン)(PLA/PCL)およびポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)(PGA/PCL)など;ポリ(オキサ)エステル、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリジオキサノン(PDS)、ポリプロピレンフマレート、ポリ(エチルグルタメート−co−グルタミン酸)、ポリ(tert−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリカプロラクトンco−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート(PHBT)およびポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ[(97.5%ジメチル−トリメチレンカーボネート)−co−(2.5%トリメチレンカーボネート)]、ポリ(オルトエステル)、他のチロシン誘導ポリエステルアミド、他のチロシン誘導ポリカーボネート、他のチロシン誘導ポリイミノカーボネート、他のチロシン誘導ポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸、キトサンおよび再生セルロースなどの多糖ならびにゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質ならびにその混合物およびそのコポリマーならびに数ある中で、前述の任意のPEG誘導体またはブレンドを含むが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本発明の抗菌組成物は、1種または複数種の骨誘導剤をさらに含む。骨誘導とは、骨形成の刺激を指す。動物の軟組織における異所性骨形成を誘発することができる材料はいずれも、骨誘導性であると考えられる。例えば、最も骨誘導性の材料は、Edwards他(Clinical Orthopeadics & Rel.Res.357:219〜228頁,1998)の方法に従って評価される場合、胸腺欠損マウスにおいて、骨形成を誘発する。骨誘導性は、いくつかの場合には、細胞の漸増および漸増した細胞の骨形成表現型への誘導によって生じると考えられる。骨誘導性はまた、培養細胞(初代、第2代または外植片)における骨形成表現型を誘導する能力として、組織培養で決定され得る。当技術分野において知られている任意の骨誘導剤が、使用され得る。骨誘導剤の非限定例は、骨形態形成タンパク質、インスリン成長因子、トランスフォーミング成長因子β、副甲状腺ホルモン、脱塩骨および血管由来因子を含む。
本明細書における本発明の組成物は、部分的にまたは完全に生体分解性である。生体分解性ポリマーとは、生理学的条件下において、加水分解的にもしくは酸化的に不安定な結合を有するまたは酵素作用もしくは他のインビボ破壊過程に感受性があり、その作用によって、部分的であろうと完全であろうと、ポリマーが分解および/または破壊されるポリマーあるいはその任意の組合せを指す。生体分解性であるポリマーは、例えば、破壊生成物の性質およびサイズならびに他の因子によって決まる、可変の再吸収時間を有する。
本発明の組成物は、結合剤を含むことができる。例示的な結合剤は、ポリエチレングリコール(PEG;Sigma−Aldrich,St.Louis,MOから市販されている)である。抗菌組成物は、任意のタイプのPEG、例えば、PEG−200、PEG−300、PEG−400、PEG−600、PEG−1000、PEG−1450、PEG−3350、PEG−4000、PEG−6000、PEG−8000、PEG−20000、PEG−400−スクシネート、PEG−600−スクシネート、PEG−1000−スクシネートなどを用いて製剤化され得る。特定の実施形態では、本発明の抗菌組成物中に使用されるPEGの百分率は、約1%から99%まで、5%から95%まで、10%から80%まで、15%から75%まで、30%から70%まで、20%から50%までまたは25%から40%までである。特定の実施形態では、抗菌組成物中に使用されるPEGの百分率は、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、35%、40%、45% 50%、60%、70% 80%、90%、95%または99%である。代わりとして、抗菌組成物は、異なるPEGのブレンドを用いて製剤化され得る。
適切な薬学的に許容できる担体とともに、所望の投与量で製剤化される場合、本明細書における抗菌組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に局所投与することができる。本発明の抗菌組成物の局所投与のための剤形の非限定例は、パテ、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、フォームまたはジェルを含む。活性剤は、滅菌条件下で、必要とされ得るような、薬学的に許容できる担体および必要とされる任意の保存剤または緩衝剤と混合される。そのような局所製剤の調製物は、医薬製剤の分野において、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesによって例示されるように、申し分なく記載されている。
