KR20080030094A - 키토산과 같은 친수성 중합체 포움으로부터 형성된 입상지혈제를 사용하는 지혈 조성물, 집합체, 시스템 및 방법 - Google Patents

Abstract

개선된 지혈제는 압축불가능한 출혈을 비롯한 출혈의 부위를 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 사용될 수 있는 과립 또는 입자의 형태를 취한다.

지혈제, 과립, 입자, 압축불가능한 출혈, 키토산 물질, 중합체 망상 물질.

Description

키토산과 같은 친수성 중합체 포움으로부터 형성된 입상 지혈제를 사용하는 지혈 조성물, 집합체, 시스템 및 방법 {HEMOSTATIC COMPOSITIONS, ASSEMBLIES, SYSTEMS, AND METHODS EMPLOYING PARTICULATE HEMOSTATIC AGENTS FORMED FROM HYDROPHILIC POLYMER FOAM SUCH AS CHITOSAN}

관련 출원

본 출원은 여기에서 참고문헌으로 포함된 미국 임시출원 일련번호 60/698,734호 (2005년 7월 13일 출원, 발명의 명칭: "키토산과 같은 친수성 중합체 포움으로부터 형성된 입상 지혈제를 사용하는 지혈 조성물, 집합체 (Assemblies), 시스템 및 방법")의 특권을 청구한다.

본 발명은 일반적으로 출혈, 체액 침윤 또는 삼출, 또는 기타 형태의 체액 손실을 개선하기 위하여 조직 손상 또는 조직 외상 부위에 외부적 또는 내부적으로 적용되는 약제에 관한 것이다.

출혈은 전쟁 외상으로부터의 주요 사망 원인이고, 민간 사회에서 외상 후 사망의 두 번째로 주된 원인이다. 압축불가능한 출혈 (직접적인 압박으로 쉽게 지혈될 수 없는 출혈, 예컨대 강내(intracavity) 출혈)은 대부분의 조기 외상 사망의 원인이 된다. 압축불가능한 출혈 부위에 액체 지혈 포움 및 재조합 인자 VIIa을 적용하는 제안 이외에는, 이러한 문제를 해결하기 위해 행할 수 있는 것이 거의 없다. 강내 출혈과 같은 심각한 내부 출혈을 제어하기 위하여 전투 군의관에게 더욱 효과적인 치료 선택사항을 제공하는 것이 매우 요구되고 있다.

강내 출혈의 제어는 여러 인자에 의해 복잡하게 되는데, 그러한 인자 중에서 주된 것은 압박 및 국소 붕대의 적용과 같은 통상적인 지혈제어 방법에 의한 접근성의 결여; 손상 정도 및 위치 평가의 어려움; 내장 천공; 및 혈류 및 체액의 울혈에 의해 유발되는 방해이다.

발명의 요약

본 발명은 강내 출혈 부위와 같이 압축불가능한 출혈을 포함한 출혈 부위를 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 사용될 수 있는 개선된 지혈제를 제공한다. 본 발명은 일반적 출혈 부위에 안전하고 효과적인 지혈제의 빠른 전달; 출혈 부위에서 강한 응괴 형성의 촉진, 및 (필요하다면) 손상 부위에 걸쳐 탐포네이드를 적용하는 능력을 제공한다. 본 발명은 섬유 유착이 감소되고 상처 감염의 기회가 감소되는 것과 함께 상처 치유 속도의 증진을 제공한다. 따라서, 본 발명은 이러한 유형의 손상으로부터 강내 출혈 및 회복을 포함한 출혈을 제어함에 있어서 현재의 어려움에 관련된 다수의 심각한 문제들을 해결한다.

본 발명의 하나의 측면은, 직접적인 압박 또는 압축의 적용과 함께 또는 적용 없이, 부위를 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화하기 위해 출혈 부위에 적용될 수 있는 지혈제를 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은, 직접적인 압박 또는 압축의 적용과 함께 또는 적 용 없이, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 적용될 수 있는 과립 또는 입자 형태의 지혈제를 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은, 직접적인 압박 또는 압축의 적용과 함께 또는 적용 없이, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 적용될 수 있는 과립 또는 입자 형태의 키토산 물질을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은, 직접적인 압박 또는 압축의 적용과 함께 또는 적용 없이, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 적용될 수 있는 과립 또는 입자 형태의 조밀화된 키토산 물질을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은 조밀한 키토산 비드를 내부에 보유하는 과립 또는 입자 형태의 지혈제 기질을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은 중합체 망상 물질을 내부에 보유하는 과립 또는 입자 형태의 지혈제 기질을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은, 직접적인 압박 또는 압축의 적용과 함께 또는 적용 없이, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 함께 적용될 수 있는 중합체 망상 물질의 긴 조각 또는 조각이 산재된 과립 또는 입자 형태의 지혈제의 복합체를 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은, 직접적인 압박 또는 압축의 적용과 함께 또는 적용 없이, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 중합체 망상 소클렛(socklet) 내에 적용될 수 있는 과립 또는 입자 형태의 지혈제를 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은 조밀한 키토산 비드를 내부에 보유하는 과립 또는 입자 형태의 키토산 물질을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은 중합체 망상 물질을 내부에 보유하는 과립 또는 입자 형태의 키토산 물질을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은, 직접적인 압박 또는 압축의 적용과 함께 또는 적용 없이, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 함께 적용될 수 있는 중합체 망상 물질의 긴 조각 또는 조각이 산재된 과립 또는 입자 형태의 키토산 물질의 복합체를 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은, 직접적인 압박 또는 압축의 적용과 함께 또는 적용 없이, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 중합체 망상 소클렛 내에 적용될 수 있는 과립 또는 입자 형태의 지혈제를 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은 기재된 기술적 특징을 가진 물질을 사용하여 출혈을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은 기재된 기술적 특징을 가진 물질을 사용하여 강내 출혈을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은, 단백질제거되고 임의로 완전히 또는 부분적으로 석회제거되고, 이어서 부분적으로 (30％) 또는 거의 완전히 (80-85％) 탈아세틸화된 갑각류 껍질 물질의 분쇄 조절로부터 수득된 과립 지혈 물질을 제공한다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은 첨부된 설명, 도면 및 주요 기술적 특징의 목록을 근거로 하여 명백할 것이다.

도 1A는, 부위를 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위해 지혈제가 적용된, 압축불가능한 강내 출혈 부위의 개략적인 해부도이다.

도 1B는 약제를 포함한 과립 또는 입자를 나타내는, 도 1A에 표시된 지혈제의 확대도이다.

도 2는 도 1B에 나타낸 과립 또는 입자를 더욱 확대한 확대도이다.

도 3은 키토산 물질로부터 도 2에 나타낸 과립 또는 입자를 제조하는 방법의 개략적인 흐름도이다.

