JP2014523330A - 留置型経皮的デバイスの感染を予防するための薬物溶出メッシュ - Google Patents

Abstract

一部の実施形態において、デバイス（１０２）は、少なくとも１種の生体吸収性ポリマーコーティングを有するメッシュを包含することができる。コーティングは、経時的に溶出される少なくとも１種の有効薬剤を含むことができる。デバイス（１０２）は、インプラント式経皮的医療デバイス（１００）の少なくとも一部分を少なくとも部分的に覆っていることができる。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０１１年７月２０日に出願した米国特許仮出願第６１／５０９，８４３号の利益を主張し、その開示は本願明細書の一部をなすものとする。

いくつかの医療デバイスは、デバイスの内側部分および外側部分の間に長期的な経皮的伝達（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）を必要とする。係るデバイスの例として、動静脈シャント、左心室補助デバイス、組織拡張器及び胃ラップバンド（ｌａｐ ｂａｎｄ）が挙げられる。デバイスの経皮的部分は、カテーテル、ガス注入管又は電線の形態となり得る。これらの種類の経皮的医療デバイス（以下「ＴＭＤ」）は、感染に対し影響を受けやすい。

例えば、腹腔鏡の調整可能な胃バンド（ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｂａｎｄ、以下「ＬＡＧＢ」）は、腹腔鏡手術により胃の上部の周囲に配置される、及び多くの場合肥満症の治療に用いられる可膨張性（ｉｎｆｌａｔａｂｌｅ）のデバイスである。大部分のＬＡＧＢは、（１）胃バンドと、（２）アクセス（又は注入）ポートと、（３）アクセスポート及び胃バンド間の流体伝達を可能にする接続管とを包含する３つの部分を有する。

外科的処置において、ＬＡＧＢは、胃の上方部分の周囲に配置され、ごく少量の食物を保持することのできる小嚢（ｐｏｕｃｈ）を作り出す。胃嚢及び胃の残り部分の間の狭窄された開口部は、嚢から胃の下方部分へと食物が通過する速さを制御する。患者の必要に応じて、嚢及び胃の下方部分の間の狭窄された開口部は、デバイスが移植された後に、胃バンド部分を膨張又は収縮させることによりサイズを調整することができる。バンドを膨張させると開口部は小さくなり、食物をより遅く通過させることになる。バンドを収縮させると開口部は広がり、食物をより速く通過させることになる。

アクセスポートを介して流体を注入又は除去することにより、空洞の胃バンド部分の内部に流体を添加又は除去して調整が行われる。このアクセスポートは、胸壁の筋肉における皮膚の下に配置される。そのようなものとして、ポート領域は、外部環境と経皮的伝達し、感染に対して影響を受けやすくなり得る。

依然として、ＴＭＤに関連した感染の発生率を低下させる必要がある。

本発明の一態様は、少なくとも１種の有効医薬品成分を含むメッシュであって、有効医薬品成分が、メッシュから留置型経皮的医療デバイスに隣接する領域へと溶出する。一実施形態において、有効医薬品成分は、抗菌剤である。別の一実施形態において、メッシュは、経皮的医療デバイスの少なくとも一部分を覆う。別の一実施形態において、メッシュは、経皮的医療デバイスに隣接して配置される。別の一実施形態において、メッシュは、経皮的医療デバイスと感染に対し影響を受けやすい組織との間に配置される。別の一実施形態において、有効医薬品成分は、メッシュの少なくとも一つの表面上にコーティングされる。別の一実施形態において、メッシュは、縫合、止め金、クリップ及び接着剤により経皮的医療デバイス又は組織に固定される。別の一実施形態において、経皮的医療デバイスは、腹腔鏡の調整可能な胃バンドである。

本発明の別の一態様は、少なくとも１種の有効医薬品成分を含むゲルであって、有効医薬品成分が、ゲルから留置型経皮的医療デバイスに隣接する領域へと溶出するゲルである。一実施形態において、ゲルは、ポリマー、プレポリマー又はハイドロゲルである。別の一実施形態において、有効医薬品成分は、抗菌剤である。別の一実施形態において、ゲルは、経皮的医療デバイスの少なくとも一部分を覆う。別の一実施形態において、ゲルは、経皮的医療デバイスに隣接して配置される。別の一実施形態において、ゲルは、経皮的医療デバイスと感染に対し影響を受けやすい組織との間に配置される。別の一実施形態において、経皮的医療デバイスは、腹腔鏡の調整可能な胃バンドである。

いかなる特定の理論に束縛されることも望まないが、特に、経皮的医療デバイスは、医学的処置の間に反復的にアクセスされるため、経皮的医療デバイスを取り囲む領域へと抗菌剤を経時的に溶出させることにより、微生物感染の発生率が低下され得ると考えられる。

一部の実施形態において、デバイスは、少なくとも１種の生体吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）ポリマーコーティングを有するメッシュを包含し得る。コーティングは、経時的に溶出される少なくとも１種の有効薬剤を含み得る。デバイスは、インプラント式経皮的医療デバイスの少なくとも一部分を少なくとも部分的に覆うことができる。

一部の実施形態において、インプラント式経皮的医療デバイスは、留置型医療デバイスとなり得る。

一部の実施形態において、デバイスは、多孔性となり得る。

一部の実施形態において、デバイスは、編まれた、紐編み（ｂｒａｉｄ）された、織られた又は不織の繊維から形成することができる。

一部の実施形態において、メッシュは、少なくとも１種の生体吸収性ポリマーで形成することができる。

一部の実施形態において、少なくとも１種の生体吸収性ポリマーコーティングは、チロシン誘導ポリエステルアミドであり得る。

一部の実施形態において、チロシン誘導ポリエステルアミドは、チロシン誘導ポリエステルアミドのＰ２２ファミリーのメンバーであり得る。

一部の実施形態において、チロシン誘導ポリエステルアミドのＰ２２ファミリーにおける遊離酸のパーセンテージは、約５％〜約４０％の範囲であり得る。

一部の実施形態において、チロシン誘導ポリエステルアミドのＰ２２ファミリーにおける遊離酸のパーセンテージは、約２７．５％であり得る。

一部の実施形態において、コーティングは、チロシン誘導ポリエステルアミドと、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）、ポリ（オキサ）エステル、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリエチルグルタメート−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトンｃｏ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢＴ）、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリデプシペプチド、ポリイミノカーボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）］、ポリ（オルトエステル）、チロシン誘導ポリカーボネート、チロシン誘導ポリイミノカーボネート、チロシン誘導ポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーとを含み得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、抗菌剤、麻酔薬、凝血促進剤又は抗炎症剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）であり得る。

一部の実施形態において、抗菌剤は、抗生物質、消毒薬及び殺菌剤からなる群から選択され得る。

一部の実施形態において、抗生物質は、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、リファンピン及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

一部の実施形態において、抗生物質は、ミノサイクリン及びリファンピンの組み合わせを含み得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、約２４時間の期間にわたりコーティングから放出することができる。