本発明の組成物は、縦隔炎の発症を予防するのに有用であることが見出されている。特に、本発明の組成物は、パテ、ペースト、軟膏/クリーム、ジェルまたはフォームとして製剤することができ、対象が胸骨正中切開術を受けた後、縦隔炎の発症を予防するために、対象における食道穿孔または対象における切開部位へ局所適用することができる。本発明の組成物は、本明細書に記載されている抗菌剤のうちの1種または複数種(例えば、リファンピンおよびミノサイクリン)を、細菌の成長を抑制するのに十分な量で、食道穿孔または切開部位に提供し、それによって縦隔炎の発症を予防する(例えば、食道穿孔を有する患者においてまたは胸骨正中切開術を受けた患者において、縦隔炎の発生率を著しく低減する)。
特許、特許出願、特許公開、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書への参照および引用は、これを完全に開示している。そのような文書はすべて、本明細書によって、すべての目的のために、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の種々の改変およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書において引用されている科学文献および特許文献への参照を含む、この文書の全内容から当業者には明らかになる。本明細書における主題は、本発明の実施に適応し得る重要な情報、例示および手引きを、その種々の実施形態およびその均等物の中に含有する。
リファンピン(10%)およびミノサイクリン(10%)薬を含有するチロシンポリエステルアミド(P22−27.5)粉末を、ポリマーフィルムを粉砕することによって調製した。リファンピンおよびミノサイクリンを含有するポリマーフィルムを、溶媒−キャスト法によって調製した。手短に、8gのチロシンポリエステルアミドP22−27.5を、36mlのTHF中に溶解させた。別々のバイアルに、1gのリファンピンおよび1gのミノサイクリンを、4mlのメタノール中に溶解させた。2つの溶液を混合し、TEFLON(登録商標)皿(直径10cm×深さ1.9cm)に注いだ。溶液を、フード内で室温にて16〜18時間放置して、溶媒を蒸発させた。皿を50℃のオーブンに入れ、真空下で24時間据え置いた。製剤がフツフツと泡立ち、フィルムを形成した。小型ミキサーを使用して、フィルムを粉末に破砕した。収量は、8.7gであり、リファンピンおよびミノサイクリンをそれぞれ10%含有し、6kDaから70000kDaまでのMW範囲を有するチロシンポリエステルアミドポリマー粉末が、この方法によって調製された。ポリマー粉末のMW量を、GPCによって、PEG標準物質に対して評価した。
油様(潤滑油タイプ)製剤の粘度を、温度プローブおよび4種のスピンドルを備えたBrookfield粘度計(Model DV II+Pro,Brookfield Engineering Lab Inc.,Middleboro,MA)を用いて測定した。表2に言及されている製剤番号5を、20mlシンチレーションバイアル中に取り、スピンドル番号63を使用し、周囲条件で、せん断速度10rpmを用いて、粘度を測定した。製剤の粘度は、2230〜2260cp(センチポアズ)であった。
PEG400中のP22−27.5−薬物ポリマーの量を増加させることによって、パテ様製剤を調製した。そのような製剤は、より多くの百分率のチロシンポリエステルアミド−薬物粉末(P227.5−リファンピンおよびミノサイクリン)およびより少ないPEG400を有する。1gのチロシンポリエステルアミド−薬物粉末および0.375gのPEG400が、適したパテを形成するために見出された。このパテ様製剤において、PEG400の百分率は27.3%であり、製剤の残りの百分率が、チロシンポリエステルアミド−薬物ポリマーである。
チロシンポリアリーレート(P22−27.5)ポリマーならびにリファンピン(10%)およびミノサイクリン.HCl(10%)薬を含有するOstene(登録商標)製剤を、溶媒−キャスト法によって調製した。手短に、Ostene(登録商標)(CEREMED Inc.,ロット番号W2260408)およびP22−27.5を、琥珀色の100mLねじ蓋広口瓶の中に量り取り、18mLのテトラヒドロフラン(THF)中に溶解させた。溶解を容易にするために、容器を37℃のインキュベーター中に約2時間据え置いた。別々の20mL琥珀色バイアルに、リファンピンおよびミノサイクリン−HClを計り分け、2mLのメタノール中に溶解させた。2つの溶液を混合し、Teflon(登録商標)皿(直径10cm×深さ1.9cm)に注ぎ、フード内で室温にて約18時間放置して、溶媒を蒸発させた。次いで、製剤を、真空下で60℃にて48時間乾燥させた。製剤を調製するために使用したOstene(登録商標)、P22−27.5ポリマーおよび薬物の重量を、表3に提示する。収量は、2.3gであった。Ostene(登録商標)の元々の手動成形性は、チロシンポリアリーレートポリマーおよび薬物を含めた後でさえも、維持されていることが観察された。このことは、抗菌骨ろう生成物の止血機能にとって重要である。
