CN101594887A - 使用由诸如壳聚糖的亲水聚合物泡沫形成的止血剂微粒的止血成分、组件、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

改良的止血剂采取了颗粒或微粒形式，能够用于使出血部位止血、闭合或稳定，包括无法压制的出血部位。

Description

使用由诸如壳聚糖的亲水聚合物泡沫形成的止血剂微粒的止血成分、组件、系统和方法
相关申请
本申请要求于2005年7月13日递交且标题为“采用由亲水聚合物泡沫材料如壳聚糖形成的止血剂微粒的止血成分、组件、系统和方法”的美国临时申请号60/698,734的权益，并在此引入作为参考。
发明领域
本发明主要涉及外用或内用于组织损伤或组织外伤部位以改善出血、流体渗出或流出、或其它形式的流体损失的药剂。
发明背景
出血是由于战场外伤而死亡的最主要原因并且是民间外伤死亡的第二主要原因。无法压制的出血(不容易接触直接压力的出血，例如腔内出血)是促使大多数早期外伤死亡的原因。除了向无法压制的出血部位应用液体止血泡沫和重组因子VIIa的建议外，几乎没有方法来解决这个问题。亟需为战地医生提供更有效的治疗选择方案以控制内严重的内出血，例如腔内出血。
由于很多因素使控制腔内出血很复杂，其中主要包括：通过常规止血控制方法，例如施加压力和局部敷料，缺少可达性；难以确定损伤范围和位置；肠穿孔以及由于血液流动与体液合并造成的干扰。
发明概述
本发明提供了改良的止血剂，其可用于使包括无法压制的出血在内的出血部位止血、闭合或稳定，例如腔内出血的部位。本发明提供了将安全有效的止血剂向主要出血部位的快速输送；在出血部位加快促进牢固的凝块形成；以及在损伤部位实施填塞的能力(如果必要)。本发明还提供了提高的伤口治愈率，同时减少纤维化粘附和降低伤口感染机会。因此，本发明解决了与目前在控制包括腔内出血在内的出血和从此类损伤痊愈的困难有关的很多重要问题。
本发明的一方面提供了在施加或不施加直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下，能够用于出血部位以使该部位止血、闭合或稳定的止血剂。
本发明的一方面提供了采用颗粒或微粒形式的止血剂，其在施加或不施加直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下，能够用于使出血止流、闭合或稳定。
本发明的一方面提供了颗粒或微粒形式的壳聚糖材料，其在施加或不施加直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下，能够用于使出血止流、闭合或稳定。
本发明的一方面提供了颗粒或微粒形式的压实的壳聚糖材料，其在施加或不施加直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下，能够用于使出血止流、闭合或稳定。
本发明的一方面提供了在其中含有致密的壳聚糖珠的颗粒或微粒形式的止血剂基质。
本发明的一方面提供了在其中含有聚合物网状材料的颗粒或微粒形式的止血剂基质。
本发明的一方面提供了夹杂片状(strips of)或片状(pieces of)聚合物网状材料的、采用颗粒或微粒形式的止血剂的复合材料，其在施加或不施加直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下，能够一起使用以使出血止流、闭合或稳定。
本发明的一个方面提供了颗粒或微粒形式的止血剂，其能够用于聚合物网包内，以在施加或不施加直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下使出血止流、闭合或稳定。
本发明的一方面提供了在其中含有致密的壳聚糖珠的颗粒或微粒形式的壳聚糖材料。
本发明的一方面提供了在其中含有聚合物网状材料的颗粒或微粒形式的壳聚糖材料。
本发明的一方面提供了夹杂片状(strips of)或片状(pieces of)聚合物网状材料的、采用颗粒或微粒形式的壳聚糖材料的复合材料，其在施加或不施加直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下，能够一起使用以使出血止流、闭合或稳定。