一部の実施形態において、有効薬剤は、約４８時間の期間にわたりコーティングから放出することができる。

一部の実施形態において、有効薬剤は、約１２０時間の期間にわたりコーティングから放出することができる。

一部の実施形態において、有効薬剤は、リファンピン、ミノサイクリン又はこれらの混合物となることができ、前記リファンピン、ミノサイクリン又はこれらの混合物の少なくとも約６０％は、約２４〜約３６時間以内に放出され得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、ミノサイクリンであってよく、ミノサイクリンの組織濃度は、約２時間後に約０．６５μｇ／ｍＬ〜０．８μｇ／ｍＬの間、約６時間後に約２．５５μｇ／ｍＬ〜約２．７５μｇ／ｍＬの間、約２４時間後に約１．２μｇ／ｍＬ〜約１．９μｇ／ｍＬの間からなる群から選択され得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、ミノサイクリンであってよく、ミノサイクリンの組織濃度は、約２時間後に約０．６５μｇ／ｍＬ〜約０．８μｇ／ｍＬの間となり、前記ミノサイクリンの組織濃度は、約６時間後に約２．５５μｇ／ｍＬ〜約２．７５μｇ／ｍＬの間となり、ミノサイクリンの組織濃度は、約２４時間後に約１．２μｇ／ｍＬ〜約１．９μｇ／ｍＬの間となり得る。

一部の実施形態において、血清濃度は、約０．１μｇ／ｍＬ未満であり得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、リファンピンであってよく、リファンピンの組織濃度は、約２時間後に約０．６μｇ／ｍＬ〜１．４μｇ／ｍＬの間、約６時間後に約１．９μｇ／ｍＬ〜約２．３μｇ／ｍＬの間、約２４時間後に約２．６μｇ／ｍＬ〜約４．２μｇ／ｍＬの間からなる群から選択され得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、リファンピンであってよく、リファンピンの組織濃度は、約２時間後に約０．６μｇ／ｍＬ〜１．４μｇ／ｍＬの間となり、前記リファンピンの組織濃度は、約６時間後に約１．９μｇ／ｍＬ〜約２．３μｇ／ｍＬの間となり、リファンピンの組織濃度は、約２４時間後に約２．６μｇ／ｍＬ〜約４．２μｇ／ｍＬの間となり得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、インプラント式経皮的医療デバイスの移植後少なくとも約２４時間の間、前記心血管のインプラント型電子デバイスの両側面において、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）に対する前記抗生物質の最小発育阻止濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）に等しい又はこれを超えるレベルを達成し得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、インプラント式経皮的医療デバイスの移植後少なくとも約４８時間の間、心血管のインプラント型電子デバイスの両側面において、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する前記抗生物質の最小発育阻止濃度に等しい又はこれを超えるレベルを達成し得る。

一部の実施形態において、組成物は、少なくとも１種の生体吸収性ポリマーを含み得る。組成物は、経時的に溶出され得る少なくとも１種の有効薬剤を含み得る。組成物は、留置型医療デバイスの少なくとも一部分を少なくとも部分的に覆っていてもよい。

一部の実施形態において、組成物は、パテ剤、ペースト剤、ゲル剤、フォーム剤、軟膏剤及びクリーム剤からなる群から選択される製剤であり得る。

一部の実施形態において、少なくとも１種の生体吸収性ポリマーの量は、重量で組成物の約３０％〜約８０％の範囲であり得る。

一部の実施形態において、少なくとも１種の生体吸収性ポリマーは、チロシン誘導ポリエステルアミドであり得る。

一部の実施形態において、インプラント式経皮的医療デバイスを取り囲む組織における感染を低下させる方法は、その周囲の組織に有効薬剤を経時的に溶出させるステップを包含し得る。有効薬剤は、組成物又は留置型医療デバイスの少なくとも一部分を少なくとも部分的に覆うデバイスから溶出され得る。

一部の実施形態において、インプラント式経皮的医療デバイスは、腹腔鏡の調整可能な胃バンドであり得る。

一部の実施形態において、有効薬剤は、抗菌剤、麻酔薬、凝血促進剤又は抗炎症剤であり得る。

一部の実施形態において、メッシュは、インプラント式経皮的デバイスを取り囲む組織からの組織内部成長（ｉｎ−ｇｒｏｗｔｈ）を妨げ得る。

一部の実施形態において、留置型医療デバイスは、動静脈シャント、左心室補助デバイス、組織拡張器、胃ラップバンド、脊髄刺激装置（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、髄腔内注入ポンプ、深部脳刺激装置、胃の電気刺激装置、仙骨神経刺激装置及び迷走神経刺激装置からなる群から選択され得る。

本発明の一部の実施形態でのメッシュ及びインプラント式経皮的デバイスを有するデバイスの概略図である。 本発明の一部の実施形態でのメッシュを有するデバイスにより少なくとも部分的に覆われたインプラント式経皮的デバイスを有する実験動物の解剖図である。 本発明の一部の実施形態でのメッシュデバイスのコーティングからの有効医薬品成分の放出プロファイルを描写する図である。

本発明は、ＬＡＧＢを包含するＴＭＤを少なくとも部分的に、覆う、接触する又は隣接して配置されるメッシュ又はゲルを対象にする。メッシュ又はゲルは、周囲の組織へと経時的に溶出される、抗菌剤等の少なくとも１種の有効医薬品成分（ＡＰＩ）をさらに含む。

本明細書において、用語「メッシュ」は、固体又は半固体材料で構成されたメッシュ、ポーチ、バッグ、覆い、シェル、スキン又はレセプタクルを意味する。

本明細書において、用語「ゲル」は、適所に留まるのに十分に粘性のある製剤又は組成物を意味する。

本明細書において、用語「経皮的医療デバイス」（「ＴＭＤ」）は、経皮的に日常的にアクセスされるあるいは経皮的構成要素を包含するいずれかの留置型医療デバイス（「ＩＭＤ」）を意味し、動静脈シャント、左心室補助デバイス、組織拡張器、胃ラップバンド、脊髄刺激装置、髄腔内注入ポンプ、深部脳刺激装置、胃の電気刺激装置、仙骨神経刺激装置及び迷走神経刺激装置を包含する。胃バンドは、Ａｌｌｅｒｇａｎ、Ｉｎｃ．から入手でき、ＬＡＰ−ＢＡＮＤ（登録商標）の商品名で販売されている。胃バンドは、Ｅｔｈｉｃｏｎ、Ｉｎｃ．からも入手でき、Ｒｅａｌｉｚｅ（登録商標）の商品名で販売されている。胃バンドは、Ｈｅｌｉｏｓｃｏｐｉｅ（フランス）からも入手でき、Ｍｉｄｂａｎｄ（フランス、ダルディリ）の商品名で販売されている。

本発明のメッシュ又はゲルは、静脈採取法（ｖｅｉｎ ｈａｒｖｅｓｔｉｎｇ）、回旋腱板修復術、頭蓋形成術又は開頭術等の技法と組み合わせて利用することができる。

例えば、静脈採取法は、冠動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ）において心胸外科医により用いられる技法である。採取された静脈／動脈は、心臓近くの閉塞した動脈のバイパスに用いられる。伏在静脈及び橈骨動脈は、用いられる最も一般的な血管である。深部感染では＜１％の間、表在感染では４〜５％の間の感染率について、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）が、とりわけ最も一般的な原因細菌であることが報告されている。セフロキシム、セファマンドール、セファゾリン及びバンコマイシン等のＩＶの予防的抗生物質は一般に用いられるが、部位特異的な抗生物質又はプロテーゼは、本静脈採取技法において用いられない。

同様に、感染率は、頭蓋形成術では約２〜約５％であり、開頭術では最大約８％である。

例えば、回旋腱板修復術は、腱を修復し骨に再び取り付けるために整形外科医により用いられる技法である。回旋腱板修復技法の種類は、関節鏡での修復術（ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｉｃ ｒｅｐａｉｒ）、ミニオープン（ｍｉｎｉ−ｏｐｅｎ）修復術及び開放手術（ｏｐｅｎ ｓｕｒｇｉｃａｌ）による修復術を包含し得る。表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、黄色ブドウ球菌及びアクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）等の細菌は、回旋腱板修復術における感染の原因となり得る。一次手順における感染率は、２％未満である。しかし、一次手順の失敗率は非常に高くなる可能性があり、改訂を必要とし、関連する感染率は、有意に約１０％よりも高くなる。