[GPC−MW]
Ostene(登録商標)製剤のMWを、ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)によってPEG標準物質に対して評価した。サンプルを、N.N−ジメチルホルムアミド(DMF)(0.1%TFA含有)中に、10〜12mg/mLの濃度で溶解させた。MWのデータを、表4に提示する。
Ostene(登録商標)製剤も、示差走査熱量計(DSC)によって特性決定し、ガラス転移(Tg)温度を確認した。サンプル4〜6mgを、プログラミングした2回の加熱サイクルに供した。サンプルを、−50℃から200℃まで、10℃/分の速度で加熱した。Tg温度を、2回目の加熱サイクル中に記録した。すべての製剤は、50℃付近で、顕著な融解転移を示した。これは、PEGポリマー転移に特有のものである。
[Ostene(登録商標)製剤からの薬物放出]
[Ostene(登録商標)製剤におけるリファンピンおよびミノサイクリンの実際の充填]
それぞれの製剤における薬物含量(充填量)を、ATM0421の通りに決定した。既知の濃度の標準溶液を注入することによって、リファンピン、ミノサイクリンの較正プロットを描いた。それぞれの製剤のほんの一部(およそ20〜35mg)を、5mlのDMSO中に溶解させ、50mlのメタノールを加えた。溶液を渦上で混合し、注入した。薬物充填量を、3つの複製物の平均(n=3)として決定した。データを、表6に提示する。実際のリファンピンの充填量は、10%近くあった。ミノサイクリンの充填量は、7.5%であった。
放出を、ATM0427の通りに検討した。手短に、それぞれの製剤の既知の量を、60mlの琥珀色ねじ蓋瓶の中に量り取った。新たに調製したリン酸緩衝生理食塩水(PBS 0.1M、pH7.4)20mlを加え、瓶を37℃のインキュベーター中に据え置いた。サンプルを、HPLCによって、2、4、8および24時間の時点で、描画しながら評価した。それぞれの時点で、全部のPBS溶液に、新しい20mlPBS溶液を補充した。Ostene(登録商標)、OS−10TP6およびOS−20TP6マトリックスからの薬物放出を、ミノサイクリンについては図1に、リファンピンについては図2に、それぞれ提示する。それぞれの時点は、3つのサンプルの平均を表す(n=3)。リファンピンおよびミノサイクリンの放出曲線を、シングルプロットで図3に提示する。放出動態は、P22−27.5チロシンポリアリーレートポリマーを含むことによって、強い影響を受ける。ミノサイクリンの約75%が、最初の2時間で、OS−10TP6マトリックスから放出された。この系は、10%(w/w)のP22−27.5チロシンポリアリーレートポリマーを有する。20%のP22−27.5チロシンポリアリーレートポリマーを含むと、ミノサイクリンの51%のみの放出が、最初の2時間で観察された。24時間の終了後、ミノサイクリンの86%および73%が、OS−10TP6およびOS−20TP6から、それぞれ放出された。Ostene(登録商標)マトリックス中のP22−27.5の百分率がより高いと、ミノサイクリンの放出が遅くなる。類似の傾向が、リファンピンの放出に観察された。しかし、放出されたリファンピンの量は、対応する時点でのミノサイクリンよりも少なかった。2時間の時点で、放出されたリファンピンの量は、OS−10TP6およびOS−20TP6から、それぞれ53および24%であった。24時間でのリファンピンの放出は、OS−10TP6およびOS−20TP6については、それぞれ73および56%であった。Ostene(登録商標)製剤からのリファンピンおよびミノサイクリンの放出を、AIGIS(登録商標)デバイスと比較して、図4に提示した(TYRXから入手可能なAIGIS(登録商標)は、リファンピンおよびミノサイクリンを含有するポリアリーレート再吸収性ポリマーでコーティングされたニットポリプロピレンメッシュ基質を含む抗菌袋である)。Ostene(登録商標)−P22−27.5システムによって示される放出プロフィールは、AIGIS(登録商標)のものとほとんど類似している。
Claims (16)
- P22ファミリーのメンバーであるチロシン誘導ポリエステルアミドと、少なくとも1種の抗菌剤と、結合剤とを含む、対象における縦隔炎を予防する方法における局所適用のための抗菌組成物であって、前記抗菌組成物が、対象における食道穿孔または対象における胸骨正中切開術切開部位に局所適用され、前記少なくとも1種の抗菌剤が、対象における縦隔炎の発症を予防するのに有効な量で存在し、パテ、ペースト、ジェル、フォーム、軟膏およびクリームからなる群から選択される製剤である抗菌組成物。