도 4는 도 3에 나타낸 제조 방법에서 키토산 물질의 조밀한 비드를 과립 또는 입자에 첨가하는 대안적인 단계를 나타낸다.

도 5는 키토산 물질의 조밀한 비드를 함유하는 형성된 과립 또는 입자를 나타낸다.

도 6은 도 3에 나타낸 제조 방법에서 중합체 망상 물질의 긴 조각을 과립 또는 입자에 첨가하는 대안적인 단계를 나타낸다.

도 7은 중합체 망상 물질을 함유하는 형성된 과립 또는 입자를 나타낸다.

도 8은 중합체 망상 물질의 긴 조각과 혼합된 지혈 과립 또는 입자를 포함한 복합 지혈제를 나타낸다.

도 9는 중합체 망상 물질의 소클렛 내에 전달을 위해 함유된 도 2 또는 4 또는 7에 나타낸 과립 또는 입자의 덩어리를 나타낸다.

도 10은 중합체 망상 물질의 소클렛 내에 있는 도 9에 나타낸 과립 또는 입자의 덩어리를 손상 부위에 전달하는 한 가지 방법을 나타낸다.

도 11A 및 11B는 손상 부위에서 방출가능한 중합체 망상 소클렛 내에 도 2 또는 4 또는 7에 나타낸 과립 또는 입자의 덩어리를 전달하는 방법을 나타낸다.

도 12는 보유 소클렛 등을 사용하지 않으면서 손상 부위에 도 2 또는 4 또는 7에 나타낸 과립 또는 입자의 덩어리를 전달하는 대안적인 방법이다.

본 발명의 개시내용이 상세하고 당업자가 본 발명을 실행할 수 있을 정도로 실제적이긴 하지만, 여기에 개시된 물리적 구현양태는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이고, 다른 특정한 구조로 구현될 수도 있다. 바람직한 구현양태가 기재되어 있긴 하지만, 청구범위에 의해 한정되는 본 발명에서 벗어나지 않으면서 세부사항을 변화시킬 수도 있다. 예증의 목적을 위하여, 압축불가능한 출혈을 처리하는 것과 관련하여 본 발명을 개시한다. 본 발명은 일반적으로 압박의 적용과 함께 또는 적용 없이 출혈을 처리할 수 있다는 것을 이해해야 한다.

I. 지혈제

A. 개관

도 1A는 강내 복부 손상 부위(10)를 나타내고, 여기에서 부위를 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화하기 위해 단계가 취해지지 않는다면 심각한 내부 출혈이 발생할 것이다. 부위(10)는 압축불가능한 출혈 위치이고, 이것은 출혈이 직접적인 압박으로 쉽게 지혈될 수 없음을 의미한다.

도 1A 및 1B에 나타낸 것과 같이, 직접적인 압박 또는 압축의 적용 없이 부위(10)를 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키기 위하여 본 발명의 특징을 구현하는 지혈제(12)를 적용하였다. 지혈제(12)는 생분해가능한 친수성 중합체의 별개의 입자(14) 형태를 취한다 (도 1B 및 2에 잘 나타냄).

혈액, 체액 또는 수분의 존재 하에서 반응하여 강력한 접착제 또는 아교가 되는 생체친화성 물질을 포함하도록, 입자(14)가 형성되는 중합체를 선택하였다. 바람직하게는, 입자(14)가 형성되는 중합체는 다른 유리한 속성, 예를 들어 항균 및/또는 항-미생물, 항-바이러스 특징 및/또는 손상에 대한 신체의 방어 반응을 촉진하거나 달리 증진시키는 특징을 갖는다. 혈류 및/또는 부위(10)에 영향을 미치는 기타 동적인 조건에 의하여 입자가 부위(10)로부터 멀리 떨어져 분산되는데 대해 저항성이 되도록, 입자(14)를 포함하는 중합체 물질을 조밀화하거나 달리 처리하는 것이 바람직하다.

이에 의해 약제(12)는 출혈, 체액 침윤 또는 삼출, 또는 기타 형태의 유체 손실에 대해 부위(10)를 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화시키는 역할을 한다. 약제(12)는 조직 처리 부위(10)에서 또는 그 주변에서 항균 및/또는 항-미생물 및/또는 항-바이러스 보호 장벽을 바람직하게 형성한다. 약제(12)는 급성 조건에서 부위(10)를 지혈, 치유 및/또는 안정화하기 위해 일시적인 시술로서 적용될 수 있다. 또한, 약제(12)는 더욱 영구적인 내부 사용을 가능하게 하기 위하여 이하 설명되는 바와 같이 증대될 수 있다.

B. 지혈 입자

도 2에 나타낸 입자(14)는 친수성 중합체 형태, 예컨대 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 키토산, 친수성 폴리아민, 키토산 유도체, 폴리리신, 폴리에틸렌 이민, 크산탄, 카라기난, 4급 암모늄 중합체, 콘드로이틴 설페이트, 전분, 변형 셀룰로스 중합체, 덱스트란, 히알루로난 또는 이들의 조합을 포함할 수도 있다. 전분은 아밀라제, 아밀로펙틴 및 아밀로펙틴과 아밀라제의 조합일 수도 있다.

바람직한 구현양태에서, 입자(14)의 생체친화성 물질은 비-포유류 물질을 포함하고, 가장 바람직하게는 폴리 [β-(1→4)-2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노스] (더욱 일반적으로 키토산이라 일컬어짐)이다. 입자(14)를 위해 선택된 키토산은 바람직하게는 적어도 약 100 kDa, 더욱 바람직하게는 적어도 약 150 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는다. 가장 바람직하게는, 키토산은 적어도 약 300 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는다.

입자(14)를 형성함에 있어서, 키토산은 바람직하게는 산, 예컨대 글루타민산, 락트산, 포름산, 염산 및/또는 아세트산과의 용액으로 만들어진다. 이들 중에서, 키토산 아세테이트 염 및 키토산 클로라이드 염이 혈액 중에서 용해를 견디는 반면 키토산 락테이트 염 및 키토산 글루타메이트 염은 그렇지 않기 때문에, 염산 및 아세트산이 가장 바람직하다. 더욱 큰 분자량(Mw) 음이온은 키토산 염의 파라-결정성 구조를 붕괴시키고, 이는 구조에서 가소화 효과를 일으킨다 (증가된 유연성). 바람직하지 못하게, 이들은 혈액 중에서 더욱 큰 Mw 음이온 염의 빠른 용해를 제공한다.