本発明のメッシュ又はゲルは、ＴＭＤと同時に移植しても、ＴＭＤの外科的移植の後に移植してもよい。例えば、メッシュは、ＬＡＧＢの外科的移植の前に、ＬＡＧＢのポートに固定されていてもよい。あるいは、例えば、ＬＡＧＢのポートを先ず移植し、続いてポートの少なくとも一部分の周囲にメッシュを移植しても、製剤／組成物を滴下注入してもよい。

[メッシュデバイス]
一部の実施形態において、メッシュは、耐久性のある又は生体吸収性材料で構成され、多孔性又は非多孔性であってよい。メッシュを構成する材料は、当業者に公知のものである。一部の実施形態において、メッシュは、グリコリド、カプロラクトン及びトリメチレンカーボネートの１つ又は複数種のターポリマー（ｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ）を含み得る。一部の実施形態において、メッシュは、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｉｃ）６−ヒドロキシカプロン酸及び１−３プロパンジオールのターポリマーを包含し得る。

メッシュは、いかなる形状又はサイズのものであってもよい。メッシュは、ＴＭＤ、ＩＭＤ又はＬＡＧＢの少なくとも一部分を、カプセルに包む、容器に入れる、取り囲む、覆う又は保持するよう成形され得る。一部の実施形態において、メッシュは、ＴＭＤ若しくはＬＡＧＢに隣接する、又はＴＭＤと感染に対し影響を受けやすい組織等の組織との間の領域における組織に固定される。例えば、メッシュは、表皮又は筋肉壁と、ＬＡＧＢのアクセスポートとの間に固定され得る。メッシュは、縫合、止め金、クリップ、接着剤又は当業者に公知のその他の取り付け方法により適所に保持される。

本発明によるメッシュは、編まれた、紐編された（ｂｒａｉｄｅｄ）、織られた又は不織のフィラメント又は繊維の構造を有する任意の織布又は布地であり、該フィラメント又は繊維は、布地又は布地状の材料を作り出すように組み合わされている。本発明での使用において、「メッシュ」は、ＴＭＤ又はＩＭＤを取り囲む、覆う、保持する又はカプセルに包むのに適したいずれかの多孔性のプロテーゼも包含する。

一部の実施形態において、メッシュは、約１５０〜約４５０Ｎの範囲のバースト負荷（ｂｕｒｓｔ ｌｏａｄ）を有し得る。一部の実施形態において、メッシュは、約２０〜約８０Ｎの範囲の破断強度（ｂｒｅａｋ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有し得る。一部の実施形態において、メッシュは、約４５〜約３００％の範囲の破断伸び（ｂｒｅａｋ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ）を有し得る。一部の実施形態において、メッシュは、約８０〜約３００ｇ／９０００ｍの範囲のフィラメントデニールを有し得る。一部の実施形態において、メッシュは、約３０〜約１５０ｇ／ｍ^２の範囲の面密度を有し得る。一部の実施形態において、メッシュは、約０．１４〜約０．５０ミリメートルの範囲の厚さを有し得る。

メッシュは、ポリマーコーティングを包含する１つ又は複数種のコーティングを有することができ、そのコーティングのうち少なくとも１種において少なくとも１種のＡＰＩを包含する。ＡＰＩは、例えば生体吸収性ポリマーと共に、メッシュの表面上にコーティングされていてもよいし、あるいはマトリクスに存在していてもよい。そのようなものとして、メッシュからのＡＰＩの放出は制御することができる。少なくとも単一のコーティングを有するメッシュは、外科的移植及び使用の際のメッシュの取り扱いの改善において有用であると考えられる。ＡＰＩを有するメッシュは、送達しようとするＡＰＩの量、ＡＰＩの種類及び所望の放出速度に応じて、単層又は多層でコーティングされ得る。各層は、同一又は異なるポリマー、同一又は異なるＡＰＩ、及び、同一又は異なる量のポリマー又はＡＰＩを含有することができる。例えば、第１のコーティング層は、ＡＰＩを含有し、一方、第２の層であるコーティング層が、ＡＰＩなし又はより低濃度のＡＰＩを含有することができる。

一部の実施形態において、本発明のメッシュ上のコーティングは、必要に応じて１つ又は複数種のＡＰＩを含有する生分解性ポリマー層から形成される。生分解性ポリマー又はポリマーコーティングを作製する方法は、本技術分野においてよく知られている。

本発明における使用に適したポリマー及び生分解性ポリマーとして、次のものが挙げられるがこれらに限定されない。

ポリ乳酸、ポリグリコール酸並びにこれらのコポリマー及び混合物、例えば、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ，）ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）及びポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリ（エチルグルタメート−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトンｃｏ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢＴ）及びポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）］、ポリ（オルトエステル）、チロシン誘導ポリアリーレート（ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅ）、チロシン誘導ポリカーボネート、チロシン誘導ポリイミノカーボネート、チロシン誘導ポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリサッカリド、例えば、ヒアルロン酸、キトサン及び再生セルロース、並びにゼラチン及びコラーゲン等のタンパク質、並びにこれらの混合物及びコポリマー、とりわけ、前述のいずれかのＰＥＧ誘導体又はブレンドも同様に挙げられるがこれらに限定されない。

一部の実施形態において、本発明の生分解性ポリマーは、適切な化学部分と共重合して、ポリアリーレート、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリホスホネート又は任意のその他のポリマーを形成するジフェノールモノマー単位を有する。

一部の実施形態において、生分解性ポリマーは、米国特許第４，９８０，４４９号；第５，０９９，０６０号；第５，２１６，１１５号；第５，３１７，０７７号；第５，５８７，５０７号；第５，６５８，９９５号；第５，６７０，６０２号；第６，０４８，５２１号；第６，１２０，４９１号；第６，３１９，４９２号；第６，４７５，４７７号；第６，６０２，４９７号；第６，８５２，３０８号；第７，０５６，４９３号；ＲＥ３７，１６０Ｅ；及びＲＥ３７，７９５Ｅに記載されているもの、並びに米国特許出願公開第２００２／０１５１６６８号；第２００３／０１３８４８８号；第２００３／０２１６３０７号；第２００４／０２５４３３４号；第２００５／０１６５２０３号に記載されているもの、並びにＰＣＴ国際公開第９９／５２９６２号；国際公開第０１／４９２４９号；国際公開第０１／４９３１１号；国際公開第０３／０９１３３７号に記載されているものを含む、チロシンベースのポリアリーレートである。これらの特許及び刊行物は、ポリアリーレート、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリチオカーボネート、ポリホスホネート及びポリエーテルを含む、チロシン誘導ジフェノールモノマー単位又は他のジフェノールモノマー単位を含有する他のポリマーも開示している。

同様に、前述の特許及び刊行物は、これらポリマーを作製するための方法を記載しているが、そのうちの一部の方法は、他の生分解性ポリマーの合成に適用することができる。最後に、前述の特許及び刊行物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むポリアルキレンオキシドとのブレンド及びコポリマーも記載している。このようなポリマーは全て、本発明における使用に企図されている。

前述のポリマーの代表的な構造は、開示により本願明細書の一部となされる上記の引用特許及び刊行物に提示されている。

本明細書において、ＤＴＥは、ジフェノールモノマーデスアミノチロシル−チロシンエチルエステルであり、ＤＴＢｎは、ジフェノールモノマーデスアミノチロシル−チロシンベンジルエステルであり、ＤＴは、その対応する遊離酸型、即ち、デスアミノチロシル−チロシンである。ＢＴＥは、ジフェノールモノマー４−ヒドロキシ安息香酸−チロシルエチルエステルであり、ＢＴは、その対応する遊離酸型、即ち、４−ヒドロキシ安息香酸−チロシンである。