本发明的一个方面提供了颗粒或微粒形式的止血剂，其能够用于聚合物网包内，以在施加或不施加直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下使出血止流、闭合或稳定。
本发明的一方面提供了使用具有所述技术特征的材料治疗出血的方法。
本发明的一方面提供了使用具有所述技术特征的材料治疗腔内出血的方法。
本发明的一方面提供了由可控地研磨脱蛋白以及还任选完全或部分脱钙的甲壳类动物的壳材料，然后对其部分(30％)或接近完全(80％-85％)地脱乙酰所获得的粒状止血材料。
基于附加的描述、附图和列出的关键技术特征，本发明的其它特征和优点是显而易见的。
附图说明
图1A为无法压制的出血的腔内部位的示意性解剖图，止血剂已应用于其中以使该部位止血、闭合或稳定。
图1B为图1A所示的止血剂的放大图，显示了组成该止血剂的颗粒或微粒。
图2为图1B所示颗粒或微粒的进一步放大图。
图3为由壳聚糖材料生产图2所示的颗粒或微粒的方法的示意流程图。
图4显示了图3所示生产方法的可选步骤，将致密的珠状壳聚糖材料在该步骤中加入至所述颗粒或微粒中。
图5显示了形成的颗粒或微粒，其包含致密的珠状壳聚糖材料。
图6显示了图3所示生产方法的可选步骤，将片状聚合物网状材料在该步骤中加入至颗粒或微粒中。
图7显示了形成的颗粒或微粒，其包含聚合物网状材料。
图8显示了复合的止血剂，其包含与片状聚合物网状材料相混合的止血颗粒或微粒。
图9显示了图2或4或7所示的成堆的颗粒或微粒，其被包含在聚合物网状材料包中用于输送。
图10显示了将处于聚合物网状材料包中的图9所示的成堆的颗粒或微粒输送至损伤部位的一方法。
图11A和11B显示了将图2或4或7所示的成堆的颗粒或微粒输送至位于损伤部位的可释放的聚合物网包的方法。
图12为在不使用封闭包等的情况下，将图2或4或7所示的成堆的颗粒或微粒输送至损伤部位的另一方法。
发明详述
虽然本公开是详细且确切的，以使本领域技术人员能够实现本发明，但是本公开的具体实施方案仅示意本发明，其可体现在其它特定结构中。虽然已经描述了优选实施方案，但在不偏离由权利要求所定义的本发明的情况下，可能改变所述细节。出于说明的目的，在治疗无法压制的出血的背景下公开本发明。应当理解，在施压或不施压的情况下，本发明通常能够治疗任何出血。
I.止血剂
A.综述
图1A显示了腔内腹部损伤部位10，其中如果不采取使该部位止血、闭合或稳定的措施，则将会出现严重的内出血。部位10是无法压制的出血区域，意指出血是不容易接触直接压力的。
如图1A和1B所示，在不使用直接压力(pressure)或压力(compression)的情况下，应用体现本发明特征的止血剂12以使部位10止血、闭合或稳定。该药剂12采取可生物降解的亲水聚合物的分散性微粒14的形式(在图1B和图2中最好地被显示)。
形成微粒14的聚合物选择包含可生物降解的材料，该材料在血液、体液或水分存在下发生反应而成为强粘合剂或胶。理想地，形成微粒14的聚合物还期望具有其它有益特性，例如，抗菌和/或抗微生物抗病毒特性，和/或加速或以其它方式增强对损伤的身体防御反应的特性。理想地，将包含微粒14的聚合物材料压实或以其它方式处理，以防止微粒14在流动的血液和/或其它影响部位10的动态条件下从部位10扩散开。
因此，药剂12用于使部位10止血、闭合和/或稳定以对抗出血、流体渗出或流出、或其它形式的流体损失。还期望药剂12在组织处理部位10处或环绕组织处理部位10处形成抗菌和/或抗微生物和/或抗病毒的保护屏障。在应急性原理上，药剂12能够用作临时介入以使部位10止血、闭合和/或稳定。如下文所描述的，还可以增加药剂12以使其有可能更持久地在体内使用。
B.止血微粒
图2所示的微粒14可包含亲水聚合物形式，例如聚丙烯酸酯、藻酸盐、壳聚糖、亲水聚胺、壳聚糖衍生物、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、黄原胶、角叉菜聚糖、季铵聚合物、硫酸软骨素、淀粉、改性纤维素聚合物、葡聚糖、透明质酸(hyaluronan)或其组合。所述淀粉可以是淀粉酶、支链淀粉以及支链淀粉与淀粉酶的组合。
