KR101712560B1 - 줄기 세포 또는 기타 생활성 물질이 혼입된 수술용 봉합사 - Google Patents

줄기 세포 또는 기타 생활성 물질이 혼입된 수술용 봉합사 Download PDF

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Abstract

생활성 분자, 줄기 세포 및 기타 전구 세포, 및 치료적 가치를 갖는 기타 작용제를 수술용 봉합사(surgical suture) 및 기타 조직 지지 장치 내에 고정화하기 위한 재료 및 방법이 본 명세서에 개시된다. 대략적으로는 생활성 물질의 봉합 구조물, 조직 지지체 및 의료 기기 내로의 통합 및 혼입에 관한 것으로서, 본 발명은 수술 및 기타 의료 과정을 수행하는 의료인들이 환자로부터 추출한 생활성 물질 (또는 그의 동종의 등가물)을 상처 또는 표적 수술 부위에 사용하고, 후속적으로 재도입시키는 신규한 시스템의 개발에 있어서 특히 유용하다.

Description

줄기 세포 또는 기타 생활성 물질이 혼입된 수술용 봉합사{Surgical sutures incorporated with stem cells or other bioactive materials}
본 출원은 2008년 6월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/075,122호(변호사 사건 번호(Attorney Docket No.): BST-002P), 2008년 8월 7일자로 출원된 미국 가출원 제61/086879호(변호사 사건 번호: BST-002P2), 및 2009년 3월 31일자로 출원된 미국 가출원 제61/165,055호(변호사 사건 번호: BST-002P3)의 우선권을 주장하며, 이들의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 의료 기기, 특히 수술용 봉합사(surgical suture) 및 조직 스캐폴드(tissue scaffold) 내로의 줄기 세포, 기타 생물학적 세포, 생활성 분자, 특히 성장 인자와 같은 생활성 물질, 및 치료적 가치를 갖는 기타 물질의 고정화, 및 환자에게, 보다 구체적으로는 그와 같은 물질을 필요로 하는 표적 조직 부위에 상기 물질의 제어된 전달을 제공하기 위한 상기 봉합사 및 스캐폴드의 용도에 관한 것이다. 의료 기기 구조물, 전구체, 키트 및 이들의 패키징 시스템(packaging system) 외에도, 본 발명은 상기 물질들을 제조하고 사용하는 방법을 제공하며, 특히 수술실 또는 다른 의료 과정 환경에서 의료 종사자가 환자로부터 추출된 생활성 물질 (예를 들면, 자가 이식 물질)을, 상처 또는 표적 수술 부위에 치료 구조물의 형태로 상기 이식 물질 (또는 그의 동종 등가물(allogenic equivalent))을 후속적으로 재도입함으로써 유익한 방법으로 사용할 수 있도록 하는 신규한 물질 및 방법을 포함한다.
수술용 봉합사는 광범위한 의료 과정에 있어서, 일반적으로, 이에 제한되는 것은 아니나, 상해 또는 수술에 의해 절제된 후에 피부, 내부 기관, 혈관 및 인체의 다른 모든 조직을 유지하기 위해 통상적으로 사용된다. 조직 접착제(tissue fastener)로 사용되는 것 외에도, 봉합사 및 기타 세장형(elongate)의 실-유사 의료 기기는 건 회복(tendon repair)에서와 같이, 표적 조직 부위에서 새로운 조직의 생장을 위한 또는 생장 중에 조직 스캐폴드 또는 구조 지지체로 사용될 수 있다.
봉합사는 개별 실-유사 물질로서 또는 바늘(needle)과 조합된 원 피스형 단위로서, 단일필라멘트에서 다중-필라멘트, 직조(woven) 및 편조(braided) 필라멘트에 이르기까지 다양한 형태로 사용가능하다. 이들은 셀룰로오스 (면, 리넨(linen)), 단백질-샐룰로오스 (실크), 가공된 콜라겐 (장선(cat gut)), 나일론, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 방향족 폴리아미드 ("아라미드"), 폴리테트라플루오르에틸렌, 강철, 구리, 은, 알루미늄, 다양한 합금 등과 같은, 다수의 사유 폴리머 및 합성물을 포함한 비-흡수성 물질에서부터, 글리콜산 및 락트산의 중합체 및 공중합체와 같은 생체흡수성(bioabsorbable) (또는 생분해성 또는 생부식성) 합성 물질까지, 다양한 생체적합성(biocompatible) 재료로 제조될 수 있다 1,2,3,4(1- Middleton 등, "Synthetic Biodegradable Polymers as Medical Devices", Medical Plastics and Biomaterials Magazine (March, 1998); 2- Shalaby, W 등, "Absorbable and biodegradable polymers", CRC Press, ISBN: 0849314844 (2003); 3- Kotwal VB 등, "Biodegradable polymers: Which, when and why?", Indian J Pharm Sci, 69(5): 616-625 (2007); 4- Williams 등에 의한, 미국 등록특허 제6,838,493호 (2005)). 후자-생체흡수성 재료-의 사용은, 봉합사를 제거하기 위한 추가적인 수술 과정 (및 그와 관련된 생물학적 파괴)에 대한 필요성을 회피하게 하므로 종종 바람직하다.
생체적합성인 것 외에, 바람직한 봉합사 재료는 우수한 인장 강도를 가지며, (매듭 또는 타래(knotting)와 같은) 말단의 종결 수단과 상용성이 있고(compatible), 및 바느질 중에 최소의 마찰 또는 마모(abrasion)로 조직을 통과할 수 있어야 한다. 또한, 봉합사가 유체 침투(seepage)가 문제될 수 있는 피부 또는 기타 장벽을 통과하는 경우, 감소된 흡상(wicking) 성질을 갖는 봉합사, 예를 들면 소수성 표면 성질을 갖는 봉합사가 바람직하다. 그러나 이러한 바람직한 취급 성질을 제외하고도, 필연적으로 면역계에 의해 "외래물질(foreign)"로 인지되는 물질인 봉합사는 또한 면역 반응을 유발하거나 감염을 촉진시키지 않는 것이 바람직하다. 그보다 더욱 바람직한 것은 능동적으로 염증 및 감염을 예방 또는 억제하며, 상처를 봉합할 뿐만 아니라 완전한 치유에 능동적으로 기여하는 봉합사이다. 예를 들면, 상처난 조직의 구조적 지지를 제공하는 것 외에, 조직 스캐폴드는 예를 들면 성장 인자 및 사이토카인과 같은 생활성 분자를 방출함으로써, 부착 및 침윤 세포와 상호작용하고 세포 성장 및 새로운 조직의 발달을 효과적으로 유도하는 것이 바람직하다 [본 명세서에 참조에 의해 포함되는, Tessmar, Joerg 등에 의한 "Matrices and Scaffolds for Protein Delivery in Tissue Engineering", Advanced Drug Delivery Reviews, 59 (4-5): 274-291 (May, 2007)을 참조한다].
기저 물질(base material) 및 특정한 구조물의 선택이 원하는 성질 모두를 제공하지 않는 경우, 항미생물성, 내마모성(tibologic properties), 생체적합성(biocompatibility properties) 및 조직 생장 또는 복구를 촉진하는 성질과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 부가적인 이익을 달성하는 물질로 봉합사를 코팅하는 것이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 특히 흥미로운 것은 봉합사 코팅 내에, 성장 인자와 같은 생활성 분자의 봉입이다. 예를 들면, 다양한 성장 인자 분자의 생분해성 매트릭스로 코팅된 봉합사의 사용은 적용 부위에서 조직 재생의 개선을 야기하는 것으로 나타났다 [Dines, Joshua 등, "Biologics in Shoulder Surgery: Suture Augmentation and Coating to Enhance Tendon Repair", Techniques in Orthopaedics: Biologics in Shoulder Surgery, vol. 22(1):20-25, (March 2007)]. 그러나, 합성적 생산에 의해 도입된 선택된 성장 인자들은 유용성을 갖는 것으로 입증된 반면, 이들은 생산하기에 고가이고 환자에서 유해 반응(adverse reaction)을 제공할 수 있다. 또한, 상기 성분들의 선택된 혼합물은 내인성 조직 및 체액과 연관된 요구되는 범위의 치료적 활성을 갖지 않을 수 있다.
내인성 물질(endogenous material)의 경우와 마찬가지로, 골수 및 지방 조직과 같은 이식편 물질(graft material), 및 성장 인자 및 줄기 세포 및 전구 세포와 같은 그로부터 분리된 특별한 성분들은, 봉합사 및 조직 스캐폴드와 관련하여 또한 유용성을 찾을 수 있다. 합성 물질과는 대조적으로, 메커니즘 및 양상(modality)이 종종 완전히 이해되지 않은, 내인성 조직, 세포 및 분자들의 이식체(transplant)는 조직 생장의 촉진에 있어서 공생적인 상승적 효과(symbiotic synergistic effect)를 야기하는 것으로 알려져 있다. 이식체 및 이식편 물질들은 의도된 수용자 (자가이식편) 또는 적합한 공여자 (동종이식편)로부터 얻을 수 있으며, 전자는 내재적인 생체적합성, 용이한 접근 및 이용가능성 및 비용 감소와 같은 여러가지 뚜렷한 이점들을 갖는다.
이식편 물질과 관련하여, 줄기 세포는 다양한 조직으로 분화하는 능력을 보유할 뿐만 아니라, 다른 세포의 분화, 특정한 조직 부위로의 세포 동원(recruitment) 및/또는 면역조절 시스템의 조절에 영향을 미치는 화학적 신호를 전달하여 다른 생물학적 과정을 촉발시키는 (및 그에 의해 신속한 치유를 촉진하고 부종 감소 및 반흔 조직(scar tissue) 생성 감소의 잠재적인 추가적 이점을 갖는) 능력을 보유하여, 특별한 관심의 대상이다.
당해 기술 분야가 그와 같은 치료 물질 및/또는 생활성 물질과 함께 제공되는 봉합사의 예 (예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, Brotz 등에 의한 미국 등록특허 제6,264,675호 및 Olmo 등에 의한 미국 특허공개공보 제2006/0047312호, Stopek 등에 의한 미국 특허공개공보 제2008/0171972호를 참조한다)를 풍부하게 보유한다고 하더라도, 본 분야의 기술은 일반적으로 표면 코팅(surface coating), 특히 봉합사의 표면에 항미생물 성질, 또는 흔히 재조합 기술에 의해 멸균 제조 환경에서 생성된 특이적 성장 인자와 같은 정해진 종류의 생활성 분자의 제한된 수를 제공하는, 표면 코팅에 집중되어 있다. 그러나, 이와 같은 사전제조된 합성적 코팅 시스템은, 관심 대상 코팅이 삽입 과정 중에 실질적으로 제거되거나 (예를 들면 인접한 조직과의 접촉을 통해 제거되거나(wiped) 또는 벗겨짐(stripped)) 또는 도입 후에 신속하게 분산되어, 생물학적 환경(biological environment)과 관련하여 흔히 실패한다. 충분한 농도 및 밀도의 생활성 물질 이 봉합 (및 그와 관련된 생활성 물질들)에 필요한 시간에 걸쳐 표적 부위에 유지되어 유익한 효과를 발현하는 경우는 거의 없다. 상기 효과는 봉합면(suture surface)에 과량의 생활성 물질을 제공함으로써 방지될 수 있다고 하더라도, 생활성 물질의 높은 국소 농도는 해로운 효과, 심지어 독성 효과를 야기할 수 있다. 또한, 특정 생활성 물질, 특히 천연 및 합성 성장 인자의 높은 제조 비용을 고려하면, 이는 비용 효율이 높은 해결책이 아니다.
전술한 단점들 외에, 사전제조된 코팅 시스템은 또한 의도된 수용자 (자가이식편) 또는 적합한 공여자 (동종이식편)로부터 추출된 이식체 및 이식편 물질과의 사용에 용이하게 적용될 수 없다. 이식편 물질의 전달을 위해 현재로서 이용가능한 대안은 관심대상 부위로의 상기 물질의 직접 주사, 또는 상기 물질을 삽입 전에 뼈 이식편(bone graft) 또는 뼈 이식편 대체물(substitute) 내로 주사하는 것을 일반적으로 포함한다; 그러나, 두 가지 경우 모두에서, 상기 물질을 관심대상 부위에 고정화하는 시스템은 통상적으로 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명은 줄기 세포 및/또는 치료제와 같은 관심대상 생활성 물질들을 수술용 접착제 및 조직 스캐폴드 (본 명세서에서 "봉합사(sutures)"로 총칭함) 내에 통합시킴으로써, 상기 물질들의 표적 조직 부위로의 제어된, 장기간의 전달에 대한 당해 기술분야의 요구를 다룬다. 본 발명은 그와 같은 생활성 분자들의 포획(capture) 및 전달을 제공할 뿐만 아니라, 의도된 수혜자 (즉, 자가 이식 물질) 또는 선택된 공여자 개체 (즉, 동종(allogenic), 동형(homologous) 또는 이형(heterologous) 이식 물질)로부터 추출된 조직 및 체액, 및 합성적으로 제조되거나 세포 배양물로부터 생산된 물질(재조합 이식 물질)의 사용을 촉진시키는 독특한 구성을 제공한다. 특히, 본 발명의 의료 기기 구조물, 전구체, 키트 및 패키징 시스템의 구체예는 하기를 포함하는, 종래 기술에 대한 고유의 가치있는 이점을 갖는다: (i) 환자로부터 추출된 생활성 물질은 (사전제조된(prefabricated) 상태로 원격에서 제조되는 것과는 반대로) 의료인에 의해 봉합사 구조물의 내부 코어(interior core) 내로 삽입될 수 있다; (ⅱ) 줄기 세포 및 전구 세포 및 기타 관심대상 세포들은 가치있는 다른 물질과 근접하고 필요한 투과성 및 생분해성을 구비한 외부 피복(sheath) 내에 관심 지점에 고정화될 수 있다; 및 (ⅲ) 생활성 물질들을 함유하는 생분해성 입자는, 상기 물질들이 조립된 봉합사의 전반적 유연성에 영향을 미치지 않으면서 고정화되는 방법에 의해 내부 코어 내에 혼입될 수 있다.
본 발명의 핵심은 방사상의 단면이 구조 및 기능에 의해 부분적으로 구별되는 2 이상의 동심원 영역을 포함하며, 상기에서 1 이상의 내부 영역은 부분적으로, 줄기 세포 또는 기타 생활성 작용제 또는 치료제를 포함하고, 상기 구조물은 목적하는 숙주 조직 내로 도입되기 전에 조립될 수 있는 것인, 수술용 봉합사 또는 세장형의 선형 또는 실-유사 조직 스캐폴드의 제공하는 것이다. 상기 두 영역은 공통 요소를 공유하거나 또는 완전히 별개의 조성물일 수 있다. 가장 간단한 구조물에서, 다공성 또는 생분해성 (또는 이들의 조합)을 갖는 중공 종방향 구조물(longitudinal structure) 또는 피복은 부분적으로 상기 줄기 세포 또는 치료 물질을 포함하는 종방향 내부 영역 또는 코어를 둘러싼다. 대안적으로, 상기 피복 및 코어는 공통적 구조 인자를 포함할 수 있고, 차별화 인자(differentiating factor)는 각각에 존재하는 생활성 물질의 성질 및 밀도일 수 있으며, 예를 들면 다공성 구조를 형성하는 직조 봉합사로서, 코어는 상기 공극들이 보다 높은 농도의 줄기세포를 함유하는 내측 동심원 영역을 포함하고, 피복은, 공극들이 장벽 물질(barrier material)을 포함하는 외부 동심원 영역을 포함하고, 여기서 상기 장벽 물질은 상기 영역 내의 줄기 세포의 농도를 저하시킴으로써 세포 또는 다른 치료 물질들의 코어로부터 주변 조직으로의 이동을 일정 기간 동안 감소시키도록 한다.
따라서, 외부 표면 및 내부 코어를 갖는 수술용 봉합사 또는 세장형의 선형 조직 스캐폴드로서, (i) 내부 코어는 하나 이상의 동심원 형태의 내측 영역(zone)으로 구성되며, 하나 이상의 상기 영역은 그를 통해 분산된, 생물학적 세포(biological cell) 또는 치료제와 같은 생활성 물질을 함유하고, (ⅱ) 외부 표면은 상기 생활성 물질의, 상기 내부 코어로부터 상기 외부 표면으로의 이동을 제어하기 위한, 상기 내부 코어에 대해 방사상으로 배열된 하나 이상의 동심원 형태의 외측 영역 또는 층으로 구성되는 것인 수술용 봉합사 또는 세장형의 선형 조직 스캐폴드를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
이하 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 상기 내부 코어는 이온 또는 공유 결합에서부터 흡착, 또는 흡수에서부터 격자화(entrapment), 얽힘(entanglement) 또는 동반이행(entrainment) 등 단순한 물리적 포획(physical capture)에 이르는, 임의의 적절한 방법을 사용하여 관심대상 생활성 물질을 비교적 고정화된 상태로 보유한다. 내부 코어는 다공성의 필라멘트 또는 직조 구조의 형태를 취할 수 있으며, 또는 대안적으로, 예를 들면 히드로겔, 에멀젼 또는 폼과 같은, 또는 대안적으로, 말려진(rolled) 또는 감겨진(coiled) 필름 층과 같은 보다 유동성 또는 점성이 있는 형태를 취할 수 있다. 상기 내부 코어는 배양 배지, 자가 또는 동종의 체액 및 특히 알부민 함유 배지와 같은, 생물학적 세포 생존 또는 증식에 도움을 주는 물질을 추가적으로 포함하거나 내포할 수 있다.
상기 외부 표면은 생활성 물질의 조기 제거 또는 이동, 또는 취급 중 코어의 이물질 또는 감염성 물질에 의한 오염을 억제하는 보호용 슬리브(sleeve)와 같이 거동한다. 외부 표면은 하나가 다른 하나 내로 또는 다른 하나 위로 움직이는 상대 운동(relative motion) (예를 들면, 슬라이딩, 스트레칭)을 통하여, 또는 대안적으로, 코어의 방사형 주위(radial periphery)에 싸여짐으로써, 또는 추가적인 구체예에서는, 코어에 액체 형태로 적용된 다음 상대적으로 고체인 상태로 전이됨으로써, 내부 코어의 길이에 걸쳐 배치될 수 있다. 외부 피복(sheath)은 내부 코어가 분배튜브(dispensing tube)로부터 끌어당겨짐에 따라 세포 또는 생활성 물질을 함유하는 봉합사 코어의 외부 상으로 압출되거나 코팅되는 필름으로 구성될 수 있다. 열가소성 프라스틱(thermal plastic), 용매-기반 코팅 및 중합 코팅은 이와 같은 방법에 있어서 특히 가치가 있다.
외부 피복은 또한 다공성의 편조 또는 직조 피복, 보호성 필름-유사 층, 또는 이들의 조합 형태를 취할 수 있다. 외부 표면은 (a) 봉합사가 표적 생물학적 환경 내의 제자리에 위치할 때까지 생활성 물질의 이탈을 방지하는 생분해성 성분; (b) 이동을 억제하기 위해 기저의 내부 코어의 공극(pore) 또는 간극(interstice)을 물리적으로 차단하는 입자성 물질; 또는 (c) 이들의 조합을 추가적으로 포함하거나 내포할 수 있다. 이는 유익한 성질을 제공할 수 있는 성분, 예를 들면 생체 조직에 대한 결합 친화성을 갖는 물질 (예를 들면, 피브린, 헤파린, 렉틴, 셀렉틴, 파지 전시 생성물(phage display product), 앱타머(aptamer) 또는 시아노아크릴레이트와 같은 생체적합성 접착제와 같은 조직 결합 모이어티); 항미생물제, 항생제, 혈액응고 방지제 등과 같은 치료제; 흡상방지용(anti-wicking) 소수성 물질; 점성의 윤활성 또는 접착성 물질; 지방산 및/또는 시알산(sialic acid) 모이어티를 추가적으로 포함 또는 내포할 수 있다.
본 발명은 특별한 생활성 물질에 제한되지 않지만, 본 발명은 줄기 세포, 전구 세포 및 분화된 세포와 같은 생물학적 세포 및 골수 및 결합 조직과 같은 자가, 동형 및 이형 이식 물질을 포함한 다양한 이식편 및 이식 물질의 수송 및 전달에 특히 적합하다.
본 발명의 추가적인 목적은, 생분해성 물질의 제2 층에 의하여 피복된(cover), 유연한 부속물 (pliable appurtenances) 예를 들면, 표면으로부터 돌출하는 짧은, 스파이크 또는 털-유사 (fur-like) 섬유의 제1 층을 포함하는 표면을 가진 수술용 봉합사 또는 조직스캐폴더로서, 상기 제1 층은 상기 부속물의 돌출하는 말단들을 상기 외부 표면에 결합시켜 초기에 상대적으로 매끄러운 외관(smooth profile)을 가진 상기 외부 표면을 제공하는 생분해성 물질의 제2 층에 의하여 피복되어 있고 상기 생분해성 물질은 생물학적 환경에서 분해되어 상기 돌출하는 말단들을 방출시켜 상대적으로 거친 외관(rough profile)을 가진 상기 외부 표면을 제공하는 것인 수술용 봉합사 또는 조직 스캐폴드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 하기로 구성된 본 발명의 봉합사 또는 스캐폴드 내로 조립될 수 있는 봉합사 전구체 구조물(suture precursor construct)를 제공하는 것이다: (i) 근위부(proximal portion) 및 원위부(distal portion)를 포함하며, 일정한 농도의 생활성 물질을 보유할 수 있는 고정된 길이의 내부 코어; 및 (ⅱ) 내부 코어의 근위부 근처에만 배치되어, 내부 코어의 원위부가 노출되어 있도록 되어 잇는 압축 상태의 직조 피복(woven sheath)으로서, 상기 직조 피복은 상기 내부 코어의 근위부 및 원위부 모두를 덮을 수 있는 신장된 상태로 전환되어 상기 생활성 물질이 상기 내부 코어 밖으로 이동하는 것을 억제할 수 있고, 또한 상기 직조 피복의 압축 상태 길이는 신장 상태 길이의 5 내지 90%, 보다 바람직하게는 10 내지 70%, 그보다 더욱 바람직하게는 10 내지 40% 인 것인 직조 피복. 상기한 바와 같이, 내부 코어는 직조, 편조 또는 분리된 복수의 필라멘트에서부터 말려진 또는 감겨진 필름 층, 다공성 단일필라멘트에 이르기까지 다수의 변형된 형태를 취할 수 있다.
또한 멸균가능한 패키지 중에, 선택적으로 하나 이상의 추가적 봉합 실(suture thread), 봉합 바늘(needle) 또는 기타 의료 기기와 조합된, 봉합사 전구체 구조물로 이루어진 수술용 봉합 키트(surgical suturing kit)를 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이며, 상기 패키지는 (i) 내부 코어의 노출된 부분 및 생활성 물질이 도입될 수 있는 주입 포트(infusion port)를 포함하는 봉합사 전구체 구조물의 원위부를 수용하는 저장고(reservoir)를 포함하는 제1 구획, (ⅱ) 하나 이상의 직조 피복 층(sheathing layer)을 포함하는 봉합사 전구체 구조물의 근위부를 수용하는 제2 구획; 및 (ⅲ) 상기 하나 이상의 봉합사, 봉합 바늘 또는 기타 의료 기기를 포함하는 선택적인 제3 구획을 포함한, 복수의 별개 구획들을 포함한다. 제1 구획은 저장고로부터 과량의 생활성 물질을 제거하기 위한 흡입 포트(aspiration port)를 추가적으로 포함할 수 있다. 제2 구획은 바람직하게, 하나 이상의 직조 피복 층을 압축 상태로 유지하기 위한 수단을 포함할 수 있으며, 제2 물질이 도입될 수 있는 제2 주입 포트를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 선택적인 제3 구획은 바람직하게는 상기 전구체 구조물의 근위 말단에 부착된 봉합 바늘을 수용한다. 사용시에는, 봉합사 또는 봉합사 전구체 구조물은 제1 및 제2 구획을 통하여 끌어당겨져 내부 코어 상으로 하나 이상의 직조 피복 층의 처분을 촉진하여, 상기 하나 이상의 직조 피복 층이 생활성 물질이 내부 코어 밖으로 이동하는 것을 제한하는 조립된 수술용 봉합사 또는 세장형 조직 스캐폴드 조립체를 생성한다. 상기 패키지는 상기 제1 및 제2 구획 사이에 이행 이음매(transition seam)를 추가적으로 포함할 수 있으며, 상기 이행 이음매는 노출된 내부 코어를 외부 피복 층으로끌어당기는 것을 촉진하는 수축된 변형 지점(constricted transformation point)을 포함한다. 내부 코어의 근위 말단 및 하나 이상의 직조 피복 층은 바람직하게는 상호 간에 및 통상적인 봉합 바늘의 몸체(shank) 말단에 연결되어 있고, 상기 내부 코어 및 하나 이상의 직조 피복 층의 원위 말단들은 각각, 상기 피복 층이 노출된 내부 코어에 걸쳐 완전히 신장되는 경우 짝지어 맞물리는 협응성 정지 성분(coordinating stop component)으로 형성될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 피복 층 원위 정지부는 상기 이행 이음매에 내장되어, 내부 코어가 상기 이행 이음매를 가로질러 상기 제2 구획으로 완전히 끌어당겨진 경우 상기 정지 성분들이 짝지어 맞물리고 두 원위 말단의 후속적인 상대 운동을 억제시키도록 할 수 있다.
