CN105431176A - 可降解的止血剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种止血剂组合物，该止血剂组合物能够在约30天内在人体或动物体内安全地逐渐完全降解，并且能被医师在手术过程之后或在手术过程中用于阻止血液流动并促进愈合。

Description

可降解的止血剂组合物

技术领域

本发明涉及一种止血剂组合物，该止血剂组合物能够在人体或动物体内安全地逐渐完全降解，并因此能被医师在手术过程之后以及在手术过程中用于阻止血液流动并促进愈合。

背景技术

用于治疗正渗出血液和/或其它体液的人体或动物体之中或之上的生理目标部位处的伤口或其它开口中的止血剂材料已知晓了一段时间。这些止血剂材料起到吸收血液和/或其它体液并还阻止它们从身体内流出的作用。用于这种应用的止血剂材料被描述于例如MedTrade产品有限公司的WO2009/130485和WO2012/123728，并且以商品名进行市售。

通常用作止血剂材料的一种材料是壳聚糖。壳聚糖是已知的止血剂材料，并且是来自贝类加工处理的固体废物的衍生物，并且能够从真菌培养物中提取出。它是不溶于水的阳离子聚合物材料。

有许多不同类型的壳聚糖可用作具有不同止血特性的止血剂材料。不同类型的壳聚糖可具有不同的分子量、不同的脱乙酰程度、不同的两个单体排列、不同的手性形式，或者它们可衍生自不同的物种或来源(和真菌)，或者可在制备过程中已被区别处理。这些差异中的每一种均能影响各壳聚糖材料的溶解度水平和聚合物结构，并因此提供具有不同止血性质的不同壳聚糖材料。

在手术过程中，控制出血是必要且关键的。控制出血的目的基本上是使失血最少，反过来，失血最少可以缩短在手术室中的手术时间，并最终降低术后并发症。为此在手术中大量使用止血剂组合物，但在手术结束时当缝合患者切口时必须将其除去。

然而，仍然需要一种止血剂组合物，该止血剂组合物能够在手术过程之后或手术过程中在人体或动物体内安全地使用，并且随后能够允许保留在体内以促进术后愈合。在规定的时间内在体内可安全地吸收的止血剂组合物是有益的，因为这将省去在缝合患者之前除去产品的需要，并且允许止血剂组合物保留在体内以降低术后再出血的可能性。此外，这种可吸收可降解的止血剂组合物将不需要另外的手术来除去止血剂。之前从未开发过用于术后应用的这样可降解的止血剂组合物。

发明内容

因此，根据本发明提供了一种止血剂组合物，所述止血剂组合物包括壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物，其中，所述止血剂组合物是非纤维形式的，并且能够在约30天内在人体或动物体内完全降解。

本文中“止血剂”是指当接触血液或其它体液时能够产生使出血停止或减少的凝块或栓的任何试剂。

本文中术语“壳聚糖衍生物”是指根据需要可具有不同的脱乙酰百分比的部分脱乙酰化的甲壳素。典型地，适合于本发明中使用的部分脱乙酰化的甲壳素具有高于约50％的脱乙酰化度、更通常具有高于约75％的脱乙酰化度，并且最通常具有高于约85％的脱乙酰化度。

也被包含在本文中的术语“壳聚糖衍生物”内的是壳聚糖与其它化合物的反应产物。这样的反应产物包括但不限于：羧甲基壳聚糖、羟基丁基甲壳素、N-酰基壳聚糖、O-酰基壳聚糖、N-烷基壳聚糖、O-烷基壳聚糖、N-亚烷基壳聚糖、O-磺酰基壳聚糖、硫酸化壳聚糖、磷酸化壳聚糖、硝化壳聚糖、碱性甲壳素、碱性壳聚糖或具有壳聚糖的金属螯合物等等。

本发明的止血剂组合物的合适的非纤维形式包括但不限于：颗粒、粉末、薄片、泡沫、冷冻干燥泡沫、压缩泡沫、薄膜、多孔膜、珠子、凝胶、水凝胶(薄片和无定形的)或层压物，或者它们中任意两种或更多种的组合。