在优选实施方案中，微粒14的生物相容性材料包含非哺乳动物材料，其最优选为聚[β-(1→4)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖]，其更普遍地被称为壳聚糖。微粒14所选择的壳聚糖的重均分子量优选为至少约100kDa，更优选为至少约150kDa。最优选地，该壳聚糖的重均分子量为至少约300kDa。
在微粒14的形成中，理想地，将壳聚糖放入含有酸的溶液中，例如谷氨酸、乳酸、甲酸、盐酸和/或乙酸。这些酸中，最优选盐酸和乙酸，因为壳聚糖乙酸盐和壳聚糖盐酸盐在血液中抗溶解，而壳聚糖乳酸盐和壳聚糖谷氨酸盐不抗溶解。较大分子量(Mw)的阴离子破坏壳聚糖盐的次晶结构，造成结构中的增塑效应(柔性增加)。不期望地，其也使血液中的这些较大Mw的阴离子盐更快地溶解。
微粒14的一优选形式包含密度小于0.035g/cm3的“未压缩的”壳聚糖乙酸盐基质，该基质是通过冷冻和冻干壳聚糖乙酸盐溶液而形成的，然后用压力将其压实，使得密度为0.6g/cm3至0.5g/cm3，最优选的密度为约0.25g/cm3至0.5g/cm3。该壳聚糖基质也可表征为压缩的亲水海绵结构。压实的壳聚糖基质表现出所有上述被认为理想的特性。其还具有一定结构优势和机械优势，这些优势在使用过程中赋予基质坚固性和耐久性，正如下文所更详细描述的。
所述海绵结构在以前述方法形成后被粒化，例如，通过机械方法，至所需微粒直径，例如，0.9mm或近似0.9mm。
形成微粒14的壳聚糖基质具有坚固的、可渗透的、高比表面积的、带正电荷的表面。带正电荷的表面为红细胞和血小板的相互作用创造出高活性表面。红细胞膜带有负电荷，它们被吸引到壳聚糖基质上。一经接触，细胞膜就融合到壳聚糖基质上。凝块能够很快形成，避免了对通常止血所必需的凝块蛋白质的迫切需要。为此，壳聚糖基质对正常以及抗凝个体和具有血凝障碍如血友病的人都有效。壳聚糖基质还与细菌、内霉素和微生物结合，并在接触时能够杀灭细菌、微生物和/或病毒剂。此外，壳聚糖在体内是可生物降解的，并且分解为葡糖胺，良性物质。
C.止血微粒的生产
现描述制备微粒14的理想工艺方法。该工艺方法示意性地如图3所示。当然，应当理解，也可以使用其它工艺方法。
1.制备壳聚糖溶液
用于制备壳聚糖溶液的壳聚糖优选具有大于0.78但小于0.97的脱乙酰度。最优选地，该壳聚糖的脱乙酰度大于0.85但小于0.95。优选地，为加工成基质所选择的壳聚糖在25℃的含1％(w/w)乙酸(AA)的1％(w/w)溶液中、轴LVI的转速为30rpm下的粘度为约100厘泊至约2000厘泊。更优选地，该壳聚糖在25℃的含1％(w/w)乙酸(AA)的1％(w/w)溶液中、轴LVI的转速为30rpm下的粘度为约125厘泊至约1000厘泊。最优选地，该壳聚糖在25℃的含1％(w/w)乙酸(AA)的1％(w/w)溶液中、轴LVI的转速为30rpm下的粘度为约400厘泊至约800厘泊。
所述壳聚糖溶液优选如以下步骤制备：在25℃下向固体壳聚糖片或粉末中加入水，通过搅拌、搅动或振荡使该固体分散在所述液体中。当壳聚糖在液体中分散时，加入酸性组分并通过分散而混合以促使壳聚糖固体溶解。溶解速率取决于溶液的温度、壳聚糖的分子量和搅拌程度。优选地，溶解步骤在带有搅拌浆的密闭反应釜或密闭的旋转容器中进行。这样保证了壳聚糖的均匀溶解和高粘度残余物没有机会留在容器的侧面。优选地，壳聚糖溶液的百分比(w/w)大于0.5％的壳聚糖且小于2.7％的壳聚糖。更优选地，壳聚糖溶液的百分比(w/w)大于1％的壳聚糖且小于2.3％的壳聚糖。最优选地，壳聚糖溶液的百分比(w/w)大于1.5％的壳聚糖且小于2.1％的壳聚糖。使用的酸优选为乙酸。优选地，将乙酸加入至溶液中以使乙酸溶液的百分比(w/w)为大于0.8％且小于4％。更优选地，将乙酸加入至溶液中以使乙酸溶液的百分比(w/w)为大于1.5％且小于2.5％。