협응성 정지 성분의 또다른 구체예에서, 피복 층의 원위 말단 또는 코어의 원위 말단은 권축될(crimped) 수 있거나 또는 각각 코어 또는 피복의 비장식된 원위 말단과 결합(engage)할 수 있는 디자인의 원위 정지 성분을 가질 수 있다.
전술된 키트의 바람직한 구체예에서, 상기 제1 및 제2 구획은 유압적으로(hydraulically) 격리되어 있다. 대안적 구체예에서, 이들은 유압 소통 상태에 있으며, 선택적으로 제2 구획 및 패키지 내의 봉합사 구조물의 근위 말단 사이에 배치되는 수축된 변형 지점을 포함한다.
대안적 구체예에서, 수술용 봉합 키트는 하나 이상의 봉합사, 봉합 바늘 또는 기타 의료 기기와 조합된, 멸균가능한 패키지 내에 수술용 봉합 전구체 구조물을 포함할 수 있으며, 상기 패키지는 (i) 저장고 및 생활성 물질이 도입될 수 있는 주입 포트를 포함하며, 상기 저장고는 외부 표면 및 내부 코어를 가지며, 교차직조(interwoven) 필라멘트 또는 다공성 단일필라멘트의 매트릭스로 구성된 전구체 구조물의 원위부를 변형된 상태로 보유하여, 교차직조 필라멘트 사이의 간극 또는 단일필라멘트의 공극은 상기 저장고 내로, 도입된 생활성 물질이 외부 표면을 가로질러 내부 코어 내로 이동하도록 하기에 충분한 제1 크기 및 형태인 것인 제1 구획; (ⅱ) 전구체의 근위부가 통과하여 수술용 봉합사를 형성하게 되는 변형 포트(transforming port)로서, 상기 포트는 상기 간극 또는 공극이 상기 생활성 물질의 내부 코어로부터 외부 표면을 가로지르는 이동을 제한하기에 충분한 제2 크기 및 형태를 취하도록 상기 간극 또는 공극을 유도하는 디자인인 것인 변형 포트; 및 (ⅲ) 하나 이상의 봉합사, 봉합 바늘 또는 기타 의료 기기를 포함하는 변형 포트와 인접한 선택적인 제2 구획을 포함하는 복수의 별개 구획을 갖는다.
또한 추가적인 대안적 구체예에서, 수술용 봉합 키트는 하나 이상의 봉합사, 봉합 바늘 또는 기타 의료 기기와 조합된, 멸균가능한 패키지 내의 수술용 봉합사 전구체 구조물을 포함할 수 있고, 상기 패키지는 복수의 별개 구획들을 가지며, 상기 구획을 통해 전구체 구조물이 연속적으로 끌어당겨질 수 있고, 상기 구획 내에서 전구체 구조물은 일련의 동심원상 층과 같은 조립된 봉합사 내로 혼입시키기 위하여 다른 물질들에 노출될 수 있다. 수술용 봉합사 전구체는 선택적으로 다공성 구조물을 포함할 수 있고, 상기 복수의 별개 구획들은 선택적으로, (i) 저장고 및 생활성 물질이 도입되어 봉합사 전구체의 공극과 상호작용하도록 하는 주입 포트를 포함하는 제1 구획; 및 (ⅱ) 장벽 물질(barrier material)을 포함하는 제2 구획, 또는 장벽 물질을 전구체와 접촉하도록 도입함으로써 제1 구획에서 제2 구획으로 끌어당겨진 전구체가 생성된 봉합사 구조물 내에서 상기 장벽 물질이 생활성 물질을 도포(overlay)하도록 장벽 물질을 도입하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
의료 기기 구조물, 전구체, 키트 및 패키징 시스템 외에, 교차직조 필라멘트 또는 다공성 단일필라멘트로 구성된 외부 표면 및 내부 코어를 가지며, 상기에서 생물학적 세포 또는 치료제와 같은 일정 농도의 생활성 물질은 상기 내부 코어 전체에 걸쳐 분산되는 것인 수술용 봉합사 (또는 세장형의 선형 및/또는 실-유사 조직 스캐폴드)를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 (a) 종방향(longitudinal) 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 매트릭스를 압축 또는 조작함으로써, 교차직조 필라멘트 사이의 간극 또는 단일필라멘트의 공극을, 상기 생활성 물질이 주변 매질로부터 외부 표면을 가로질러 내부 코어 내로 이동할 수 있도록 하기에 충분한 제1 크기 및 형태로 변형시키는 단계; 및 (b) 종방향 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 생활성 물질-함유 매트릭스를 조작함으로써, 상기 간극 또는 공극을 내부 코어로부터 외부 표면을 가로지르는 상기 생활성 물질의 이동을 제한하기에 충분한 제2 크기 및 형태로 수축시키는 단계를 포함하는 것인, 수술용 봉합사의 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가적인 목적이다.
본 방법과 관련하여, 상기 외부 표면은 선택적으로 다공성 피복을 포함하여, 단계 (b)의 조작이 종방향 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 피복을 변형시켜 피복층의 공극 개구부(pore opening)의 최소한 1 크기(dimension)를 감소시키고 그에 의해 상기 공극 개구부를 잠재적으로 통과할 수 있는 입자의 크기를 감소시키는 단계를 포함하도록 할 수 있다. 대안적으로, 단계 (b)의 조작은 코어 내의 생활성 물질의 이동을 방해하는 방법으로 그 안에 포함된 코어 근처의 피복 층을 수축시키기 위해, 종방향 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 피복을 변형시키는 단계를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 생활성 물질은 제1 크기 및 형태를 갖는 공극을 통과할 수 있으나, 제2 크기 및 형태를 갖는 공극은 통과할 수 없는 크기의 입자를 포함한다
또한 직조 또는 필름 구조물의 외부 표면 및 다중 필라멘트 또는 다공성 단일필라멘트로 구성된 내부 코어를 가지며, 상기에서 생물학적 세포 및 치료제와 같은 일정 농도의 생활성 물질은 내부 코어 전체에 걸쳐 분산되는 것인 수술용 봉합사 또는 조직 스캐폴드를 제조하는 방법으로써, 상기 방법은 (a) 주변 피복을 갖지 않는, 내부 코어의 노출된 구간(section)을 제공하는 단계; (b) 상기 노출 구간을 생활성 물질을 함유하는 매질과 접촉시킴으로써, 상기 생활성 물질인 코어 섬유 사이에 또는 상기 코어의 공극들 내에 유입되도록 하는 단계; 및 (b) 코어 내에 생활성 물질이 존재하는 상태로 상기 코어가 피복으로 둘러싸이도록 상기 코어 또는 피복을 조작하는 단계를 포함하는 것인, 제조 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가적인 목적이다.
또한 의료 기기의 일부에 표적 작용제(target agent)를 적용시키고, 후속적으로 상기 일부를 추가적인 작용제 또는 물질로 코팅 또는 도포(cover)하여 코팅된 표적 작용제-함유 의료 기기를 생산하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 추가적인 목적이며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
- 의료 기기 또는 그의 일부를 수용하는 저장고, 상기 하나 이상의 표적 작용제를 상기 저장고 내에 멸균 도입(sterile introduction)할 수 있도록 구성된 하나 이상의 주입 포트, 및 하나 이상의 표적 작용제를 멸균 방출할 수 있도록 구성된 하나 이상의 흡입 포트로서, 상기 주입 포트 및 흡입 포트는 선택적으로 공동 포트일 수 있는 것을 포함하는 멸균 패키지(sterile package)를 제공하는 단계
- 선택적으로, 표적 작용제와 의료 기기의 결합을 촉진하는 결합제(binding agent)를 상기 하나 이상의 주입 포트를 통해 상기 저장고 내에 도입시키고, 및 선택적으로, 과량의 결합제를 상기 하나 이상의 흡입 포트를 통해 상기 저장고로부터 방출시키는 단계;
- 상기 하나 이상의 주입 포트를 통해 표적 작용제를 저장고로 도입시키고, 상기 의료 기기가 상기 표적 작용제와 결합하거나, 상기 표적 작용제를 흡수하거나, 흡착하거나 또는 고정화하도록 하는 단계;
- 잔여 표적 작용제를 상기 하나 이상의 흡입 포트를 통해 상기 저장고로부터 방출시키는 단계;
- 선택적으로, 과량의 표적 작용제의 희석 및 제거를 촉진하기 위해 상기 저장고에 플러싱 물질(flushing material)을 도입시키고, 후속적으로 상기 플러싱 물질을 상기 하나 이상의 흡입 포트를 통해 상기 저장고로부터 방출시키는 단계; 및
- 하나 이상의 추가적인 표적 작용제 또는 코팅 분자를 상기 하나 이상의 주입 포트를 통해 상기 저장고 내에 도입시키고, 상기 의료 기기가 상기 추가적 표적 작용제 또는 코팅 물질과 결합하거나, 그를 흡수하거나, 흡착하거나 또는 고정화할 수 있도록 하는 단계.
또한 의료 기기를 복수의 표적 작용제 또는 물질에 연속적으로 노출시키는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
- 2 이상의 별개의 구획 또는 영역을 포함하는 멸균 패키지를 제공하는 단계로서, 제1 구획은 의료 기기 또는 그의 일부를 수용하고, 상기 하나 이상의 표적 작용제를 상기 구획 내에 멸균 도입시킬 수 있도록 구성된 하나 이상의 주입 포트를 포함하는 것인 단계:
- 표적 작용제를 상기 하나 이상의 주입 포트를 통해 상기 제1 구획에 도입시키고, 상기 의료 기기가 상기 표적 작용제와 결합하거나, 상기 표적 작용제를 흡수하거나, 흡착하거나 또는 고정화하도록 하는 단계; 및
- 표적 작용제-함유 의료 기기를 제2 구획으로 끌어당기고, 상기 기기를 하나 이상의 추가적인 표적 작용제 또는 코팅 분자에 노출시키는 단계.
본 발명의 하나 이상의 양태가 특정한 목적을 충족시킬 수 있으며, 하나 이상의 다른 양태는 다른 특정한 목적을 충족시킬 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 각각의 목적은 그의 모든 양태에 있어서, 본 발명의 모든 양태에 대등하게 적용되지 않을 수 있다. 그와 같이, 전술된 및 후속적으로 제시되는 목적은 본 발명의 어느 한 양태와 관련된 변형(alternative)에 있어 고려될 수 있다. 본 발명의 여러 목적 및 특징은 후술되는 상세한 설명을 그에 수반된 도면 및 실시예와 연관시켜 읽는 경우 보다 명백해질 것이다. 그러나, 하기의 발명의 요약 및 후술되는 상세한 설명은 모두 바람직한 구체예이며, 본 발명 또는 발명의 다른 대안적 구체예들을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 발명은 다수의 특정한 구체예를 참조하여 본 명세서에서 설명되지만, 상기 설명은 본 발명의 예시이며 본 발명을 제한하는 것으로 구성되지 않는다. 첨부된 청구범위에 의해 설명된 본 발명의 사상(spirit) 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변형 및 적용이 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 다른 목적, 특징, 유용성 및 이점은 이러한 요약 및 후술되는 특정한 구체예들로부터 분명할 것이며, 당업자에게 용이하게 분명할 것이다. 이와 같은 목적, 특징, 유용성 및 이점들은 수반되는 실시예, 데이터, 도면 및 그로부터 유도될 수 있는 모든 합리적인 추론과 결합하여, 단독으로 또는 본 명세서에 포함된 참고문헌을 고려함으로써 상기로부터 분명하게 이해될 것이다.
본 발명의 다양한 양태 및 적용은 후술되는 도면의 간단한 설명 및 본 발명 및 그의 바람직한 구체예의 상세한 설명을 고려함으로써, 숙련된 기술자에게 명확해질 것이다:
도 1 은 본 발명의 수술용 봉합사의 제조에 사용하기에 적합한 직조 물질 (10)의 예시적 실시예를 도시하며, 상기에서 교차직조 필라멘트 (12)는 상응하는 필라멘트간 공극(interstitial pore) 또는 간극(interstice) (14)을 정의한다. 상기 물질은 그 위에 배치된 상응하는 비극성 필름 (16)을 포함하는 상태 (우측) 및 포함하지 않는 상태 (좌측)로 도시된다. 필름은 상기 직조 물질의 간극을 차단하는 장벽으로서 작용한다.
도 2 는 통상적인 필라멘트 (12) 및 신속히 분해가능한 필라멘트 (22)의 직조물(weave)로부터 형성된, 본 발명의 수술용 봉합사의 제조에 사용하기에 적합한 직조 물질 (20)의 예시적 실시예를 도시한다. 도 1에서와 같이, 교차직조 필라멘트는 복수의 공극 및 간극 (14, 24)을 정의한다. 도면의 좌측은 신속히 분해가능한 필라멘트가 보존된 상태인 직조 물질을 도시한다. 상기 도면의 우측은 상기 신속히 분해가능한 필라멘트가 분산(분해, 용해 등)된 후의 직조 물질을 도시한다. 필라멘트 일부의 분해는 직조물의 이완 및 상응하는 간극 (24)의 확장을 야기한다.
도 3 은 다수의 공극 또는 간극 (14)을 정의하는 복수의 교차직조 필라멘트 (12)로 형성된, 본 발명의 수술용 봉합사의 제조에 사용하기에 적합한 직조 물질 (30)의 예시적 실시예를 도시한다. 도 3A는 압축된 "열린(open)" 상태에 있는 물질을 도시한다. 도 3B는 도 3A의 물질의 공극의 도면으로, 관심대상 물질 (35)이 투과하거나 가로지를 수 있는 "열린" 구조를 갖는다. 도 3C는 신장된 "닫힌(closed)" 상태에 있는 물질을 도시한다. 도 3D는 수축된 비투과성 공극을 갖는, 도 3C의 물질의 공극에 대한 도면이다.
도 4 는 본 발명의 수술용 봉합사의 제조에 사용하기에 적합한 직조 물질 (40)의 예시적 실시예의 사진으로, 압축 상태 (좌측, 44)에서 신장 상태 (우측, 46)로의 전이 중에 있는 피복이 도시된다.
도 5 는 본 발명의 수술용 봉합사의 제조에 사용하기에 적합한 전구체 구조물 (50)의 예시적 실시예의 사진으로, 상기 구조물은 다중필라멘트 내부 코어 (52) 및 확장가능한 외부 피복 (51)으로 이루어진다. 좌측은 생활성 물질에 대한 최적의 노출을 위한 초기의 펼쳐진 배향(splayed orientation) 상태에 있는 다중필라멘트 코어를 도시한다; 우측은 완성된 봉합사 구조물로서, 상기 구조물에서 관심대상 생활성 물질을 함유하는 다중필라멘트 코어 상에 피복이 배치되어 있다.
도 6 은 본 발명의 수술용 봉합사의 제조에 사용하기에 적합한 전구체 구조물의 대안적 실시예 (60)를 도시하며, 상기 구조물은 필름 또는 테이프-유사 코어 (62) 및 확장가능한 외부 피복 (61)으로 구성된다. 외부 피복의 길이(L) 안으로 및/또는 상기 길이를 통하여 끌어당겨지거나 모아져 (중간 부분) 상기 피복 내에 포함되는 말려지거나(rolled) 주름지거나(pleated) 찌그러진(crushed) 구조 (우측, 62B)를 생성함에 따라, 필름-유사 코어는 생체 물질에의 최적의 노출을 위해 디자인된 펼쳐진(unrolled) 구조(좌측, 62A)로부터의 전이 상태에서 도시되어 있다.
도 7 은 조립-전(pre-assembled) 상태 (도 7a) 및 조립된 상태 (도 7b)의, 본 발명의 수술용 봉합사 (70)의 제조에 사용하기에 적합한 전구체 구조물의 예시적 실시예(70)의 측면도를 도시한다. 도 7a는 통상적인 봉합 바늘 (73)과 연결된 조립-전 봉합사 (70)을 도시하며, 상기 봉합사는 생활성 물질의 포획을 촉진하는 노출된 및/또는 펼쳐진 구조의, 압축된 외부 피복 (71) 및 다중필라멘트 내부 코어 (72)로 구성된다. 피복 근위 말단 (75)은 봉합 바늘에 부착 또는 조립되며, 피복 (74) 및 코어 (76)의 원위 말단은 짝지워지는 정지 요소(mating stop element) (77, 78)를 구비한다. 도 7b는 조립된 봉합사 (70) 및 봉합 바늘(73) 조합을 도시하며, 여기서 외부 피복 (71)은 신장되어 다중필라멘트 코어(표시되지 않음)를 덮으며, 봉합사 코어 및 그 내부에 보유된 생활성 물질을 보호한다. 이러한 조립 상태에서, 짝지워지는 정지 요소 (77, 78)는 맞물리거나(snap) 또는 잠금식으로 결착되어(lockingly engage) 피복 및 코어 간의 상대 운동을 방지한다.
도 8 은 도 6 또는 7에 표시된 전구체 봉합사/봉합바늘 구조물로부터 본 발명의 수술용 봉합사를 조립하는데 사용하기에 적합한, 다중-영역 패키지 시스템(multi-zoned package system)에 대한 예시적 실시예 (80)의 평면도를 도시한다. 상기 패키지의 제1 영역 (81)은 신장성 주머니(extensible pouch) 또는 단단한 저장고 (표시되지 않음)의 형태를 취하며, 조립-전 봉합사 (70)의 노출된 다중필라멘트 코어 (72)를 수용하고, 생활성 물질의 도입을 위한 하나 이상의 탄성중합체성 (elastomeric) 및/또는 재밀봉가능한(resealable) 주입 포트 (82)를 구비한다. 상기 패키지의 제2 영역 (83)은 외부 피복 (71)을 압축된 상태로 보유한다. 패키지의 외부, 또는 대안적으로, 선택적인 제3 영역 (표시되지 않음)에, 통상적인 봉합 바늘 (73) 또는 유사 기구가 수용되며, 상기 봉합 바늘은 봉합사 피복의 근위 말단 (75)에 부착되거나 조립된다. 제1 영역 및 제2 영역 사이에 배치되는 유압식 실(hydraulic seal) (84)은 생활성 물질의 제1 영역 밖으로의 유출을 방해한다. 봉합 바늘 및 압축된 봉합사 피복 사이에 배치된 병목 구간(pinchpoint) (85)은 적절한 조작 압력이 적용될 때까지 봉합사 피복의 신장을 억제시킨다.
도 9 는 도 6 또는 7에 표시된 것과 같은 전구체 봉합사/봉합바늘 구조물로부터 본 발명의 수술용 봉합사를 조립하는데 사용하기에 적합한, 대안적 다중-영역 패키지 시스템 (90)의 평면도 (도 9A) 및 측면도 (도 9B)를 도시한다. 패키지의 제1 영역 (91)은, 신장성 주머니 (표시되지 않음) 또는 견고한 저장고 (표시됨)의 형태를 취하며, 바람직하게는 감겨진(coiled) 또는 방해되지 않은 구조(unencumbered configuration)로서 노출된 다중필라멘트 코어 (72) 및 조립-전 봉합사 (70)의 원위 정지부(distal stop) (78)를 수용한다. 이러한 제1 영역은 생활성 물질의 도입을 위한 하나 이상의 재밀봉가능한 주입 포트 및 과량의 생활성 물질을 제거하기 위한 하나 이상의 선택적인 흡입 포트(표시되지 않음)를 구비한다. 제2 영역 (93)은 압축 상태로 외부 피복(71)을 보유한다. 또한 상기 제2 영역, 또는 대안적으로 패키지의 외부 또는 선택적인 제3 영역에는 통상의 봉합 바늘 (73) 또는 유사 기구가 위치하며, 상기 봉합 바늘은 봉합사 피복의 근위 말단 (75)에 부착 또는 조립된다. 제1 및 제2 영역은 실링 막(sealing membrane) (94)에 의해 분리되며, 상기 막을 통해 다중필라멘트 코어가 끌어당겨지거나(drawn) 당겨질(pulled) 수 있다. 외부 피복 원위 정지부 (77)는 바람직하게는 상기 실링 막에 인접한다. 상기 피복 원위 정지부는 패키지 내에 있는 동안에는 손가락 사이에 집고, 바늘이 뽑아지고 봉합사 피복이 신장되어 짝지워지는 정지 요소 (77, 78)가 맞물리거나 또는 잠금식으로 결착되어 피복과 코어 간의 상대 운동을 방지할 때까지 상기 코어를 그 안에 끌어당기거나 당기는 동안 유지될 수 있다.
도 10 은 통상의 봉합사/봉합바늘 구조물로부터 본 발명의 수술용 봉합사를 조립하는데 사용하기에 적합한 패키지 시스템 (100)의 또다른 예시적 실시예에 대한 평면도를 도시한다. 제1 패키지 영역 (101)은 바람직하게는 치료 물질을 함유하도록(imbued) 된 봉합사의 원위 말단을 수용하는 저장고의 형태를 갖는다. 봉합사는 제1 영역 내에서, 바람직하게는 감겨진 또는 방해되지 않은 구조로 전개된다. 이러한 제1 영역은 생활성 물질의 도입을 위한 하나 이상의 재밀봉가능한 주입 포트 (102)를 구비한다. 선택적으로, 상기 영역 또는 다른 영역들은 또한 과량의 생활성 물질을 제거하거나 또는 플러싱제 (표시되지 않음)를 도입시키기 위한 흡입 포트를 포함할 수 있거나, 또는 주입 포트가 상기 목적을 부가적으로 수행하도록 구성될 수 있다. 제1 유압식 실 (103)은 제1 영역을 제2 영역으로부터 분리시킨다 (104). 제2 영역은 또한 추가적 표적 작용제, 특히 실링 제(sealing agent)의 도입을 위한 하나 이상의 재밀봉가능한 주입 포트 (105) 를 구비하여, 본 발명과 관련하여 생활성 물질을 코어 내에 유지시키는 것을 보조하는 피복 층을 형성하는 방법으로 상기 봉합사 표면을 추가적인 물질 층으로 도포한다. 제2 유압식 실 (106)은 제2 영역을, 봉합사의 근위 말단 (155)에 조립된 통상의 봉합 바늘 (153) 또는 유사 기구를 보유하는 제3 영역 (107)으로부터 분리시킨다. 제3 영역은 선택적으로, 패키지의 열림(opening) 및 봉합 바늘의 제거를 촉진하는 하나 이상의 파열성 접합부(frangible seam) (108)를 구비한다. 사용시에는, 상기 바늘을 잡고 패키지에서 끌어당겨서, 봉합사 피복을 제2 영역으로부터 제3 영역, 패키지 외부로 끌어당기고, 그에 따라 순차적으로 내부 코어를 제1 영역으로부터 제2 및 제3 영역으로, 및 패키지 밖으로 끌어당겨 조립된 봉합사 및 봉합바늘 조합물 (표시되지 않음)을 생성하며, 상기에서 외부 피복은 하나 이상의 코팅 층을 포함하고, 생활성 물질-함유 내부 코어를 덮으며, 그에 의해 봉합사 코어 및 그 내부에 보유된 생활성 물질을 보호한다.
도 11 은 봉합사/봉합바늘 구조물 (160)로부터 본 발명의 수술용 봉합사를 조립하는데 사용하기에 적합한 패키지 시스템 (110)의 또다른 예시적 실시예에 대한 평면도를 도시한다. 도시된 패키지 시스템은 튜브 형태의 패키지 영역 (111)을 포함하나, 임의의 적절한 저장고 형태가 고려될 수 있다. 패키지 영역은 봉합사의 원위부 (162)를, 바람직하게는 감겨진 또는 방해되지 않은 구조로 수용한다. 이 영역은 2 이상의 탄성중합체성 및/또는 재밀봉가능한 포트로서, 결합 물질, 생활성 물질, 플러싱 물질 또는 실링 물질의 도입에 적합한 제1 포트 (112A) 및 다른 물질의 도입 전 과량의 제거에 적합한 제2 포트 (112B)를 구비한다. 제1 및 제2 포트의 배치는 미처리되는 포켓이 없는, 통과-흐름(flow-through) 디자인을 보장한다. 도시된 조립체는 바람직하게는 분배를 위해 멸균성 및 보호용 패키지(표시되지 않음)에 수용된다.
본 발명은 생활성 물질의 조기 제거 또는 이동을 억제하기 위해 생활성 물지-함유 봉합사 코어 상에 배치된 보호용 외부 피복 또는 필름을 갖는 생활성 물질-함유 봉합사 코어로 이루어지는, 봉합사 및 봉합사 전구체 구조물(suture precursor construct)에 관한 것이다. 본 명세서에서 보다 상세하게 기술되는 것은 적절한 피복 구조체(structure), 적절한 봉합사 코어 구조체, 상기 구조체 내에 생물학적 세포 및 치료제를 고정화하는 적절한 수단, 상기 구조체 내 작용제의 치료적 조합(therapeutic combination), 상기 구조체에 작용제를 전달하고 구조체를 조립하는 방법, 본 발명의 요소들과 관련된 사용 방법 및 키트 및 패키징이다.