입자(14)의 한가지 바람직한 형태는, 키토산 아세테이트 용액을 동결 및 냉동건조한 다음, 0.6 내지 0.5 g/cm³의 밀도, 가장 바람직하게는 약 0.25 내지 0.5 g/cm³의 밀도로의 압축에 의해 조밀화함으로써 형성되는, 0.035 g/cm³ 미만의 밀도의 "비압축" 키토산 아세테이트 기질을 포함한다. 이러한 키토산 기질은 압축된 친수성 해면 구조로서 특징화될 수 있다. 조밀화된 키토산 기질은 바람직한 것으로 간주되는 상기 기재된 모든 특징을 나타낸다. 또한, 이것은 이하 더욱 상세히 설명되는 바와 같이 사용 동안에 기질에 강성도 및 수명을 제공하는 특정한 구조적 및 기계적 장점을 갖는다.

상기 기재된 방식으로 형성한 후에, 해면 구조는 예를 들어 기계적 공정에 의하여 예를 들어 0.9 mm 또는 그 근처의 바람직한 입자 직경으로 입상화된다.

입자(14)가 형성되는 키토산 기질은, 강하고 투과성이고 높은 비표면적의 양 전하 표면을 나타낸다. 양 전하 표면은 적혈구 및 혈소판 상호작용을 위해 고 반응성 표면을 만든다. 적혈구 막은 음 전하를 띄고, 이들은 키토산 기질로 유인된다. 세포 막은 접촉 시에 키토산 기질에 융합된다. 응괴가 매우 빨리 형성될 수 있어서 지혈을 위해 보통 요구되는 응고 단백질이 즉시 필요하지는 않다. 이러한 이유 때문에, 키토산 기질은 정상 및 항-응고 개인뿐만 아니라 혈우병과 같은 응고 질병을 가진 사람 양쪽 모두를 위해 효과적이다. 키토산 기질은 세균, 내독소 및 미생물을 결합하고, 접촉 시에 세균, 미생물 및/또는 바이러스 인자를 사멸시킬 수 있다. 또한, 키토산은 신체 내에서 생분해가능하고, 양성 물질인 글루코사민으로 분해된다.

C. 지혈 입자의 제조

이제, 입자(14)를 제조하기 위해 바람직한 방법을 설명할 것이다. 이러한 방법을 도 3에 개략적으로 나타낸다. 물론, 다른 방법들이 사용될 수도 있음을 이해해야 한다.

1. 키토산 용액의 제조

키토산 용액을 제조하기 위해 사용되는 키토산은 분수로 나타내어 바람직하게는 0.78 초과 0.97 미만의 탈아세틸화 정도를 갖는다. 가장 바람직하게는, 키토산은 분수로 나타내어 0.85 초과 0.95 미만의 탈아세틸화 정도를 갖는다. 바람직하게는, 기질로의 가공을 위해 선택된 키토산은 30rpm에서 방추 LVI에 의해 1％ (w/w) 아세트산(AA)의 1％ (w/w) 용액 중에서 약 100 센티포이즈 내지 약 2000 센티포이즈의 25 ℃에서의 점도를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 키토산은 30rpm에서 방추 LVI에 의해 1％ (w/w) 아세트산(AA)의 1％ (w/w) 용액 중에서 약 125 센티포이즈 내지 약 1000 센티포이즈의 25 ℃에서의 점도를 갖는다. 가장 바람직하게는, 키토산은 30rpm에서 방추 LVI에 의해 1％ (w/w) 아세트산(AA)의 1％ (w/w) 용액 중에서 약 400 센티포이즈 내지 약 800 센티포이즈의 25 ℃에서의 점도를 갖는다.

키토산 용액은 고체 키토산 박편 또는 분말에 물을 첨가하고, 휘저음, 교반 또는 진탕에 의하여 고체를 액체에 분산시킴으로써 25 ℃에서 바람직하게 제조된다. 액체 중에 키토산을 분산시킬 때 산 성분을 첨가하고 분산을 통해 혼합하여 키토산 고체가 용해되도록 한다. 용해 속도는 용액의 온도, 키토산의 분자량 및 교반 수준에 의존할 것이다. 바람직하게는, 교반 날 또는 밀폐된 회전 용기를 가진 밀폐 탱크 반응기 내에서 용해 단계를 수행한다. 이것은 키토산의 균질한 용해를 보장하고 용기의 측면에 고 점도 잔류물이 포획될 기회를 주지 않는다. 바람직하게는, 키토산 용액 퍼센트(w/w)는 0.5％ 초과 키토산 및 2.7％ 미만 키토산이다. 더욱 바람직하게는, 키토산 용액 퍼센트(w/w)는 1％ 초과 키토산 및 2.3％ 미만 키토산이다. 가장 바람직하게는, 키토산 용액 퍼센트는 1.5％ 초과 키토산 및 2.1％ 미만 키토산이다. 바람직하게는, 사용된 산은 아세트산이다. 바람직하게는, 0.8％ 초과 4％ 미만으로 아세트산 용액 퍼센트(w/w)를 제공하기 위하여 아세트산을 용액에 첨가한다. 더욱 바람직하게는, 1.5％ (w/w) 초과 2.5％ 미만으로 아세트산 용액 퍼센트(w/w)를 제공하기 위해 아세트산을 용액에 첨가한다.

키토산 기질을 위한 구조 또는 형태 제조 단계는 전형적으로 용액으로부터 수행되고, 동결 (상 분리를 유발하기 위해), 비-용매 다이 추출 (필라멘트를 제조하기 위해), 전자-방사 (필라멘트를 제조하기 위해), 비-용매와의 상 역전 및 침전 (전형적으로 투석 및 필터 막을 제조하기 위해 사용됨) 또는 사전형성된 해면상 또는 직물 위로의 용액 코팅과 같은 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 동결의 경우에, 동결에 의하여 2개 이상의 뚜렷한 상이 형성된다면 (전형적으로, 키토산 생체물질이 별개의 고체 상으로 분화되는 것과 함께 물이 얼음으로 동결됨), 동결된 용매 (전형적으로 얼음)를 제거하고, 따라서 동결된 구조를 붕괴시키지 않으면서 키토산 기질(12)을 생성하기 위하여 다른 단계가 필요하다. 이것은 동결-건조 및/또는 동결 치환 단계에 의해 달성될 수도 있다. 필라멘트는 부직 방사 공정에 의해 부직 해면상 망상으로 형성될 수 있다. 대안적으로, 필라멘트는 통상적인 방사 및 제직 공정에 의해 펠트화 직물로 제조될 수도 있다. 생체물질 해면상 제품을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 방법은 고체 키토산 기질로부터 첨가된 포로젠을 용해시키거나 상기 기질로부터 물질의 구멍을 뚫는 것을 포함한다.