壳聚糖基质的结构或形式的生产步骤通常在溶液中进行，并且能够采用以下技术完成：例如冷冻(引起相分离)、非溶剂口型挤出法(产生细丝)、电纺丝法(产生细丝)、非溶剂的相转化和沉积(通常用于产生渗析膜和过滤膜)或将溶液涂覆在完成的海绵状产品或织物产品上。在冷冻的情况下，其中通过冷冻形成两个或多个离散相(通常，水冷冻为冰与壳聚糖生物材料冷冻为分离的固相有所区别)，需要另一步骤以除去冻结的溶剂(通常为冰)，因此在不破坏冻结结构的情况下产生壳聚糖基质16。这可以通过冷冻干燥和/或冷冻置换步骤来完成。采用非纺造纺丝工艺(non-woven spinning process)能够使细丝形成无纺海绵状网。或者，通过常规纺丝织造工艺可将细丝制成毡制织物。可用于制备所述生物材料海绵状产品的其它方法包括由固态壳聚糖基质溶解加入的致孔剂(porogen)或材料在所述基质中成孔。
2.对壳聚糖水溶液脱气
优选地(见图3，步骤B)，使壳聚糖生物材料16脱去大部分大气气体。通常脱气是从壳聚糖生物材料中除去足够多的残余气体，以便在进行随后的冷冻操作时，气体不会放出并且在个体(subject)伤口敷料产品中不会形成不必要的大空隙或包埋的大气泡。脱气步骤可通过以下步骤进行：加热壳聚糖生物材料，通常以溶液的形式；然后对其抽真空。例如，在搅拌溶液的同时，通过将壳聚糖溶液加热至约45℃，然后立即在约500mTorr下抽真空约5分钟能够进行脱气。
在一实施方案中，在初步脱气后能够将某些气体加回至溶液中以控制分压。这样的气体包括但不限于氩、氮和氦。此步骤的优点在于含有这些气体分压的溶液在冷冻时形成微孔。然后这些微孔如冰面(ice-front)推进一样被传送穿过海绵。这样得到被恰当界定并且可控的通道，其有助于使海绵孔互相连接。
3.冷冻壳聚糖水溶液
然后(见图3，步骤C)，壳聚糖生物材料16-如上所述，此刻其通常在酸性溶液中且已被脱气-进行冷冻步骤。冷冻优选通过以下步骤进行：冷却装载于铸模内的壳聚糖生物材料溶液，并使溶液温度从室温降至低于凝固点的最终温度。更优选地，所述冷冻步骤在平板冻结机上进行，其中，通过经平板冷却面的热量损耗，穿过铸模中的壳聚糖溶液引入温度梯度。优选地，所述平板冷却面与所述铸模有良好的热接触。优选地，在与平板冻结机表面接触前，壳聚糖溶液和铸模的温度接近室温。优选地，在引入铸模和溶液前，所述平板冻结机表面温度不超过-10℃。优选地，铸模和溶液的热质量小于平板冻结机搁板和传热流体的热质量。优选地，所述铸模是由金属元素形成的，但并不限于此，所述金属元素例如铁、镍、银、铜、铝、铝合金、钛、钛合金、钒、钼、金、铑、钯、铂和/或其组合。所述铸模也可以涂覆薄的、惰性金属涂层，例如钛、铬、钨、钒、镍、钼、金和铂，以便保证不与壳聚糖溶液和壳聚糖盐基质中的酸性组分发生反应。热绝缘涂层或元件可与金属铸模联合使用以控制铸模中的热传递。优选地，铸模表面不与冻结的壳聚糖溶液键合。优选地，铸模的内表面用薄的、永久结合的、由聚四氟乙烯(Teflon)、氟化乙烯聚合物(FEP)或其它氟化聚合物材料形成的氟化释放涂层涂覆。虽然有涂层的金属铸模是优选的，但是薄壁的塑料铸模能够作为装载溶液的另一合适选择。这类塑料铸模包括，但不限于，由聚氯乙稀、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚酯、聚酰胺、聚氨酯类和聚烯烃经过注塑、机械加工或热成型而制备的铸模。金属铸模与局部配置的绝热元件组合的优点在于其也提供对冷冻海绵内的热流和结构更好地控制的机会。热流控制的这种改善归因于铸模中导热元件和绝热元件配置之间较大的热导率差别。
用此方法冷冻壳聚糖溶液能够制备出药剂12的优选结构。
平板冷冻温度影响最终的壳聚糖基质16的结构性能和机械性能。该平板冷冻温度优选不高于约-10℃，更优选不高于约-20℃，且最优选不高于约-30℃。当在-10℃冻结时，未压缩的壳聚糖基质16的结构在整个松散的海绵结构中是很松散且垂直的。当在-25℃冷冻时，未压缩的壳聚糖基质16的结构较紧凑，但仍然是垂直的。当在-40℃冻结时，未压缩的壳聚糖基质16的结构是紧凑且不垂直的。代替地，壳聚糖基质16包含更多增强的多孔结构。经观察，当使用较低冷冻温度时，壳聚糖基质16的粘合/粘结密封性能会改善。约-40℃的冷冻温度形成具有较高粘合/粘结性能的壳聚糖基质16的结构。
在冷冻步骤过程中，温度可降低预定的时间段。例如，通过以约-0.4℃/mm至约-0.8℃/mm的恒温制冷系数进行约90分钟至约160分钟的平板冷却可将壳聚糖生物材料的溶液的冷冻温度由室温降至-45℃。