본 명세서에서 기술되는 것들과 유사 또는 동등한 임의의 방법 및 물질들이 본 발명 구체예의 실시 또는 시험에 있어서 사용될 수 있으나, 바람직한 방법, 장치 및 물질들이 이제 기술된다. 그러나, 상기 물질 및 방법들이 기술되기에 앞서, 이들은 통상적인 실험과정 및 최적화에 따라 달라질 수 있으므로, 본 발명은 본 명세서에서 기술되는 특별한 분자, 조성물, 방법 또는 프로토콜에 한정되지 않는다. 또한 설명에서 사용되는 용어는 특정한 형태(version) 또는 구체예를 설명하기 위한 목적일 뿐이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이다.
달리 정의되지 않는 경우, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그러나, 갈등이 발생하는 경우에는, 정의를 포함하는 본 명세서가 이를 규율할 것이다. 따라서, 본 발명과 관련하여, 하기의 정의들이 적용된다:
A. 본 발명의 요소:
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수 형태 "하나의" 및 "그" ("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 경우 복수의 언급(reference)을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "분자(molecule)"에 대한 언급은 하나 이상의 분자 및 당업자에게 알려진 등가물 등에 대한 언급이다.
본 발명에 있어서, 용어 "의료 기기(medical device)"는 제한적이고 일시적인 도입을 목적하는 기기 (예를 들면, 생침식성(bioerodible) 봉합사 또는 조직 스캐폴드), 및 장기간 또는 영구적 삽입을 목적으로 하는 기기 (예를 들면, 인공 인대 또는 건(tendon))를 모두 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어 "의료 기기"는 질병, 부상 또는 장애의 진단, 예방, 모니터링, 치료 또는 개선을 목적으로 하는 임의의 기구(apparatus), 기기(appliance), 도구(instrument), 용구(implement), 물질, 기계, 장치(contrivance), 이식체(implant), 인 비트로 시약, 또는 부분 성분(component party) 또는 부속물을 포함하는 기타 유사 또는 관련 물품을 지칭한다. 이는 추가적으로, 사람 또는 기타 동물 신체의 구조 또는 기능에 영향을 주는 것을 목적으로 하고, 약리학적, 면역학적 또는 대사적 수단에 의해 배타적으로 신체 내 또는 신체에 대한 그의 목적 작용을 수행하지는 않으나, 상기와 같은 수단이 그의 기능을 보조할 수 있는 것인 임의의 물품을 포함한다. 본 발명에서 고려되는 의료 기기의 예시적 실시예는 바늘, 카테터 (예를 들면, 정맥 카테터, 요로 카테터 및 혈관 카테터), 스텐트(stent), 션트(shunt) (예를 들면, 뇌수두증 션트(hydrocephalus shunt), 투석용 인조혈관(dialysis graft)), 튜브 (예를 들면, 고막 절개관(myringotomy tube), 중이 환기관(tympanostomy tube)), 이식체 (예를 들면, 유방 삽입물, 안구삽입 렌즈(intraocular lens)) 보철 및 인공 기관뿐만 아니라, 이들과 관련된 케이블, 리드(lead), 와이어 및 전극 (예를 들면, 심박 조율기용 리드 및 이식용 제세동기(defibrillator), 양극성 및 단극성 RF 전극, 혈관용 가이드와이어)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 고려되는 것들은 치료제, 생활성 분자 및 생체 분자 또는 조직과 같은 치료 물질의 혼입에 의해 이익을 얻을 수 있는, 상처 도포제(wound dressing), 봉합사, 스테이플(staple), 혈관문합기(anastomosis device), 척추용 디스크, 뼈 금속핀(bone pin), 봉합 나사(suture anchor), 지혈 장비(hemostatic barrier), 클램프(clamp), 스크큐(screw), 플레이트, 클립, 혈관용 이식체, 조직 접착제 및 봉합제, 조직 스캐폴드, 다양한 종류의 도포제(dressing), 뼈 대체물, 인대 또는 건 이식 장치, 관강내 장치, 혈관 지지물, 및 기타 신체 접촉 장치와 같은 기기들이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "봉합사(suture)"는 근위 말단, 원위 말단 및 종방향 축을 구비하는 세장형의(elongate), 일반적으로 관상의 실-유사 의료 기기를 지칭하며, 상기에서 종방향 축에 따른 길이는 다른 임의의 축 상의 길이의 2배 이상이고, 상기 장치는 종방향 축을 따라 용이하게 휘어진다. 일반적으로, 봉합사는 조직 또는 의료용 삽입물(medical prosthesis)을 결합시키는 데 사용된다; 그러나 본 발명에 있어서, 봉합사는 또한, 조직 부위에 대한 치료 물질의 고정화 및 전달에 있어서 또는 조직 생장에 있어서의 스캐폴드로서도 가치가 있다.
봉합사와 관련하여 용어 "구조적 성질(structural property)"은 일반적으로 기기가 조기 고장 또는 상기 기기가 예상되는 기능 수명을 넘어서 의도된 방식으로 기능하는 것을 방해할 정도의 수율 수준(level of yield)을 나타내지 않으면서, 종방향(longitudinal), 원주(circumferential) 방향 또는 반경(radial) 방향의 인장력을 견딜 수 있도록 하는 성질을 지칭한다.
본 발명에 있어서 용어 "다공성(porous)"은 본 발명의 피복 또는 코어 내의 물질 매트릭스에 있어서, 기능적으로 적절한 크기의 기공(void) 또는 구멍(opening)과 관련된다. 상기 피복 또는 코어 내의 구멍, 또는 그를 통과하거나 빠져나오는 통로와 관련하여, 기능적으로 적절한 크기는, 상기 크기가 아닌 경우 이동성을 가질 수 있는, 구조물의 세포, 치료 물질 또는 기타 물질의 통행을 허용하거나 저해하는 크기이다. 줄기 세포 및 기타 생물학적 세포의 경우에, 단일 세포의 통행을 허용하는 기능적으로 적절한 크기는 세포 크기보다 큰 크기이며, 통상적으로 5 내지 50 ㎛의 범위이다. 그럼에도 다수의 경우에, 목적은 흐름을 저해하는 것이고 흐름의 완전한 억제는 요구되지 않으므로, 특히 임의의 조직액 (또는 세포 운반 매질)이 흐름을 지체시키기에 충분한 점성을 갖는 경우, 흐름 경로가 비교적 길거나 복잡한 경우, 또는 상기 흐름 중에 흐름을 방해하는 크기 또는 밀도를 갖는 다른 물질이 존재하는 경우에, 훨씬 더 큰 직경의 구멍이 원하는 결과를 제공할 수 있다. 대부분의 경우, 특히 봉합사 및 본 발명의 피복에 대한 바람직한 구체예에서 일반적인, 직조 매트릭스를 포함하는 경우에 피복과 같은 다공성 매질 중의 구멍은 원형이 아니며, 다수의 경우, 그 기하학적 구조는 매질이 받는 응력(stress)의 종류에 따라 다르다; 이와 같은 경우, 적절한 크기(dimension)는 일반적으로 구멍을 통과하는 최소 크기가 될 것이다.
적절한 공극률(porosity)은, 벌크(bulk) 매질의 경우에, 생물학적 세포를 포함하는 봉합사의 코어에서와 같이, 치료 물질을 치료 효과를 갖는 총량으로 매질 중에 포함하는 크기를 갖는 기공, 또는 생물학적 세포가 매질 내에 포함될 수 있도록 하는데 필요한 크기를 갖는 기공이다. 봉합사 코어의 경우, 관련 기공은 다중필라멘트 코어 내의 섬유들 사이의 공간, 코어와 피복 간의 공간, 입자-함유 코어에서 입자간 공간, 또는 코어(예를 들면 스폰지-유사 물질) 중 실질적 벌크 물질 내의 기공을 포함할 수 있다. 연구는 100 내지 500 ㎛ 범위의 공극 크기를 사용할 경우 줄기 세포 증식 및 분화에 유익하지만, 상기 범위 외의 공극 크기도 본 발명에 있어서 가치가 있다는 것을 시사하였다 5(5- Mygind T 등, "Mesenchymal stem cell ingrowth and differentiation on coralline hydroxyapatite scaffolds", Biomaterials, 28(6): 1036-1047 (February 2007)).
의료 기기, 특히 수술용 봉합사는 다양한 물질로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 특정한 양태에서 특히 흥미로운 것들은 생분해성 및 생체적합성을 갖는 물질이다. 생분해성 중합체는 폴리글리콜리드 및 폴리락티드와 같은 폴리에스테르 계(family), 폴리오르토에스테르 계, 폴리안하이드라이드 계, 폴리포스파젠 계 및 폴리히드록시알카노에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 생체적합성 중합체의 보다 구체적인 예들은 폴리(L-락티드) (PLLA) 및 폴리글리콜리드 (PGA)와 같은 [알파]-히드록시카르복시산의 폴리에스테르; 폴리-p-디옥사논 (PDO); 폴리카프로락톤 (PCL); 폴리비닐 알코올 (PVA); 폴리에틸렌 옥시드 (PEO); 미국 등록특허 제6,333,029호 및 제6,355,699호에 개시된 중합체 및 의료 이식 장치의 제조에 사용되는 임의의 기타 생체흡수성 및 생체적합성 중합체, 공중합체, 또는 중합체 또는 공중합체의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 천연 물질이 의료 기기에 일반적으로 사용되며, 예를 들면 콜라겐 및 실크가 있다. 이러한 생체적합성 물질들 중 일부는 본 명세서에 참조된 특허에 나열된 것들을 포함하는 기술을 사용하여, 성장 인자와 같은 생활성 분자와 접합(conjugate)될 수 있다. 상기 생분해성 물질은 또한 생활성 분자와의 접합에 적합하거나 또는 적합하지 않을 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정한 양태는, 기기 물질(device material)과의 접합 또한 화학 결합을 필요로 하지 않고도 의료 또는 수술용 기기 구조물 내로의 생활성 분자들의 혼입을 가능하게 하며, 및 그 결과로서 의료 기기, 예를 들면 수술용 봉합사 구조물의 일부로서 가치를 갖는 임의의 생분해성 및/또는 생체적합성 물질은 본 발명에서 가치를 갖는다. 또한, 신규한 생체적합성, 생체흡수성 물질들이 개발됨에 따라, 이들 중 적어도 일부는 본 발명과 관련하여 유용한 물질일 것으로 기대된다. 상기 물질들은 단지 예시의 방법으로만 규명되고, 본 발명은 청구항에서 명시적으로 청구되지 않은 이상 임의의 입자성 물질에 한정되지 않는다.
임상적 사용을 위한 골수는 일반적으로 주사기 형태의(syringe-type) 기기를 사용하여 표적 환자의 뼈로부터 추출된 흡입물(aspirate)로서 얻어진다. 흔히 관골(hip bone)이 큰 크기 및 신체 표면과의 근접성으로 인해 공급원으로 이용된다. 일부 적용증에서, 골수는 변형 없이 사용되나, 다수의 경우에 골수의 원하는 분획을 농축시키기 위해 원심분리와 같은 일부 형태의 분리 기술이 사용된다. 성장 인자와 같은 사이토카인을 포함한 생활성 분자는 흔히 이러한 분리 과정의 표적이다. 또한 줄기 세포, 전구 세포 또는 기타 세포들이 바람직한 표적이 될 수 있다. 관심대상 세포 및 분자들은 통상적으로 지방질, 또한 지방, 조직 및 체내의 다양한 체액으로부터 얻어진다. 신체의 임의의 조직들이 잠재성을 가지며, 근육 및 신경 조직 및 생식 과정에 관련된 조직들 또한 특히 관심의 대상이다. 환자로부터 추출된 물질은 다른 공급체에 비해, 내재적인 생체적합성, 비용 저하의 가능성, 상승적(synergistic) 효과를 가질 수 있는 유용 화합물의 보다 넓은 스펙트럼의 제공과 같은, 여러 이점들을 갖는다. 통용되는 외과적 시술에서, 골수 유도체는 일반적으로 주사기를 사용한, 원하는 활성을 갖는 부위로의 주사에 의해 체내로 재도입된다. 콜라겐 스폰지와 같은 다공성 보유 매질(porous retention media)이 상기 부위에 물질을 유지시키기 위해 사용된다.
용어 "세포(cell)" 또는 "생물학적 세포(biological cell)"는 살아 있는 유기체에서 유용한 생물학적 기능, 특히 조직 구조를 생성하기 위한 복제를 수행할 수 있는 임의의 세포를 지칭한다. 생물학적 세포는 의도된 숙주 유기체 유래의 세포 또는 공여 유기체 유래의 세포들을 포함할 수 있다. 생물학적 세포들은 재조합 또는 유전 공학 기술로 얻은 세포를 포함할 수 있다. 본 명세서 사용되는 상기 용어는 줄기 세포, 간세포(progenitor cell) 및 완전히 분화된 세포를 포함하며, 하기 중 하나 이상을 포함한다: 연골세포(chondrocyte); 섬유연골세포(fibrochondrocyte); 골세포(osteocyte); 조골세포(osteoblast); 파골세포(osteoclast); 활막세포(synoviocyte); 골수 세포; 간엽세포(mesenchymal cell); 기질 세포; 줄기세포; 배아 줄기 세포; 지방 조직에서 유래한 전구 세포; 말초 혈구 간세포(peripheral blood progenitor cell); 성체 조직에서 분리된 줄기 세포; 유전적으로 형질전환된 세포; 연골세포 및 다른 세포의 조합; 골세포 및 다른 세포의 조합; 활막 세포 및 다른 세포의 조합; 골수 세포 및 다른 세포의 조합; 간엽 세포 및 다른 세포의 조합; 기질 세포 및 다른 세포의 조합; 줄기 세포 및 다른 세포의 조합; 배아 줄기 세포 및 다른 세포의 조합; 성체 조직에서 분리한 전구 세포 및 다른 세포의 조합; 말초 혈구 간세포 및 다른 세포의 조합; 성체 조직에서 분리된 줄기 세포 및 다른 세포의 조합; 및 유전적으로 형질전환된 세포 및 다른 세포의 조합. 다른 세포들이 치료적 가치를 갖는 것으로 밝혀지는 경우, 이러한 세포들 중 적어도 일부는 본 개시의 개념에 있어서 유용성을 가질 것으로 예상되며, 그와 같은 세포는 달리 명시적으로 제한되지 않는 한 "세포" 및 "세포들"의 의미에 포함되어야 한다.
용어 "줄기 세포(stem cell)"는 자기-재생(self-renewal) 능력을 보유하며 분화된 세포 및 조직을 형성할 다양한 잠재성을 보유한 미분화된 세포의 총체적 군을 나타낸다. 줄기 세포는 분화전능(totipotent), 분화다능(pluripotent), 또는 다분화능(multipotent)일 수 있다. 분화하는 능력을 상실한 유도 줄기 세포가 또한 생성될 수 있으며, "분화불능(nullpotent)" 줄기 세포로 지칭된다. 분화전능 줄기 세포는 배외 조직(extra-embryonic tissue) (즉, 태반)을 포함한, 온전한 유기체에서 발견되는 모든 세포 및 조직을 생성할 능력을 갖는 세포이다. 분화전능 세포는 초기배(very early embryo) (8주)를 포함하며, 온전한 유기체를 형성시킬 능력을 갖는다. 분화다능 줄기 세포는 온전한 유기체를 형성하지 못하지만, 온전한 유기체에서 발견되는 모든 조직을 생성시키는 능력을 갖는다. 다분화능 세포는 분화된 세포 및 조직을 형성하는 제한된 능력을 갖는다. 통상적으로 성체 줄기 세포들은 다분화능 줄기 세포들이고, 일부 세포 또는 조직을 생성시키고 노화(senescing) 또는 손상 세포/조직을 보충하는 능력을 갖는, 전구 줄기 세포 또는 계통이 예정된(lineage restricted) 줄기 세포이다. 추가적인 정보는 WO 제08/007082호에서 발견될 수 있으며, 그의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
"간세포(progenitor cell)"는 줄기 세포와 완전히 분화된 세포 간의 세포 분화 단계를 포함하는 것인 단분화능(unipotent) 또는 다분화능 세포를 지칭한다.
용어 "생활성 분자(bioactive molecule)"는 생체 내(in vivo), 인 비트로(in vitro), 또는 생체 밖(ex vivo)에서, 유기체, 조직, 기관 또는 세포에 생물학적 활성을 나타내거나 유도하는 방법으로 살아있는 조직 또는 시스템과 상호작용하는 능력을 갖는 임의의 분자를 지칭한다. 용어 "생활성 분자"는 그의 전구체 형태까지 확장된다. 전구체 단백질, 예를 들면 BMP 전구체는, 일반적으로 엔도단백질분해성 절단(endoproteolytic cleavage)을 거치기 전까지 불활성 상태이다; 그러나, 이것은 신체 내에서 자연적으로 발생하는 과정이라는 점에서, 본 발명은 신체 내의 유용한 생물학적 과정에 참여하는 전구체 단백질까지 확장된다.
본 발명에 있어서 특히 흥미로운 것은 생물학적 기능을 유발 또는 조절하는 생활성 펩티드이다. 본 발명과 관련하여 사용하기에 적합한 생활성 분자의 구체적 예들은 TGFβ, BMP-2, FGF 및 PDGF와 같은,성장 인자 단백질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어 "성장 인자(growth factor)"는 세포-주기 과정, 세포 분화, 생식 기능, 발달, 운동성(motility), 부착, 뉴런 성장(neuronal growth), 뼈 형태형성(bone morphogenesis), 상치 치유, 면역 감시(immune surveillance) 및 세포 아폽토시스(apoptosis)와 같은, 다양한 내인성 생물학적 및 세포 과정을 제어 또는 조절하는 생활성 폴리펩티드의 광범위한 종류를 지칭한다. 성장 인자는 일반적으로 표적 세포의 표면에 있는 특이적 수용체 부위와의 결합에 의해 작용한다. 성장 인자는 사이토카인, 케모카인, 폴리펩티드 호르몬 및 그의 수용체-결합 길항제(receptor-binding antagonist)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 잘 알려진 성장 인자의 예들은 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
뼈 형태형성 단백질(Bone Morphogenic Protein, BMP);
전환 성장 인자 베타(Transforming growth factor beta, TGF-β);
인터루킨(Interleukin-17);
전환 성장 인자 알파(Transforming growth factor alpha, TGF-α);
연골 올리고머형 매트릭스 단백질(Cartilage oligomeric matrix protein, COMP);
세포 밀도 신호 인자(Cell Density Signaling Factor, CDS);
연결 조직 성장 인자(Connective tissue growth factor, CTGF);
상피 성장 인자(Epidermal growth factor, EGF);
에리트로포이에틴(Erythropoietin, EPO);
섬유아세포 성장 인자(Fibroblast growth factor, FGF);
신경교 유래 향신경성 인자(Glial Derived Neurotrophic Factor, GDNF);
과립구 집락 자극 인자(Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF);
과립구-대식세포 집락 자극 인자(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF);
성장 분화 인자(Growth differentiation factor, GDF);
미오스타틴(Myostatin, GDF-8);
간세포 성장 인자(Hepatocyte growth factor, HGF);
인슐린-유사 성장 인자(Insulin-like growth factor, IGF);
대식세포 억제성 사이토카인(Macrophage inhibitory cytokine-1, MIC-1);
태반 성장 인자(Placenta growth factor, PIGF);
혈소판-유래 성장 인자(Platelet-derived growth factor, PDGF);
혈소판 농축물(Thrombocyte concentrate, PRP);
혈소판 형성인자(Thrombopoietin, TPO);
혈관 내피세포 성장 인자(Vascular endothelial growth factor, VEGF);
액티빈(Activin) 및 인히빈(Inhibin);
응집원(Coagulogen);
난포자극 호르몬(Follitropin);
성선자극 호르몬(Gonadotropin) 및 황체형성 호르몬(Lutropin);
뮐러관 억제 물질(Mullerian Inhibiting Substance, MIS) 또는 일명 항뮐러관 호르몬(Anti-Mullerian hormone, AMH), 뮐러관 억제 인자(Mullerian inhibiting factor, MIF) 및 뮐러관 억제 호르몬(Mullerian inhibiting hormone, MIH);
노달(Nodal) 및 레프티(Lefty); 및
노긴(Noggin).
상기 나열된 것들을 포함하여, 신체 내에서 유용한 생물학적 과정을 조절하거나, 유도하거나 또는 그에 참여하는 분자들은 일반적으로 그들의 특별한 구조 또는 기능에 따라 구분 또는 분류된다. 예를 들면, 인터루킨 또는 인터페론과 같은, 면역계의 세포에 의해 분비되는 면역조절 단백질(immunoregulatory protein)은 흔히 사이토카인(cytokine)으로 지칭된다. 조절 단백질의 다른 범주는 하기를 포함하나, 이제 한정되지 않는다:
- 모르포겐(morphogen) (예를 들면, 조직 및 기관의 형성 및 분화를 조절하거나 제어하는 분자);
- 케모카인(chemokine) (예를 들면, 호중구 및 T 세포와 같은 백혈구에서 주화성(chemotaxis)을 유발시키는, 염증 부위에서와 같이 다양한 세포로부터 생산되는 임의의 사이토카인 군);
- 호르몬 (예를 들면, 혈액과 같은 체액 중에 순환하며, 통상적으로 그의 기원 지점으로부터 멀리 떨어진 세포들의 활성에 대해 특이적인, 일반적으로 자극 효과(stimulatory effect)를 유발하는, 살아있는 세포의 산물)
- 수용체 (예를 들면, 호르몬 및 리간드와 같은 내인성 물질뿐만 아니라 바이러스 입자와 같은 외래 물질을 모두 포함한, 특이적인 화학적 실체(chemical entity)에 대한 친화성을 가지며, 자극제(stimulating agent) 및 그에 대한 후속적인 생리적 또는 약리적 반응 간의 중재자로 작용하는 세포 표면 또는 세포 내부에 존재하는 분자.
- 수용체-결합 효능제(receptor-binding agonist) (예를 들면, 세포 상의 특이적 수용체와 결합할 수 있으며, 통상적으로 (호르몬과 같은) 내인성 결합 물질에 의해 유발되는 동일한 반응 또는 활성을 개시할 수 있는 화학 물질); 및
- 수용체-결합 길항제(receptor-binding antagonist) (예를 들면, 그와 관련된 하나 이상의 수용체와 결합하거나, 상기 수용체를 차단함으로써, (호르몬과 같은) 또다른 화학 물질의 생리적 활성을 감소시키는 화학 물질.
그러나, 체내의 다양한 조절 모이어티(regulating moiety)의 기능 연구는 여전히 신흥 과학이므로, 그의 범주화(categorization) 또한 발전하고 있다. 따라서, 본 발명은 조절 분자 또는 자극 분자들 중 임의의 한 특정한 종류 또는 범주에 제한되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어 "성장 인자(growth factor)"는 통상적으로 엔도단백분해성 절단(endoproteolytic cleavage)을 거치기 전까지는 불활성인 성장 인자의 전구 형태, 및 천연적으로 생성되는 성장 인자와 동일 또는 유사한 기능들 중 일부 또는 전부를 제공하는 합성 형태 또는 재조합 형태를 또한 지칭한다. 따라서, 본 발명은 그로부터 생성되는 분자가, 통상적으로는 야생형(wild-type) 또는 내인성 모이어티와 관련된 표적 세포 표면에 있는 특이적 수용체 부위에 결합함으로써 체내의 유용한 생물학적 과정을 조절하는 기능의 일부 또는 전부를 보유하는 경우, 성장 인자의 전구체, 유사체 및 기능적 등가체(functional equivalent)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료제(therapeutic agent)"는 치료적 잠재성, 보다 구체적으로는 약학적 활성을 갖는 임의의 분자, 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 특히 유용한 치료적 및/또는 약학적 활성의 예는 항응고 활성, 항부착성(anti-adhesive) 활성, 항미생물 활성, 항증식 활성 및 생체모방 활성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "항미생물제(antimicrobial)"는 박테리아성, 진균성 또는 바이러스성 병원체 또는 독소의 생물학적 기능을 제한사거나 방해할 수 있는 능력을 갖는 임의의 분자를 지칭한다. 항미생물제는 또한 항박테리아제, 항생물질, 방부제(antiseptic), 소독제(disinfectant) 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 "생체모방물질(biomimetic)"은 아미노산 및 탄화수소 서열과 같은 분자 구조를 포함하나 이에 한정되지 않는, 표면에 특성 및 특히 분자 결합 또는 생물학적 인식 특징(biological recognition feature)을 제공하는 표면 성질을 나타내는 물질을 지칭하며, 상기 물질은 일반적으로, 조직 및 특히 표면을 제시할 것을 목적으로 하는 세포와 같은 생체 물질의 생물학적 특징을 갖거나, 기능적 유사체(functional analogue)에 상기 특징을 제공한다. 본 발명에 있어서 상기 용어 생체모방물질은, 모방하려는 생체 물질의 모든 기능 또는 결합 양상을 표면이 복제할 필요는 없다. 모방의 대상이 되는 바람직한 구조의 예는, 병원체 결합 단백질 및 면역 인식 서열 (예를 들면, 글리칸 표식(glycan signature))을 포함한다. 입자 모이어티가 필요한 생체모방 활성을 보유하는지 여부는 당업자에게 알려진 통상적 기술을 사용하여 일반적으로 분석될 수 있다. 예를 들면, 당업자는 내인성 숙주 조직과 비교한 제시된 생체모방물질의 결합 활성을 분석하기 위해, ELISA와 같은 잘 알려진 면역분석 기술을 이용할 수 있다. 마찬가지로, 당업자는 위험성을 평가하고 본래 조직과 비교한 제시된 생체모방물질의 면역원성(immunogenic potential)을 분석하기 위해, Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, MD)을 통해 이용가능한 케모카인 및 사이토카인 복합 분석(multiplexed chemokine and cytokine assay)과 같은, 통상적인 면역 반응 분석법을 이용할 수 있다.