2. 수성 키토산 용액의 탈기

바람직하게는 (도 3, 단계 B 참조) 키토산 생체물질(16)에서 일반적인 대기 기체를 탈기시킨다. 전형적으로, 탈기는 키토산 생체물질로부터 충분한 잔류 기체를 제거하고, 그 결과 동결 작업을 수행할 때 환자의 상처 붕대 제품에서 기체가 원하지 않는 큰 공극 또는 큰 포획 기체 기포를 빼내거나 형성하지 않는다. 키토산 생체물질을 전형적으로 용액의 형태로 가열한 다음 진공을 가함으로써 탈기 단계를 수행할 수도 있다. 예를 들어, 용액을 교반하면서 약 5분 동안 약 500 mTorr에서 진공을 가하기 직전에 키토산 용액을 약 45 ℃로 가열함으로써 탈기를 수행할 수 있다.

하나의 구현양태에서, 초기 탈기 후에, 조절된 부분 압력까지 특정한 기체를 용액에 다시 첨가할 수 있다. 이러한 기체는 아르곤, 질소 및 헬륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 단계의 장점은, 이러한 기체의 부분 압력을 함유하는 용액이 동결 시에 미세-공극을 형성한다는 것이다. 이어서, 얼음-정면(ice-front)이 전진할 때 미세 공극이 해면을 통해 운반된다. 이것은 해면 공극 상호연결성을 돕는 한정되고 조절된 채널을 남긴다.

3. 수성 키토산 용액의 동결

다음에 (도 3, 단계 C 참조), 키토산 생체물질 (16) --전형적으로 산 용액 중에 존재하고 상기 기재된 바와 같이 탈기된다 --을 동결 단계로 처리한다. 금형 내부에 지지된 키토산 생체물질 용액을 냉각하고, 실온으로부터 동결점 아래의 최종 온도로 용액 온도를 낮춤으로써 동결을 바람직하게 수행한다. 더욱 바람직하게는, 이러한 동결 단계를 평판 동결장치 상에서 수행하고, 이에 의해 평판 냉각 표면을 통한 열 손실에 의하여 금형 내의 키토산 용액을 통하여 열 구배를 도입한다. 바람직하게는 이러한 평판 냉각 표면은 금형과 양호하게 열 접촉된다. 바람직하게는, 평판 동결장치 표면과 접촉하기 전에 키토산 용액 및 금형의 온도는 실온 근처이다. 바람직하게는, 금형 + 용액의 도입 전에 평판 동결장치 표면 온도는 -10 ℃ 이하이다. 바람직하게는, 금형 + 용액의 열 질량은 평판 동결장치 선반 + 열 전달 유체의 열 질량보다 적다. 바람직하게는, 금형은 철, 니켈, 은, 구리, 알루미늄, 알루미늄 합금, 티타늄, 티타늄 합금, 바나듐, 몰리브덴, 금, 로듐, 팔라듐, 백금 및/또는 이들의 조합과 같은 금속성 원소가 있지만 이에 한정되지 않는 것들로부터 형성된다. 키토산 용액의 산 성분과 키토산 염 기질과의 반응이 존재하지 않도록 보장하기 위하여, 금형을 얇은 불활성 금속 코팅, 예컨대 티타늄, 크롬, 텅스텐, 바나듐, 니켈, 몰리브덴, 금 및 백금으로 코팅할 수도 있다. 금형에서의 열 전달을 조절하기 위하여 금속 금형과 함께 단열 코팅 또는 요소를 사용할 수도 있다. 바람직하게는, 금형 표면은 동결된 키토산 용액과 결합하지 않는다. 금형의 내부 표면을, 폴리테트라플루오로에틸렌 (테플론), 플루오르화 에틸렌 중합체 (FEP) 또는 기타 플루오르화 중합체 재료로부터 형성된 얇고 영구적으로 결합된 플루오르화 방출 코팅으로 바람직하게 코팅한다. 코팅된 금속 금형이 바람직하긴 하지만, 얇은 벽 플라스틱 금형은 용액을 지지하기 위해 편리한 대안책일 수 있다. 이러한 플라스틱 금형은 폴리비닐클로라이드, 폴리스티렌, 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 공중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레탄 및 폴리올레핀으로부터의 사출 성형, 기계처리 또는 열성형에 의해 제조된 금형을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 단열 요소의 국소 배치와 조합된 금속 금형의 장점은, 이들이 동결된 해면 내에서 열 흐름 및 구조의 조절을 개선할 기회를 제공한다는 것이다. 열 흐름 조절에서의 개선은, 금형 내에서 열 전도 및 단열 요소 배치 사이에 큰 열 전도성 차이로부터 얻어진다.

이러한 방식으로 키토산 용액의 동결은 약제(12)의 바람직한 구조가 제조될 수 있도록 한다.

평판 동결 온도는 최종 키토산 기질(16)의 구조 및 기계적 성질에 영향을 미친다. 평판 동결 온도는 바람직하게는 -10 ℃ 이하, 더욱 바람직하게는 -20 ℃ 이하, 가장 바람직하게는 약 -30 ℃ 이하이다. -10 ℃에서 동결될 때, 비압축 키토산 기질(16)의 구조가 매우 개방되고 개방된 해면 구조 전체에 걸쳐 수직이다. -25 ℃에서 동결될 때, 비압축 키토산 기질(12)의 구조가 더욱 밀폐되지만 여전히 수직이다. -40 ℃에서 동결될 때, 비압축 키토산 기질(16)의 구조는 밀폐되고 수직이 아니다. 그 대신에, 키토산 기질(16)은 더 많은 강화된 내부-망상 구조를 포함한다. 키토산 기질(16)의 접착/점착 밀폐 성질은 낮은 동결 온도가 사용될 때 개선되는 것으로 관찰된다. 약 -40 ℃의 동결 온도는 뛰어난 접착/점착 성질을 가진 키토산 기질(16)을 위한 구조를 형성한다.

동결 단계 동안에, 온도는 소정의 기간에 걸쳐 저하될 수도 있다. 예를 들어, 약 90분 내지 약 160분의 기간에 걸쳐 약 -0.4 ℃/mm 내지 약 -0.8 ℃/mm의 일정 온도 냉각 경사의 평판 냉각 적용에 의하여 키토산 생체물질 용액의 동결점은 실온으로부터 -45 ℃로 낮아질 수도 있다.

4. 키토산/얼음 기질의 동결 건조

바람직하게는, 동결된 키토산/얼음 기질을 동결된 물질의 틈새 안으로부터 물 제거 처리한다 (도 3, 단계 D 참조). 이러한 물 제거 단계는 동결된 키토산 생체물질의 구조적 무결성에 손상을 입히지 않으면서 달성될 수 있다. 이것은 액체 상을 생성하지 않으면서 달성될 수도 있고, 최종 키토산 기질(16)의 구조적 배열을 붕괴시킬 수 있다. 따라서, 동결된 키토산 생체물질에서의 얼음은 중간 액체 상의 형성 없이 고체 동결 상으로부터 기체 상으로 된다 (승화). 승화된 기체는 동결된 키토산 생체물질에 비해 실질적으로 낮은 온도에서 공기를 빼낸 응축기 챔버 안에서 얼음으로서 분리된다.