“薄片”是指已被干燥成生理上可接受的可降解材料的薄片的壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物的水性形式。

本发明的止血剂组合物在它引入体内后将通常在约1天至不超过约30天之内、更通常在约4天后在该范围内、更加通常在约7天后在该范围内或在约10天后在该范围内，在人体或动物体内完全降解。由于上述止血剂组合物将通常在约24小时内，更通常在约4天内，或者甚至在约7天内不被完全降解，这允许止血剂组合物在手术过程之后或在伤口缝合之后在人体或动物体内保留足够长时间，使得它可有助于防止或降低在生理目标部位发生任何再出血，并且也有助于愈合过程。降解过快潜在地导致后期再出血和限制止血剂组合物在协助术后愈合过程中的效果。例如，在手术过程之后或伤口缝合之后约7天，该止血剂组合物可以仍然存在于体内，但随后将在30天后完全降解。

本发明的止血剂组合物将通常还含有生理上可接受的酸。酸相对于壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物的量对本发明的止血剂组合物的降解性能有影响。通常情况下，如果在止血剂组合物中酸的量为止血剂组合物重量的约20％或更低，诸如在MedTrade产品有限公司的WO2009/130485中，降解时间大于30天。高于30天的降解时间将意味着本发明的产品将落入不同的医疗法规和安全类别中。相反，如果酸的比例大于止血剂组合物重量的约70％，则在与血液接触时止血剂组合物通常溶解太快，失去其胶凝性能，并且因为它降解太快，它也失去了它成为有效止血剂的能力。

除了可选地除去任何溶剂以干燥组合物(通常在不超过40℃的温度下完成)之外，本发明中使用的壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物不需要经受任何热处理。在组合物干燥后，不必要进行任何热处理。这是因为，使组合物经受热处理将赋予止血剂组合物不需要的增加的不溶性和粘结性，这将导致降解性能降低的止血剂组合物，从而导致在30天内无法在体内充分降解。

根据本发明的另一个实施方式，上述止血剂组合物将通常具有小于约20g/g的吸收，更通常小于约15g/g的吸收。小于约20g/g的吸收是指每克止血剂组合物将吸收小于20g的流体，通常每克止血剂组合物将吸收约15～18g的流体。

本发明的止血剂组合物在正常体温(37℃)下有效地工作。

根据本发明的一个实施方式，上述止血剂组合物可以与其它生理上安全的材料(诸如，例如氧化纤维素或胶原等)共混。可以与止血剂组合物结合的其它合适的安全可降解材料对本领域技术人员来说是显而易见。

根据本发明的一个实施方式，上述止血剂组合物由壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物与生理上可接受的酸组成。在本实施方式中，该组合物没有使用载体材料。

生理上可接受的酸通常以大于止血剂组合物重量的约20％且小于约70％的量存在，更通常以大于止血剂组合物重量的约25％至约65％的量存在，更通常以止血剂组合物重量的约30％至约60％的量存在，更通常以止血剂组合物重量的约35％至约55％的量存在。然而，约35％、40％、45％和50％的酸含量也被设想在本发明的范围之内。

例如，如果壳聚糖是颗粒形式的，则可以使用的酸(诸如乳酸)的量为止血剂组合物重量的约45～65％，更通常为止血剂组合物重量的约50～60％，并且最通常为止血剂组合物重量的约53～57％。应当认识到，所需降解性能的最佳酸量可随酸不同而变化，并且也随壳聚糖的等级不同而变化。在其它因素中，所需降解性能所需的最佳酸量可根据壳聚糖止血剂的形式而变化。

应当认识到，所需降解速率的最佳酸量可随羧酸不同而变化，随不同的酸量而变化，并且也随上面详述的壳聚糖的等级和类型不同而变化。

可以使用的酸的实例包括但不限于有机酸和/或无机酸，包括：羧酸，单价酸、二价酸或多价酸。羧酸的非限制性实例包括：甲酸、乙酸、抗坏血酸、卤乙酸(诸如氟乙酸或氯乙酸)、丙酸、丙烯酸(propenoicacid)、乳酸、琥珀酸、丙烯酸(acrylicacid)、乙醛酸、丙酮酸或羟基丙酸/丁酸，或者它们中任意两种或多种的混合物。更通常地，所使用的羧酸是选自乳酸、乙酸和琥珀酸中的一种或多种酸。最通常地，所使用的羧酸包括乳酸和/或乙酸，特别是乳酸。无机酸的非限制性实例包括选自盐酸和硫酸中的一种或多种。使用人体或动物体内已经存在的酸因为其降解而有利于促进止血剂组合物的生物可接受性。