4.冻干壳聚糖/冰基质
理想地，从冻结材料的缝隙内对冻结的壳聚糖/冰基质进行除水(见图3，步骤D)。此除水步骤可在不破坏冻结的壳聚糖生物材料结构完整性的情况下完成。该步骤可在不产生能够破坏最终壳聚糖基质16的结构排列的液相的情况下完成。因此，冻结的壳聚糖生物材料中的冰从固体冻结相变为气相(升华)而不形成中间的液相。升华的气体以冰的形式被收集到温度基本上低于冻结的壳聚糖生物材料的真空冷凝室中。
实施除水步骤的优选方式是通过冻干(freeze-drying)或冻干(lyophilization)。通过进一步冷却冻结的壳聚糖生物材料能够对冻结的壳聚糖生物材料进行冻干。然后通常抽真空。接着，可逐渐加热所述真空的冻结壳聚糖材料。
更具体地，可对冻结的壳聚糖生物材料进行随后的冷冻，温度优选为约-15℃、更优选为约-25℃、且最优选为约-45℃，时间优选为至少约1小时、更优选为至少约2小时、且最优选为至少约3小时。在该步骤后，可将冷凝器冷却至小于约-45℃的温度，更优选为约-60℃，且最优选为约-85℃。然后，可抽真空，其量优选为至多约100mTorr、更优选为至多约150mTorr、且最优选为至少约200mTorr。优选在约-25℃、更优选在约-15℃、且最优选在约-10℃对真空的冻结壳聚糖材料进行加热，加热时间优选为至少约1小时、更优选至少约5小时、且最优选至少约10小时。
保持在接近200mTorr的真空压力下，进一步进行冻干，搁板温度为约20℃、更优选为约15℃、且最优选为约10℃，时间优选为至少约36小时、更优选为至少约42小时、且最优选为至少约48小时。
5.压实壳聚糖基质
将压实前的壳聚糖基质16(密度接近0.03g/cm3)称为“未压缩的壳聚糖基质”。该未压缩的基质对止血无效，因为其快速溶于血液并具有较差的机械性能。壳聚糖生物材料有必要被压缩(见图3，步骤E)。能够借助加热的滚筒以对亲水基质聚合物表面标准的压缩载荷用来压缩所属干燥的“未压缩的”壳聚糖基质16，以减少厚度并增加基质的密度。该压缩步骤，有时将被简写为“压实”，显著增加了壳聚糖基质16的粘合强度、粘结强度和抗溶解性。被压缩至大于密度阈(接近0.1g/cm3)的、适当冻结的壳聚糖基质16不容易在37℃的流动血液中溶解。
压缩温度优选不小于约60℃、更优选其不小于约75℃且不大于约85℃。
然后，通过在烘箱中将壳聚糖基质16加热至优选高达约75℃、更优选高达约80℃、且最优选高达约85℃的温度，优选地对压实的壳聚糖生物材料进行预处理(图3，步骤F)。通常，进行预处理的时间长达约0.25小时、优选长达约0.35小时、更优选长达约0.45小时、最优选长达约0.50小时。此预处理步骤用粘合强度损失20％至30％的很小代价对抗溶解性提供了进一步的显著改善。
可在壳聚糖基质16的一侧固定衬垫(backing)以有助于进一步处理。通过直接粘合能够使该衬垫与壳聚糖基质16的顶层粘附或粘合。或者，能够使用粘合剂，例如3M 9942丙烯酸酯皮肤粘合剂、或纤维蛋白胶、或氰基丙烯酸胶。
6.压实的壳聚糖基质的粒化
例如通过机械加工，将基质16粒化至所需微粒直径，例如，约0.9mm或接近约0.9mm。通过合适的机械设备18(如图3，步骤G所示)对壳聚糖基质16的简单机械造粒可用于制备直径接近0.9mm的壳聚糖海绵微粒14。也能够使用其它造粒方法。例如，能够使用成品不锈钢研磨设备/实验室造粒设备/食品加工设备。还可以使用更耐用的、专门设计的以及过程更加可控的系统。
壳聚糖基质16的粒化可在环境温度或液氮温度条件下进行。
优选地，制备了有效界定粒度分布的颗粒。能够使用例如Leica ZP6APO立体显微镜和图像分析MC软件来表征该粒度分布。
7.杀菌
微粒14理想的重量体积可随后包裹在袋20中，该袋按所需要地用诸如氩气或氮气等惰性气体吹扫、抽真空并热封。该袋20对保持内容物的无菌状态起到延时作用(至少24个月)，并且也在相同时间内对湿气和空气渗入提供了极高的屏障作用。