물 제거 단계를 실행하는 바람직한 방법은 동결-건조 또는 냉동건조에 의한 것이다. 동결된 키토산 생체물질의 동결-건조는 동결된 키토산 생체물질을 더욱 냉각함으로써 수행될 수 있다. 전형적으로, 이어서 진공을 적용한다. 그 다음에, 공기를 빼낸 동결된 키토산 물질을 서서히 가열할 수 있다.

더욱 구체적으로, 동결된 키토산 생체물질을 약 -15 ℃, 더욱 바람직하게는 약 -25 ℃, 가장 바람직하게는 약 -45 ℃에서 적어도 약 1시간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 2시간, 가장 바람직하게는 적어도 약 3시간의 바람직한 시간 동안 바람직하게 동결처리할 수도 있다. 이 단계에 이어서 응축기를 약 -45 ℃ 미만, 더욱 바람직하게는 -60 ℃, 가장 바람직하게는 약 -85 ℃의 온도로 냉각할 수 있다. 이어서, 바람직하게는 약 100 mTorr 이하, 더욱 바람직하게는 약 150 mTorr 이하, 가장 바람직하게는 적어도 약 200 mTorr의 진공을 가할 수 있다. 공기를 빼낸 동결된 키토산 물질을 바람직하게는 약 -25 ℃, 더욱 바람직하게는 약 -15 ℃, 가장 바람직하게는 약 -10 ℃의 온도에서 적어도 약 1시간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 5시간, 가장 바람직하게는 적어도 약 10시간 동안 가열할 수 있다.

200 mTorr 근처에서 진공 압력을 유지하면서, 적어도 약 36시간, 더욱 바람직하게는 적어도 약 42시간, 가장 바람직하게는 적어도 약 48시간의 바람직한 기간 동안 약 20 ℃, 더욱 바람직하게는 약 15 ℃, 가장 바람직하게는 약 10 ℃의 저장 온도에서 동결 건조를 수행할 수 있다.

5. 키토산 기질의 조밀화

조밀화 전의 키토산 기질(16) (밀도 0.03 g/cm³ 근처)은 "비압축 키토산 기질"이라 일컬어진다. 이러한 비압축 기질은, 혈액 중에 빨리 용해되고 불량한 기계적 성질을 갖기 때문에, 출혈을 지혈하는데 비효과적이다. 키토산 생체물질은 반드시 압축된다 (도 3, 단계 E 참조). 기질의 두께를 감소시키고 밀도를 증가시키기 위하여 건조 "비압축" 키토산 기질(16)을 압축하기 위하여, 가열된 압반과 함께 친수성 기질 중합체 표면에 수직인 압축 하중을 사용할 수 있다. 때때로 간단하게 "조밀화"라고 불리우는 압축 단계는 키토산 기질(12)의 접착 강도, 점착 강도 및 용해 저항성을 상당히 증가시킨다. 한계 밀도 (0.1 g/cm³에 근접) 이상으로 압축된 적절히 동결된 키토산 기질(16)은 37 ℃의 혈류에서 쉽게 용해되지 않는다.

압축 온도는 바람직하게는 약 60 ℃ 이상이고, 더욱 바람직하게는 약 75 ℃ 이상, 그리고 약 85 ℃ 이하이다.

이어서, 키토산 기질(16)을 오븐 내에서 약 75 ℃의 온도까지, 더욱 바람직하게는 약 80 ℃의 온도까지, 가장 바람직하게는 약 85 ℃의 온도까지 가열함으로써 조밀화된 키토산 생체물질을 예비조절한다 (도 3, 단계 F). 예비조절은 전형적으로 약 0.25 시간, 바람직하게는 약 0.35 시간, 더욱 바람직하게는 약 0.45 시간, 가장 바람직하게는 약 0.50 시간까지의 기간 동안 수행한다. 이러한 예비-조절 단계는 접착 성질이 20 내지 30％ 소실되는 약간의 희생으로도 용해 저항성에서의 상당한 개선을 제공한다.

추가의 취급을 수월하게 하기 위하여 키토산 기질(16)의 한쪽 면에 배면(backing)을 고정시킬 수도 있다. 배면은 키토산 기질(16)의 윗 층과 함께 직접적인 접착에 의해 부착되거나 결합될 수 있다. 대안적으로, 3M 9942 아크릴레이트 피부 접착제, 또는 피브린 아교, 또는 시아노아크릴레이트 아교와 같은 접착제가 사용될 수 있다.

6. 조밀화된 키토산 기질의 입상화

기질(16)은 예를 들어 약 0.9 mm 또는 그 근처의 원하는 입자 직경으로 기계적 공정에 의해 입상화된다. 0.9 mm 직경에 가까운 키토산 해면 입자(14)를 제조하기 위하여, 적절한 기계적 장치(18)를 통한 키토산 기질(16)의 단순한 기계적 입상화 (도 3, 단계 G 참조)를 사용할 수 있다. 예를 들어, 규격품의 스테인레스 스틸 분쇄/입상화 실험/식품 가공 장치를 사용할 수 있다. 더욱 강하고 목적에 맞게 설계되고 더욱 공정-제어된 시스템이 또한 사용될 수 있다.

주변 온도 또는 액체 질소 온도 조건 하에서 키토산 기질(16)의 입상화를 수행할 수 있다.

바람직하게는, 입자 과립의 한정된 입자 크기 분포를 준비한다. 예를 들어 레이카(Leica) ZP6 APO 입체현미경 및 영상 분석 MC 소프트웨어를 사용하여 입자 크기 분포를 특징화할 수 있다.

7. 살균

이어서, 입자(14)의 원하는 중량 부피를, 아르곤 또는 질소 기체와 같은 불활성 기체로 퍼어지되고 기체를 빼내고 가열 밀봉된 파우치(20)에 포장할 수 있다. 파우치(20)는 장 기간에 걸쳐 (적어도 24 개월) 내부 내용물 살균을 유지하는 역할을 하고, 동일한 기간에 걸쳐 수분 및 대기 기체 침투에 대해 매우 높은 장벽을 제공한다.

파우칭 후에, 입자(14)를 멸균 단계로 바람직하게 처리한다 (도 3, 단계 H 참조). 입자(14)를 다수의 방법에 의해 멸균할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 방법은 예컨대 감마선 조사와 같은 방사선 조사에 의한 것이고, 이것은 상처 붕대의 혈액 용해 저항성, 인장 성질 및 접착 성질을 더욱 증진시킬 수 있다. 적어도 약 5 kGy, 더욱 바람직하게는 적어도 약 10 kGy, 가장 바람직하게는 적어도 약 15 kGy의 수준에서 방사선조사를 수행할 수 있다.