용어 "치료 물질(therapeutic material)"은 치료제, 생활성 분자, 줄기 세포, 간세포 또는 생물학적 세포 중 어느 하나를 포함하는 임의의 조성물을 지칭한다. 용어 "생활성 용액(bioactive solution)"은 생활성 물질을 부분적으로 포함하는 액상의 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조직(tissue)"은 일반적으로 유기체 내에서 유사한 기능을 수행하는 상호연결된 세포의 집합으로 정의되는 생체 조직을 지칭한다. 4가지 기본적인 조직 종류가 인체 및 곤충과 같은 하위 다세포 유기체를 포함한 모든 동물의 체내에서 발견되며, 이는 상피(epithelium), 결합 조직, 근육 조직 및 신경 조직을 포함한다. 이러한 조직들은 모든 기관, 구조, 및 기타 신체 성분을 구성한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "뼈(bone)"는 척추동물의 내골격의 일부를 형성하고, 이동, 지지 및 신체의 다양한 기관의 보호 기능을 수행하며, 적혈구 및 백혈구를 생성하고 무기질을 저장하는, 견고한 기관을 지칭한다. 뼈를 구성하는 조직종류들 중 하나는 뼈 조직으로도 불리는, 무기질화된 골 조직(mineralized osseous tissue)으로, 상기 조직은 뼈에 견고성 및 벌집 형태의 3차원적 내부 구조를 부여한다. 뼈에서 발견되는 다른 종류의 조직은 골수(marrow), 골내막(endosteum), 및 골막(periosteum), 신경, 혈관 및 연골을 포함한다.
연골은 연계된 뼈(articulating bone)의 운동을 위한 유연한 표면을 제공할 수 있는, 콜라겐 섬유 및/또는 엘라스틴 섬유로 구성된 밀도 높은 결합 조직의 한 종류이다. 연골은 관절, 흉곽, 귀, 코, 기관지 및 추간판(intervertebral disc)을 포함한 체내 다수의 장소에서 발견된다. 3가지의 주요 연골 종류가 있다: 탄력 연골, 유리 연골 및 섬유 연골.
따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "조직"은 피부, 근육, 신경, 혈액, 뼈, 연골, 건, 인대 및 이들로 구성되거나 이들을 포함하는 기관을 포함하나, 이에 한정되지 않는 모든 생체 성분을 광범위하게 포함한다.
본 발명에 있어서, 예를 들면 '생체 조직 또는 세포로부터 분리된(isolated from biological tissues or cells)'에서와 같은, 용어 "분리된(isolated)"은 관심대상 치료 물질의 구조 및 기능을 보존하는 방법으로, 상기 관심대상 치료 물질을 조직 또는 세포막으로부터 떼어내는 임의의 과정을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "분리된"은 예를 들면 용어 "추출된(extracted)" 및 "채취된(harvested)"과 동일한 의미를 갖는다.
천연 공급처(source)로부터 분리, 채취 또는 추출되는 것 외에, 본 발명에 사용하기에 적합한 치료 물질은 또한 생물학적 공급처로부터 "유도된(derived from)" 것, 예를 들면 주지된 통상적인 기술에 따라, 합성적으로 생산되거나 또는 유전적으로 조작된 박테리아 및 다른 미생물을 포함한 식물 및 동물에 의해 생산된 것일 수 있다.
본 발명은, 특히 기저 공극의 차단을 위한 표면 코팅재로서, "점성의(viscous)" 물질을 언급한다. 본 발명에 있어서, 점성 물질은 높은 점도 상수(coefficient of viscosity) 또는 높은 표면 장력 측정값 또는 양자 모두를 가지며, 그에 의해 점성력 및 표면 장력 중 어느 하나 또는 양자 모두가 상기 물질을 공극 또는 사이 공간 내에 유지시키도록 작용하여, 상기 공극 또는 공간을 차단시키고 그를 통한 유체 흐름을 방지하도록 하는, 유동적(flowable)이거나 유연한(pliable) 물질이다.
본 발명은 생활성 작용제의 내부 코어 내로의 "고정화(immobilization)"를 언급한다. 본 발명에 있어서, 용어 "고정화"는 이온 또는 공유 결합에서부터, 흡착 또는 흡수, 및 단순한 물리적 포획인 격자화(entrapment), 얽힘(entanglement) 또는 동반이행(entrainment)에 이르는, 임의적 횟수의 "포획(capture)" 및 "보유(retention)" 과정을 포함한다. 구체적인 고정화 과정은 특별히 중요하지 않다. 오히려, 중요한 것은 상기 과정이 내부 코어 전체에 걸쳐서 분포 또는 분산된, 고밀도의 생활성 물질을 야기한다는 것이다.
B. 본 발명의 예시적 구체예 :
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 목적은 생활성 물질, 및 보다 특별하게는 줄기 세포, 간세포 및 기타 생물학적 세포, 및 항미생물제 (또한 항생제, 방부제, 소독제 및 이들의 조합)과 같은 치료제, 및 성장 인자와 같은 생체 분자들을 포함하나 이에 한정되지 않는 생활성 물질이, 조직 복구(tissue repair) 또는 상처 치료와 같은 원하는 치료적 용도의 부위로 전달될 수 있도록 하는, 재료, 방법 및 의료 기기 구조물(construct)을 제공하는 것이다. 상기 적용을 제한하는 것으로 의도하지 않으면서, 본 발명의 재료 및 방법은 의료인들, 및 보다 특별하게는 수술 팀으로 하여금, 즉각적 사용을 필요로 하거나 또는 제한적인 저장 요건을 가질 수 있는 치료 물질들, 특히 채취된 줄기세포를 사용할 수 있게 한다. 특히 유용성을 갖는 것들은 의료 시술의 의도된 수용자인 환자로부터 추출된 물질 (본 명세서에서 자가이식편(autograft) 또는 자가 조직(autogenic tissue)으로 지칭됨)로서, 그의 예는 줄기세포, 간세포 및 기타 생물학적 세포, 생활성 분자 및 기타 치료 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 줄기 세포, 간세포 및 기타 세포 및 생활성 분자들은, 골수, 지방 조직, 근육 조직 및 신경 조직 및 상기 조직들과 관련된 임의의 체액을 포함하나 이에 한정되지 않는, 상기 물질들이 존재하는 신체의 임의의 조직으로부터 유래할 수 있는 것으로 고려된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 상기 세포 및 분자들은 부분적으로, 동종이식편(allograft), 이종이식편 (xenograft 또는 zenograft), 합성된 조직 모방체 또는 유전적으로 조작된 분자 또는 세포와 같은 동종 및 이종 이식 물질을 포함한, 다른 공급처로부터 유래한 물질들을 포함할 수 있고, 상기 물질들은 생활성 분자 및 줄기 세포, 간세포 및 기타 세포들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 상기 관심 대상 세포 및 분자들은 자가이식편, 동종이식편 및 이종이식편을 포함한, 사람 또는 포유동물의 생식계의 산물로부터 유래할 수 있다.
본 발명은, 관심대상 생체 물질이 수술 팀에 의해 추출되어, 수술용 봉합사 또는 전구체 구조물 내로 도입되고, 뒤이어 환자 내로 조립된 기기가 재도입되는 자가이식에 있어서 특별한 가치를 가지며, 바람직하게는 상기 모두가 단일 수술 과정과 관련하여 이루어진다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 수술용 봉합사, 실-유사 조직 스캐폴드 또는 전구체 구조물의 외부 피복 및 내부 코어 성분은 다수의 대안적 형태를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 상기 피복 및 코어는 동일하거나 상이한 물질로 또는 상기 물질로부터 제조될 수 있거나, 또는 피복 및 코어의 구성요소들이 인접 또는 연결된, 상기 물질들의 혼합물 또는 매트릭스를 포함할 수 있다. 상기 피복 또는 코어 성분은 조직 중에서 다양한 생분해성(biodegradability) 수준을 나타내거나 또는 비교적 비활성일 수 있다. 이들은 또한, 예를 들면, 의도된 적용증, 표적 조직 부위 및 원하는 생활성 물질 전개(deployment)의 지속도에 따라 달라지는, 조직에서 다양한 속도의 생분해성을 나타내는 서로 다른 물질들의 혼합물 또는 매트릭스로 구성될 수 있다.
일 구체예에서, 외부 피복은 신속하게 흡수되는 물질 및 감소된 흡수성을 갖는 구조 필라멘트(structural filament) 물질의 매트릭스로 구성될 수 있다. 그와 같은 구성은 다수의 이점을 가지며, 이러한 모든 이점들은 개별적으로 또는 조합되어 본 발명의 목적으로서 간주될 수 있고, 나아가 이식체 및 조직 스캐폴드를 포함한 다른 수술 및 의료 기기로 확장될 수 있다.
1. 더욱 다공성인 상태(more porous state)로 전이되는, 보다 덜 다공성인 봉합사 피복 또는 외부 표면은 생물학적 세포들이 공극 내에 존재하는 경우에 특히 가치가 있다. 보다 다공성인 상태는 세포 성장 또는 생존에 필요한 분자들이, 살아있는 세포들이 존재하는 봉합사 또는 기기의 몸체 내로 침투할 수 있게 하며, 상기 세포들을 원하는 스캐폴드 구조 내에 지속적으로 유지시킨다.
2. 신속하게 흡수되는 물질 및 구조 필라멘트 물질의 매트릭스는, 봉합사가 조작되거나 또는 조직 내로 도입되는 동안 비교적 완만한 표면 및 덜 다공성인 표면을 나타낼 수 있으며, 그 다음 상기 봉합사 표면은 조직 내로 도입된 후에 보다 다공질의 표면으로 전이될 수 있다. 또한 덜 다공성인 표면은, 조직으로의 도입 전에 원하지 않는 분자 또는 생물학적 제제(biologics)를 부착(pick up)시키는 경향이 감소된 외부 표면을 나타낼 수 있다. 봉합사가 조직 내에 존재한 후에 발달하는 보다 다공성인 표면은, 코어 내의 분자들이 추가적인 치료 또는 항미생물 작용을 위해 봉합사 밖으로 확산될 수 있도록 하는데 있어서 가치를 가질 수 있다. 상기 신속하게 흡수되는 물질은 최소한 부분적으로는, 항미생물제 분자 또는 치료적 가치를 갖는 분자를 포함할 수 있으며, 상기 구조 필라멘트 물질은 구조체의, 필요한 구조적 또는 지지적(scaffold) 성질을 유지시킬 수 있다.
3. 신속하게 흡수되는 물질 및 구조 필라멘트 물질의 매트릭스는 조직을 통해 봉합사를 통과시키는 과정 동안 비교적 완만한 표면을 나타낼 수 있으며, 그 다음 상기 신속하게 흡수되는 물질이 소실되기 시작한 후에, 봉합사는 표면 조도(surface roughness)와 같은 다른 표면 성질을 나타낼 수 있다. 증가한 조도는 조직 내에서 봉합사의 이동을 감소시키는 데 기여할 수 있으며, 그에 따라, 봉합사가 조직을 "자르거나(saw)" 또는 절단하여 상처를 입히는(scar) 경향을 감소시킬 수 있다. 표면 조도는 ⅰ) 표면의 다공성(porosity) 증가, ⅱ) 구조 섬유가 배열되거나 직조되는 방식, ⅲ) 상기 구조 섬유에 거친 표면을 제공하는 추가적인 물질 또는 입자, ⅳ) 상기 신속하게 흡수되는 물질이 주변 조직으로 소실되기 시작한 후에, 표면으로부터 돌출되도록 재배열하는 다른 부속물질 또는 섬유의 한 가지 요소가 될 수 있다.
4. 신속하게 흡수되는 물질 및 구조 필라멘트 물질의 매트릭스는 봉합사를 조직을 통해 통과시키는 과정 동안, 주변 조직과 용이하게 결합하지 않는 표면을 나타낼 수 있으며, 그 다음 상기 신속하게 흡수되는 물질이 소실되기 시작한 후에, 주변 조직과 결합하는 구조 필라멘트 또는 표면 성질을 갖는 다른 물질이 노출됨으로써 봉합사를 올바른 위치에 고정시키는 이점을 제공할 수 있다. 상기 표면 성질은 예를 들면, 렉틴 및 헤파린 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 적절한 조직 결합 특성을 갖는 봉합사 표면에 고정화될 수 있는 임의의 분자를 포함할 수 있다. 중합체에 대한 그와 같은 화합물의 다양한 고정화 기술이 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명에 있어서 가치를 갖는다.
본 발명의 수술용 봉합사 또는 전구체 구조물의 외부 표면, 보호관(sleeve) 또는 피복을 형성하는 물질의 매트릭스는 일반적으로 두 가지 서로 다른 합성 중합체, 하나의 합성 중합체 및 하나의 천연 물질, 또는 두 가지 천연 물질을 포함하며, 이들 중 어느 하나 또는 전부는 선택적으로 생분해성일 수 있다. 그와 같은 매트릭스는, 물질을 직조, 방직(non-woven) 또는 필름-유사 구조물 내로 결합시키는 당업자에게 알려진 임의의 통상적인 방법에 의해 형성될 수 있다. 본 발명에 있어서 특히 유용한 것은:
ⅰ) 구조 섬유 및 그보다 생분해성이 높은 섬유가 교차직조되거나,
ⅱ) 외부 표면에 보다 생분해성이 높은 섬유가 있도록 하여, 상기 구조 섬유 및 그보다 생분해성이 높은 섬유가 두 개의 층으로 직조되거나,
ⅲ) 상기 구조 섬유가 직조되고 (또는 방직 구조로서 아래에 놓이고), 그 다음 그보다 생분해성이 높은 물질이, 구멍을 채우거나 피복 구조 내의 높은 스폿(high spot)을 감소시키는 방법으로 코팅으로서 적용되거나, 또는
ⅳ) 상기 구조 섬유가 유연한 부속물질 또는 상기 구조 섬유 매트로부터 돌출된 짧은, 스파이크 또는 털 유사 섬유와 함께 직조되고 (또는 방직 구조로서 아래에 놓이고), 그 다음 생분해성 물질 (이 경우, 일반적으로 무른 형태에서 보다 고형 또는 겔의 형태로 전이될 수 있는 물질)이 상기 부속물질 또는 짧은 섬유가 표면에 놓이고, 상기 생분해성 물질의 보다 고형 또는 겔 형태로 전이될 때 그곳에 고정되도록 강제하는 방법으로 적용되는 직조 구조물이다.
또한 본 발명의 수술용 봉합사 또는 전구체 구조물의 외부 표면을 형성하는 물질의 매트릭스, 보호관 또는 피복은 그의 다공성 매트릭스의 내부 또는 그의 외부 표면, 내부 표면 또는 양 표면 모두에, 일정한 기간 동안 그 내부에 고정화되기에 충분한 점성, 표면 장력 또는 부착성을 나타내는 에멀젼, 현탁액, 액체 또는 겔을 함유하는, 다공성의 직조, 방직 또는 필름-유사 구조물을 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 기간은 조립된 기기가 의도된 숙주 조직 내에 이식될 수 있도록 충분한 것이 중요하다. 세포의 복제 또는 분화와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 숙주 조직과의 상호작용 전에, 기기의 한계(confine) 내에서 특정한 생물학적 활성이 발생하도록 하기 위해서는 추가적인 고정화 시간이 바람직할 것이다. 외부 표면의 내입(embedded) 또는 혼입(impregnated)된 에멀젼, 현탁액, 액체 또는 겔은 대안적 또는 추가적으로, 치료적 가치를 갖는 특정한 분자들을 최소한 부분적으로 포함하거나 또는 결합시킬 수 있으며, 상기 분자의 예는 항미생물성, 진통성 또는 항염증성 분자를 포함하나 이에 한정되지 않고, 기저 표면(underlying surface)은 줄기 세포와 같은 생활성 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 치료적 가치를 갖는 다른 분자 또는 세포들을 함유한다. 표면에 또는 그 근처에 있는 항미생물성 분자는, 봉합사와 함께 환자 내로 도입될 수 있는 박테리아 또는 바이러스를 처리하는 즉각적인 기능을 제공하며, 반면 기저 표면에 보유된 생활성 분자들은 상기 항미생물제에 의해 감염이 처리된 후에도 효과를 나타낼 목적으로, 보다 장시간의 수명에 걸쳐 확산 또는 방출될 수 있다. 본 발명은 상기 에멀젼, 현탁액, 액체 또는 겔이 생활성 분자와 함께 잠재적인 상승적(synergistic) 치료적 이점을 갖는 물질을 포함할 수 있는 것으로 예상하며, 그와 같은 액체의 예는 올레산 및/또는 리놀레산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 분자들은 항미생물 성질로 알려졌으며, 골 형태형성 단백질과 같은 생활성 펩티드와 협력하여 유용성을 나타내는 것으로 생각된다.
본 발명의 수술용 봉합사의 특히 바람직한 구체예는 필름, 섬유성 또는 다공성 물질을 포함하는 직조 또는 방직의 외부 피복 (또는 보호막), 및 생물학적 세포 및/또는 생물학적으로 활성을 띠는 분자 (본 명세서에서 "생활성 물질(bioactive material)"로 총칭됨), 및 선택적으로 단일필라멘트 또는 다중 필라멘트 중합체 물질 또는 그의 조합을 함유하는 내부 코어를 포함한다. 외부 피복은 선택적으로 다공질일 수 있으며, 및/또는 추가적인 바람직한 구성에서, 최소한 부분적으로, 코어 내 극성 액체의 봉합사 밖으로의 유출(wicking) 및 봉합사 주변 숙주 조직의 체액의 유출 감소의 이점을 제공하는, 소수성 물질을 구비할 수 있다. 본 발명은 그의 공극 내로 도입되는 소수성 (또한 비극성 또는 저극성) 액체 또는 겔을 갖는 다공성 피복을 추가적으로 고려한다. 이러한 물질은 (a) 세포 및 치료 물질의 봉합사 코어로부터 봉합사 외부로의 조기 이동에 대한 장벽으로 작용할 수 있고; (b) 취급하는 동안, 원하지 않는 물질의 봉합사 코어 내로의 침윤을 감소시킬 수 있으며; 및 (c) 다공성 봉합사가 조직을 통해 유입되는 동안 다공성 봉합사의 마찰을 감소시키고, 그렇지 않으면 봉합사의 취급 특성을 개선시킬 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 수술용 봉합사는 독립적인 섬유 또는 물질로 이루어진 내부 코어 상에 배치된 교차직조된 섬유로 구성된 외부 피복을 포함한다. 그러나, 본 발명은 또한, 단일 직조 구조물로 구성된 외부 피복 및 내부 코어를 예상하며, 상기에서 단일 섬유는 그 길이 중 일부분에는 피복을 포함하고, 다른 부분에는 코어를 포함할 수 있으며, 그와 같은 구조물에서 피복 및 코어 간의 차이는, 코어는 섬유 사이의 구멍에 줄기 세포 및 다른 치료 물질을 포함하고, 피복은 일반적으로 소수성 액체 또는 겔인 장벽 물질 외에, 잠재적으로 생분해성 고체, 점성의 필름, 또는 충분히 높은 표면 장력을 갖는 물질을 포함한다는 것이다.
본 발명은 종방향 축에 따른, 외부 피복에 상대적인 내부 코어의 움직임을 제한하는 방법으로, 외부 피복 물질이 내부 코어 물질 또는 그 자체에 결합된 수술용 봉합사 구조물을 추가적으로 고려한다. 이러한 결합은 봉합사의 반경을 가로지르는 기계적 얽힘(mechanical entanglement), 봉합 물질의 열적 또는 화학적 결합, 또는 스테이플(staple)과 같은 결합 재료의 도입을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당업자에게 알려진 임의의 수의 기술에 의해 야기될 수 있다.
본 발명은 추가적으로, 내측 및 외측 직경을 갖는 속이 빈 튜브-유사 구조 형태의 외부 피복을 고려하며, 상기 피복은 그의 길이를 따라 간격을 두고 배치된 수축점(constriction)으로 구성되며, 이와 같은 수축점은 내측 직경을 봉합사의 내부 코어에 보유된 물질의 종방향 이동 또는 움직임을 감소 또는 방지시키는 지점까지 감소시킨다. 이러한 수축점은 수술용 봉합사 또는 피복 구조물의 초기 형성 전 또는 후에 생성될 수 있다; 바람직한 구체예에서, 상기 수축점들은 관심대상 생활성 물질이 내부 코어 내에 도입된 후에 도입된다. 수축점들은 압쇄(crushing) 또는 연사(twisting)과 같은 기계적 변형, 용융과 같은 열적 변형, 또는 코어 내에 생활성 물질 외의 추가적인 물질을 도입하여, 상기 추가적인 물질이 일부 외부 자극 하에 장애물을 형성하는 것인 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는, 당업자에게 알려진 임의의 수의 방법에 의해 형성될 수 있다. 봉합사 구조물 내의 특정한 지점에 압쇄 또는 연사 작용을 부여하는 기계 장치는, 봉합사 자체에 기계적 장력을 또한 부여함으로써, 봉합사의 조립을 가능하도록 하는데 필요한 힘을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 상기 외부 피복이 최소한 부분적인 흐름 장벽(flow barrier) 및 보호 이점을 제공하고, 코어 내용물을 선형의 한정된 형태로 제한할 수 있으며, 그렇지 않을 경우 봉합사에서의 실질적인 사용에 있어서 세포 및 치료제의 충분한 고정화를 제공하지 않는 물질로부터의 내부 코어의 제조를 고려한다. 예를 들면, 다중필라멘트 코어는 필라멘트 주위의 길고 복잡한(tortuous) 흐름 경로로 인해 세포 및 치료제를 얽히게 할 수 있고, 필름은 그와 유사한 길고 복잡한 경로를 제공하기 위해 압연되거나(rolled) 접힐(bunched) 수 있으며, 및/또는 점성의 액체, 폼, 겔 및 에멀젼이 사용될 수 있다. 본 발명은 추가적으로 그러한 물질 및 방법의 조합을 고려한다. 특히 중요한 것은 생체 기능 또는 내부 코어에 함유된 생활성 물질 (예를 들면, 줄기 세포 또는 기타 전구 세포)의 유지(retention)에 대해 공지된 이점을 갖는 추가적인 물질의 혼입이다.
일 구체예에서, 세포, 생활성 분자 및 치료적 가치를 갖는 기타 물질을 함유하는 생분해성 입자는 봉합사의 내부 코어를 형성하며, 봉합사 필라멘트의 직조 구조는 외부 피복을 형성한다. 생분해성 입자는 내입(embed)되거나 표면에 발현된 생활성 분자, 항미생물성 분자 또는 치료적 유용성을 갖는 다른 분자를 포함하는 중합체 또는 천연 구조물을 포함할 수 있다. 상기 입자는 상기 입자를 봉합사 코어 내로 도입시킬 수 있고, 표적 조직 내로의 봉합사의 도입 과정 동안 대다수의 입자를 코어 내에 유지시킬 수 있도록 하는, 임의의 크기 및 기하학적 구조일 수 있다. 상기 입자는 그의 표면 또는 매트릭스 내에 부착된 줄기 세포 또는 기타 생물학적 세포를 가질 수 있거나, 또는 상기에 결합하는 모이어티를 가질 수 있다.
본 발명은 또한, 봉합사 코어 내의 결합 또는 얽힘 구조물, 또는 다공성 피복 내의 흐름 방해 구조물로서 나노와이어(nanowire) (또한 나노섬유 및 마이크로섬유)의 사용을 고려한다. 또한, 이와 같은 나노와이어는 다중필라멘트 봉합사 구조 내에서 어느 정도의 얽힘 현상을 나타낼 수 있으며, 결합 또는 내입된 물질의 보유에 있어서 내재적인 이점을 나타낸다. 또한, 나노와이어는 히드로겔을 형성하기 위해 도입될 수 있으며, 봉합사 코어 내의 히드로겔의 포함 또한 본 발명의 중요한 양태이다.