如上所述，上述止血剂组合物中存在的酸量能够显著影响组合物的降解性能，并且也由待使用的组合物的形式决定。

根据本发明的另一个实施方式，上述止血剂组合物包括壳聚糖盐；并且生理上可接受的酸是羧酸，诸如乳酸；同时止血剂组合物是颗粒或粉末形式的。

根据本发明的另一个实施方式，上述止血剂组合物包括壳聚糖盐；生理上可接受的酸是羧酸，诸如乳酸；酸以止血剂组合物重量的约45～60％的量存在，更通常以止血剂组合物重量的约50～55％的量存在；并且止血剂组合物是颗粒或粉末形式的。

根据本发明的一个实施方式，上述止血剂组合物是壳聚糖盐。如果使用壳聚糖盐，则该盐通常是在壳聚糖与合适的酸接触时原位制备的。应当认识到，该酸可以是产生可溶于体液的并能够在人体或动物体内安全地降解的壳聚糖盐的任何无机酸或有机酸。产生可溶性壳聚糖盐的合适的酸或酸的组合对本领域技术人员来说将是显而易见的。例如，壳聚糖磷酸盐基本上不溶于水，所以单独使用磷酸将因此不太适合作为用于此目的酸。本文中典型的壳聚糖盐包括但不限于：选自壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖苹果酸盐、壳聚糖丙烯酸盐、壳聚糖甲酸盐、壳聚糖抗坏血酸盐、壳聚糖氟乙酸盐、壳聚糖氯乙酸盐、壳聚糖丙酸盐、壳聚糖乙醛酸盐、壳聚糖丙酮酸盐、壳聚糖硫酸盐或壳聚糖盐酸盐中的一种或多种盐。更通常地，本发明中使用的壳聚糖盐是壳聚糖乳酸盐。

壳聚糖能够以两种方式充当止血剂：壳聚糖与血液中的水凝胶化并且结合到湿组织以堵塞伤口；或者，壳聚糖溶解并且结合到红血细胞的表面以构建凝块状凝胶。壳聚糖和酸组合后的性能取决于壳聚糖的确切性质(例如，分子量和脱乙酰化程度)，以及所使用的特定酸和存在量。

壳聚糖盐理想地适合于本文描述的应用，由于壳聚糖在体内易于分解。壳聚糖通过酶溶菌酶转化为氨基葡萄糖，并因此自然地从体内排出。没有必要采取任何措施从体内除去壳聚糖。

此外，壳聚糖盐表现出温和的抗菌性能，因此它们的使用降低了感染的风险。

用于制备根据本发明的止血剂组合物的壳聚糖的分子量通常小于约2000000，更通常小于约1000000，甚至更通常小于约500000，并且最通常小于约175000。

根据本发明所用的壳聚糖的粘度可通常小于约1000cps，更通常小于约500cps，甚至更通常小于约300cps。有利地，当在20℃下在布氏粘度计上测定时，粘度为约40～约200cps。

壳聚糖通常具有约6.0～约8.0的pH。壳聚糖盐能够具有约3.5～约8.0的pH。pH在很大程度上取决于所使用的特定的壳聚糖或壳聚糖盐，因为它们各自具有不同的pH值。

壳聚糖材料可以以无菌形式或非无菌形式进行提供。当材料最初以非无菌形式进行提供时，可使用任何已知的方法，诸如γ辐照、电子束处理、热处理等，或通过使用环氧乙烷的处理进行灭菌。非无菌形式的材料也可以与一种或多种防腐剂的组合进行提供。然而，为了更易于医师使用，优选的是止血剂组合物以预灭菌的形式进行提供。