D. 지혈 입자의 성질 변경

개선된 지혈 성능을 제공해서 압축불가능한 출혈을 제어하기 위해 키토산 기질(16) 및 그로부터 형성된 입자(14)의 성질을 더욱 최적화할 수도 있다.

1. 키토산 염 조성물

예를 들어, 빠른 응고를 촉진하기 위하여 키토산 염의 조성을 최적화할 수 있다. 높은 탈아세틸화 정도 및 고 분자량을 가진 키토산은 낮은 탈아세틸화 정도를 가진 키토산에 비하여 빠른 응고를 더욱 쉽게 일으킬 수 있다는 것을 알아내었다. 또한, 특정한 수준의 다른 보조제, 예를 들어 이소프로필 알콜이 존재할 때, 아세트산, 락트산 및 글리콜산의 염이 증진된 응괴 형성을 제공한다는 것을 알아내었다.

키토산 기질(16)의 조성을 조절함으로써, 예를 들어 높은 탈아세틸화 정도의 키토산 및 상이한 산(락트산, 글리콜산, 아세트산)의 상이한 밀도의 고 분자량 기질(16)을 상이한 농도의 보조제, 예컨대 이소프로필 알콜과 함께 제공함으로써, 국소적인 응고의 촉진이 증대될 수 있다. 기질(16)을 기계적 공정에 의해 과립화하고, 파우치에 넣고, 앞서 기재된 방식으로 사용하기 전에 살균할 수 있다.

2. 조밀한 키토산 비드와 키토산 포움의 균질한 혼합

진동 전기장을 가로질러 키토산 용액과 다중음이온 용액 (예컨대 알기네이트)을 유동 혼합함으로써 조절된 직경의 키토산 비드(22) (도 4에 나타냄)를 제조할 수 있다. 중화 및 건조 후에, 비드(22)는 비교적 불용성의 작은 경질의 조밀한 구를 형성한다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 동결 단계(상기 기재됨) 직전에, 이러한 구형 비드(22)의 상당한 분획을 점성 키토산 용액(16)에 첨가하고 균질하게 혼합하면 동결건조된 포움 해면을 통해 비드가 균일하게 분산된다. 도 5가 나타내는 것과 같이, 충분한 수에서 이러한 비드(22)는 포움 과립 입자(14)의 중심에 고 밀도 코어를 제공할 것이다. 비드(22)에 의해 형성된 고 밀도 비드 코어는 비드 입자가 출혈 손상에 더욱 국소적으로 적용되는 것을 돕는다.

3. 망상 -강화 입자

생체흡수가능한 중합체 망상 물질(24)의 작은 긴 조각 또는 조각을 포함시킴으로써 입자(14)의 내부가 강화될 수 있다 (도 6 및 7에 나타냄). 망상 물질(24)의 이러한 긴 조각을 동결 단계 직전에 점성 키토산 용액(16)에 첨가할 수 있다 (도 6에 나타냄). 대안적으로 (도 7 참조), 입상화 후에 그리고 파우칭 및 살균 전에, 생체흡수성 중합체 망상 물질(24)의 느슨한 작은 긴 조각 또는 조각을 첨가할 수 있다. 이러한 배열에서, 망상 물질(24)의 긴 조각 또는 조각이 파우치(22) 안에 함유된 개개의 입자(14) 사이에 존재한다 (도 8 참조).

망상 물질(24)의 존재는 키토산 과립 입자(14), 혈액 및 망상 물질(24)의 혼성 복합체의 전반적인 강화에 의해 지혈을 증진시킨다.

망상 물질(24)의 조성은 변할 수 있다. 폴리-4-히드록시 부티레이트 (테파 인코포레이티드에 의해 제조된 테파플렉스(TephaFLEX)^TM 물질)로부터 형성된 망상이 바람직한 것으로 생각된다. 이러한 물질은 화학 합성에 의해서라기 보다는 발효 공정을 통해 생성된 생합성 흡수성 폴리에스테르이다. 이것은 일반적으로 50 MPa의 인장 강도, 70 MPa의 인장 모듈러스, ~1000％의 파단 신도 및 52.8의 경도 (쇼어 D)를 가진 강하고 유연한 열가소성 물질일 수 있다. 배향 시에, 인장 강도는 대략 10 배 증가한다 (PDSII^TM와 같은 통상적인 흡수성 모노필라멘트 봉합 재료에 비해 약 25％ 높은 값까지).

폴리에스테르의 구조는 그의 생합성 경로에도 불구하고 매우 간단하고, 의학적 용도에서 사용되는 기존의 다른 합성 흡수성 생체물질의 구조와 근접하게 닮아있다. 중합체는 다수의 미생물에 의해 자연에서 생산되는 폴리히드록시알카노에이트 (PHA)라고 불리우는 물질의 큰 부류에 속한다. 자연에서, 이러한 폴리에스테르는 세포 내에서 저장 과립으로서 생성되고 에너지 대사를 조절하는 역할을 한다. 이들은 열가소성 성질 및 상대적인 생산 용이성 때문에 상업적으로 중요하다. 테파 인코포레이티드(Tepha, Inc.)는 이러한 단독중합체를 생성하기 위해 특이적으로 조작된 독점적인 유전자이식 발효 공정을 사용하여 의학적 용도를 위한 테파플렉스^TM 생체물질을 생산한다. 테파플렉스^TM 생체물질 생성은 중합체를 생성하기 위해 새로운 생합성 경로를 포함하는 유전자 조작된 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) K12 미생물을 사용한다. 중합체는 발효 동안에 발효된 세포 내부에 별개의 과립으로서 축적되고, 고 순도 형태로 공정의 마지막에 추출될 수 있다. 생체물질은 다음에 대하여 시험을 통과하였다: 세포독성; 민감성; 자극 및 피부내 반응성; 혈액친화성; 내독소; 이식 (피하 및 근육내); 및 USP 부류 VI. 생체내에서, 테파플렉스^TM 생체물질은 뇌, 심장, 폐, 간, 신장 및 근육에 보통 존재하는 천연 인간 대사물인 4-히드록시부티레이트로 가수분해된다. 이러한 대사물은 단지 35분의 반감기를 갖고, 주로 배출된 이산화탄소로서 신체로부터 빨리 제거된다 (크렙스 사이클을 통해).

열가소성이기 때문에, 테파플렉스^TM 생체중합체는 사출 성형 또는 압출과 같은 전통적인 플라스틱 가공 기술을 사용하여 다양한 종류의 조립된 형태로 전환될 수 있다. 이러한 신규의 흡수성 중합체로부터 만들어진 용융 압출된 섬유는 적어도 30％ 더욱 강하고, 상당히 더욱 유연하며, 통상적으로 입수가능한 흡수성 모노필라멘트 봉합 재료에 비해 강도를 더 오랫동안 유지한다. 이러한 성질로 인해 테파플렉스^TM 생체중합체는 강내 출혈을 제어하기 위한 지혈 붕대를 구성하는 데 있어서 우수한 것으로 선택된다.