装袋后，按所需要地对微粒14实施杀菌步骤(见图3，步骤H)。该微粒14能够通过多种方法灭菌。例如，优选的方法是通过辐射，如γ辐射，其能够进一步增强伤口敷料的抗血液溶解性、拉伸性能和粘合性能。可在至少约5kGy、更优选至少约10kGy且最优选至少约15kGy的水平下进行该辐射。
D.改变止血微粒的性能
壳聚糖基质16的性能和由其形成的微粒14的性能可进一步优化以提供改善的止血性能以控制无法压制的出血。
1.壳聚糖盐成分
举例来说，壳聚糖盐的成分可被优化以促进快速凝血。现已发现，具有高脱乙酰度且高分子量的壳聚糖比低脱乙酰度的壳聚糖更容易产生快速凝血。而且还发现，当一定量的其它佐剂存在时，例如异丙醇，乙酸盐、乳酸盐和羟基乙酸盐提供了这种改善的凝块形成。
通过相应地调整壳聚糖基质16的成分，例如，通过提供一系列不同密度、不同酸(乳酸、羟基乙酸、乙酸)的高脱乙酰度的壳聚糖和高分子量的基质16，以及不同浓度的佐剂，如异丙醇，能够加强对局部凝血的促进。此基质16可在使用前述方法前通过机械加工粒化、装袋和灭菌。
2.壳聚糖泡沫与致密的壳聚糖珠的均匀混合
通过使壳聚糖酸溶液和聚阴离子溶液(例如藻酸盐)穿过振荡电场流动混合能够制备可控直径的壳聚糖珠22(如图4所示)。在中和与干燥后，所述珠22形成相对不可溶的、小而坚硬的致密球体。如图4所示，向粘性的壳聚糖溶液16中加入大部分这些球形珠22并均匀混合，然后立即进行冷冻步骤(如上所述)，致使该珠均匀地分散在冻干的泡沫海绵中。为数众多的这些珠22足以在泡沫颗粒14的中心提供高密度的核，如图5所示。由珠22形成的高密度珠核促使更局域性地将含珠的微粒14用于出血损伤处。
3.网状增强微粒
微粒14的内部能够通过夹杂小片状(strips of)或小片状(pieces of)的生物可吸收聚合物网状材料24而得到强化(如图6和7所示)。能够将这些片状的网状材料24加入至粘性的壳聚糖溶液16中，然后立即进行冷冻步骤(如图6所示)。或者(如图7所示)，松散的小片状(strips of)或小片状(pieces of)的生物可吸收聚合物网状材料24能够在粒化后且在装袋和杀菌前被加入。在本方案中，片状的(strips of)或片状的(pieces of)网状材料24存在于包含在袋22内的单独微粒14之间(如图8所示)。
网状材料24的存在通过壳聚糖微粒14、血液和网状材料24的复杂复合材料的全面加强而增强止血效果。
网状材料24的成分可改变。由聚-4-羟基丁酸酯(由Tepha Inc.生产的TephaFLEXTM材料)形成的网被认为是满足需要的。这种材料是生物合成的可吸收聚酯，其通过发酵法产生而不是化学合成法。通常可将该网状材料描述为坚固的、柔韧的热塑性塑料，其拉伸强度为50MPa，拉伸模量为70MPa，断裂伸长为约1000％，硬度(邵氏D(Shore D))为52.8。在取向上的拉伸强度增加至约10倍(至比诸如PDSIITM的市售可吸收单丝缝合线材料高约25％的值)。
无论其生物合成路线，所述聚酯的结构很简单，并且很接近地类似于医用的其它现有的合成可吸收生物材料。该聚合物属于被称为聚羟基脂肪酸酯(PHA)的较大类别的材料，所述聚羟基脂肪酸酯实际上是通过无数微生物产生的。事实上，这些聚酯是作为细胞内的储存颗粒而产生的，并且用于调节能量代谢。因为其热塑性能并相对容易生产，这类聚酯还有商业价值。Tepha，Inc.使用特别为生产此类均聚物而设计的、有专利权的转基因发酵法生产了医用的TephaFLEXTM生物材料。该TephaFLEXTM生物材料生产方法使用了基因工程大肠杆菌K12(Escherichia coli K12)微生物，其并入了新的生物合成途径以产生所述聚合物。聚合物在发酵期间在发酵细胞内部积聚成明显的颗粒，于是能够在此过程结束时以高纯度的形式被提取出来。该生物材料经过了下列试验：细胞毒性；增敏作用；刺激和皮内反应活性；血液相容性；内毒素；植入(皮下和肌内)和USP的第VI类。在体内，TephaFLEXTM生物材料水解为4-羟基丁酸酯，自然人代谢物，通常存在于脑部、心脏、肺部、肝脏、肾和肌肉中。该代谢物的半衰期只有35分钟，且主要作为呼出的二氧化碳很快从体内排出(通过克雷布斯循环(krebs cycle))。