根据一个实施方式，如果止血剂是微粒或颗粒形式的，至少约50％的微粒或颗粒具有大于约250微米(60目)的平均粒径，而约20％～约30％的微粒具有小于约250微米的平均粒径。通常地，几乎所有的颗粒，例如约99％的颗粒，具有小于约2000微米(10目)的平均粒径，并且小于约1％且理想地为0％的颗粒具有大于约2000微米的平均粒径。另外，约5％的颗粒具有大于约1000微米的平均粒径。本文中的“粒径”是指颗粒的最远点之间的尺寸，并且“平均粒径”表示在止血剂组合物的一批颗粒中所有粒径的平均数。

如果止血剂组合物是薄片或薄膜形式的，则它可以采取任何合适的形式，并且可以以处理生理目标部位所必需的一系列不同尺寸、形状(诸如正方形、矩形、圆形或椭圆形)和厚度进行提供。待处理的生理目标部位可以是不同的尺寸和形状的。例如，薄片或薄膜可以是相对其宽度/深度具有很小高度的大致平坦的形状。也可采用任何规则或不规则的形状。它也可以以较大的尺寸进行提供，然后将其切成所需尺寸。

根据需要薄片或薄膜的厚度可以在上限和下限之间变化。厚度的上限通常为约5cm，低至几微米，诸如5～10微米。然而，重要的是，如果需要薄片或薄膜是柔性的，以使得它能被弯曲以适应待处理的生理目标部位的轮廓。通常地，厚度为约1.5mm～约3.0mm。

根据本发明，通过选择壳聚糖性质(诸如分子量或粘度)的特定组合，或通过选择特定的壳聚糖盐，以及通过改变酸成分的量能够控制止血剂组合物的降解速率。

当然，为了使本发明的止血剂组合物能被安全地插入到人体或动物体，它必须是完全生理上可接受的，并且仅含有对人体或动物体无害的成分。

生理目标部位可以是在手术过程中暴露的动物身体的任何部位。动物可以是人类或非人类动物。

本文所述的止血剂组合物在应用于需要止血的伤口时提供并保持有效止血。正如止血领域的技术人员所认识到的，本文所用的有效止血是指在有效的时间内控制和/或减轻毛细管出血、静脉出血或动脉出血的能力。

在某些实施方式中，本发明的止血剂组合物在严重或剧烈出血的情况下有效地提供并保持止血。本文所用的严重出血包括相对高体积的血液以相对快的速率流失的那些出血情况。严重出血的实例包括但不限于：由动脉穿刺、肝切除、钝性肝损伤、钝性脾损伤、主动脉瘤造成的出血；具有过度抗凝作用的患者的出血；或者具有凝血障碍(诸如血友病)的患者的出血。

本文的止血剂组合物在应用于正进行抗凝血剂治疗(例如，肝素和华法林)的需要止血的患者和/或人的伤口时也提供并保持有效止血。

在止血可能对患者存活至关重要的手术过程中，因此需要一种止血剂组合物，该止血剂组合物不需要准备并且在除去其包装时就可使用。本发明的止血剂组合物满足这种要求。另外，本发明的止血剂组合物能被应用到其任一表面上，从而降低不正确应用的风险。

也有利的是，递送能够粘附到身体组织的止血剂组合物，以确保止血剂产品不会由于运动而被除去，并且保持在原位直到它完全被人体吸收，从而减少再出血的风险。本发明的止血剂组合物具有已知的代谢途径，经由已知的通过溶菌酶将壳聚糖转化成氨基葡萄糖的转化，所以身体能够以安全的方式将其排出。

可以添加到止血剂组合物的其它成分包括但不限于：选自药物制剂、润湿剂(诸如表面活性剂)、生长因子、细胞因子、吸收延缓愈合试剂的试剂(诸如MMP(基质金属蛋白酶)和弹性蛋白酶)和/或另一种止血剂成分(诸如钙、维生素K、纤维蛋白原、凝血酶、因子VII、因子VIII、粘土(诸如高岭土)、氧化再生纤维素、明胶或胶原等)中的一种或多种。