테파플렉스^TM 생체물질을 흡수성 해면으로서 사용하기 위해 적절한 섬유 및 직물로 가공할 수 있다.

E. 입자의 전달

상처에 대해 싸여진 과립의 국소 전달을 증가시키고 잠재적으로 일부 압력 압축 (탐포네이드)을 제공하기 위하여, 키토산 과립 입자(14)는 전달시에 개방 망상 소클렛 또는 주머니(26) 내에 넣는 것이 바람직할 수 있다 (도 9 참조). 예를 들어 상기 기재된 테파플렉스 생체물질로부터 소클렛(26)을 만들 수 있다.

소클렛(26)의 망상은 소클렛(26)의 바깥쪽으로 키토산 과립 입자(14)가 나올 수 있도록 충분히 개방되지만, 망상을 통해 혈액을 유동시킴으로써 과립 입자(14)가 분출될 수 있도록 너무 개방되어서는 안된다. 소클렛(26)은 전달 동안 및 전달 후에 키토산 과립 입자(14)를 지탱하고, 과립 입자(14)의 덩어리를 더욱 지시적으로 적용할 수 있도록 한다. 망상 소클렛(26)은 개개의 키토산 과립 입자(14)의 손실 없이 그의 외부 표면으로부터 덩어리의 외부 표면에 있는 키토산 입자(14)가 나오도록 충분히 개방되어야 한다. 망상 소클렛(26)의 기계적 성질은 인열 또는 파괴 없이 그의 표면에 걸쳐 압력을 국소적으로 적용할 수 있기에 충분하다.

손상 부위(10)에 카눌라(28)를 통해 소클렛(26)을 밀어넣기 위하여, 입자(14)로 채워진 소클렛(26)의 탐포네이드를 예를 들어 카눌라(28) (도 10 참조)를 통하여 적용할 수 있다. 다수의 소클렛(26)은 필요하다면 카눌라(28)를 통하여 순서적으로 전달될 수 있다. 대안적으로, 의료인이 표면 절개를 통하여 하나 이상의 소클렛(26)을 처리 부위(10) 내에 손으로 삽입할 수 있다.

대안적으로, 도 11A 및 11B가 나타내는 바와 같이, 망상 소클렛(30)은 예를 들어 떼어낼 수 있는 봉합사(32)에 의하여 카눌라(28)의 끝에 떼어낼 수 있게 부착될 수 있다. 카눌라(28)는 손상 부위(10) 내로 빈 소클렛(30)을 유도한다. 이러한 배열에서, 손상 부위 내에서 소클렛(30)을 충진하기 위하여, 각각의 입자(14) (즉, 도 9에 나타낸 것과 같이 전달 동안에 망상 소클렛(26) 내에 제한되지 않음)를 예를 들어 탬프를 사용하여 카눌라(28)를 통해 추진할 수 있다. 소클렛(30)을 입자(14)로 충진할 때, 카눌라(28)를 방출하기 위해 봉합사(32)를 잡아당길 수 있고, 도 11B가 나타내는 바와 같이 입자 충진된 소클렛(30)이 손상 부위(10)에 남아 있게 된다.

대안적으로, 도 12가 나타내는 바와 같이, 각각의 입자(14)가 주사기(36)를 통해 손상 부위(10)로 전달될 수 있다. 이러한 배열에서, 이미 설명된 제한 장치 및 기술을 사용하여, 손상 부위(10)에 입자(14)를 표적화하고 혈류로 인해 손상 부위(10)로부터 입자(14)가 방출되는 것을 막기 위한 수단이 필요할 수도 있다. 영구적인 내부 사용은 소클렛 또는 균등한 제한 기술의 사용을 필요로 할 것이라고 추측된다.

II . 과립 지혈제 (다른 구현양태)

과립 키토산 염 및 잠재적으로 과립 키틴 그 자체 또는 무기 칼슘과의 조합은 피상적이고 접근하기 어려운 출혈 부위에 빠르게 전달하기 위해 매우 유용한 지혈제이다. 이러한 과립은, 적절히 정제된 원액으로부터 제조된다면, 면역학적, 염증, 세포독성 또는 열적 손상 효과에 대한 염려 없이 사용될 수 있다 (열 생성에 의한 지혈의 조절로 인하여).

효과적인 지혈 입자 (과립) 키토산 포움이 앞서 설명되었다. 대안적인 구현양태에서, 이제 설명하는 바와 같이, 키토산 원료 공급으로부터 거의 직접적으로 최소의 공정에 의하여 동일하게 효과적인 과립 지혈 형태 (즉, 앞서 기재된 입자(14)의 다른 대표적인 형태 포함)를 생성할 수 있다. 이러한 구현양태에서, 동결건조 또는 기타 포움 형성 절차가 필요하지 않다. 이러한 구현양태에서, 단백질제거되고 잠재적으로 석회제거된 (또는 잠재적으로 충분히 석회제거된) 갑각류 껍질 물질을 (조절된 입자 크기까지) 조절하여 분쇄하고, 이어서 부분적 (30％) 또는 거의 완전히 (80-85％) 탈아세틸화함으로써 과립 지혈 물질이 수득된다.

단백질제거되고 석회제거된 갑각류 외골격은 가장 일반적으로 "키틴" 또는 폴리 β-(1→4) w-아세틸-D-글루코사민 또는 폴리 β-(1→4) 2-아세트아미드-2-D-글루코피라노스라 일컬어진다. 올바른 명명법(RUPAC)은 폴리 β-(1→4)-2-아세트이미드-2-데옥시-D-글루코피라노스이지만, 편의상 우리는 이것을 (30％ 이하까지 탈아세틸화된) 키틴이라 부를 것이다.

예를 들어 오징어, 게 또는 기타 갑각류로부터 키틴 껍질 물질이 수득될 수 있다. 앞서 기재된 방식 및 구현양태에서 출혈을 제어하고 지혈제로서 작용하도록 하기 위해 입자(14)를 형성하기 위해 분쇄된 채로 키틴 과립이 사용될 수도 있다.

키틴 과립의 표면적을 증진시키기 위하여, 진공 하에서 흡수된 휘발성 팽윤제의 빠른 방출에 의하여 키틴 과립이 팽창되고 부분적으로 파괴될 수도 있다. 이러한 키틴의 부분적 파괴 및 팽창된 입자, 비드 또는 과립(14)은 높은 비율의 흡수된 CO₂ 또는 기타 휘발성 용매를 함유하는 입자 중에서 가압 가열의 빠른 방출에 의해 달성될 수 있다. 입자가 파괴되는 정도는 입자 또는 과립에서 휘발성 팽윤제의 흡수 균일성 및 깊이에 의해 제어될 수 있다.