Ｐ２２は、コハク酸エステル（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）を用いたＤＴＥの縮合によって生成されたポリアリーレートコポリマーである。Ｐ２２−１０、Ｐ２２−１５、Ｐ２２−２０、Ｐ２２−ｘｘ等は、（１）表示パーセンテージのＤＴ（即ち、１０、１５、２０及びｘｘ％ＤＴ等）を用いるＤＴＥ及びＤＴの混合物の、（２）コハク酸エステルとの縮合により生成されたコポリマーを表す。

追加的な好ましいポリアリーレートは、デスアミノチロシル−チロシン（ＤＴ）及びデスアミノチロシル−チロシルエステル（ＤＴエステル）のコポリマーであり、ここで、コポリマーは、約０．００１％ＤＴ〜約８０％ＤＴを含み、エステル部分は、最大１８個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキル、アルキルアリール又はアルキレンエーテル基であることができ、それらの任意の基は、場合によってその中にポリアルキレンオキシドを有し得る。同様に、ポリアリーレートの別の基は、デスアミノチロシル部分が４−ヒドロキシベンゾイル部分によって置き換えられている以外は前述のものと同一である。好ましいＤＴ又はＢＴの内容物は、約１％〜約３０％、約５％〜約３０％、約１０〜約３０％のＤＴ又はＢＴを有するコポリマーを包含する。好ましい二塩基酸（ポリアリーレートの形成において用いられる）は、コハク酸エステル、グルタレート（ｇｌｕｔａｒａｔｅ）及びグリコール酸を包含する。

本発明に有用な追加的な生分解性ポリマーは、２００５年１１月３日に出願された米国特許仮出願第６０／７３３，９８８号及び２００６年１１月３日に出願されたその対応するＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／４２９４４に開示されている生分解性、吸収性のポリアリーレート及びポリカーボネートである。これらのポリマーとして、ＢＴＥグルタレート、ＤＴＭグルタレート、ＤＴプロピルアミドグルタレート、ＤＴグリシンアミドグルタレート、ＢＴＥコハク酸エステル、ＢＴＭコハク酸エステル、ＢＴＥコハク酸エステルＰＥＧ、ＢＴＭコハク酸エステルＰＥＧ、ＤＴＭコハク酸エステルＰＥＧ、ＤＴＭコハク酸エステル、ＤＴ Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）コハク酸エステル、ＤＴグルコサミンコハク酸エステル、ＤＴグルコサミングルタレート、ＤＴ ＰＥＧエステルコハク酸エステル、ＤＴ ＰＥＧアミドコハク酸エステル、ＤＴ ＰＥＧエステルグルタレート、及びＤＴ ＰＥＧエステルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。

最も好ましいポリアリーレートは、ＤＴＥ−ＤＴコハク酸エステルファミリーのポリマー、例えば、約１、２、５、１０、１５、２０、２５、２７．５、３０、３５、４０％、４５％及び５０％ＤＴを含むがこれらに限定されず、０〜５０％、５〜５０％、５〜４０％、１〜３０％又は１０〜３０％ＤＴを有するＰ２２−ｘｘファミリーのポリマーである。

さらに、本発明において用いられるポリアリーレートポリマーは、米国特許仮出願第６０／７３３，９８８号に記載されている通り、分解過程を促進するために０．１〜９９．９％のＰＥＧの二塩基酸を有してよい。ポリアリーレート又は他の生分解性ポリマーとポリアリーレートとのブレンドも好ましい。

メッシュをポリマー及び／又はＡＰＩでコーティングする方法は、米国特許出願公開第２００８／０１３２９２２号に開示されており、その開示は本願明細書の一部となすものである。

図１は、本発明の一部の実施形態でのＴＭＤを少なくとも部分的に取り囲むメッシュを有するデバイスの例示的な概略図を描写する。図示されている通り、例示的なＴＭＤ又はＩＭＤ１００は、メッシュを有するデバイス１０２により少なくとも部分的に覆われていてもよい。例示的なＴＭＤ１００は、心血管のインプラント型電子デバイス、インプラント型注入デバイス、インプラント型非心臓パルス発生器、インプラント型生理モニタリングデバイス又は他の種類のＴＭＤのうち１つ又は複数を包含し得る。ＴＭＤ１００は、デバイス１０２の内側部分１０６からデバイス１０２を取り囲む周囲の環境１０８へと延在し得る１つ又は複数の構成要素１０４を包含し得る。例示的な構成要素１０４は、リード、アダプタ、延長部その他のうち１つ又は複数を包含し得る。例示的な外部環境は、身体組織を包含し得る。ＴＭＤ１００デバイスを取り囲むデバイス１０２のメッシュは、身体組織等の周囲の環境１０８が、成長してデバイス１０２の内側部分に入り込むのを妨げる障壁として機能し得る。これにより、組織がＴＭＤ１００と絡み合うのを妨げることができる。例えば、図２は、本発明の一部の実施形態でのメッシュを有するデバイスにより少なくとも部分的に覆われたインプラント式経皮的デバイス２００を有する実験動物の解剖図を描写する。図２に示す通り、ＴＭＤ２００に近接する周囲の組織２０２は、ＴＭＤ２００と絡み合っていない。

[ゲルデバイス]
一部の実施形態において、ゲル組成物又は製剤は、ＴＭＤ、ＩＭＤ又はＬＡＧＢの少なくとも一部分を少なくとも部分的に取り囲む又は覆う領域に適用される。他の実施形態において、ゲル組成物又は製剤は、ＴＭＤ、ＩＭＤ又はＬＡＧＢを取り囲む領域に隣接して適用される。製剤は、いかなる適切な材料から作製してもよく、一般に、ゲル剤、粘性流体、ペースト剤、パテ剤、クリーム剤、軟膏剤又はフォーム剤として製剤化される。製剤は、適所に留まって、経時的にＡＰＩを溶出させるのに十分な粘性がある。

一部の実施形態において、製剤又は組成物は、ポリマー材料（又は、インサイチュ―でポリマー、ゲル、ハイドロゲル又は粘性流体を生成するポリマー前駆体物質）及び少なくとも１種のＡＰＩを含む。他の実施形態において、製剤は、開示により本願明細書の一部となされる同時係属の米国特許出願第１２／７９１，５８６号明細書に記載されているように、チロシン誘導体のポリエステルアミド及び少なくとも１種のＡＰＩを含む。

一部の実施形態において、本発明の組成物は、チロシン誘導ポリエステルアミドと、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏグリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−ｃｏトリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）、ポリ（オキサ）エステル、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリ（エチルグルタメート−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトンｃｏブチルアクリレート、ポリヒドロキシ酪酸（ＰＨＢＴ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリデプシペプチド、ポリイミノカーボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）］、ポリ（オルトエステル）、チロシン誘導ポリカーボネート、チロシン誘導ポリイミノカーボネート、チロシン誘導ポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種の追加的なポリマーとを包含する。

本方法の一部の実施形態において、組成物は、バインダー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに包含する。特定の実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ４００である。本方法の他の実施形態において、組成物は、骨誘導剤（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）をさらに包含する。本方法の他の実施形態において、組成物は、骨伝導剤（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）をさらに包含する。