任何这些成分的典型水平能够是约50ppm水平至高达止血剂组合物重量的约50％。更典型的水平是小于止血剂组合物重量的约10％，还更通常小于约5％。小于止血剂组合物重量的约1％的这些成分也被设想在本发明内。

为了评价止血剂组合物的降解性能，在与将在其中使用该组合物的人体或动物体内的条件非常相近的溶液中对该组合物进行了试验。这样已证明，本发明的止血剂组合物在溶菌酶溶液、血清和模拟伤口液中降解。模拟伤口液含有50％胎牛血清和50％蛋白胨水(在去离子H₂O中0.9％NaCl和0.1％蛋白胨)。

首先，将本发明的止血剂组合物浸入溶菌酶溶液、血清和模拟伤口液的各溶液中。在各种情况下，溶液的体积大于组合物的最大吸收量。

然后，将止血剂组合物和溶液密封并且在37℃(即体温)下温育长达30天的一段时间。

在此期间，在许多时间点肉眼评估组合物的降解，以确定组合物是否已完全降解。

根据本发明的其它方面提供了一种制备包括壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物的止血剂组合物的方法，其中，所述止血剂组合物是非纤维形式的，并且能够在约30天内在人体或动物体内完全降解。该方法可以包括用生理上可接受的酸涂覆壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物。

所使用的酸可以是上文列出的任何酸，并且其量可以是以上所详述的任何量。酸通常为乳酸，但不限于此。一旦壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物已被酸涂覆，就将它干燥。

在一个实施方式中，在涂覆步骤之前可以首先清洗壳聚糖原料，以减少内毒素的存在。这可以通过以下方式进行，使壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物与碱溶液接触形成混合物；然后，在最后干燥该混合物之前，使混合物静置可为短至约1分钟至长达约12小时的一段时间。“碱溶液”是指pH值大于pH7.5的溶液。

该方法中所使用的碱溶液的浓度可以为约0.01M～约1M。通常地，碱溶液的浓度为约0.02M～约0.2M，更通常为约0.1M。

碱溶液相对于壳聚糖的量可以为约1份壳聚糖比约10份碱溶液至高至约10份壳聚糖比约1份碱溶液。通常地，碱溶液相对于壳聚糖的量为约1份碱溶液比约2份壳聚糖，更通常为约1份碱溶液比约1份壳聚糖。

碱溶液可以单独或组合地包括选自以下的碱金属或碱土金属成分：金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属亚硫酸氢盐、金属过硅酸盐(persilicate)、共轭碱和氢氧化铵。

合适的金属包括钠、钾、钙或镁。通常地，碱成分是氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。通常地，使用氢氧化钠。

另外，如上所述本发明的止血剂组合物可以首先进行清洗，以减少内毒素的存在。通常地，进行该清洗步骤。

随后，然后对壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物进行处理以形成最终产品。通过根据本发明的止血剂组合物是颗粒或粉末形式的典型而非限制性的实例，用碱溶液对颗粒进行清洗并干燥。然后，将生理上可接受的酸应用到经清洗的颗粒，将它干燥，然后研磨成具有所需平均粒径的颗粒，然后将其保存在涂药器或小袋中。或者，在止血剂组合物是例如薄片或薄膜形式时，一旦薄片或薄膜已应用了生理上可接受的酸，然后将它干燥，最后将它切割成所需尺寸的片。

在各个实施方式中，上述止血剂组合物通常在包装之前还进行灭菌，以便医师可以直接从其包装中使用该组合物。

本发明还提供了一种吸收流出的流体诸如血液的方法，以及一种阻止从生理目标部位流出的流体诸如血液的流动的方法，它包括将如本文所述的止血剂组合物应用到目标部位。

根据本发明的另外方面，提供了如本文所述的止血剂组合物在吸收从生理目标部位流出的体液或者阻止从生理目标部位流出的流体流动中的应用。

当本发明的止血剂组合物用于吸收从生理目标部位流出的流体诸如血液或用于阻止从生理目标部位流出的流体诸如血液的流动时，它通常在医疗过程之后保留在人体或动物体内，以便提供术后止血，从而减少术后再出血的可能性并促进术后愈合。