본 발명은 또한, Stupp 등에 의한 미국 특허출원 제2005/0209145호에 개시된 생활성 분자 결합 모이어티, 예비(prospective) 환자로부터 추출된 조직 및 그의 유도체, 또는 상기의 동종이식편 또는 이종이식편 내로 모이어티를 도입하는 것, 선택적으로 상기 모이어티의 첨가 전 또는 후에 조직 용액(tissue solution)을 농축시켜, 조직 내에 존재하는 생활성 분자를 Stupp에 의해 교시된 결합 모이어티와 접합시키고, 나노와이어를 생성시키며, 상기 나노와이어 및 선택적으로 조직 용액에서 유래한 생물학적 세포들을 다중필라멘트 봉합사의 매트릭스 내에 기계적으로 내입시키는 것을 고려한다. 그렇게 함으로써, 나노와이어는 조직 생장에 유익한 생활성 물질의 고정화 및 지연 방출에 있어서 이점을 제공하며, 우수한 효과를 위해 줄기 세포와 결합되어 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 수술용 봉합사의 외부 피복 및/또는 내부 코어에 세포 또는 치료용 분자에 대한 잠재적인 결속(binding) 또는 결합(bonding) 부위를 나타내는 하나 이상의 표면 분자 또는 필름을 구비시키는 것을 고려한다. 상기 결합 또는 연결은 화학적 접합(chemical conjugation), 흡수 및/또는 소수성 상호작용, 또는 당업자에게 공지된 세포 또는 분자를 기질 물질에 결합시키기 위한 기타 메커니즘을 통해 유발될 수 있다. 본 발명에서 특히 중요한 것은 줄기 세포의, 특정한 물질, 특히 중합체 (또는 플라스틱)에 결합하는 경향(propensity)이다. 본 발명에 있어서 봉합사 피복 및 코어에서 적절한 결합 표면을 생성시키기 위해, 헤파린(heparin), 헤파린 유도체 및 헤파린 함유 조성물이 또한 특히 중요성을 갖는다.
또한 단백질-코팅(protein-coated) 중합체 코어 섬유는 세포들의 결합 및 생장을 촉진시키는 경향으로 인해 본 발명에서 특별하게 고려된다. Johns Hopkins University의Christopherson 등은, 줄기 세포의 부착 및 생장을 위한 섬유 메쉬(fiber mesh)에 있어서 라미닌-코팅 전기방사(laminin-coated electrospun) 폴리에테르술폰(polyethersulfone, PES)의 가치를 입증하였다. 6
잠재적으로 부패가능한 생체 물질, 특히 줄기세포 또는 동종유래 물질(allogenic material) 또는 고가 치료제의 본 발명 내로의 도입을 촉진시키기 위해, 본 발명은 하기로 구성된 키트(kit)의 제공을 고려한다: i) 멸균 패키지(sterile package), 또는 멸균될 수 있는 패키지, ⅱ) 상기 멸균 패키지 내에 포함된 하나 이상의 봉합사 또는 다른 의료 기기; ⅲ) 조립된 봉합사의 목적 숙주 조직 내로의 도입 전에, 봉합사 또는 그의 전구체 구조물의 내부 코어 내로 도입되기 위한 줄기 세포, 다른 생물학적 세포 또는 치료 물질의 공급물(provisions) 및 iv) 목적 숙주 조직 내로의 상기 봉합사의 도입 과정 중에, 상기 세포 또는 치료제의 내부 코어 내의 보유를 보조하는 공급물.
바람직한 구체예에서, 조립된 봉합사를 목적 숙주 조직 내로 도입시키는 과정 동안 세포 또는 치료제의 내부 코어 내의 보유를 보조할 상기 공급물은, 이후에 누출(seepage)을 억제하기 위해 보다 제한되는 통로를 통한 세포 및 치료제와 같은 생활성 물질의 도입을 포함한다. 일 양태에서, 상기 생활성 물질은 외부 피복의 공극을 통해 도입되고, 그 다음 장벽으로 작용하는 또다른 물질이 피복을 거쳐 그의 공극 내로 도입된다. 또다른 양태에서, 생활성 물질이 도입된 후에, 상기 외부 피복 내 공극들의 크기(dimension)는, 예를 들면 압축, 신장 또는 다른 변형 방법을 통하여, 일반적으로는 상기 피복의 길이는 증가시키나 감소된 넓이가 외부 피복을 가로지르는 물질 흐름에 대한 제한 크기로 작용할 수 있는 지점까지 그의 넓이를 감소시키는 방법으로, 피복을 그의 종방향 축을 따라 연장시킴으로써 조작된다. 또다른 바람직한 구체예에서, 생활성 물질은 외부 피복 내로의 내부 코어의 도입 전에, 또는 외부 피복의 말단을 통해, 내부 코어 내로 도입된다. 본 구체예에 대한 추가적인 세부사항은 하기에 제시된다.
상기 언급된 바와 같이, 상기 키트는 생활성 물질 또는 항미생물성 물질, 또는 플러싱제(flushing agent), 결합제 또는 코팅제를 포함하나 이에 한정되지 않는, 보호용 또는 유용한 물질의 멸균 패키지 내로 도입하기 위한 공급물 (예를 들면, 포트(port))를 포함할 수 있으며, 이러한 공급물은 의료인이 상기 패키지 내에, 예비(prospective) 수용자로부터 추출된, 줄기 세포 또는 기타 생물학적 세포 또는 치료 분자를 포함할 것으로 생각되는 물질을 도입시킬 수 있도록 구성되는 경우, 특별한 중요성을 갖는다. 그와 같은 표적 작용제의 도입을 위한 공급물은 멸균 패키지 내로의 유체 또는 기타 물질의 주사 또는 도입을 위한 구역(area)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 상기 패키지는 그 후 당업자에 의해 예상될 수 있는 바와 같이, 재밀봉가능하거나(resealable) 또는 자가 밀봉(self-sealing)된다. 또한, 상기 키트는 과량의 표적 작용제(들)을 패키지로부터 제거하기 위한 공급물을 포함할 수 있으며, 상기 공급물 (또는 포트)는 피하 주사, 단방향 밸브(one-way valve), 패키지에 충분한 압력이 가해진 경우 분리되어 흐름이 유출될 수 있게 하는 변형가능한 중합체(deformable polymer), 또는 당업자에 의해 예상될 수 있는 기타 흐름 방향 제한성(directional flow limiting), 재밀봉성, 또는 자가밀봉성 기기를 사용한, 추출을 위한 영역을 포함할 수 있으나, 이에 한정될 필요는 없다. 적절하게 디자인된 포트는, 본 발명의 특정한 양태에서는 물질의 도입용 포트뿐만 아니라 물질의 제거용 포트로도 기능할 수 있다. 다른 경우에서, 도입 포트(introduction port)가 패키지의 근위 말단에 위치하고, 방출 포트(discharge port)가 상기 패키지의 원위 말단에 위치하도록 함으로써, 근위 말단 및 원위 말단을 갖는 패키지에 대한 이점이 존재할 수 있다. 이중(dual) 포트 패키지는 표적 작용제(들)가 패키지 내에 잘 분배되고, 그에 의해 봉합사 또는 기기의 모든 관련 부분에 접촉할 가능성의 증가를 보장하는, 통과 흐름(flow through) 디자인의 이점을 제공한다.
본 발명은 또한 줄기 세포, 다른 생물학적 세포 및 치료용 분자들을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 표적 작용제가 수술용 봉합사 또는 전구체 구조물의 일부분에 적용될 수 있고, 및 그 후의 후속 단계에서 추가적인 표적 작용제 또는 작용제(들)로, 그와 같은 제2 작용제(들)의 예는, 항미생물성 분자 및/또는 소수성 코팅 분자, 예를 들면 지방산 또는 기타 치료제 또는 보호용 코팅을 포함하나 이에 제한되지 않는 것인 작용제를 사용하여, 패키지로부터 상기 기기를 제거한 후, 조립된 수술용 봉합사가 제2 작용제(들)와 관련된 보호 용도 또는 치료 용도의 특정한 표면 성질을 나타내며, 상기 기기의 내부는 제1 작용제(들)와 관련된 치료 용도의 추가적인 또는 다른 성질을 나타내는 방법으로, 상기 일부분을 코팅 또는 도포할 수 있도록 구성될 수 있는 키트를 고려한다. 본 발명의 일 양태로서, 상기 키트는 i) 하나의 패키지 영역(zone)에 물질의 순차적인(sequential) 도입, 및 ⅱ) 패키지로부터 기기를 제거하기 전 또는 제거하는 동안, 상이한 물질들이 적용될 수 있는 둘 이상의 패키지 영역을 통과하는 상기 기기의 통로를 포함하나 이에 한정되지 않는, 순차적 적용을 위한 임의의 구조를 포함할 수 있다. 표적 작용제의 적용을 위한 둘 이상의 영역을 갖는 통로의 경우에, 본 발명의 특정한 양태에서, 각각의 영역은 작용제 도입 또는 제거 포트를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 수술용 봉합사 또는 세장형의 조직 스캐폴드와 같은 의료 기기는, 봉합사가 상기 봉합사의 한쪽 말단이 패키지로부터 유출되고, 그 다음 상기 유출에 의해, 표적 작용제를 포함하는 영역 내로의 및 상기 영역을 통과하는 봉합 물질의 이동이 개시되기 전까지, 표적 작용제가 존재하는 특정한 패키지 영역에 노출되지 않는 방법으로, 패키지에 포함될 수 있으나, 이는 필수적인 것은 아니다.
상기 언급된 바와 같이, 수술용 봉합사 또는 전구체 구조물의 외부 피복은 다중 필라멘트 물질의 직조 또는 방직 매트릭스 또는 다공성 필름 내에 내입된(embedded) 비극성 액체를 포함할 수 있다. 이러한 비극성 액체는 ⅰ) 상기 기기가 봉합 물질이고, 상기 봉합 물질이 최소한의 마찰과 함께 조직을 통과해야 하는 경우의 윤활작용(lubrication), ⅱ) 다양한 성장 인자들 및 올레산 간의 강력한 상승작용(synergy)과 같이, 생활성 물질과 연계하여 작용하는 경우의 상승작용의 이익, 및 ⅲ) 표면 장력을 통한, 시트(sheet) 내부 물질의 외부로의 조기 누출(leakage)에 대한 추가적인 장벽을 포함하는, 여러 중요한 성질을 제공할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 표적 작용제를 봉합사 또는 의료 기기의 일부분에 적용시키고, 후속적으로 상기 부분을 다른 작용제 또는 물질로 코팅 또는 도포하는 방법을 고려하며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
ⅰ) 하나 이상의 표적 작용제의, 기기로의 멸균 통로를 제공하기 위한 포트를 갖는 멸균 패키지 내에, 사전 조립된(pre-assembled) 수술용 봉합사와 같은 제조된 의료 기기를 제공하는 단계;
ⅱ) 선택적으로, 표적 작용제의 상기 의료 기기와의 결합을 용이하게 하기 위한 결합제를 상기 의료 기기에 도입하고, 선택적으로 과량의 결합제를 포트를 통해 패키지로부터 방출되도록 유도하는 단계;
ⅲ) 포트를 통해 표적 작용제를 상기 패키지 내로 도입시켜, 제조된 의료 기기와 상호작용하도록 하는 단계;
ⅳ) 상기 의료 기기에 결합하지 못한 일부의 표적 작용제가 포트를 통해 패키지로부터 방출되도록 유도하는 단계;
ⅴ) 선택적으로 플러싱 물질(flushing material)을 상기 패키지 내로 도입하여, 과량의 표적 작용제를 희석 및 제거하고, 및 후속적으로 상기 플러싱 물질이 포트를 통해 상기 패키지로부터 방출되도록 유도하는 단계;
ⅵ) 추가적인 표적 작용제, 작용제 또는 코팅 분자를 포트를 통해 패키지 내로 도입시키거나, 또는 추가적인 표적 작용제, 작용제 또는 코팅 분자가 상기 작용제 또는 분자를 의료 기기에 코팅시키는 방법으로 상기 패키지 내에 방출되도록 하는 단계.
대안적으로, 본 발명은 표적 작용제를 패키지의 한 영역 내의 봉합사 또는 의료 기기의 일부분에 적용시키고, 그 후 상기 일부분을 패키지의 또다른 영역으로 이동시키는 방법을 고려하며, 상기 동일한 일부분은 추가적인 작용제 또는 물질에 노출되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
ⅰ) 기기로의 하나 이상의 표적 작용제의 멸균 통로를 제공하기 위한 포트를 포함하는 멸균 패키지 내에, 제조된 의료 기기를 제공하는 단계;
ⅱ) 표적 작용제를 포트를 통해 상기 패키지 내에 도입시켜, 제조된 의료 기기와 상호작용하도록 하는 단계;
ⅲ) 상기 기기의 작용제 노출 부분(agent exposed portion)이 상기 패키지의 또다른 영역으로 이동하도록 유도하는 단계로서, 상기 기기는 추가적인 작용제(들) 또는 코팅 분자(들)에 노출되는 것인 단계.
본 발명에 있어서, 복수의 표적 작용제를 수술용 봉합사 또는 의료 기기에 적용시키기에 적합한 패키지는 하기를 포함할 수 있다:
ⅰ) 기기를 수용하기 위한 용기(container) 또는 저장고(reservor);
ⅱ) 제1 작용제(들)로 지칭되는 하나 이상의 표적 작용제의, 상기 제조된 기기로의 멸균 통로를 제공하기 위한, 상기 용기 또는 저장고와 소통되는 포트;
ⅲ) 추가적인 표적 작용제 또는 작용제 (항미생물성 분자 및 소수성 코팅 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다)를 포함하는 제2 용기 또는 저장고로서, 상기에서 제2 용기는 외부 자극에 의해 추가적 표적 작용제를 방출시켜 상기 의료 기기와 접촉하도록 유도될 수 있고, 그에 따라, 제1 작용제(들)에 노출된 의료 기기가 후속적으로 제2 작용제(들)에 노출되거나, 그에 의해 코팅될 수 있도록 하는 것인 제2 용기 또는 저장고.
바람직한 구체예에서, 추가적인, 패키지로부터 제거됨에 따라 기기의 표면에 발현된(expressed) 최종 작용제는, 윤활 및 봉합 성질을 갖는 소수성 액체, 특히 지방산, 및/또는 항미생물성 물질을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조립된 봉합사 또는 조직 스캐폴드 기기는 단일필라멘트 또는 다중필라멘트 물질의 형태를 가질 수 있으며, 그와 같은 필라멘트는 통상적으로 사용되는 것과 같은, 대략적으로 원통형의 기하 구조, 및 필름 또는 테이프-유사 기하 구조를 포함하나 이에 한정되지 않는, 다른 횡단면 기하 구조를 갖는 필라멘트를 포함한다. 또한, 패키징된 키트는, 당업자에 의해 예상될 수 있는, 얽힘(tangling)이 없이 순차적으로 봉합 물질을 제공(dispensing)할 수 있도록 하는 임의의 구조를 갖는 봉합 물질을 포함할 수 있다. 그와 같은 제공 시스템은, 봉합 물질, 스트링, 와이어, 치실(dental floss) 및 치과용 테이프(dental tape), 실 및 유사 물질을 제공하기 위해 당해 기술분야에서 현재 이용가능한 시스템과 유사한 것일 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 패키지는 1인의 환자 또는 단일 상처에 사용하기에 적합한 일정한 길이의 봉합 물질을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 패키지는 복수의 별개(discrete) 길이 또는 별개 길이로 분리될 수 있는 연속적 길이를 갖는 봉합 물질을 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 수술용 물질과 결합하여 사용하기 위한, 패키징된 키트 내에 하나 이상의 수술용 봉합 바늘(suture needle) 또는 유사 기기의 포함을 고려한다. 상기 바늘은 조직의 투과 및 상기 조직을 통한 봉합 물질의 당김(pulling)을 용이하게 하며, 및 그로써 패키지 내에 있는 동안 봉합 물질과 완전하게 함께 존재하거나, 상기 물질에 부착되도록 하여 상기 봉합 물질을 봉합 바늘에 꿰거나(thread) 그에 부착시킬 필요성을 경감시킨다. 본 발명의 키트에 있어서, 봉합 바늘의 날카로운 끝부분(tip)은 말단 보호기(point protector), 예를 들면 말단이 쉽게 관통할 수 없는 한 조각의 물질을 구비할 수 있다. 대안적으로, 상기 봉합 바늘은 패키지의 취급 또는 개봉 중에 상처를 관통할 가능성을 감소시키는 방법으로, 상기 패키지 내에 적재될 수 있다.
본 발명의 키트 및 패키지는 예비 환자로부터 추출된 물질, 예를 들면 줄기 세포, 기타 관심대상 생물학적 세포 및/또는 치료적 가치를 갖는 분자 (생활성 물질)가, 액체 용액 (또는 생활성 용액)의 일부로서 도입될 수 있는 멸균 패키지 내부 또는 외부의 한 구역(area)을 포함할 수 있으며, 상기 패키지 디자인은 봉합 물질이 패키지 내에 있는 동안, 또는 사용을 위해 패키지로부터 추출될 때 상기 용액과 물리적 접촉 상태에 있도록 당업자에 의해 용이하게 예상되는 바에 따라 구성된다. 본 발명은 또한 상기 생활성 용액 및 봉합 물질간의 접촉 구역이, 피하용 바늘(hypodermic needle) 또는 유사 디스펜싱 기기(dispensing device)를 통한, 패키지 내에 있는 동안 또는 봉합 물질이 패키지로부터 추출되는 동안 용액 및 봉합 물질 간 접촉을 최대화하도록 구성된 영역 내로의 용액의 도입을 허용하도록 디자인된 패키지 내에, 바람직하게는 멸균상태의, 분리된 또는 격리된 영역의 형태를 가질 수 있는 것으로 예상한다. 그와 같은 구조는 봉합 물질을 포함하는 확장가능한 구역의 형태를 가짐으로써, 용액이 패키지 내에 도입되는 경우 봉합 물질이 상기 용액과 즉각적으로 접촉되도록 할 수 있다. 그와 같은 구조는 또한 튜브-유사 또는 도입된 용액을 보유하고(hold), 봉합사가 패키지로부터 유출될 때 통과해야 하는 기타 기하학적 단면을 포함할 수 있으며, 그 목적은 유체를 함유하는 생활성 물질이, 봉합 물질의 상기 패키지 구역을 통한 통과에 의해 방해되지 않는 생산성이 낮은 포켓(unproductive pocket)에 담길 가능성을 최소화하는 것이다. 보다 유체를 함유하는 생활성 물질을 봉합자 물질과 접촉시키기 위한 보다 복잡한 메커니즘이 또한 당업자에 의해 예상될 수 있다.
본 발명은 멸균 패키지 내에 포함된 수술용 봉합사 또는 전구체 구조물이 봉합 물질의 선도 구간(leader section)을 포함할 수 있는 것으로 예상한다. 상기 선도 구간은 생활성 물질을 포함할 것으로 의도되지 않으나, 생활성 물질을 포함하지 않는 봉합 물질의 나머지 부분과 인접한 봉합 물질의 길이이다. 선도 구간은 봉합 물질 및 생활성 분자 용액이 상기 영역 밖의 한 영역에 접촉되어 있는 영역까지 신장될 수 있으며, 상기에서 선도 구간은 손 또는 도구에 의해 잡히도록 접근될 수 있고, 봉합사의 생활성 분자로 코팅된 구간을 잡아당겨 상기 접촉 영역으로부터 추출할 수 있다. 또한 상기 선도 구간은 선택적으로, 상처 수복(repair)에서 봉합의 보다 효과적인 마무리를 제공하도록, 개선된 매듭(knot holding) 특성을 나타내는 물질을 사용하여 처리될 수 있고, 선도 구간과 유사한 성질을 갖는 봉합사의 꼬리(tail) (또는 원위) 말단이 상기 봉합사의 생활성 물질 영역의 반대쪽에 존재할 수 있도록 처리될 수 있다. 봉합 물질의 선도 부분 및 선택적으로 꼬리 부분은, (a) 색, 음영, 질감 및 패턴에 있어서의 차이와 같은, 시각적 식별자(visual identifier) 및/또는 (b) 생활성 물질의 농도, 매듭 특성 및 취급 특성과 같은 하나 이상의 물리적 특성의 차이 등의 수단에 의해 구별될 수 있다. 따라서, 봉합 물질은 패키지 내에서, 상기 봉합 물질의 벌크(bulk)가 저장된 영역으로부터, 예를 들면 상기 봉합 물질의 벌크가 저장된 곳과 동일하거나 또는 다른 영역일 수 있는, 생활성 물질이 첨가될 수 있는 영역을 통하여, 선택적으로 봉합바늘 또는 기타 유사 기기가 패키징되어 있고 상기 패키지는 편리하게는 사용시 사용자에 의해 개봉될 수 있는 수 있는 것인, 선도 영역 내로 연속적인 사슬을 형성하도록 배치될 수 있다. 결과적으로, 상기 패키지는 일반적으로 일부 선도 영역으로의 접근 수단에 의해 개봉될 것이고, 상기 접근은 선도 영역에 있는 패키징을 절단하거나 찢어서 개봉하여 봉합사 선도 물질 또는 수술용 봉합바늘을 노출시키는 것과 같이 간단한 것일 수 있다.
상기 선도 물질(leader material)은 단일필리멘트, 다중 필라멘트 또는 필름형 구조체(film-type construction), 및 피복 물질에 가해진 장력과 반대되는 선도 물질에 가해진 장력에 의해 주변 피복으로부터 추출될 수 있게 하는 충분한 인장 강도(tensile strength)를 갖는 임의의 물질의 형태를 가질 수 있다. 또한, 선도 물질의 원위 말단은 바람직하게는, 수술용 봉합사의 내부 코어로 기능하기에 적합한 단일필라멘트 또는 다중필라멘트 중 한 구간의 근위 말단과 인접하게 연결된다. 상기 언급된 바와 같이, 선도 물질은 내부 코어를 외부 피복 내의 최적의 위치에 배치되게 하는, 상기 피복 밖으로의 선도물질의 당김(drawing)이 중단될 수 있는 지점을 표시하기 위해 색으로 코딩되거나 기술(delineate)될 수 있다.
또한 고려되는 것은 원위 말단이, 이하 원위-정지부(distal stop)으로 지칭되는, 수술용 구조물의 길이 방향의 다른 어떤 지점의 횡단면적보다도 넓은 횡단면적을 갖는 물질의 구간을 포함하는 것인 수술용 봉합사이다. 이러한 구조를 갖는 봉합사는 또한, 필수적인 것은 아니나, 근위 말단에 결합된 봉합바늘을 가질 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 원위-정지부는 임의의 다양한 물질로 및 다양한 구조로 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 원위-정지부는 봉합사의 다른 부분과 동일한 물질일 수 있거나, 또는 봉합사에 결합되는 다른 물질일 수 있다. 원위-정지부를 갖는 봉합사가 환자의 조직을 통해 당겨지는 경우, 상기 원위 정지부는 중지하도록 작용할 수 있고, 그렇지 않으면 그 거대한 크기로 인해 봉합사의 말단을 조직의 표면에 고정시켜(anchor), 그에 의해 매듭을 맺거나 상기 지점에 봉합사를 고정시킬 필요성을 경감시킬 수 있다. 상기 원위-정지부는 또한, 봉합 바느질을 위한 힘 분배 플레이트(force distribution plate)를 제공하여, 봉합사가 조직을 통과한 후에, 원위 정지부를 통해 거꾸로 꿰메질 수 있게 하는 표면 특징(surface feature) 또는 구멍(hole)을 포함할 수 있다. 상기 원위-정지부는 또한 하기 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (i) 생체적합성을 가질 것; (ⅱ) 생분해성을 가질 것; (ⅲ) 성장 인자를 포함하나 이제 한정되지 않는, 치료 물질을 포함할 것; (ⅳ) 봉합사로부터의 힘을 주변 조직으로 분포시키는 디자인일 것; (ⅴ) 상기 결합된 물질의, 조직 또는 보철 기기(prosthetic device) 내에서의 봉합 앵커(suture anchor)로서의 사용을 용이하게 할 수 있는 기하 구조를 포함할 것; 상기 기하 구조는 봉합 물질이 관통할 수 있는 구멍 또는 루프(loop), 뼈, 연골 또는 인공 기기를 관통하는 구멍에서 앵커 플러그(anchor plug)로 사용할 수 있는 구조, 나사 부품(screw thread), 확장형 앵커, 나사, 핀, 스테이플 및 기타 이식 기기와 상용가능한(compatible) 구조, 및 당업자에 의해 예상될 수 있는 기타 구조를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
수술용 봉합사, 특히 그의 외부 피복 또는 보호관은 그의 원위 말단에서 디스펜싱 주사기(dispensing syringe) (피하용) 바늘, 튜브 또는 기타 유사 기기의 내부에 유압식으로 연결되거나 기계적으로 고정될 수 있으며, 순차적으로 상기 기기는 생활성 물질을 포함할 수 있는 저장고에 결합되고, 또는 전술된 본 발명의 키트에서, 상기 수술용 봉합사는 생활성 물질이 도입된 패키지 영역으로 연결된다. 가장 간단한 형태에서, 생활성 물질은 봉합사의 내부 코어 또는 속이 빈 외부 피복 내의 종방향 공간(void) 내로 주입되어, 조립된 수술용 봉합사 구조물을 형성할 수 있다.