[有効医薬品成分]
本発明のメッシュ又はゲルは、ＡＰＩを経時的に溶出するよう設計される。

メッシュ又は組成物／製剤と適合するいかなるＡＰＩ（生物学的製剤を包含）を包含してもよい。係るＡＰＩ及び薬剤の用量は、本技術分野において公知のものであり、当業者であれば、本発明のメッシュにおけるコーティングに包含するための特定の薬物の量を容易に決定することができる。

本発明による使用に適したＡＰＩの例として、麻酔薬、抗生物質（抗菌薬）、抗炎症剤、凝血促進剤、線維症阻害剤、抗瘢痕化剤（ａｎｔｉ−ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ロイコトリエン阻害剤／アンタゴニスト、細胞増殖阻害剤等が挙げられる。本明細書において、ＡＰＩは、小分子であれ、タンパク質、核酸等の巨大分子であれ、あらゆる種類の治療剤を包含するよう用いられる。本発明のＡＰＩは、単独で又は組み合わせて用いることができる。

本発明のＡＰＩの薬学的に許容される任意の形態は、例えば、その遊離塩基又は薬学的に許容される塩若しくはそのエステルを、本発明において用いられてもよい。薬学的に許容される塩として、例えば、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬の例として、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、及びジクロフェナク；セレコキシブ；スリンダク；ジフルニサル；ピロキシカム；インドメタシン；エトドラク；メロキシカム；ｒ−フルルビプロフェン；メフェナム酸；ナブメトン；トルメチン、並びに前述のそれぞれのナトリウム塩；ケトロラクブロメタミン（ｂｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）；ケトロラクブロメタミントロメタミン；トリサルチル酸コリンマグネシウム；ロフェコキシブ；バルデコキシブ；ルミラコキシブ；エトリコキシブ；アスピリン；サリチル酸及びそのナトリウム塩；アルファ、ベータ、ガンマ−トコフェロール及びトコトリエノールのサリチル酸エステル（並びに全てのこれらのｄ、ｌ及びラセミ異性体）；並びにアセチルサリチル酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、エステルが挙げられるが、これらに限定されない。

麻酔薬の例として、リコダイン（ｌｉｃｏｄａｉｎｅ）、ブピバカイン及びメピバカインが挙げられるがこれらに限定されない。鎮痛剤、麻酔薬及び睡眠薬の更なる例として、アセトアミノフェン、クロニジン、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピンアンタゴニストのフルマゼニル、リドカイン、トラマドール、カルバマゼピン、メペリジン、ザレプロン、トリミプラミンマレイン酸塩、ブプレノルフィン、ナルブフィン、ペンタゾカイン（ｐｅｎｔａｚｏｃａｉｎ）、フェンタニル、プロポキシフェン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、レボルファノール及びヒドロコドンが挙げられるがこれらに限定されない。局所麻酔薬は、弱い抗菌特性を有し、急性疼痛及び感染症の予防において二重の役割を果たすことができる。

抗菌剤の例として、トリクロサン、クロルヘキシジン、リファンピン、ミノサイクリン（又は他のテトラサイクリン誘導体）、バンコマイシン、ゲンタマイシン、セファロスポリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、コーティングは、リファンピン及び別の抗菌剤を含有し、好ましくは、係る薬剤は、テトラサイクリン誘導体である。別の好ましい一実施形態において、コーティングは、セファロスポリン及び別の抗菌剤を含有する。好ましい組み合わせは、リファンピンとミノサイクリン、リファンピンとゲンタマイシン、及びリファンピンとミノサイクリンを包含する。

更なる抗菌剤として、アズトレオナム；セフォテタン及びその二ナトリウム塩；ロラカルベフ；セフォキシチン及びそのナトリウム塩；セファゾリン及びそのナトリウム塩；セファクロル；セフチブテン及びそのナトリウム塩；セフチゾキシム；セフチゾキシムナトリウム塩；セフォペラゾン及びそのナトリウム塩；セフロキシム及びそのナトリウム塩；セフロキシムアキセチル（ａｘｅｔｉｌ）；セフプロジル；セフタジジム；セフォタキシム及びそのナトリウム塩；セファドロキシル；セフタジジム及びそのナトリウム塩；セファレキシン；セファマンドールナフェート（ｎａｆａｔｅ）；セフェピム並びにその塩酸塩、硫酸塩及びリン酸塩；セフジニル及びそのナトリウム塩；セフトリアキソン及びそのナトリウム塩；セフィキシム及びそのナトリウム塩；セフポドキシムプロキセチル；メロペネム及びそのナトリウム塩；イミペネム及びそのナトリウム塩；シラスタチン及びそのナトリウム塩；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；ジリスロマイシン；エリスロマイシン並びにその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩、エチルコハク酸エステル及びそれらのステアリン酸塩の形態、クリンダマイシン；クリンダマイシン塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；リンコマイシン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩、トブラマイシン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；ストレプトマイシン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；バンコマイシン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；ネオマイシン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；アセチルスルフイソキサゾール；コリスチメタート及びそのナトリウム塩；キヌプリスチン；ダルホプリスチン；アモキシシリン；アンピシリン及びそのナトリウム塩；クラブラン酸及びそのナトリウム又はカリウム塩；ペニシリンＧ；ペニシリンＧベンザチン又はプロカイン塩；ペニシリンＧナトリウム又はカリウム塩；カルベニシリン及びその二ナトリウム又はインダニル二ナトリウム塩；ピペラシリン及びそのナトリウム塩；チカルシリン及びその二ナトリウム塩；スルバクタム及びそのナトリウム塩；モキシフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；レボフロキサシン；ノルフロキサシン；ガチフロキサシン；トロバフロキサシンメシル酸塩；アラトロフロキサシンメシル酸塩；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；デメクロサイクリン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；ドキシサイクリン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；ミノサイクリン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；テトラサイクリン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；オキシテトラサイクリン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；クロルテトラサイクリン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；メトロニダゾール；ダプソン；アトバコン；リファブチン；リネゾリド；ポリミキシンＢ及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；スルファセタミド及びそのナトリウム塩；並びにクラリスロマイシンが挙げられる。

抗真菌薬の例として、アンホテリシンＢ；ピリメタミン；フルシトシン；カスポファンギン酢酸塩；フルコナゾール；グリセオフルビン；テルビナフィン及びその塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩；ケトコナゾール；ミクロナゾール；クロトリマゾール；エコナゾール；シクロピロクス；ナフチフィン；並びにイトラコナゾールが挙げられる。

本発明のメッシュポーチ上のコーティングに取り込まれ得る他のＡＰＩとして、ケフレックス、アシクロビル、セフラジン、マルファレン（ｍａｌｐｈａｌｅｎ）、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プルンバギン、アトロピン、キニーネ、ジゴキシン、キニジン、生物活性ペプチド、セフラジン、セファロチン、シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、メルファラン、ペニシリンＶ、アスピリン、ニコチン酸、ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｍｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、クロラムブシル、パクリタキセル、シロリムス、シクロスポリン、５−フルオロウラシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

追加的なＡＰＩは、例えば、上皮増殖因子、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）などの、血管新生阻害剤として作用し又は細胞増殖を阻害するものを包含する。これらのＡＰＩは、エンドスタチン及びサリドマイド等の、抗増殖因子抗体（ニュートロフィリン（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎ）−１）、増殖因子受容体特異的阻害剤を包含する。有用なタンパク質の例として、上皮増殖因子等の細胞増殖阻害剤が挙げられる。