使用传统塑料加工技术，例如注塑法或挤出法能够使作为热塑性塑料的TephaFLEXTM生物聚合物转化为多种构造形式。与市售的可吸收单丝缝合线材料相比，由这种新颖的可吸收聚合物制成的熔融挤出纤维的强度增加了至少30％、柔性显著增强并且保持其强度的时间更长。这些性能使该TephaFLEXTM生物聚合物成为构成控制腔内出血的止血敷料的最好选择。
该TephaFLEXTM生物材料能够加工成适用于可吸收海绵的纤维和织物。
E.微粒的输送
为了对伤口提供装袋颗粒的增加的局部输送和潜在的一些压力压紧(填塞)，可将壳聚糖颗粒14按所期望的包装，以便在有网眼的网包或网袋26内(如图9)输送。所述包26能够例如由上述TephaFLEXTM生物材料制成。
所述网包26的网眼大到足以使壳聚糖颗粒14露出该网包26，但没有大到使颗粒14可能被流经网眼的血液冲走。该网包26在输送期间和输送后支撑所述壳聚糖颗粒14并且使成堆的颗粒14能够更加定向的应用。网包26的网眼应足以使壳聚糖颗粒14的堆外层的外表面露出而不丢失单个的壳聚糖颗粒14。网包26的机械性能足以允许局部压力施加在其表面而不会撕裂或断裂。
通过如套管28(见图10)能够对充满微粒14的网包26进行填塞：通过使用捣棒(tamp)34经套管28将网包26推至损伤部位10。如果需要，可通过套管28顺次输送多个网包26。或者，护理者能够通过表面切口手工将一个或多个网包26插入至治疗部位10。
或者，如图11A和11B所示，网包30如通过易释放的缝合线32可易释放地附加在套管28的一端。套管28将空的网包30引至损伤部位10。在本方案中，使用如捣棒，通过套管28推进单个的微粒14(即在输送过程中不被限制在图9所示的网包26内)以填满损伤部位内的网包30。一旦用所述微粒14填满网包30时，可牵拉缝合线32使其脱离套管28，将微粒填满的网包30留在损伤部位10，如图11B所示。
或者，如图12所示，通过注射器36可将单个的微粒14输送至损伤部位10。在本方案中，使用已描述的封闭设备和技术，可能需要使微粒14瞄准损伤部位10以及防止微粒14因血流而离开损伤部位10的方法。相信持久的内部使用将需要使用网包或等同的封闭技术。
II.粒状止血剂(另一实施方案)
粒状壳聚糖盐和可能为粒状的甲壳质本身或其与无机钙的组合对于向表面出血部位和难于接近的出血部位的快速输送将是很有用的止血剂。这种颗粒如果是由合适的、纯化的原料制备的，则也能够被使用而不用担心免疫学效应、炎性效应、细胞毒素效应或热伤效应(由于通过产生热量而控制止血)。
先前已经描述了有效的止血粒状(particulate)(粒状(granular))壳聚糖泡沫。在另一实施方案中，正如现在所描述的，能够以最少的加工步骤，几乎直接来自壳聚糖供应源，制造出同等有效的粒状止血剂形式(即，包含前述微粒14的另一典型形式)。在该实施方案中，无需冻干或其它泡沫形成步骤。通过可控地研磨(至可控粒径)脱蛋白和可能脱钙(或可能完全脱钙)的甲壳类动物的壳材料，然后对其部分(30％)或接近完全(80％-85％)地脱乙酰，获得本实施方案中的粒状止血材料。
脱蛋白和脱钙的甲壳类动物外骨骼最普遍地被称为“甲壳质”或聚β-(1→4)-w-乙酰基-D-葡糖胺或聚β-(1→4)2-乙酰胺-2-D-吡喃葡萄糖。正确的命名(RUPAC)是聚[β-(1→4)-2-乙酰胺-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖，然而方便起见，我们将称此材料(脱乙酰的，至多30％)为甲壳质。
例如由乌贼、螃蟹或其它甲壳类动物能够得到甲壳质材料。被磨碎以形成微粒14的甲壳质颗粒可用于控制出血并且在前述所有方法和实施方案中作为止血剂。
为了增加所述甲壳质颗粒的表面积，通过被吸收的、挥发性的膨胀剂在真空下的快速释放可使该颗粒膨胀和部分破裂。通过压力加热包含高分数的、被吸收的CO2或其它挥发性溶剂的微粒的快速释放能够得到这种部分破裂和膨胀的甲壳质微粒、珠或颗粒14。可通过微粒或颗粒中吸收的挥发性膨胀剂的均匀度和深度来控制微粒的破裂程度。
微粒表面及主体(bulk)的可控破裂的结果是可制备具有可控表面及主体性能的颗粒14。冷冻被吸收的溶剂(其经历体积度的增加或冻结)是可控破裂的另一方法。