본 발명은 추가적으로, 내부 코어가 디스펜싱 튜브의 원위 말단, 및 외부에 외부 피복을 포함하는 디스펜싱 튜브의 영역을 통해 동심원상으로 신장되도록 하며, 및 추가적으로, 디스펜싱 튜브의 근위 말단 또는 상기 말단으로부터 제거되는 지점에서, 외부 피복 및 내부 코어가 단일 개체(entity)로서 이용될 수 있도록 하는 방법으로 배치 또는 결합되도록, 내부 코어의 배치를 예상한다. 본 발명은 추가적으로, 외부 피복 및 내부 코어가 디스펜싱 튜브의 근위 말단에서 상기 튜브로부터 멀어지는 방향으로 당겨짐으로써, 내부 코어 및 외부 피복 사이의 영역 내로 디스펜싱될 수 있게 하고, 이러한 운동에서, 상기 피복이 생활성 물질을 함유하는 내부 코어가 튜브 내부의 밖으로 당겨지는 것과 동시에 디스펜싱 튜브 밖으로 유출됨(drawn off)으로써, 그에 의해 디스펜싱 튜브의 근위 말단에서 외부 피복 및 내부 코어의 조립된 봉합사 구조물을 생성시키는 방법을 고려한다. 저장고 내의 유체에, 디스펜싱 튜브를 통한 내부 코어 및 상기 과정 중에 형성되는 피복 내로의 흐름을 촉진하기 위한 힘을 부여할 수 있다. 선택적으로, 상기 봉합사 구조물은 상기 봉합사 구조물이 생성되면서 이를 동심원상으로 포함하기에 적절한 직경의 튜브 내로 유입될 수 있고, 상기 튜브는 봉합사 구조물 생성을 위한 유도 스캐폴드(guiding scaffold) 또는 봉합사 손상 또는 오염을 막기 위한 보호용 관(protective sleeve)을 제공하는 임의의 물질, 또는 봉합사 구조물에 중요한 외부 물질을 제공하기 위한 추가적인 수단으로 이루어질 수 있다. 상기 방법의 중간체 및 최종 구조물은 본 발명의 추가적인 양태에 해당한다.
내부 코어 물질의 근위 말단은 바람직하게는 외부 보호관 피복의 원위 말단에 위치하고, 디스펜싱 주사기 바늘, 튜브 또는 기타 기기, 또는 키트 패키지 내로 연장되어, 선도 구간이 외부 피복의 근위 말단으로부터 당겨질 때, 내부 코어를 상기 피복의 원위 말단을 통해 피복 내로 끌어당기고, 또한 이러한 작용은 저장고에 함유된 생물학적 세포 및 생활성 물질을 봉합사 피복의 내부 코어 내로 도입될 수 있게 한다. 상기 세포 및 생활성 물질은 마찰력을 통해 내부 코어 및 외부 피복 사이의 구획으로 유입될 수 있고 및/또는 내부 코어 물질은 내입되거나, 흡착되거나, 흡수되거나 또는 코어 물질 상에 결합된 세포 및 생활성 물질을 함유하며, 상기 저장고 내에 포함되거나 또는 상기 저장고에 배치되기 전에 코어 물질에 적용될 수 있다. 상기 피복 또는 코어 물질은 또한 그 구조물의 매트릭스에, 성분들간 마찰의 감소, 세포 및 생활성 물질의 보유량 증가 또는 항미생물성의 이점을 제공할 수 있는 임의의 물질을 내입시킬 수 있다. 그와 같은 내입 물질의 예는, 지방 및 오일과 같은 천연 물질, 실리콘 및 중합체와 같은 합성 물지, 공지된 봉합사 윤활제(suture lubricant) 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 생활성 물질의 내부 코어 내로의 이동을 촉진하기 위해 패키지 저장고 내의 유체에 힘을 가하는 것을 고려할 수 있다. 본 발명에 있어서, 봉합사 매트릭스 내로의 또는 상기 매트릭스 상으로의 유체 및 생활성 물질들의 이동을 부여하기 위한 다양한 힘들이 사용될 수 있으며, 상기 힘들은 압력 또는 압축력(compressive force), 중력, 원심력, 마찰력 또는 기타 물리적인 힘, 전기력, 삼투력, 및 당업자가 사용할 수 있는 임의의 기타 힘들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 코어를 피복 내로 유입시키는 과정 중에, 외부 피복과 내부 코어 사이의 영역, 또는 내부 코어 내의 영역에 세포 및 생활성 물질의 포함을 촉진시키기 위해, 불연속면(discontinuity), 공동(void), 또는 당업자에 의해 용이하게 예상가능한 패턴(pattern)의, 내부 코어 내 혼입(incorporation)을 고려한다.
그와 같은 패턴의 예는, 피복 및 봉합사 코어가 그들의 최종 조립 배향(assembled orientation)으로 놓였을 때, 코어 물질의 길이방향에 따른 세포 및 생활성 물질의 흐름을 제한하도록 고안된 구조로서, 예를 들면 효과적으로 유압식 또는 물질 흐름 장벽을 형성하는, 피복의 내측 직경과 동일한 직경을 갖는 코어 물질의 주기적인 구간들을 포함할 수 있다. 전술된 바와 같이, 내부 코어는 다중 필라멘트 또는 하하 이상의 테이프-유사 필름으로 제조될 수 있으며, 이들은 봉합사 피복 내로 유입되기 전에 생활성 물질과 접촉하는 표면적을 최대화하는 펼쳐진(splayed) 구조로 제시되고, 그 다음 상기 내부 코어 물질은 외부 피복에 맞춰지기 위해 필요한 보다 밀집된 구조로 집합된다. 사실상, 집합(gathering) 과정 자체가 세포 및 생활성 물질의 포획(entrapment)을 야기할 수 있으며, 상기 수집은 내부 코어의 무작위적 압축, 또는 연사(twisting) 또는 상기 코어 물질에 대한 다른 작용을 통해 달성될 수 있는 보다 정돈된 배열의 결과이다.
본 말명은 사용 전 오염을 방지하기 위한 외부 피복의 튜브 또는 기타 패키지 내의 동심원상 봉쇄(concentric containment)을 고려하며, 그와 같은 튜브 또는 보호용 패키지는 취급 전에 멸균과정을 거치기에 적합하고, 봉합 물질의 조직 내 삽입 전 또는 삽입 중에 즉각적으로 제거될 수 있다.
또다른 구조에서, 외부 피복은 상기 기술된 바와 같이 디스펜싱 튜브의 외측에 동심원상으로 위치하고, 그의 종방향 축을 따라 압축된 상태로 고정되어 길이가 보다 짧아지고 직경이 보다 커지는 결과를 야기한다. 이러한 결과는 피복을 그의 종방향 축을 따라 후속적으로 신장될 수 있는 상태에서 생성시키는 방법 또는 대안적으로, 피복을 생성시킨 후, 그를 종방향 축을 따라 압축시키는 방법을 통해 달성될 수 있다. 그와 같은 구조물이 종방향 축을 따라 신장되는 경우, 상기 구조물은 축 주위에서 수축하고; 직경은 감소한다. 직조 구조물의 경우, 일부 경우에서 상기 움직임은 보다 단단한 직조물을 생성한다. 동일한 기기가 종방향 축을 따라 압축되는 경우; 직경은 증가한다. 본 발명에 있어서 특히 중요한 것은, 종방향 축을 따라 2:1 이상의 비율로, 압축된 상태에서 신장된 상태로 신축될 수 있는 봉합사 피복으로서, 예를 들면, 압축된 상태에서 10 cm 길이이고, 신장된 상태에서 20 cm 길이인 봉합사 피복이다.
또한 본 발명은, 전술된 바와 같은 신장가능한 외부 피복을 형성하는 방법으로 직조된 다중필라멘트 봉합 물질이, 그의 종방향 축을 따라 압축되고 직경이 충분히 증가되어, 피하용 바늘과 같은 디스펜싱 튜브 또는 기타 속이 빈 물질 디스펜싱 기기(hollow material dispensing device) 또는 대용물(surrogate)이 봉합 물질 직조 피복의 코어를 통해 축을 따라 삽입되도록 하는 방법을 고려한다; 대안적으로, 및 바람직하게, 상기 봉합 물질 피복은 속이 빈 물질-디스펜싱 기기로 후에 이동시키기 위해, 상기 디스펜싱 튜브 또는 적절한 대용물(proxy)의 외부에 직접 직조된다; 적절한 시기에, 주사기 또는 다른 유체 저장고는 피하용 바늘에 부착되고 생활성 분자들이 적재된다; 그 다음 디스펜싱 기기의 내용물은 디스펜싱 튜브의 내로 및 밖으로 방출되고, 직조 봉합 물질 피복은 상기 바늘의 방출 지점에서, 상기 직조 피복의 길이를 증가시키고 직경을 감소시키는 방법으로 디스펜싱 튜브 밖으로 인출(drawn off)되며, 생활성 물질 및 기타 물질들을 봉합사의 코어 내에 효과적으로 포획 및 압축시킨다. 그 다음, 봉합사 구조물은 생성된 봉합사 구조물을 동심원상으로 포함하기에 적절한 직경을 갖는 제2 튜브 내로 유입될 수 있으며, 상기 튜브는 봉합사 구조물 생성을 위한 유도 스캐폴드(guiding scaffold), 봉합사 손상 또는 오염을 방지하기 위한 보호용 슬리브(protective sleeve), 또는 봉합사 구조물에 유용한 외부 물질을 제공하는 추가적인 수단을 제공할 수 있는 임의의 물질로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명은 추가적으로 근위 말단 (또는 선도 또는 포인트 말단) 및 원위 말단 (또는 꼬리 말단, 부착 말단 및 일부 경우에서는 스웨이지(swage) 말단)을 갖는 봉합 바늘, 및 외부 피복 및 내부 코어를 갖는 봉합사로 구성되어, 봉합사 피복의 근위 말단 및 봉합사 코어가 동심원상으로 결합되고 수술용 봉합사 분야의 당업자에게 공지된 부착 구성을 사용하여 봉합 바늘의 원위 말단에 부착되는 것인 조립체(assembly)를 고려하며; 상기에서 봉합사 피복 및 봉합사 코어는 장력 하에 종방향 축을 따라 신장된 경우 유사한 길이를 가지며, 상기 봉합사 피복은 근위 말단을 향하는 종방향 축을 따라 압축되거나 또는 압축된 상태를 형성하여, 상기 봉합사 코어 물질이 줄기 세포 및 기타 생물학적세포, 생활성 분자 및 기타 물질을 포함한 치료적 가치를 갖는 물질에 용이하게 노출될 수 있도록 제공된다. 그와 같은 조립체는 전술된 키트의 일부분일 수 있으며, 상기에서 구조물은 멸균 패키지 내에 포함되고, 봉합사 코어 물질은 생활성 물질 또는 치료적 가치를 갖는 기타 물질들이 도입될 수 있는 패키지 영역 내에 포함된다. 대안적으로, 상기 키트는 패키지 내부 또는 외부에 제한 지점(point of restriction)을 포함하여, 그 직경은 봉합 바늘의 통과를 가능하게 하나, 상기 제한점을 통과하기 위해서는 봉합사 피복이 종방향 축을 따라 신장되어 효과적으로 봉합사 코어 및 내입된 치료 물질들을 봉합사 구조물 길이를 따라 배치된 봉합사 피복의 내부에 봉쇄시켜야 한다.
본 발명은 또한, 봉합사 구조물을 형성하기 위해 종방향 축을 따라 신장 또는 신축되기 전의 상태에 있는 봉합사 피복 물질은, 피복 물질이 봉합사 바늘, 봉합사 코어에 부착되거나 또는 신축 과정에서 원위 말단으로부터 멀어질 지점 및 원위 말단에 고정되는 근위 말단, 및 원위 말단을 가질 수 있으며, 상기 원위 말단은 근위 말단과 반대되는 상대 운동(relative motion)의 수행을 용이하게 하는 성질을 나타낼 수 있는 것으로 예상한다. 원위 말단 형상(feature)은 전술된 원위-정지부 구조를 포함한, 당업자에 의해 용이하게 예상되는 임의의 기계적 구조를 포함할 수 있다. 피복 원위-정지부는 봉합사 패키징 또는 상기 패키징으로부터 봉합사의 근위 말단이 인출되도록 하는 생활성 물질 디스펜싱 장치(dispensing apparatus) 또는 원위 말단이 제자리에 유지되는 디스펜싱 장치 내의 구역에 있어서 기계적 개입(mechnical interference)를 가질 수 있고, 그에 의해 생활성 물질이 봉합사 내로 디스펜싱되는 동안 코어 물질 상에서 피복 물질을 신축시킬 수 있다. 상기 피복 원위-정지부는 또한 봉합사 원위-정지부에 대해 앞에서 개시된 목적을 수행할 수 있다. 또한, 봉합사 코어가 봉합사 코어의 원위 말단에 있는 넓은 구역인, 코어 원위-정지부도 포함할 수 있는 것이 본 발명의 양태이다. 이러한 코어 원위-정지부는 임의의 구조 또는 물질을 가질 수 있으며, 봉합사 원위-정지부와 유사한 성질을 보유할 수 있다. 상기 코어의 원위 정지부가 봉합사의 원위 말단 내로 통과하지 않도록 하는 방법으로 피복 원위 정지부와 짝지어 지도록(mate up) 코어 원위 정지부가 디자인될 수 있는 것이 본 발명의 한 양태이다. 상기 코어 원위-정지부는 두 원위-정지부 간의 추가적인 상대 운동이 억제되도록, 기계적으로 또는 다른 방법으로 피복 원위-정지부와 결착(engage)하는 디자인으로 구성될 수 있다; 이를 달성하기 위한 다수의 메커니즘이 당업자에 의해 예상될 수 있으며, 이들 중 가장 간단한 것은, 코어 원위-정지부가 피복 원위 정지부의 센터 보어 내 공간 내로 맞물리는 억지 끼워맞춤(interference fit)이다. 피복 원위-정지부 및 코어 원위-정지부 간의 결착은 코어로부터 봉합사의 근위 말단을 통한 밖으로의 물질 흐름을 억제하는, 부분적인 또는 완전한 유압식 실(hydraulic seal)을 생성할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 필름 또는 테이프-유사 물질의 형태인 내부 코어의 제공을 예상한다. 생활성 분자 결합 모이어티를 포함하거나 포함하지 않는 이러한 필름은, 생활성 물질 (줄기 세포 및 기타 생물학적 세포, 생활성 분자 및 기타 치료적 가치를 갖는 물질)에 노출될 수 있고, 그 다음 종방향 축 주위에 꼬임으로써, 그로부터 얻어진 구조물 내에 기계적으로 또는 다른 방법으로 상기 생활성 물질을 포획한 봉합사 코어를 형성할 수 있다. 그와 같은 연사 구조물(twisted construct)은 그 다음, 구조물을 연사 형태로 결착시키는(bind) 당업자에게 자명한 임의의 수의 공정을 거칠 수 있으며, 그와 같은 공정은 접착(gluing), 코팅, 부분적 또는 완전한 용융 또는 기계적 스테이플링(stapling) 또는 필름 층의 얽힘(entangling film layers)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기와 같은 필름 구조물은 또한, 한쪽에 세포 및 생활성 물질을 및 다른 쪽에 결합 물질(binding material)을 사용하여, 연사 또는 필름의 기계적 압축이 봉합사 구조물 내로의 자가-결합을 야기하도록 함으로써 생성될 수 있다. 상기와 같은 필름 구조물은 세포 및 생활성 물질로의 노출 중, 및 봉합사의 생성 전에, 결합 물질 상의 방출 종이/필름을 포함할 수 있다,
C. 본 발명의 구체예의 제조 및 사용 방법
생활성 분자, 예를 들면 성장 인자가 신체의 한 부위로 도입되는 경우, 이들은 적절한 농도로 존재하는 동안에만 국소 조직에 치료적 이익을 제공할 수 있다. 그와 같은 생활성 분자를 표적 부위에 고정화(immobilize)하는 수단이 없이는, 체내의 순환계가 신속하게 생활성 물질을 상기 부위 밖으로 수송될 수 있으며, 의도된 치료적 이익의 일부만을 야기한다. 생활성 물질의 고정화를 위한 다양한 기술이 제안되어 왔으며, 그 중 다수가 본 발명에 있어서 유용하다.
TGF-β 사이토카인 슈퍼패밀리(성장 인자) 구성원의, 분자를 포함한 헤파린 및 헤파린 술페이트와의 결합이 공지되어 있다. 7 그의 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 등록특허 제6,921,811호에서, Zomora 등은 실릴-헤파린 복합체 및 헤파린-활성 분자에 직접 결합된 생활성 분자를 사용한 의료 기기의 코팅을 교시한다. Zomora의 특허에서, 상기 실릴-헤파린 복합체는 소수성 결합 상호작용을 통해 의료 기기에 부착한다. Zomora에 의해 교시된, 성장 인자를 함유하는 필름 코팅의 생성은, 자가-조립되는(self-assembled) 필름을 사용하는 본 발명의 신규한 구조물의 특정한 양태에 있어서 유용성을 찾을 수 있다.
그 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 미국 특허출원 제2005/0209145호에서, Stupp 등은 파지 전시 과정(phage display process)의 성장 인자 인식 산물을 혼입시킨 펩티드 화합물의 생성, 및 상기 화합물과 표적 성장 인자의 결합을 교시한다. Stupp 등은 또한 자가 조립된 나노섬유(nanofiber) 또는 미셀(micelle)의 생성에 있어서의 상기 화합물의 용도를 교시한다. Stupp 등에 의해 개시된 이러한 기술 중 특정한 것들은 본 발명의 구조물 내의 생활성 분자의 고정화와 관련하여 유용할 수 있다.
Discher 등은 미국 등록특허 제6,835,394호, 제7,217,427호 및 미국 특허출원 제2006/0165810호 및 제2007/0218123호에서 폴리머좀(polymersome) 관련 캡슐화 막(encapsulating membrane)의 생성 및 용도를 교시하며, 상기 모든 문헌의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. Discher에 의새 개시된 기술은 본 발명의 구조물 내의 생활성 분자의 고정화와 관련하여 유용할 수 있다.
Bhaskaran 등은 그 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 미국 특허출원, 미국 특허 제20080058246호에서, 생체 화합물의 기능을 높은 수준으로 유지하면서, 성장 인자 단백질 및 다른 화합물의 중합체 컨쥬게이트(polymer conjugate)를 합성하는 방법을 교시한다. 상기 기술들은, 특히 본 발명의 구조물 내에 생활성 분자를 고정화하는 수단으로써, 본 발명에 있어서 유용할 수 있다.
생활성 유리, 세라믹(ceramic) 및 합성물(composite)이 의료 기기에 사용될 수 있다. 8 특히, 은-도핑 생활성 유리(silver-doped bioactive glass, AgBG)는 수술용 봉합사에 대한 효과적인 항미생물 처리법으로 입증되었다. 9 이러한 종류의 물질은 본 발명의 피복의 내부 및 외부 표면, 및 코어 물질의 외부 표면에 있어서 유용하다.
컨쥬게이트 물질의 구조물 또는 방법은, 봉합사 피복 또는 봉합사 코어와 생활성 물질의 결합, 또는 본 발명의 의료 기기 내에 결합되거나 내입될 수 있는 구조물의 제조를 포함하나 이에 한정되지 않는, 본 발명의 특정한 양태에서 유용할 수 있다.
Alkan-Onyuksel 등은 미국 등록특허 제6,322,810호에서, 생물학적 활성을 갖는 화합물을 혼입시킨 미셀 및 결정형 생성물의 제조를 교시하며, 그의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. Alkan-Onyuksel 특허에 개시된 방법은, 특히 생활성 분자를 본 발명의 봉합사 코어의 구조물에 고정화하는 수단으로서, 본 발명의 특정한 양태에 적용가능할 수 있다.
혈관신생(angiogenesis)을 촉진하기 위한 HBPA-1 헤파린 겔 (헤파린 및 헤파린 술페이트)의 용도가 공지되어 있으며, 이는 본 발명의 특정한 양태에 있어서 유용하다. 이러한 헤파린 겔은 상처 부위에 존재하는 내인성 성장 인자들을 동원(recruit) 및 활성화하는 것으로 생각된다. 10 본 발명의 봉합사 구조물 및 종방향 조직 스캐폴드 기기와 관련한 헤파린 및 헤파린 술페이트의 사용은 또한 본 발명의 하나의 양태이다.
봉합사 물질과 수술용 바늘 (또는 수술용 절제 부재(incision member))의 사전-부착(pre-attachment)은 당업자에게 잘 알려져 있다. 그 전체 내용인 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 등록특허 제5,226,912호는 부착에 사용되는 기술의 한가지 예이다. 상기 특허에서, Kaplan 등은 조합된 수술용 바늘-나선형 편조 봉합사 기기의 구조를 교시한다. 이 특허는 또한, 사람의 성장 인자와 같은 내과-외과적으로(medico-surgically) 유용한 물질의 수용성 담체 내 포합(inclusion)의 개념을 교시한다. 수용성이기 위해서, 액체 담체는 성질상 극성이어야 한다. 수술용 바늘을 봉합사 물질과 조합시키기 위한 이와 같은 및 유사한 구조물은 본 발명의 특정한 양태와 관련하여 유용할 수 있다.
다중필라멘트 편조 봉합사는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 등록특허 제5,306,289호에서, Kaplan 등은 편조 봉합사 기술에 대한 개요를 제공하며, 개선된 성질을 갖는 편조 봉합사의 생성을 교시한다. Kaplan 등은 또한, 증가된 피크 카운트(pick count) 및 보다 많은 수의 피복 얀(sheath yarn)를 갖는 편조 봉합사의 구조물로서, 상기 봉합사는 또한 사람 성장 인자와 같은, 하나 이상의 내과-외과적으로 유용한 물질을 함유하는 것인 구조물을 교시한다.
전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 등록특허 제5,667,528호에서, Colligan은 피복 및 코어 구조를 갖는 다중필라멘트 봉합사를 수술용 절제 부재에 결합시키는 방법을 교시한다. Colligan의 방법은 본 발명에 있어서 사용될 수 있으며, 봉합사로부터 일정한 길이의 코어 물질을 제거하여 코어가 없는 피복을 생성시키는 기술을 개시한다. 그 다음, Colligan은 상기 코어가 없는 피복을 봉합사 바늘과의 결합 지점으로 사용한다.
전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 등록특허 제7,329,271호에서, Koyfman 등은 흡수성(absorbable) 코어를 사용하여 직조된 높은 강도의 봉합사 구조물을 교시한다. 이 특허에 개시된 기술 및 구조물은 본 발명의 특정한 구체예와 관련하여 유용할 수 있다.
전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 특허출원 제2007/0170080호 및 제2008/0128296호에서, Stopek 등은 내부에 포함ㅁ되 의료기기에 하나 이상의 작용제를 도입하기 위한 실링된(sealed) 포트와 함께, 봉합가능한 파우치(sealable pouch)를 포함하는 의료 기기 패키지 구조물을 교시한다. Stopek에 의해 개시된 구조물은 본 발명의 특정한 양태와 관련하여 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 의료 기기 패키지 시스템에 대한 개선을 제공한다.
이제부터, 본 발명은 실시예를 참고하여 더욱 상세하게 설명된다. 그러나, 하기의 물질, 재료, 및 예들은 단지 본 발명의 양태를 예시할 뿐이며, 어떤 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 그와 같은, 본 명세서에서 설명된 방법 및 물질과 유사하거나 등가적인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다.
실시예 1: 수술용 봉합사 키트
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 멸균 패키지 내에 포함된 수술용 봉합실 및 봉합바늘 키트의 제공을 고려하며, 그의 예시적인 실시예가 도 8 내지 11에 도시된다. 본 실시예와 관련하여 사용되는 봉합사 및 봉합바늘 조합은 도 7a 및 7b에 도시된 것과 유사하며, 필라멘트성 내부 코어 (72)를 수용하는 직조 외부 피복 (71)으로 구성된다. 그러나, 상기 논의된, 및/또는 도 5 및 6에 도시된 것들과 같은 대안적 구조 또한 적합할 수 있다. 어느 경우에나, 봉합 실(suture thread) (70)의 근위 말단 (75)은 봉합바늘 (73)의 원위 말단에 결합되어, 조직 투과를 위해 날카로운 바늘 끝부분 (근위 말단)이 유리된 상태로 있게 한다.