입자 표면 및 벌크의 파괴를 제어하면 제어된 표면 및 벌크 성질을 가진 과립(14)이 제조된다. 흡수된 용매의 동결 (특정한 부피 증가 또는 동결을 경험하는 것)은 파괴의 또 다른 제어 방법이다.

일례로서, 원래의 (팽창되지 않은) 입자 반경의 내부의 약 2/3 및 표면에서 팽창된 입자 반경의 다른 약 1/3을 가진 제조된 입자(14)는, 조밀한 입자 코어 및 상당히 덜 조밀한 고 비표면적 입자 표면을 가능하게 한다. 고 비표면적은 혈액과의 증가된 지혈 상호작용을 제공하는 반면, 조밀한 코어는 부력 및 기타 유체 유동과 관련된 전달 문제를 극복하기 위해 충분한 입자 밀도를 제공한다.

증가된 밀도는 팽창된 입자에 철 및/또는 칼슘을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 증가된 밀도는 지혈을 증진시킨다.

키틴 또는 팽창된 키틴 입자(14)는 효소적 또는 가수분해적 처리에 의해 키토산으로 더욱 가공될 수 있다. 키토산은 일반적으로 50％ 초과의 탈아세틸화 정도까지 탈아세틸화된 키틴이다. 키토산은 일반적으로 중합체 사슬을 따라 블록 또는 랜덤 반복 단위에 존재하는 잔류 아세틸 기를 함유하긴 하지만, 키토산은 종종 폴리 β-(1→4) D-글루코사민 또는 더욱 올바르게 (RUPAC) 폴리 β-(1→4) w-아세틸-D-글루코사민 또는 폴리 β-(1→4) 2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노스라 일컬어진다.

모든 통상적인 키틴의 탈아세틸화는 이질적으로 수행되기 때문에 (탈아세틸화 매질에 분산된 입자), 균일하지 않은 탈아세틸화 정도를 가진 입자를 제조할 수 있다. 이러한 불균일성은 입자 코어에 비하여 입자 표면에 높은 탈아세틸화 정도로서 그 자체로 존재한다. 아세트산 또는 기타 유형의 산, 예컨대 락트산, 글리콜산, 염산, 글루타민산, 프로피온산, 시트르산 또는 기타 일-산, 이-산 또는 삼-산을 과립 표면에 첨가하는 것은 적혈구 응집 및 증가된 지혈을 촉진하는 양이온성 및 점착성 성질을 제공하기 때문에, 벌크에 비하여 표면에서 높은 탈아세틸화 정도를 가진 과립, 입자 또는 비드가 매우 효과적인 지혈 키토산/키틴 과립의 제조에서 유리하다. 표면 국소화된 점착성 성질의 장점은, 혈액과 가장 효율적으로 상호작용하고 입자의 코어가 점착성이 아닌 곳에 반응성 기가 존재하도록 보장하는 것이고, 이것은 효율적인 전달을 위해, 그리고 강한 접착성 응괴를 형성하도록 혈액 및 유사한 구조의 기타 입자의 응집을 증진시키기 위해 반응성 기가 혈액 중에 불용성이고 입자의 연장된 효능을 위해 조밀한 키틴 중심을 제공함을 의미한다.

특히 파괴/팽창된 비드 또는 과립의 경우에, 입자 표면에 탈아세틸화 키틴 (키토산)이 국소화되는 장점은, 키토산 아민 기의 유도체화가 지혈, 항균 또는 항바이러스 용도를 위해 효율적으로 사용될 수 있는 높은 비표면적 작용화 비드/과립/입자를 쉽게 생성할 수 있게 한다는 것이다.

III . 결론

본 발명의 상기 기재된 구현양태는 단지 그의 원리를 설명하기 위한 것이고 제한적이 아니라는 것이 명백하다. 그 대신 본 발명의 범위는 그의 균등범위를 포함하여 하기 청구의 범위로부터 결정되어야 한다.

Claims (20)

1. 과립 또는 입자 형태의 지혈 물질을 포함하는 지혈제.
2. 제1항에 있어서, 지혈 물질이 키토산 물질을 포함하는 것인 지혈제.
3. 제1항에 있어서, 지혈 물질이 키틴 물질을 포함하는 것인 지혈제.
4. 제1항에 있어서, 지혈 물질이 조밀화된 키토산 물질을 포함하는 것인 지혈제.
5. 제1항에 있어서, 과립 또는 입자가 내부에 조밀한 키토산 비드를 보유하는 것인 지혈제.
6. 제1항에 있어서, 과립 또는 입자가 내부에 중합체 망상 물질을 보유하는 것인 지혈제.
7. 제1항에 정의된 지혈제를 제공하고, 지혈제를 출혈에 적용하는 것을 포함하는, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화하기 위한 방법.
8. 과립 또는 입자 형태의 지혈제, 및 지혈 물질이 산재된 중합체 망상 물질의 긴 조각을 포함하는 지혈 집합체 (assembly).
9. 과립 또는 입자 형태의 지혈제, 및 지혈제를 보유한 중합체 망상 소클렛 (socklet)을 포함하는 지혈 집합체.
10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 지혈제가 키토산 물질을 포함하는 것인 지혈 집합체.
11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 지혈제가 키틴 물질을 포함하는 것인 지혈 집합체.
12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 지혈제가 조밀화된 키토산 물질을 포함하는 것인 지혈 집합체.
13. 제8항 또는 제9항에 정의된 지혈제를 제공하고, 지혈제를 출혈에 적용하는 것을 포함하는, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화하기 위한 방법.
14. 과립 또는 입자 형태로 분쇄된, 부분적 또는 완전히 단백질제거되고 부분적 또는 완전히 탈아세틸화된 갑각류 껍질 물질을 포함하는 지혈제.
15. 제14항에 있어서, 갑각류 껍질 물질이 부분적 또는 완전히 석회제거된 것인 지혈제.
16. 제14항에 있어서, 갑각류 껍질 물질이 키틴을 포함하는 것인 지혈제.
17. 제14항에 있어서, 갑각류 껍질 물질이 키토산을 포함하는 것인 지혈제.
18. 제14항에 있어서, 분쇄된 갑각류 껍질 물질이 산재된 중합체 망상 물질의 긴 조각을 더 포함하는 지혈제.
19. 제14항에 있어서, 분쇄된 갑각류 껍질 물질을 보유한 중합체 망상 소클렛을 더 포함하는 지혈제.
20. 제14항에 정의된 지혈제를 제공하고, 출혈에 지혈제를 적용하는 것을 포함하는, 출혈을 지혈하거나, 치유하거나, 또는 안정화하기 위한 방법.

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