- 骨誘導剤または骨伝導剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 抗菌剤が、抗生物質と、防腐剤と、殺菌剤とからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 抗生物質が、テトラサイクリン系、ペニシリン系、マクロライド系、リファンピン、およびその組合せからなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 抗生物質が、ミノサイクリンとリファンピンとの組合せを含む、請求項4に記載の組成物。
- 結合剤が、ポリエチレングリコールである、請求項1に記載の組成物。
- ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)ポリグリコール酸[ポリグリコリド]、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)、ポリ(オキサ)エステル、ポリエチレンオキシド、ポリジオキサノン、ポリプロピレンフマレート、ポリ(エチルグルタメート−co−グルタミン酸)、ポリ(tert−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート)、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンco−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、ポリイミノカーボネート、ポリ[(97.5%ジメチル−トリメチレンカーボネート)−co−(2.5%トリメチレンカーボネート)]、ポリ(オルトエステル)、チロシン誘導ポリカーボネート、チロシン誘導ポリイミノカーボネート、チロシン誘導ポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種のポリマーをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物内のチロシン誘導ポリエステルアミドが、30%から80%までの範囲である、請求項1に記載の組成物。
- チロシン誘導ポリエステルアミドのP22ファミリーにおける遊離酸のパーセンテージが、5%から40%までの範囲である、請求項1に記載の組成物。
- チロシン誘導ポリエステルアミドのP22ファミリーにおける遊離酸のパーセントが、27.5%である、請求項1に記載の組成物。
- 水溶性のエチレンオキシド/プロピレンオキシドコポリマーをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 対象における縦隔炎を予防するための医薬の製造における、P22ファミリーのメンバーであるチロシン誘導ポリエステルアミドと、少なくとも1種の抗菌剤と、結合剤との使用であって、前記医薬が、対象における食道穿孔または対象における胸骨正中切開術切開部位に局所適用されるパテ、ペースト、ジェル、フォーム、軟膏およびクリームからなる群から選択される製剤であり、前記医薬において、前記少なくとも1種の抗菌剤が、対象における縦隔炎の発症を予防するのに有効な量で存在する、使用。
- 結合剤が、ポリエチレングリコールである、請求項12に記載の使用。
- チロシン誘導ポリエステルアミドのP22ファミリーにおける遊離酸のパーセンテージが、25%から28%までの範囲である、請求項12に記載の使用。
- 前記医薬が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド)ポリグリコール酸[ポリグリコリド]、ポリ(L−ラクチド−co−D,L−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)、ポリ(オキサ)エステル、ポリエチレンオキシド、ポリジオキサノン、ポリプロピレンフマレート、ポリ(エチルグルタメート−co−グルタミン酸)、ポリ(tert−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート)、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンco−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、ポリイミノカーボネート、ポリ[(97.5%ジメチル−トリメチレンカーボネート)−co−(2.5%トリメチレンカーボネート)]、ポリ(オルトエステル)、チロシン誘導ポリカーボネート、チロシン誘導ポリイミノカーボネート、チロシン誘導ポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種のポリマーをさらに含む、請求項12に記載の使用。
- 対象における細菌の成長を抑制するための医薬の製造における、P22ファミリーのメンバーであるチロシン誘導ポリエステルアミド、結合剤と、少なくとも1種の抗菌剤との使用であって、前記医薬がパテであり、前記医薬が対象における食道穿孔または対象における胸骨正中切開術切開部位に適用されるものであり、前記少なくとも1種の抗菌剤が、対象における細菌の成長を抑制するのに有効な量で存在する使用。
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