도 7 및 9를 참조하면, 외부 봉합사 피복 (71)은, Tepha, Inc. (Lexington, MA)에 의해 제조된 것과 같은 생분해성 폴리히드록시알카노에이트 물질의 직조 구조체이며, 내부 봉합사 코어 (72)는 헤파린 화합물이 흡착되거나 접합된 폴리글리콜산의 다중 필라멘트로 구성된다. 패키지 시스템, 예를 들면 도 9의 패키지 시스템 (90)에 포함되는 경우, 상기 직조 피복 (71)은 제2 영역 (93)에서 압축 상태로 유지되며, 상기 외부 피복은 약 30 mm의 신장 길이에서 약 6 mm의 압축 길이까지, 그의 종방향 축을 따라 압축된다. 압축된 봉합사 피복 물질은 올레산으로 포화될 수 있으며, 상기 올레산은 직조 구조물의 사이 공간을 채우고, 극성 액체의 내부 코어로부터 외부 피복으로의 수송 및 그 역방향의 수송을 위한 윤활제로서 및 장벽으로서 작용한다. 봉합사 피복의 원위 말단은 분리 막 (94)을 통해 연장하여 제1 원위-정지부 (77)에서 종결되며, 상기 제1 원위 정지부는 통상적으로 3 mm의 내측 직경 및 5 mm의 외측 직경을 갖고, 봉합사 종방향 축을 따른 디스크 두께가 0.5 mm 이고 폴리락트산 (polylactic acid, PLA)으로 된, 판형 와셔 디스크(flat washer disk)의 형태를 일반적으로 갖는다. 봉합사 코어의 원위 말단은 피복 원위-정지부의 보어(bore)에 대한 크기 매치(dimensional match)인, 제2 PLA 코어 원위-정지부 (78)를 구비한다.
또한 상기 패키지에는 내부 봉합사 코어 (72)가 포함되며, 상기 내부 봉합사 코어는 상기 코어가 바늘 및 봉합사 피복 모두에 부착되는 근위 말단으로부터, 상기 피복의 원위 말단 및 피복 원위-정지부가 봉합사 코어의 종방향 축을 따라 자유롭게 이동하는 방식으로 6 mm의 압축 피복을 통과하고, 피복 원위-정지부의 보어를 통과하여, 패키지의 분리된 영역 (91)으로 연장되고, 제2 영역은, 특히 관심대상 생활성 물질 (예를 들면, 생물학적 세포 또는 치료제의 슬러리(slurry) 또는 용액)이 제1 주입 포트 (92)를 통해 상기 영역으로 도입될 때, 최소한 부분적으로 신장가능하다. 특히 바람직한 구체예에서, 주입 포트는 일반적인 피하용 바늘(표시되지 않음)을 위한 재밀봉가능한 입구(resealable entry point)로 기능하는, 패키지 벽에 통합된 중합체 또는 탄성중합체 물질의 구역 형태를 갖는다.
전술된 키트는 골수로부터 분리된 생활성 물질이 혼입된 수술용 봉합사 또는 조직 스캐폴드의 제조에 있어서 특히 유용성을 갖는다. 임상적 용도를 위한 골수는 일반적으로 주사기-타입 기기를 사용하여 표적 환자의 뼈로부터 추출된 흡입물로서 수득된다. 통상적으로 관골이, 그의 큰 크기 및 체표면에서의 근접성으로 인해 공급원으로서 사용된다. 일부 적용에서는 변형 없이 골수의 사용이 가능한 반면, 본 실시예는 원심분리와 같은 통상의 분리 기술을 사용하여 분리 및 구분된 원하는 분획 (사이토카인, 전구 세포)의 사용을 고려한다.
본 실시예에 있어서, 골수는 통상의 외과적 시술 과정에서 환자의 고관절로부터 추출하고, 그로부터 얻은 추출물을 스핀 다운시켜 생활성 분자를 농축시킨다. 그 다음, 골수에서 얻은 세포 및 분자들을 주사기로 제1 주입 포트 (92)를 통해, 패키지 (90)의 봉합사 코어 영역 (91)으로 주입한다. 그 다음 상기 패키지의 바늘 말단을 개봉하고, 바늘을 뽑고, 패키지에 대하여 뽑고 잡아당긴다; 이 과정에서, 패키지는 피복 원위-정지부 지점에 고정되어, 바늘을 봉합사 원위-정지부로부터 뽑아낸다. 이러한 운동은 봉합사 피복 (71)까지 확대되어, 봉합사 코어 (72) 및 생체 물질을 피복의 중앙으로 끌어들인다. 완전한 신장 상태에서, 피복 및 코어 짝의 원위 말단 및 코어 원위-정지부 (78)는 피복 원위-정지부 (77) 내로 맞물리며, 원위 말단을 함께 고정시킨다(secure). 패키지로부터 방출된 후에, 봉합사는 사용 준비가 완료된다. 봉합사 코어 및 피복 간의 상대 운동 (및 후속적인 위치변화)을 방지하는 것 외에, 봉합사의 원위 말단에 조합된 원위-정지부 조립체는 조직 또는 뼈 앵커로 기능하여 봉합사의 힘을 조직 또는 뼈 영역 전체에 걸쳐 분포시키거나, 또는 조직 또는 뼈 구멍 내의 플러그(plug)로 기능하거나, 또는 대안적으로, 인공기관 기기(prosthetic device)와 조화되도록 구성될 수 있다. 대안적으로, 상기 원위 정지부 조립체는 봉합사 말단이 묶인 후에 잘라낼 수 있다. 어느 대안이든 용이하게 하기 위해, 상기 성분들은 생체적합성인 것이 바람직하다; 특정한 경우, 상기 성분들은 또한 생분해성이고 및/또는 치료 물질로 구성된 것이 바람직할 수 있다.
실시예 2: 수술용 봉합사
본 실시예의 수술용 봉합사는 도 5 및 7에 도시된 것과 유사하며, 필라멘트성 내부 코어 (72)를 수용하는 직조된 외부 피복 (71)으로 구성된다. 특히, 상기 봉합사는, 100개의 UHMW 폴리에틸렌 (polyethylene, PE) 필라멘트로 이루어진 220 데니어(denier) 다발 5개로 구성된 코어 상에 직조된, 각각 20개의 필라멘트로 이루어진 40 데니어 다발 및 80 피크/인치(pick/inch)의 피크 카운트(pick count)를 사용한 폴리에스테르 (polyester, PET) 피복으로 제조되었다. 완성된 구조물은 약 0.7 mm의 직경을 가졌다. 재료를 45 cm 길이의 봉합사로 절단하였다. 근위 말단을 수술용 봉합사 바늘에 연결시켰다. 피복을 봉합사의 원위 말단으로부터 상기 봉합사의 근위 말단 방향으로 집어넣어(retract), 35 cm의 내부 코어가 노출되도록 하였다. 코어 섬유가 코어의 선형 축(linear axis)에 수직 방향으로 적용되는 전단 운동을 통해 펼쳐지도록 유도하였다. 그 다음, 구조물을 멸균시켰다. 봉합사 코어를 피브로넥틴(fibronectin)으로 코팅시킨 후에, 통상적인 원심분리 기술을 사용하여 수득된 골수 흡입물의 분획을 포함하는 줄기 세포에 노출시켰다. 그 다음, 피복을 코어 상에 끌어당김으로써, 골수 성분, 및 특히 줄기 세포 및 다른 생활성 분자들이 봉합사의 코어 내로 끌어들여졌으며, 상기 피복은 구조물 외부에 대해 보호 성질 및 보유 성질을 제공했다. 그 다음, 본 봉합사 구조물의 원위 말단을 매듭지어, 피복 및 코어의 원위 말단들 간의 상대적 위치를 고정시켰다.
실시예 3: 수술용 봉합사
본 실시예의 수술용 봉합사는 도 5 및 7에 도시된 것과 유사하며, 필라멘트 내부 코어 (72)를 수용하는 직조된 외부 피복 (71)으로 구성된다. 특히, 상기 봉합사는, 100개의 UHMW 폴리에틸렌 테레프탈레이트(terephthalate) (PE) 필라멘트로 이루어진 220 데니어 다발 및 48개의 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 필라멘트로 이루어진 128 데니어 다발로 구성된 코어 상에 직조된, 각각 20개의 필라멘트로 이루어진 40 데니어 다발 및 80 피크/인치의 피크 카운트를 사용한 폴리에스테르 (PET) 피복으로 제조되었다. 완성된 구조물의 직경은 약 0.35 내지 약 0.40 mm 범위였다. 재료를 40 cm 길이의 봉합사로 절단하였다. 근위 말단을 수술용 봉합사 바늘에 연결시켰다. 피복을 봉합사의 원위 말단으로부터 상기 봉합사의 근위 말단 방향으로 집어넣어, 31 cm의 내부 코어가 노출되도록 하였다. 코어 섬유가 전단 운동을 통해 펼쳐지도록 유도하였다.
봉합사 피복의 원위 말단을 생분해성 접착제를 사용하여 패키지 내측에 고정시켰다. 상기 패키지는 도 8 및 9에 도시된 것과 유사하게, 노출된 코어가 생물학적 세포 및 기타 치료 물질을 포함한 액체가 도입될 수 있는 영역 내에 존재하는 디자인으로 이루어졌다. 상기 패키지를 봉합하고 조립체를 멸균시켰다. 줄기 세포를 포함하는 용액을 패키지의 내부로 도입시켰다. 줄기 세포들은 코어의 PGA 필라멘트에 결합하였다. 봉합사의 근위 말단에 부착된 봉합 바늘을 패키지로부터 제거하고, 패키지로부터 빼내어, 피복을 코어 상으로 빼내고 나아가 줄기 세포를 포함한 유체를 코어 내에 포획시키도록 하였다.
실시예 4: 수술용 봉합사
본 실시예의 수술용 봉합사는 도 5 및 7에 도시된 것과 유사하며, 필라멘트 내부 코어 (72)를 수용하는 직조된 외부 피복 (71)으로 구성된다. 특히, 상기 봉합사는, 100개의 UHMW 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PE) 필라멘트로 이루어진 220 데니어 다발 및 48개의 폴리글리콜산(PGA) 필라멘트로 이루어진 128 데니어 다발로 구성된 코어 상에 직조된, 각각 20개의 필라멘트로 이루어진 40 데니어 다발 및 80 피크/인치의 피크 카운트를 사용한 폴리에스테르(PET) 피복으로 제조되었다. 완성된 구조물의 직경은 약 0.35 내지 약 0.40 mm 범위였다. 재료를 40 cm 길이의 봉합사로 절단하였다.
억지 끼워맞춤(interference fit)에 의해 내측에 나사의 원위 말단을 고정시킨 견고한 PET 고리를 사용하여, 속이 빈 3.5 mm x 7.5 mm의 티타늄 뼈 나사(titanium bone screw)의 내측 원주(circumference)에 피복의 원위 말단을 부착시켰다. 봉합사의 코어를 나사를 통해 끼우고, 상기 코어의 원위 말단을, 뼈 나사의 원위 말단과 억지 끼워맞춤을 형성하는 크기를 갖는 PE의 원위-정지부에 결합시켰다. 그 다음 피복과 뼈 나사를 봉합사 코어의 원위 말단으로부터 상기 봉합사 코어의 근위 말단 방향으로 빼내어, 31 cm의 코어가 노출되게 하였다. 코어 섬유가 펼쳐지도록 유도하고, 폴리-L-라이신으로 코팅하였다. 노출된 코어 구간은 뼈 나사 말단에 파열가능한 유압식 실 및 원위 말단에 생물학적 물질의 도입을 위한 원위 밀봉가능한 포트를 포함하는, 직경 5 mm x 30 mm의 플라스틱 튜브의 내부로 느슨하게 돌려넣었다(wounded). 수술 팀은 수술 시에 골수 흡입물 또는 다른 생물학적 물질 함유 유체(biologic containing fluid)를 생체 튜브(biologics tube) 내로 주입한 다음, 봉합사의 바늘 말단을 잡아당김으로써 코어를 봉합사 내로 다시 잡아당기고, 그에 의해 상기 생체물질을 봉합사 내에 포획시킬 수 있다.
일부 예에서, 뼈 나사 및 부착된 봉합사는 수술의 한 유닛(unit)으로서 단용 드라이버(single use driver)와 함께 제공된다; 본 실시예의 구조물은 또한, 생체 튜브의 구조적 확장과 함께 제공될 수 있으며, 뼈 나사 및 부착된 드라이버 샤프트(shaft) 상으로 확장되어 견고한 구조물을 생성할 수 있다. 생체물질이 도입되고 코어가 피복, 나사 및 드라이버 샤프트를 통하여 코어 원위 정지부가 나사의 원위 정지부와 맞물린 지점까지 빠져나온 후에, 상기 생체 튜브는 제거되며, 봉합사는 이제 수술에 사용하기 위한 통상적인 봉합사/앵커/드라이버 세트와 같이 구성된다.
실시예 5: 수술용 봉합사 키트
도 8 또는 9에 도시된 것과 같이, 멸균 패키지에 수술용 봉합사 및 바늘 세트가 밀봉된다. 바늘의 근위 말단은 침(point)을 포함하고, 상기 바늘의 원위 말단은 봉합사 피복의 근위 말단 및 봉합사 코어의 근위 말단에 부착된다. 봉합사 피복은 폴리히드록시알카노에이트의 직조 구조물이다. 패키지에서, 피복은 그의 종방향 축을 따라 신장상태 길이인 30 mm로부터 6 mm의 길이까지 압축된다. 압축된 봉합사 피복 물질은 올레산으로 포화되며, 상기 올레산은 직조 구조물 내의 사이 공간을 채우고, 윤활제 및 피복의 내부에서 외부로의 극성 액체의 수송에 대한 장벽으로서 작용한다. 봉합사 피복의 원위 말단에서, 봉합사 피복은 신장되며, 내측 직경이 3 mm 및 외측 직경이 5 mm인 판형 와셔 디스크(flat washer disc)로 이루어진 원위-정지부에 부착되며, 상기 디스크는 봉합사의 종방향 축을 따라 0.5 mm 두께이고 폴리락트산(polylactic acid, PLA)로 구성된다. 봉합사 코어는 표면에 헤파린 화합물이 흡착되거나 또는 다른 방법으로 접합된 다중 폴리글리콜산 필라멘트이다. 봉합사 코어의 원위 말단에는, 피복 원위-정지부의 보어에 대해 크기 매치를 이루는 PLA 코어 원위-정지부가 부착된다. 패키지 내에서, 봉합사 코어는 상기 코어가 바늘 및 봉합사 피복에 부착된 근위 말단으로부터, 6 mm의 압축된 피복을 통해, 상기 피복의 원위 말단 및 피복 원위-정지부가 봉합사 코어의 종방향 축을 따라 자유롭게 이동하도록 피복 원위-정지부의 보어를 통해, 패키지의 분리된 영역으로 연장되며, 상기에서 패키징은 치료 물질, 생활성 물질 및 생물학적 세포가 피하 바늘을 사용하여 패키지 벽을 통한 주사에 의해 도입될 수 있도록 늘어날 수 있다. 피하 바늘을 위한 재밀봉가능한 입구를 제공하기 위해, 패키지 벽 내에 중합체 물질의 구역이 제공된다.
수술 과정 동안, 환자의 고관절로부터 골수를 추출하고, 스핀 다운시켜 생활성 분자들을 농축시킨다. 그 다음, 골수에서 유래한 세포 및 분자들을 주사기에 의해 패키지의 봉합사 코어 영역 내로 주사한다. 그 다음, 패키지의 바늘 말단을 개봉하고, 바늘을 빼내고, 패키지와 반대 방향으로 당긴다; 이 과정에서, 패키지를 피복 원위-정지부 지점에 고정시켜, 바늘을 봉합사 원위-정지부로부터 빼낸다. 이 움직임은 봉합사 피복을 신장시키며, 이는 봉합사 코어 및 생물학적 물질들을 피복의 중앙으로 끌어들인다. 완전히 신장된 상태에서, 피복 및 코어의 근위 말단들이 짝지워지고, 코어 원위-정지부가 피복 원위-정지부 내로 맞물려져, 상기 원위 말단들을 함께 고정시킨다. 그 다음, 패키지를 제거하면 봉합사를 사용가능하다. 봉합사의 원위 말단에서 결합된 원위-정지부 조립체는 표면 앵커(surface anchor)로 작용하거나 또는 봉합사가 조직을 통해 당겨짐에 따라 정지될 수 있고, 또는 봉합사 말단들이 묶인 후에 잘려질 수 있다.
실시예 6: 다성분 ( multicomponent ) 피복
도 5 및 7에 도시된 바와 같이, 직조된 외부 피복 및 선형 다중필라멘트 내부 코어로 직경 0.3 mm의 봉합사를 제조하였다. 외부 피복은 80 데니어의 섬유로 직조된다. 피복 섬유의 4분의 1은 생체 내에서 신속하게 분해되는 50% 글리콜리드와 50% dl-락티드의 공중합체로 제조된다. 나머지 피복 섬유는 폴리에스테르 재료로 이루어진다. 내부 코어는 인장 강도를 제공하는 UHMW 폴리에틸렌 필라멘트로 제조된다. 상기 필라멘트는 내입된 줄기 세포를 갖는 자기 조립 펩티드 나노섬유 스캐폴드와 동반이행되어(entrained), 줄기 세포를 함유하는 내부 코어를 생성한다. 생체 내에 도입되자마자, 피복의 공중합체는 분해되기 시작하고, 내부 코어와 주변 환경 간의 상호작용의 기회를 증가시킨다.
실시예 7: 직조 봉합사
섬유들이 봉합사의 선형 축에서 약 22도 벗어난 방향으로 배향되도록 직조된 40 데니어 섬유 폴리글리콜산 피복으로, 제5호 봉합사(number 5 suture) (0.7 mm의 직경을 가지며 20-21 게이지에 해당하는, 정형외과에서 사용되는 것과 같은 무거운 편조 봉합사(heavy braided suture))를 제조하였다. 코어는 또한 폴리글리콜산 섬유를 포함한다. 30 cm 구간의 봉합 물질을, 피복 섬유들이 선형 축에서 약 45도 벗어난 방향으로 재배열되도록 선형 축을 따라 압축시킨다. 이러한 작용은 섬유들 사이의 직경이 20 마이크론을 초과하는 사이 공간 (공극)을 형성할 때까지 직조물이 벌어지도록 한다. 이러한 압축 상태에서 봉합사는 생물학적 세포 및 다른 치료 물질을 포함하는 유체의 도입에 적합한 밀봉된 패키지 내에 패키징된다. 상기 패키지는 봉합사가 패키지로부터 빠져나옴에 따라 통과해야 하는 병목 구간(pinch point) 형태의 공급물(provisions)을 포함한다. 병목 구간은 봉합사 상에 선형의 인장력을 가하고, 봉합사 구조물이, 피복 섬유가 선형 축으로부터 약 22도 벗어난 섬유 배향을 갖는 신장 상태로 회복되도록 강제하여, 효과적으로 공극 면적의 큰 비율을 닫히게 하고, 치료 물질을 피복의 사이 공간 (공극)으로부터 밀어내며(squeeze) 봉합사 코어 내에 치료 물질을 속박시킨다.
실시예 8: 줄기 세포 고정화
제2호 봉합사 (0.6 내지 0.6 mm의 직경을 가지며, 23-24 게이지에 해당함)는 나일론 6.6 (Nylon 6.6)의 직조 피복으로 구성되며, 상기에서 직조 피복 생체흡수성 폴리글락틴 910 (Polyglactin 910)은 나일론 6.6으로 된, 느슨하게 직조된 코어를 감싼다. 상기 피복은 20 cm 길이의 구조물이다. 상기 코어는 25 cm 길이의 선도 구간(leader section) 및 20 cm 길이의 생활성 구간(bioactive section)으로 이루어진, 45 cm 길이의 구간을 포함한다. 처음 5 cm는 봉합사 피복의 근위 말단을 넘어서 연장된다. 그 다음 20 cm는 처음에 봉합사 피복 내에 위치하고, 마지막 20 cm 구간은 치료 물질의 첨가를 위한 저장고 내에 위치한다. 봉합사 코어의 생활성 구간은 미네랄 오일 필름으로 코팅된다. 헤파린 화합물에 결합되어 있던 뼈 형태형성 단백질-2 (Bone Morphogenetic Protein-2, BMP-2)가 저장고 내로 도입되며, 그에 의해 오일과 도입된 액체 사이 경계면에 필름이 형성된다. 그 다음, 저장고 내의 유체가 줄기 세포를 포함한 유체로 대체된다. 그 후 코어의 선도 구간은 봉합사 피복의 근위 말단 밖으로 빠져나오며, 그 결과 코어의 생활성 구간이 줄기 세포를 포함하는 액체 중 일부 및 표면에 고정화된 BMP와 함께 봉합사 피복 내로 유입된다. 상기 피복의 두 말단은 가열 봉합에 의해 종료된다.
실시예 9: 전기방사 코어
본 실시예의 수술용 봉합사는 도 5 및 7에 도시된 것과 유사하며, 필라멘트성 내부 코어 (72)를 수용한 직조 외부 피복 (71)으로 구성된다. 특히, 이 봉합사는, 100개의 UHMW 폴리에틸렌(PE) 필라멘트로 이루어진 5개의 220 데니어 다발로 구성된 코어 상에 직조된, 각각 20 개의 필라멘트로 이루어진 40 데니어 다발 및 80 피크/인치의 피크 카운트를 사용한 직조 폴리에스테르 (PET) 피복으로 제조되었다. 완성된 구조물은 약 0.7 mm 직경을 가졌다. 재료를 45 cm 봉합사로 절단하였다. 근위 말단을 수술용 봉합 바늘에 연결시켰다. 피복을 봉합사의 원위 말단으로부터 상기 봉합사의 근위 말단 방향으로 집어넣어, 35 cm의 코어가 노출되게 하였다. 코어 섬유가 코어의 선형 축에 수직방향으로 적용되는 전단 이동을 통해 펼쳐지도록 유도하였다. 펼쳐진 코어 섬유를 PLA 나노섬유를 생성하는 전자방사 유닛(electrospinning unit)의 장(field)에 위치시킨다. 전체 코어 질량의 0.1% 미만의 질량에 상당하는 PLA 재료의 축적이 허용된다. 얻어진 노출된 코어 및 구조 섬유들 사이에 무작위적으로 분지된 나노섬유는 섬유아세포를 포함하는 저장고 내에 놓인다. 피복이 코어 상으로 당겨지며, 이 과정에서 나노 섬유 및 섬유아세포들이 코어 내로 모아진다.
본 발명은 치료제, 생활성 분자 및 생물학적 세포 (예를 들면 줄기 세포 및 기타 전구 세포)와 같은 다양한 생활성 물질을, 수술용 봉합사 또는 실-유사 조직 스캐폴드와 같은 의료 기기 구조물 내에 혼입시키기 위한 수단을 제공한다. 본 발명의 원리에 따르면, 생활성 물질은, 시간의 경과에 따른 점진적 방출을 가능하게 하고, 생활성 분자의 치료적 성질에 유해한 효과를 야기하는 것으로 알려진, 고정화를 야기하기 위해 혼입되는 생활성 물질과 구조물의 외부 표면의 화학적 접합(chemical conjugation)을 필수적으로 요구하지 않는, 일정한 구조 내에 보유된다
제시된 독특한 디자인 및 방법의 결과로서, 본 발명은 예를 들면, 골수 및 지방 조직에 존재하는 생물학적 세포 및 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는, 환자로부터 유래한 생체 분자 및 세포와 같은 생활성 물질을, 후에 환자에서 사용될 수 있는 수술용 또는 의료용 기기와 결합하여, 용이하고, 신속하고 및 일상적으로 사용하는 방법을 수술 팀에게 제공한다. 상기 언급된 바와 같이, 내인성 물질은 치료적 상승작용을 제공하는 것으로 입증된 다양하고 복잡한 생활성 분자 및 세포로 구성되어, 그의 조성에 있어서 유익성을 갖는다. 환자-유래 물질들이 특히 바람직하며, 이들은 생체적합성 (의도된 수용자에서 유래한다(native))이라는 특유의 이점 외에도 상업적으로 제조되는 물질보다 훨씬 비용이 적게 든다는 잠재성을 가지며, 인공적으로 생산된 물질 또는 생물학적 외래(foreign) 물질과 관련된 규제 문제에 의해 방해받지 않는다.
본 발명에서 제시된 재료 및 방법은 또한, 수술실 또는 다른 의료 시술 환경에서의 작업 효율의 증가뿐만 아니라, 저장, 준비 및 수술중 취급의 과정에 있어서 의료 기기의 잠재적인 세균 오염 경로의 감소를 제공한다. 본 발명의 재료 및 방법에서 유래하는 효율성은 수술 시간을 감소시킬 수 있으며, 이는 순차적으로, 환자의 신체에 대한 스트레스를 감소시킬 수 있고, 및 그에 의해 수술 과정에 소요되는 비용을 감소시킬 가능성을 갖는다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 문헌들은 참조에 의해 전체로서 본 명세서에 포함된다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명으로 인한 개시에 선행하는 자격을 부여하지 않는다는 승인으로서 해석되지 않는다.