作为实例，所制备的微粒14中，约微粒内径的三分之二是完整的(未膨胀)而微粒半径的约其它三分之一在表面膨胀，这样的颗粒提供了致密的微粒核以及密度明显减少的、高比表面积的微粒表面。高比表面积的表面使对血液的止血作用增强，而致密的核提供了足以克服与输送问题相关的浮力和其它流体流动的微粒密度。
通过将铁和/或钙加入膨胀颗粒也能够获得增加的密度。密度增加导致止血增强。
通过酶处理或水解处理可将甲壳质或膨胀的甲壳质微粒14进一步加工为壳聚糖。壳聚糖通常为对甲壳质脱乙酰至脱乙酰度大于50％的甲壳质。虽然其通常确实包含着在沿聚合物链以嵌段或无规则的重复单元形式存在的残留乙酰基团，但壳聚糖经常被称为聚β-(1→4)-D-葡糖胺或更准确地被称为(RUPAC)聚β-(1→4)-w-乙酰基-D-葡糖胺或聚[β-(1→4)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖。
因为所有市售的脱乙酰甲壳质是非均相制备的(分散于脱乙酰介质中的微粒)，所以有可能制备脱乙酰度不一致的微粒。这种不一致性自身表现为微粒表面的脱乙酰度高于微粒核的脱乙酰度。与主体相比，在表面具有较高脱乙酰度的颗粒、微粒或珠对于制备高效止血壳聚糖/甲壳质颗粒是有利的，这是因为向颗粒表面加入乙酸或诸如乳酸、羟基乙酸、盐酸、谷氨酸、丙酸、柠檬酸或其它一元酸、二元酸或三元酸等的其它类型酸，提供了阳离子粘附性能和粘膜粘附性能，该性能促进了红血球凝集以及增强的止血作用。位于表面的粘膜粘附性能的优点在于保证了反应基团位于其与血液最有效作用的地方，并且微粒核也不具有粘膜粘附性，这表示其在血液中是不可溶的并为微粒的效能扩大提供了致密的甲壳质中心，以便其有效输送和使血液与其它类似结构的微粒的凝聚作用增强以形成坚固且粘合的凝块。
尤其是在破裂/膨胀的珠或颗粒的情况下，脱乙酰甲壳质(壳聚糖)处于颗粒表面的位置的另一个优点在于，壳聚糖胺基团的衍生因而倾向于有可能产生能够有效用于止血、抗菌或抗病毒的高比表面积的功能化珠/颗粒/微粒。
III.结论
显而易见地，本发明的上述实施方案仅就其原理进行描述，但并不限于此。因而，本发明的范围将由包括其等同范围在内的以下权利要求的范围来确定。

Claims (20)

1.止血剂，其包含颗粒或微粒形式的止血材料。
2.如权利要求1所述的药剂，其中所述止血材料包含壳聚糖材料。
3.如权利要求1所述的药剂，其中所述止血材料包含甲壳质材料。
4.如权利要求1所述的药剂，其中所述止血材料包含压实的壳聚糖材料。
5.如权利要求1所述的药剂，其中所述颗粒或微粒在其内部含有致密的壳聚糖珠。
6.如权利要求1所述的药剂，其中所述颗粒或微粒在其内部含有聚合物网状材料。
7.用于使出血止流、闭合或稳定的方法，其包括提供权利要求1所定义的药剂，并将所述药剂应用于所述出血。
8.止血组件，其包含颗粒或微粒形式的止血剂，以及散布于所述止血材料中的片状聚合物网状材料。
9.止血组件，其包括颗粒或微粒形式的止血剂，以及装有所述止血剂的聚合物网包。
10.如权利要求8或9所述的组件，其中所述止血剂包含壳聚糖材料。
11.如权利要求8或9所述的组件，其中所述止血剂包含甲壳质材料。
12.如权利要求8或9所述的组件，其中所述止血剂包含压实的壳聚糖材料。
13.用于使出血止流、闭合或稳定的方法，其包括提供权利要求8或9所定义的药剂，并将所述药剂应用于所述出血。
14.止血剂，其包含已被研磨为颗粒或微粒形式的、部分或完全脱蛋白以及部分或完全脱乙酰的甲壳类动物的壳材料。
15.如权利要求14所述的药剂，其中所述甲壳类动物的壳材料还被部分或完全地脱钙。
16.如权利要求14所述的药剂，其中所述甲壳类动物的壳材料包含甲壳质。
17.如权利要求14所述的药剂，其中所述甲壳类动物的壳材料包含壳聚糖。
18.如权利要求14所述的药剂，其进一步包含散布于所述磨碎的甲壳类动物的壳材料中的片状聚合物网状材料。
19.如权利要求14所述的药剂，其进一步包含装有所述磨碎的甲壳类动物的壳材料的聚合物网包。
20.用于使出血止流、闭合或稳定的方法，其包括提供权利要求14所定义的药剂，并将所述药剂应用于所述出血。
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