抗炎症性化合物の例として、酢酸アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔｉｖｅ）；テトラヒドロコルチゾール、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α、２１−ジオール−３，２０−ジオン及びその２１−アセテート塩；１１１−エピコルチゾール；１７α−ヒドロキシプロゲステロン；テトラヒドロコルテキソロン；コルチゾナ（ｃｏｒｔｉｓｏｎａ）；コルチゾンアセテート；ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンアセテート；フルドロコルチゾン；フルドロコルチゾンアセテート；フルドロコルチゾンホスフェート；プレドニゾン；プレドニゾロン；プレドニゾロンナトリウムホスフェート；メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロンアセテート；メチルプレドニゾロン、コハク酸エステルナトリウム；トリアムシノロン；トリアムシノロン−１６，２１−ジアセテート；トリアムシノロンアセトニド及びその−２１−アセテート、−２１−二ナトリウムホスフェート、及び−２１−ヘミコハク酸エステルの形態；トリアムシノロンベネトニド；トリアムシノロンヘキサセトニド；フルオシノロン及びフルオシノロンアセテート；デキサメタゾン及びその−２１−アセテート、−２１−（３，３−ジメチルブチレート）、−２１−ホスフェート二ナトリウム塩、−２１−ジエチルアミノアセテート、−２１−イソニコチネート、−２１−ジプロピオネート、及び−２１−パルミテートの形態；ベタメタゾン及びその−２１−アセテート、−２１−アダマントエート、−１７−ベンゾエート、−１７，２１−ジプロピオネート、−１７−バレレート、及び−２１−ホスフェート二ナトリウム塩；ベクロメタゾン；ベクロメタゾンジプロピオネート；ジフロラソン；ジフロラソンジアセテート；モメタゾンフロエート；及びアセタゾラミドが挙げられるが、これらに限定されない。

ロイコトリエン阻害剤／アンタゴニストの例として、アシタザノラスト、イラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト、ザフィルルカスト及びジレウトン等のロイコトリエン受容体アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のコーティングに取り込まれ得る別の有用な薬物は、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（「Ｍｅｓｎａ」）である。Ｍｅｓｎａは、乳房インプラント（ｂｒｅａｓｔ ｉｍｐｌａｎｔ）による被膜拘縮の動物研究において、筋線維芽細胞形成を減少させることが示されたことから［Ａｊｍａｌら（２００３）Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１１２：１４５５〜１４６１］、抗線維症剤として作用し得る。

凝血促進剤として、ゼオライト、トロンビン及び凝固因子濃縮物が挙げられるが、これらに限定されない。

一部の実施形態において、コーティング中に包含されるＡＰＩの量は、約０．３〜約２．８マイクログラム／ｃｍ^２の間の範囲である。他の実施形態において、コーティング中に包含されるＡＰＩの量は、約０．６〜約１．４マイクログラム／ｃｍ^２の間の範囲である。また他の実施形態において、コーティング中に包含されるＡＰＩの量は、約０．８５〜約１．２０マイクログラム／ｃｍ^２の間の範囲である。また更なる実施形態において、コーティング中に包含されるＡＰＩの量は、約０．９０〜約１．１０マイクログラム／ｃｍ^２の間の範囲である。

他の実施形態において、コーティング中に包含されるリファンピン及びミノサイクリンのそれぞれの量は、約０．６〜約１．４マイクログラム／ｃｍ^２の間の範囲である。また他の実施形態において、コーティング中に包含されるリファンピン及びミノサイクリンのそれぞれの量は、約０．８５〜約１．２０マイクログラム／ｃｍ^２の間の範囲である。また更なる実施形態において、コーティング中に包含されるリファンピン及びミノサイクリンのそれぞれの量は、約０．９０〜約１．１０マイクログラム／ｃｍ^２の間の範囲である。

一般に、コーティングは、１種又は複数のＡＰＩを経時的に放出するよう設計されている。一部の実施形態において、ＡＰＩは、ＴＭＤを取り囲む又は隣接する領域（例えば、デバイス「ポケット」内又は全次元で３インチ以内等）において経時的に溶出される。一部の実施形態において、ＡＰＩは、最大３０日間溶出され得る。一部の実施形態において、ＡＰＩの約４０％〜約１００％の間が、少なくとも約３０時間の期間にわたり放出される。他の実施形態において、ＡＰＩの６０％及び約１００％が、少なくとも約３０時間の期間にわたり放出される。他の実施形態において、ＡＰＩの約６５％〜約１００％の間が、少なくとも約３６時間の期間にわたり放出される。他の実施形態において、ＡＰＩの８０％及び約１００％が、少なくとも約３６時間の期間にわたり放出される。他の実施形態において、ＡＰＩの約６０％〜約１００％の間が、少なくとも約４８時間の期間にわたり放出される。他の実施形態において、ＡＰＩの８０％及び約１００％が、少なくとも約４８時間の期間にわたり放出される。他の実施形態において、ＡＰＩの約６０％〜約１００％の間が、少なくとも約６０時間の期間にわたり放出される。他の実施形態において、ＡＰＩの８０％及び約１００％が、少なくとも約６０時間の期間にわたり放出される。

また更なる実施形態において、ＡＰＩの約６０％以下が、約２４時間以内に放出される。尚更なる実施形態において、ＡＰＩの約９０％以下が、約６０時間後に放出される。一実施形態において、ＡＰＩの約５０％以下が、約１２時間以内に放出され；約４０％〜約９０％の間が、約１２〜約２４時間の間に放出され；約６０％〜約１００％の間が、約２４〜約３６時間の間に放出され；約６５％〜約１００％の間が、約３６〜約４８時間の間に放出され；約７０％〜約１００％の間が、約４８〜約６０時間の間に放出される。

一部の実施形態において、コーティングされたデバイスは、細菌のコロニー形成又は感染症の予防、治療又は緩和に用いることができる。一部の実施形態において、コーティングは、抗細菌剤（複数可）が経時的に溶出され得るように、抗菌剤（複数可）を含む。他の実施形態において、コーティングは、ミノサイクリン、リファンピン、又はミノサイクリン及びリファンピンの混合物を含む。他の実施形態において、抗菌剤は、少なくとも２４時間の期間にわたり溶出される。また更なる実施形態において、抗菌剤の累積放出は、２４時間にわたり少なくとも約３０％である。また更なる実施形態において、抗菌剤の累積放出は、２４時間にわたり少なくとも約４０％である。また他の実施形態において、抗菌剤の累積放出は、２４時間にわたり少なくとも約５０％である。また更なる実施形態において、抗菌剤の少なくとも約８０％が３日後に放出される。当然ながら、当業者に認識されている通り、これらの放出速度は、異なるポリマーコーティング組成物を選ぶことにより変動し得る。