본 발명은 본 명세서에서 특정한 구체예들을 참고하여 상세하게 설명되나, 전술된 설명은 성격상 예시적이고 설명적인 것이며, 본 발명 및 바람직한 구체예들을 설명하기 위한 의도라는 것이 이해되어야 한다. 통상적인 실험을 통하여, 당업자는 본 발명의 원리 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있는 것으로 용이하게 인식할 것이다. 다른 이점 및 특징들은 이하 제출되는 청구항들로부터 자명해질 것이며, 이와 같은 청구항의 범위는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 그의 합리적인 등가물(equivalent)에 의해 결정된다. 따라서, 본 발명은 상기 설명에 의해서가 아닌, 하기의 청구항 및 그의 등가물에 의해 정의되는 것으로 의도된다.

Claims (42)

  1. 수술용 봉합사 또는 세장형의 선형 조직 스캐폴드(elongate linear tissue scaffold)를 포함하는 의료 기기로서, 상기 수술용 봉합사 또는 세장형의 선형 조직 스캐폴드는 외부 표면 및 내부 성분(component)을 포함하고,
    상기 내부 성분은 필라멘트 사이에 배치된 복수의 간극(interstice)을 포함하는, 다중필라멘트를 포함하는 다공성 코어(porous core)를 포함하고,
    상기 외부 표면은 상기 내부 성분 둘레에 방사상으로 배열된 하나 이상의 동심원상 층을 포함하고,
    하나 이상의 생물학적 세포의 일정 농도가 상기 다공성 코어 내에 보유(retain)되고,
    상기 하나 이상의 동심원상 층이 상기 하나 이상의 생물학적 세포가 상기 내부 성분으로부터 상기 외부 표면의 외부로 이동하는 것을 제어하는, 의료 기기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 외부 표면은 다공성(porous) 편조(braided) 구조 또는 다공성 직조(woven) 구조를 포함하는 것인, 의료 기기.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 세포는 이온 결합, 공유 결합, 흡착, 흡수, 격자화(entrapment), 얽힘(entanglement) 또는 동반이행(entrainment), 또는 이들의 조합에 의해 상기 다공성 코어 내에 보유된 것인 의료 기기.
  4. 제1항에 있어서, 상기 외부 표면은 생분해성 성분을 더 포함하는 것인 의료 기기.
  5. 제1항에 있어서, 상기 다공성 코어는 상기 다중필라멘트에 의해 결합, 흡수, 흡착 또는 고정화된 상기 하나 이상의 생물학적 세포를 함유하는 점성 액체, 폼(foam), 겔 또는 에멀젼을 포함하는 것인 의료 기기.
  6. 제1항에 있어서, 상기 외부 표면은 에멀젼, 현탁액, 액체 또는 겔과 조합된, 다공성, 편조, 직조, 방직(non-woven) 또는 필름형(film-type) 구조물(construct)을 포함하는 것인 의료 기기.
  7. 제1항에 있어서, 상기 수술용 봉합사 또는 세장형의 선형 조직 스캐폴드는 보유 구간(bearing section) 및 인접한 선도 구간(leader section)을 더 포함하고, 상기 보유 구간은 치료적 수준의 하나 이상의 생물학적 세포를 함유하는 봉합 물질의 일정한 길이를 포함하며, 상기 선도 구간은 선택적으로 추가적인 생물학적 세포를 함유하고, 또한 색채, 질감(texture) 또는 형태의 변화에 의해 상기 보유 구간과 시각적으로 구별되는 것인 의료 기기.
  8. 제1항의 의료 기기로 조립될 수 있는 전구체 구조물(precursor construct)로서, 상기 전구체 구조물은 교차직조(interwoven) 필라멘트 또는 다공성 단일필라멘트의 매트릭스로 구성된 외부 표면 및 내부 코어를 포함하고, 상기 교차직조 필라멘트 사이의 간극(interstice) 또는 단일필라멘트의 공극은 처음에 하나 이상의 생물학적 세포의 이동을 허용하는 크기 및 형태를 가지며, 또한, 종방향 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 상기 매트릭스가 압축되는 경우, 상기 간극은 상기 하나 이상의 생물학적 세포의 이동을 제한하는 제2 크기 및 형태로 전환되어, 제1항의 의료 기기를 생성하는 것인 전구체 구조물.
  9. 제1항의 의료 기기로 조립될 수 있는 전구체 구조물로서, 상기 전구체 구조물은 다공성 피복을 포함하는 외부 표면을 포함하고, 상기 다공성 피복은 내부 코어 둘레에 배치되고, 종방향 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 상기 다공성 피복이 압축되는 경우, 상기 다공성 피복은 제2 크기 및 형태를 갖는 제2 공극 집합체(set)로 전환되는, 제1 크기 및 형태를 갖는 제1 공극 집합체를 포함하며, 상기 제2 공극 집합체 중 적어도 하나의 크기(dimension)는 상기 하나 이상의 생물학적 세포의 이동을 제한하는 크기로 감소되어, 제1항의 의료 기기를 생성하는 것인 전구체 구조물.
  10. 제1항의 의료 기기로 조립될 수 있는 전구체 구조물로서, 상기 전구체 구조물은 다공성 피복을 포함하는 외부 표면을 포함하고, 상기 다공성 피복은 내부 코어 둘레에 배치되고, 상기 다공성 피복은 하나 이상의 생물학적 세포가 내부 코어 내로 이동할 수 있는 제1 확장(expanded) 상태를 가지며, 또한 종방향 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 상기 다공성 피복이 압축되어 상기 내부 코어 밖으로의 하나 이상의 생물학적 세포의 이동이 저해되는 수축(constricted) 상태를 상기 내부 코어 둘레에 생성할 수 있고, 그에 의해 제1항의 의료 기기를 생성하는 것인 전구체 구조물.
  11. 수술용 봉합사 또는 세장형의 선형 조직 스캐폴드로 조립될 수 있는 전구체 구조물로서, 상기 전구체 구조물은 (i) 근위부(proximal portion) 및 원위부(distal portion)를 가지며 하나 이상의 생물학적 세포의 일정 농도를 보유(retain)할 수 있는 고정된 길이의 다공성 코어, 및 (ii) 종방향으로 압축된(longitudinally compressed) 상태로 놓여 있고 다공성 코어의 근위 말단 둘레에만 배치된, 세장형의 편조 또는 직조 피복을 포함하며, 상기 다공성 코어의 원위부는 상기 하나 이상의 생물학적 세포로 구성된 환경에 노출될 수 있고, 상기 피복은 상기 다공성 코어의 근위부 및 원위부를 모두 덮어(cover) 상기 하나 이상의 생물학적 세포가 상기 다공성 코어 밖으로 이동하는 것을 억제하는 신장(extended) 상태로 전환될 수 있으며, 또한 상기 피복의 압축 상태 길이는 그의 신장 상태 길이의 5 내지 90 % 범위인 것인 전구체 구조물.
  12. 삭제
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 전구체 구조물, 저장고 및 하나 이상의 생물학적 세포가 도입될 수 있는 주입(infusion) 포트를 포함하는 수술용 봉합사 키트(surgical suture kit)로서, 상기 저장고는 상기 전구체 구조물의 교차직조 필라멘트 사이의 간극 또는 단일필라멘트의 공극이 상기 하나 이상의 생물학적 세포의 다공성 코어 내로의 이동을 허용하기에 충분한 크기 및 형태인, 변형된 상태로 상기 전구체 구조물을 보유하는 것인 수술용 봉합 키트.
  14. (a) 교차직조 필라멘트 사이에 제1 크기 및 형태의 간극 또는 단일필라멘트의 공극을 형성시키기 위해, 종방향 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 매트릭스를 형성, 압축, 또는 조작하는 단계로서, 상기 크기 및 형태는 하나 이상의 생물학적 세포의 다공성 코어 내로의 도입 및 이동을 허용하기에 충분한 것인 단계; 및 (b) 상기 간극 또는 공극을 상기 하나 이상의 생물학적 세포의 다공성 코어 내의 이동, 또는 외부 표면을 가로지르는 이동, 또는 다공성 코어 내의 이동 및 외부 표면을 가로지르는 이동을 제한하는 제2 크기 및 형태로 축소시키기 위해 종방향 축을 따라 또는 그 주위에 배치된 생물학적 세포-함유 구조물을 변형시키는 단계를 포함하는, 제1항의 의료 기기의 제조 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 상기 다공성 코어는 하나 이상의 치료제를 더 포함하는 것인 의료 기기.
  18. 삭제
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1864687B1 (en) * 2006-06-09 2013-07-31 Eidgenössische Technische Hochschule Zürich Scaffolds for artificial heart valves and vascular structures
EP2526975B1 (en) 2007-09-27 2014-06-04 Ethicon, LLC Self-retaining sutures including tissue retainers having improved strength
ATE546170T1 (de) * 2008-03-03 2012-03-15 Arthrex Inc Wundnaht mit biologischem material
AU2011232343B2 (en) * 2010-03-25 2015-05-07 Covidien Lp Chemical knots for sutures
KR20170121318A (ko) 2010-05-04 2017-11-01 에티컨, 엘엘씨 레이저 커팅된 리테이너를 갖는 자가-유지형 시스템
US9005285B2 (en) 2010-05-17 2015-04-14 Mimedx Group, Inc. Compressible tubes for placing implants and related medical kits and methods of using same
NZ706725A (en) * 2010-11-03 2016-03-31 Tissuegen Inc Drug-eluting self-retaining sutures and methods relating thereto
KR101886614B1 (ko) 2010-11-09 2018-08-09 에티컨, 엘엘씨 응급 자가-유지형 봉합재 및 패키징
US20120172900A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-05 Guillaume Ragetly Cellulose suture and method for gradual vessel occlusion using the same
WO2012099703A1 (en) * 2011-01-18 2012-07-26 Stemnion, Inc. Wound healing device and method
US11116498B2 (en) * 2011-02-02 2021-09-14 Syntorr Inc. Variable denier yarn and suture
US20130172931A1 (en) 2011-06-06 2013-07-04 Jeffrey M. Gross Methods and devices for soft palate tissue elevation procedures
WO2013009837A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Amendia, Inc. Spinal implants with stem cells
KR20140066218A (ko) * 2011-09-06 2014-05-30 스템 셀 써지컬 엘엘씨 수술용 봉합재, 이를 제조하는 방법, 및 이를 사용하는 방법
US10278694B2 (en) 2012-02-23 2019-05-07 Northwestern University Indirect attachment of a needle to a mesh suture
EP2816961B1 (en) * 2012-02-23 2017-11-01 Northwestern University Improved suture
EP2830512B1 (en) 2012-03-28 2016-08-03 Synthes GmbH Bone fixation member systems
US9237888B2 (en) * 2012-09-20 2016-01-19 Medos International Sarl Methods and devices for threading sutures
GB201218265D0 (en) * 2012-10-11 2012-11-28 Smith & Nephew Active loaded fixation devices
JP2016504022A (ja) 2012-12-07 2016-02-12 ザ ガバニング カウンシル オブ ザ ユニバーシティ オブ トロント 心臓組織コンストラクト及びその製造方法
JP6339106B2 (ja) 2013-01-25 2018-06-06 デピュイ・シンセス・プロダクツ・インコーポレイテッド インプラント用のキャップ及びインプラント組立て体
HUE054872T2 (hu) * 2013-11-08 2021-10-28 Hollister Inc Síkosított oleofil katéterek
US20150300101A1 (en) 2014-04-22 2015-10-22 Ronald C. PARSONS and Denise M. PARSONS, trustees under the Ronald C. PARSONS and Denise M. I Expandable tubular thread protection
US20160144066A1 (en) * 2014-11-25 2016-05-26 Stryker Corporation Bioactive filamentary fixation device
US10422060B2 (en) * 2015-02-25 2019-09-24 Nichias Corporation Retainer material, manufacturing method thereof, and gas treatment device using the same
US10022119B2 (en) * 2015-05-13 2018-07-17 Benjamin Widmer Devices and methods for securing tissue to bone
US20180200185A1 (en) 2015-07-23 2018-07-19 Novaflux, Inc Implants and constructs including hollow fibers
US11331191B2 (en) 2015-08-12 2022-05-17 Howmedica Osteonics Corp. Bioactive soft tissue implant and methods of manufacture and use thereof
CA2938576A1 (en) 2015-08-12 2017-02-12 Howmedica Osteonics Corp. Methods for forming scaffolds
US10905413B2 (en) * 2015-10-28 2021-02-02 Dr. Stan M. Valnicek Inc. Surgical suture adapted for enhanced visibility
US10675016B2 (en) 2015-10-30 2020-06-09 New York Society For The Relief Of The Ruptured And Crippled, Maintaining The Hospital For Special Surgery Suture sleeve patch and methods of delivery within an existing arthroscopic workflow
US11484401B2 (en) 2016-02-01 2022-11-01 Medos International Sarl Tissue augmentation scaffolds for use in soft tissue fixation repair
US10702260B2 (en) 2016-02-01 2020-07-07 Medos International Sàrl Soft tissue fixation repair methods using tissue augmentation scaffolds
WO2017147431A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Georgia Tech Research Corporation Surgical suture materials with porous sheaths for drug delivery
EP3423001A4 (en) * 2016-03-02 2020-04-08 The Regents of The University of Michigan BREEDED STRING TRANSPLANT FOR REPAIRING THE ROTATOR CUFF
PL232907B1 (pl) * 2016-03-24 2019-08-30 Robert Mrugas Więzadło syntetyczne, sposób wytwarzania więzadła syntetycznego oraz jego zastosowanie
EP3241571B1 (en) 2016-05-02 2020-07-22 Howmedica Osteonics Corporation Bioactive soft tissue implant and methods of manufacture and use thereof
US9861410B2 (en) 2016-05-06 2018-01-09 Medos International Sarl Methods, devices, and systems for blood flow
CN106012281B (zh) * 2016-07-15 2017-12-08 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 一种用苎麻纤维制备手术缝合线的方法
US20180064434A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 Arthrex, Inc. Flexible constructs
CN106725677A (zh) * 2017-01-03 2017-05-31 万越 一种x线显影的久置可吸收缝线
US20180221021A1 (en) * 2017-02-08 2018-08-09 Ethicon, Inc. Braided suture with filament containing a medicant
KR102057894B1 (ko) 2017-11-10 2019-12-20 주식회사 파인비엠 콘타입 관형봉합사 및 이를 결합한 니들 조립체
JP6802909B2 (ja) * 2017-11-29 2020-12-23 ノースウェスタン ユニバーシティ メッシュ縫合糸への針の間接的な取り付け
CA3082518C (en) 2017-12-20 2023-04-11 W. L. Gore & Associates, Inc. Sutures and related medical devices
CN108486153B (zh) * 2018-03-15 2020-12-11 西南大学 FGF2与TGF-β1融合基因在促进蚕丝细胞增殖活性和抗炎功能中的应用及方法
US10849616B2 (en) 2018-09-25 2020-12-01 Arthrex, Inc. Reinforced graft constructs and methods of tissue repairs
CN111455516A (zh) * 2019-05-27 2020-07-28 广东五源新材料科技集团有限公司 具有纳米级分支的动物皮革纤维束、纱线、包芯纱及制品
US11576666B2 (en) 2019-10-04 2023-02-14 Arthrex, Inc Surgical constructs for tissue fixation and methods of tissue repairs
CN111529752B (zh) * 2020-04-15 2021-07-16 东华大学 一种促肌腱愈合的变截面多孔带状缝合线及其制备方法
US20220125987A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Lanny Leo Johnson Wound closure devices comprising protocatechuic acid
AU2022327835A1 (en) 2021-08-13 2024-03-28 Ethicon, Inc. Systems, kits, and methods for coating sutures with medicinal compounds immediately prior to suture implantation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005177499A (ja) 2003-12-18 2005-07-07 Ethicon Inc 吸収性のコアを有する高強度縫合糸
US20060067969A1 (en) 2004-03-05 2006-03-30 Lu Helen H Multi-phased, biodegradable and osteointegrative composite scaffold for biological fixation of musculoskeletal soft tissue to bone

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US732927A (en) 1902-04-26 1903-07-07 Prim Gagnon Automatic valve-operating mechanism.
US2197717A (en) 1937-07-27 1940-04-16 Armour & Co Process of packaging sutures
US2318379A (en) * 1941-04-17 1943-05-04 Walter S Davis Suture package
US2643765A (en) 1949-09-24 1953-06-30 Armour & Co Suture package
US3379552A (en) * 1963-11-15 1968-04-23 Sutures Inc Impregnation of stretched multifilament polyester suture with polytetrafluoroethylene
US3338401A (en) 1964-12-07 1967-08-29 Ethicon Inc Molded suture package
US4027676A (en) * 1975-01-07 1977-06-07 Ethicon, Inc. Coated sutures
US4128173A (en) 1975-10-28 1978-12-05 Harrison Lazarus Peritoneal fluid treatment apparatus, package and method
US4366901A (en) 1981-02-02 1983-01-04 Medtronic, Inc. In situ rehydrating in sterile packages
US5032638A (en) 1986-09-05 1991-07-16 American Cyanamid Company Bioabsorbable coating for a surgical device
US4841968A (en) 1986-09-26 1989-06-27 Southern Research Institute Antithrombotic/thrombolytic suture and methods of making and using the same
US5226912A (en) 1987-08-26 1993-07-13 United States Surgical Corporation Combined surgical needle-braided suture device
US5306289A (en) 1987-08-26 1994-04-26 United States Surgical Corporation Braided suture of improved characteristics
CA2059245C (en) * 1991-02-08 2004-07-06 Michael P. Chesterfield Method and apparatus for calendering and coating/filling sutures
US5800829A (en) 1991-04-25 1998-09-01 Brown University Research Foundation Methods for coextruding immunoisolatory implantable vehicles with a biocompatible jacket and a biocompatible matrix core
US5534288A (en) * 1993-03-23 1996-07-09 United States Surgical Corporation Infection-resistant surgical devices and methods of making them
US6174333B1 (en) 1994-06-06 2001-01-16 Osiris Therapeutics, Inc. Biomatrix for soft tissue regeneration using mesenchymal stem cells
US7148031B2 (en) 1994-07-26 2006-12-12 The Mitre Corporation Sequestering of glycoprotein molecules and oligosaccharide moieties in lipo-glycoprotein membranes and micelles
US5667528A (en) 1995-11-22 1997-09-16 United States Surgical Corporation Braided suture surgical incision member attachment
US6624261B1 (en) * 1997-02-18 2003-09-23 E. I. Du Pont Nemours And Company Catalytic polymerization process
US5817129A (en) 1996-10-31 1998-10-06 Ethicon, Inc. Process and apparatus for coating surgical sutures
US5919473A (en) * 1997-05-12 1999-07-06 Elkhoury; George F. Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant
WO1999003448A1 (en) 1997-07-14 1999-01-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
US5972027A (en) * 1997-09-30 1999-10-26 Scimed Life Systems, Inc Porous stent drug delivery system
US6921811B2 (en) 1998-09-22 2005-07-26 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Bioactive coating composition and methods
US6596699B2 (en) 1998-09-22 2003-07-22 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Nucleic acid coating compositions and methods
US6544278B1 (en) * 1998-11-06 2003-04-08 Scimed Life Systems, Inc. Rolling membrane stent delivery system
US20040171323A1 (en) * 1999-02-17 2004-09-02 Shalaby Shalaby W. Antimicrobial, synthetic, fibrous, and tubular medical divices
DE60036863T2 (de) 1999-03-25 2008-07-31 Metabolix, Inc., Cambridge Medizinische vorrichtungen und verwendungen von polyhydroxyalkanoatpolymeren
US6689153B1 (en) 1999-04-16 2004-02-10 Orthopaedic Biosystems Ltd, Inc. Methods and apparatus for a coated anchoring device and/or suture
US6576246B1 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Seefar Technologies, Inc. Degradable animal chewing article possessing enhanced safety, durability and mouth-feel
US6355699B1 (en) 1999-06-30 2002-03-12 Ethicon, Inc. Process for manufacturing biomedical foams
US6333029B1 (en) 1999-06-30 2001-12-25 Ethicon, Inc. Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue
US6835394B1 (en) 1999-12-14 2004-12-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymersomes and related encapsulating membranes
US6264675B1 (en) * 2000-02-04 2001-07-24 Gregory R. Brotz Single suture structure
US6485504B1 (en) * 2000-06-22 2002-11-26 James A. Magovern Hard or soft tissue closure
US20020119178A1 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Luc Levesque Drug eluting device for treating vascular diseases
EP2226018A1 (en) 2001-03-26 2010-09-08 Tyco Healthcare Group, LP Oil coated sutures
US20050096498A1 (en) * 2001-04-24 2005-05-05 Houser Russell A. Sizing and shaping device for treating congestive heart failure
US20030195611A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-16 Greenhalgh Skott E. Covering and method using electrospinning of very small fibers
US7998163B2 (en) * 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
WO2004060300A2 (en) 2002-12-26 2004-07-22 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates of cytokines, chemokines, growth factors, polypeptide hormones and antagonists thereof with preserved receptor-binding activity
US20040185250A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-23 John Amy T. Triclosan containing absorbable sutures with extended antimicrobial properties
WO2004071542A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 The North West London Hospitals Nhs Trust Bioactive material for use in stimulating vascularization
WO2004082466A2 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Opus Medical, Inc. High performance suture
WO2004096305A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 The University Of Hong Kong Coded surgical aids
EP2860292B1 (en) 2003-05-08 2020-07-22 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate medical textiles and fibers
CN100393366C (zh) * 2003-09-18 2008-06-11 吉林金源北方科技发展有限公司 医用可吸收缝合线的制备方法
US7481826B2 (en) 2003-09-30 2009-01-27 Ethicon, Inc. Fluid emitting suture needle
US20060182778A1 (en) * 2003-10-06 2006-08-17 Nilesh Balar Suture and graft delivery systems
WO2005041781A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Sunshine Heart Company Pty Ltd Methods and devices for tensioning a wrap around a blood vessel
GB0326180D0 (en) 2003-11-11 2003-12-17 Leuven K U Res & Dev Biocompatible coating of medical devices
US8257393B2 (en) 2003-12-04 2012-09-04 Ethicon, Inc. Active suture for the delivery of therapeutic fluids
CA2549164A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 Northwestern University Self-assembling peptide amphiphiles and related methods for growth factor delivery
US7357810B2 (en) * 2003-12-18 2008-04-15 Ethicon, Inc. High strength suture with absorbable core and suture anchor combination
JP2007521928A (ja) * 2004-02-13 2007-08-09 コナー　メドシステムズ，　インコーポレイテッド ワイヤフィラメントを含む埋め込み可能薬剤送出デバイス
US20060045872A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Universidad Autonoma De Madrid Ciudad Universitaria de Cantoblanco Use of adipose tissue-derived stromal stem cells in treating fistula
ES2264862B8 (es) 2004-08-25 2017-01-20 Cellerix, S.L. Biomaterial para sutura.
US20060165810A1 (en) 2004-12-28 2006-07-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Controlled release from block co-polymer worm micelles
US8585772B2 (en) * 2005-04-26 2013-11-19 Poly-Med, Inc. Absorbable/biodegradable composite yarns and property-modulated surgical implants therefrom
AU2006202432B2 (en) * 2005-07-11 2012-05-17 Covidien Lp Antimicrobial sutures and methods of making them
WO2007006639A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Agfa Graphics Nv Pigment dispersions with polymeric dispersants having pending chromophore groups
EP1957695B1 (en) * 2005-12-07 2011-02-09 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Drug-delivering composite structures
US7353810B1 (en) 2005-12-12 2008-04-08 Blaschke Steven D Heating element for fuel tank
JP5173199B2 (ja) 2006-01-16 2013-03-27 株式会社アイ・ティー・オー 創傷治癒用高分子組成物
US20070170080A1 (en) 2006-01-26 2007-07-26 Joshua Stopek Medical device package
US9364215B2 (en) * 2006-01-26 2016-06-14 Covidien Lp Medical device package
GB0613756D0 (en) 2006-07-12 2006-08-23 Univ Sheffield Cell culture medium
EP2279700B1 (en) 2006-09-06 2018-10-03 Covidien LP Barbed suture with bioactive substance
US20080171972A1 (en) * 2006-10-06 2008-07-17 Stopek Joshua B Medical device package
JP5249236B2 (ja) * 2006-11-09 2013-07-31 ケーシーアイ ライセンシング インコーポレイテッド ミクロスフェアを具える多孔質の生体再吸収性結合ドレッシング及びその製造方法
EP1920788A1 (en) 2006-11-13 2008-05-14 Giovanni Tredici Odontologic and osteogenic implants and scaffolds containing mesenchymal stem cells
EP2109470B1 (en) 2006-12-27 2012-10-31 Shriners Hospitals for Children Woven and/or braided fiber implants and methods of making same
WO2009009357A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable medical devices having adjustable pore volume and methods for making the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005177499A (ja) 2003-12-18 2005-07-07 Ethicon Inc 吸収性のコアを有する高強度縫合糸
US20060067969A1 (en) 2004-03-05 2006-03-30 Lu Helen H Multi-phased, biodegradable and osteointegrative composite scaffold for biological fixation of musculoskeletal soft tissue to bone

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CA2765670C (en) 2018-05-15
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US8876864B2 (en) 2014-11-04

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