一実施形態において、ゲル又はメッシュデバイスは、本明細書で列挙するＴＭＤ又はＩＭＤであるインプラント式医療デバイスの移植において用いられるように構成されていてよい。このような実施形態において、ゲル又はメッシュデバイスのコーティングは、ＴＭＤ又はＩＭＤに隣接する周囲の組織へと放出されて、ＴＭＤ又はＩＭＤの感染症を低下させ又は予防するように、構成された抗生物質の薬物動態プロファイルを包含する。コーティングから放出される抗生物質のこのような薬物動態プロファイルは、移植されたＴＭＤ又はＩＭＤに対して抗生物質の空間的及び時間的分布を定めることができ、このことは、インプラント式ＴＭＤ又はＩＭＤの臨床的な有効性及び安全性を決定し得る。一部の実施形態において、移植されたＴＭＤ又はＩＭＤに隣接して放出される抗生物質の薬物動態プロファイルは、ＴＭＤ又はＩＭＤ感染症予防法に対する最適な有効性及び安全性を達成できる。ＴＭＤ又はＩＭＤの感染症を予防し又は低下させるよう設計された、移植されたＴＭＤ又はＩＭＤから放出されるインビボでの抗生物質の薬物動態プロファイルは、いくつかの特徴によって特徴づけることができ、このような特徴として、例えば：（１）抗生物質の約７５％未満が、ＴＭＤ又はＩＭＤの移植後最初の約２４時間において、コーティングにより放出され得ること；（２）抗生物質の約８０％超が、ＴＭＤ又はＩＭＤの移植後最初の約４８時間において、コーティングにより放出され得ること；（３）抗生物質の約９５％超が、ＴＭＤ又はＩＭＤの移植後最初の７日間において、コーティングから放出され得ること；（４）抗生物質が、少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌの感度を有する検定により、ＴＭＤ又はＩＭＤの移植後約１時間、約２４時間及び約７２時間目での体循環において、検出不能となること；或いは（５）抗生物質が、ＴＭＤ又はＩＭＤの両側面上で、ＴＭＤ又はＩＭＤの移植後少なくとも４８時間、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗生物質の最小発育阻止濃度（「ＭＩＣ」）に等しい又はこれを超えるレベルを達成できることを挙げることができる。これらの実施形態において、いかなる抗生物質又は抗菌性の化合物（複数可）が用いられてもよい。特に好ましい実施形態において、抗生物質又は抗菌性の化合物は、リファンピン、ミノサイクリン及びこれらの混合物からなる群から選択される。

本発明のコーティングは、コーティングの総重量の約１％〜約５０％の間の１種又は複数のＡＰＩを含み得る。一部の実施形態において、本発明のコーティングは、コーティングの総重量の約５％〜約３０％の間の１種又は複数のＡＰＩを含み得る。他の実施形態において、本発明のコーティングは、コーティングの総重量の約６％〜約２５％の間の１種又は複数のＡＰＩを含み得る。

一部の実施形態において、ＡＰＩは、局所的に、例えば、ＴＭＤの全方向又は全次元において約３インチ以内、好ましくは、全方向において約２．５インチ以内、より好ましくは、全方向において約２インチ以内に溶出される。

当業者であれば、本発明のコーティングにおいて、前述の開示されたＡＰＩのいずれかを組み合わせて又は混合物において用いてよいことを認めるであろう。

＜実施例１＞
下に示す表１は、３種の製剤（製剤Ａ、製剤Ｂ及び製剤Ｃ）からのリファンピン及びミノサイクリンの累積放出を示す。ここで用いられたメッシュデバイスは、グリコール酸、６−ヒドロキシカプロン酸及び１−３プロパンジオールの完全吸収性のターポリマーを包含する。薬物の総重量は、リファンピンが約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、ミノサイクリンＨＣｌが約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。これは、約１日間に放出され得る最大の薬物を、経口１日用量の最大約１／１０に保つと考えられる。薬物が作用部位で局所的に送達されるため、この低用量は、製品が有効となるのに十分である。これによって、一般的な病原体の最小発育阻止濃度を超える高い組織濃度がもたらされる。一部の実施形態において、リファンピン及びミノサイクリンそれぞれの量は、約０．８５〜約１．２０マイクログラム／ｃｍ２を含む。

＜実施例２＞
下に示す表２は、チロシンポリアリーレート、リファンピン及びミノサイクリンの混合物を包含するコーティングを有するメッシュデバイスにおける、２種のロットのミノサイクリン及びリファンピンの組織及びポケット流体レベルを示す。さらに、チロシンポリアリーレート、リファンピン及びミノサイクリンの混合物を包含するコーティングを有するメッシュデバイスにおける、ミノサイクリン及びリファンピンの累積放出プロファイルを図３に示す。

＜実施例３＞
標準インビトロでの研究を行って、数種の病原性生物に対する効果を実証した。

[最小発育阻止濃度]
抗菌剤のＭＩＣの確立は、効果的な使用濃度を確立するプロセスにおける必要なステップである。抗生物質でのこの活性に関する承認された標準は、ＮＣＣＬＳによって公開されている。これらの標準は、主に、患者の隔離（ｉｓｏｌａｔｅ）での臨床状況において使用するためのものである。しかし、これらは、再現性があり妥当なＭＩＣの決定における最良の実施のための一致した方法論を表す。これらが基づく原則は、試験においてＭＩＣを決定するための正当な枠組みをもたらす。

材料：
ブロス希釈方法を用いて、所与の微生物分離菌株に対する抗菌剤のインビトロ活性を定量的に測定した。試験を行うため、種々の濃度の抗菌剤が加えられたブロスにより一連のチューブを調製した。次いで、チューブに被験生物の標準化懸濁液を接種した。インキュベーションの後、チューブを試験し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。

次の生物を用いた：アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ） Ａ ＴＣＣ １９６０６；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ） Ａ ＴＣＣ １４９９０；黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ ６５３８；メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ ３３５９１；大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ） ＡＴＣＣ ８７３９；スタフィロコッカス・キャピティス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｐｉｔｉｓ） ＡＴＣＣ ３５６６１；又はスタフィロコッカス・シュライフェリ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ） ＡＴＣＣ ４３８０８。
結果：

デバイスは、これら生物のそれぞれに対し効果的であると考えられている。

＜実施例４＞
メッシュ又はゲル（本明細書に記載されている）は、１又は複数種の抗菌剤、麻酔薬、凝血促進剤及び／又は抗炎症剤等が挙げられるがこれらに限定されない少なくとも１種のＡＰＩを、腹腔鏡の調整可能な胃バンド（ＬＡＧＢ）のデバイスの注入ポート（ガス注入ポート又はリザーバとしても知られている）に及び／又はその周囲の領域へと送達するよう設計される。先の研究は、感染がＬＡＧＢデバイスの注入ポートに関連することを実証する（Ｆａｃｅｋら、ＡＮＺ Ｊ Ｓｕｒｇ ８０（２０１０）５０６〜５０９）。デバイスは、ＬＡＧＢデバイスの注入ポート及び／又は別の部分へと、及び／又は隣接の組織へと固着されて、１つ又は複数種の抗菌剤、麻酔薬、凝血促進剤及び／又は抗炎症剤等が挙げられるがこれらに限定されない固定用量の少なくとも１種のＡＰＩを、注入ポートに及び／又はその周囲にある期間溶出するであろう。本デバイスの臨床目的は、放出される薬物により決定され、この臨床目的としては、鎮痛、感染低下、抗凝血及びＬＡＧＢデバイスの改善された宿主耐性（ｈｏｓｔ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）が挙げられる。

＜実施例５＞
抗菌剤を含むメッシュは、ＬＡＧＢの注入ポートに固着される。メッシュは、注入ポートを取り囲む組織へと抗菌剤を経時的に溶出する。

＜実施例６＞
抗菌剤を含むゲルは、ＬＡＧＢの注入ポートに隣接する領域に設置又は注入される。ゲルは、注入ポートを取り囲む組織へと抗菌剤を溶出させつつ、経時的に適所に留まるのに十分な粘性を有する。

参考文献：
Ｆａｂｒｙ、Ｈａｎｄｓ、Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ、「Ａ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｒｔ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｆｔｅｒ Ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃ Ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｂａｎｄｉｎｇ」、１２、２８５〜２８８。

Ｆａｃｅｋ、Ｍｉｃｈａｅｌ、「Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｅｐｓｉｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃ Ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｂａｎｄｉｎｇ」、ＡＮＺ Ｊ Ｓｕｒｇ、８０（２０１０）５０６〜５０９。

本明細書において特定の実施形態を参照することにより本発明を説明してきたが、これらの実施形態が、本発明の原理及び適用の単なる説明を目的としていることを理解されたい。従って、説明された目的の実施形態に対し多くの修正を行ってよいこと、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の構成を考案してよいことを理解されたい。

Claims (34)

1. 少なくとも１種の生体吸収性ポリマーコーティングを有するメッシュを含むデバイスであって、前記コーティングが、経時的に溶出される少なくとも１種の有効薬剤を含み、前記デバイスが、インプラント式経皮的医療デバイスの少なくとも一部分を少なくとも部分的に覆っている、デバイス。
2. 前記インプラント式経皮的医療デバイスが、留置型医療デバイスである、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記デバイスが、多孔性である、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記デバイスが、編まれた、紐編みされた、織られた又は不織の繊維から形成される、請求項１に記載のデバイス。
5. 前記メッシュが、少なくとも１種の生体吸収性ポリマーから形成される、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記少なくとも１種の生体吸収性ポリマーコーティングが、チロシン誘導ポリエステルアミドを含む、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記チロシン誘導ポリエステルアミドが、チロシン誘導ポリエステルアミドのＰ２２ファミリーのメンバーである、請求項６に記載のデバイス。
8. 前記チロシン誘導ポリエステルアミドのＰ２２ファミリーにおける遊離酸のパーセンテージが、約５％〜約４０％の範囲である、請求項７に記載のデバイス。
9. 前記チロシン誘導ポリエステルアミドのＰ２２ファミリーにおける遊離酸のパーセンテージが、約２７．５％である、請求項７に記載のデバイス。
10. 前記コーティングが、チロシン誘導ポリエステルアミドと、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）、ポリ（オキサ）エステル、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリエチルグルタメート−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトンｃｏ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢＴ）、ポリヒドロキシブチレート、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリデプシペプチド、ポリイミノカーボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）］、ポリ（オルトエステル）、チロシン誘導ポリカーボネート、チロシン誘導ポリイミノカーボネート、チロシン誘導ポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーとを含む、請求項１に記載のデバイス。
11. 前記有効薬剤が、抗菌剤、麻酔薬、凝血促進剤又は抗炎症剤である、請求項１に記載のデバイス。
12. 前記抗菌剤が、抗生物質、消毒薬及び殺菌剤からなる群から選択される、請求項１１に記載のデバイス。
13. 前記抗生物質が、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、リファンピン及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載のデバイス。
14. 前記抗生物質が、ミノサイクリン及びリファンピンの組み合わせを含む、請求項１３に記載のデバイス。
15. 前記有効薬剤が、約２４時間の期間にわたり前記コーティングから放出される、請求項１に記載のデバイス。
16. 前記有効薬剤が、約４８時間の期間にわたり前記コーティングから放出される、請求項１に記載のデバイス。
17. 前記有効薬剤が、約１２０時間の期間にわたり前記コーティングから放出される、請求項１に記載のデバイス。
18. 前記有効薬剤が、リファンピン、ミノサイクリン又はこれらの混合物であり、前記リファンピン、ミノサイクリン又はこれらの混合物の少なくとも約６０％が、約２４〜約３６時間以内に放出される、請求項１に記載のデバイス。
19. 前記有効薬剤がミノサイクリンであり、前記ミノサイクリンの組織濃度が、約２時間後に約０．６５μｇ／ｍＬ〜０．８μｇ／ｍＬの間、約６時間後に約２．５５μｇ／ｍＬ〜約２．７５μｇ／ｍＬの間、及び約２４時間後に約１．２μｇ／ｍＬ〜約１．９μｇ／ｍＬの間からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
20. 前記有効薬剤がミノサイクリンであり、前記ミノサイクリンの組織濃度が、約２時間後に約０．６５μｇ／ｍＬ〜約０．８μｇ／ｍＬの間であり、前記ミノサイクリンの前記組織濃度が、約６時間後に約２．５５μｇ／ｍＬ〜約２．７５μｇ／ｍＬの間であり、前記ミノサイクリンの前記組織濃度が、約２４時間後に約１．２μｇ／ｍＬ〜約１．９μｇ／ｍＬの間である、請求項１に記載のデバイス。
21. 血清濃度が約０．１μｇ／ｍＬ未満である、請求項２０に記載のデバイス。
22. 前記有効薬剤がリファンピンであり、前記リファンピンの組織濃度が、約２時間後に約０．６μｇ／ｍＬ〜１．４μｇ／ｍＬの間、約６時間後に約１．９μｇ／ｍＬ〜約２．３μｇ／ｍＬの間、及び約２４時間後に約２．６μｇ／ｍＬ〜約４．２μｇ／ｍＬの間からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
23. 前記有効薬剤がリファンピンであり、前記リファンピンの組織濃度が、約２時間後に約０．６μｇ／ｍＬ〜１．４μｇ／ｍＬの間であり、前記リファンピンの前記組織濃度が、約６時間後に約１．９μｇ／ｍＬ〜約２．３μｇ／ｍＬの間であり、前記リファンピンの前記組織濃度が、約２４時間後に約２．６μｇ／ｍＬ〜約４．２μｇ／ｍＬの間である、請求項１に記載のデバイス。
24. 前記有効薬剤が、前記インプラント式経皮的医療デバイスの移植後少なくとも約２４時間、前記心血管のインプラント型電子デバイスの両側面上で、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する前記抗生物質の最小発育阻止濃度に等しい又はこれを超えるレベルを達成する、請求項１に記載のデバイス。
25. 前記有効薬剤が、前記インプラント式経皮的医療デバイスの移植後少なくとも約４８時間、前記心血管のインプラント型電子デバイスの両側面上で、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する前記抗生物質の最小発育阻止濃度に等しい又はこれを超えるレベルを達成する、請求項１に記載のデバイス。
26. 少なくとも１種の生体吸収性ポリマーを含む組成物であって、経時的に溶出される少なくとも１種の有効薬剤を含み、前記組成物が、留置型医療デバイスの少なくとも一部分を少なくとも部分的に覆っている、組成物。
27. 前記組成物が、パテ剤、ペースト剤、ゲル剤、フォーム剤、軟膏剤及びクリーム剤からなる群から選択される製剤である、請求項２６に記載の組成物。
28. 前記少なくとも１種の生体吸収性ポリマーの量が、重量で前記組成物の約３０％〜約８０％の範囲である、請求項２６に記載の組成物。
29. 前記少なくとも１種の生体吸収性ポリマーが、チロシン誘導ポリエステルアミドである、請求項２６に記載の組成物。
30. インプラント式経皮的医療デバイスを取り囲む組織における感染を低下させる方法であり、
    その取り囲んでいる組織に有効薬剤を経時的に溶出させるステップであって、前記有効薬剤が、留置型医療デバイスの少なくとも一部分を少なくとも部分的に覆っている組成物又はデバイスから溶出されることを含む、方法。
31. 前記インプラント式経皮的医療デバイスが、腹腔鏡の調整可能な胃バンドである、請求項３０に記載の方法。
32. 前記有効薬剤が、抗菌剤、麻酔薬、凝血促進剤又は抗炎症剤である、請求項３０に記載の方法。
33. 前記メッシュが、前記インプラント式経皮的デバイスを取り囲む組織からの組織内部成長を妨げる、請求項１に記載のデバイス。
34. 前記留置型医療デバイスが、動静脈シャント、左心室補助デバイス、組織拡張器、胃ラップバンド、脊髄刺激装置、髄腔内注入ポンプ、深部脳刺激装置、胃の電気刺激装置、仙骨神経刺激装置及び迷走神経刺激装置からなる群から選択される、請求項２、２６又は３０のいずれか１項に記載のデバイス。