具体实施方式

现将参照下列实施例，以示例的方式对本发明进行进一步描述，下列实施例仅是说明性的并且决不限制本发明的范围。

实施例

方法

使用模拟伤口液、血清和溶菌酶溶液确定本发明的止血剂组合物的总吸收量。这通过将流体缓慢添加到材料中直到不再能够吸收流体来确定材料的最大吸收量来进行。由湿重减去干重来计算流体的吸收量。

使用待测试的材料的总吸收体积，将这个体积的溶菌酶溶液、模拟伤口液或血清倒入干净的可密封烧杯。

将止血剂组合物添加到该溶液(溶液体积大于止血剂组合物的最大吸收量)中，以确保产品的重量不大于烧杯内流体的体积的吸收潜力。

将止血剂组合物和溶液密封并且在37℃(即体温)下温育长达30天。

在每个时间点，肉眼评估该溶液，以确定止血剂组合物是否降解及其降解程度。

应指出的是，与5天时间逐渐施加相同体积的溶液的情况相比，1天达到最大吸收量的情况降解时间更快。

如果溶菌酶溶液、模拟伤口液或血清的粘度降低至低于10cps，或者，如果烧杯中的流体变得光学清澈并且没有人眼可见的颗粒或不溶物，则认为止血剂组合物已完全降解，其中上述粘度是在20℃下用布氏粘度计通过将粘度计设置为转子62并且转子速度设置为60rpm测量的。

在1天和5天之后的降解数据提供于表1和表2中。

表1：1天达到最大吸收量的试验数据

表2：5天达到最大吸收量的试验数据(在5天内逐渐添加流体)

因此，可以看出，在设计为重复人体或动物体内条件的条件下，根据本发明的止血剂组合物在1～30天的所需时间内有效地降解，并且将能够安全地保留在手术后的人体或动物体内，以在完全降解和从体内自然排泄之前有助于降低并防止发生再出血，并且促进愈合。

当然，应理解的是，本发明不受限于仅以示例方式描述的上述实施例。

Claims (31)

1.一种止血剂组合物，包括壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物，其中，所述止血剂组合物是非纤维形式的，并且能够在约30天内在人体或动物体内完全降解。

2.根据权利要求1所述的止血剂组合物，其中，所述止血剂组合物的形式是：颗粒、粉末、薄片、泡沫、冷冻干燥泡沫、压缩泡沫、薄膜、多孔膜、珠子、凝胶、水凝胶(薄片和无定形的)或层压物，或者它们中任意两种或更多种的组合。

3.根据权利要求1或2所述的止血剂组合物，其中，所述止血剂组合物在约24小时后仍然存在于人体或动物体内。

4.根据权利要求3所述的止血剂组合物，其中，所述止血剂组合物的完全降解在大于约4天但小于约30天后发生。

5.根据权利要求4所述的止血剂组合物，其中，所述止血剂组合物的完全降解在大于约7天但小于约30天后发生。

6.根据前述权利要求中任一项所述的止血剂组合物，还包括生理上可接受的酸。

7.根据权利要求6所述的止血剂组合物，其中，所述生理上可接受的酸以所述止血剂组合物重量的约20％～约70％的量存在。

8.根据权利要求7所述的止血剂组合物，其中，所述生理上可接受的酸以所述止血剂组合物重量的约30％～约60％的量存在。

9.根据权利要求8所述的止血剂组合物，其中，所述生理上可接受的酸以所述止血剂组合物重量的约35％～约55％的量存在。

10.根据权利要求6～9中任一项所述的止血剂组合物，其中，所述生理上可接受的酸包括有机酸和/或无机酸。

11.根据权利要求10所述的止血剂组合物，其中，所述有机酸包括羧酸。

12.根据权利要求11所述的止血剂组合物，其中，所述羧酸选自：甲酸、乙酸、抗坏血酸、卤乙酸、丙酸、丙烯酸、乳酸、琥珀酸、丙烯酸、乙醛酸、丙酮酸或羟基丙酸/丁酸，以及它们中任意两种或更多种的组合。

13.根据权利要求12所述的止血剂组合物，其中，所述羧酸选自：乳酸、乙酸和琥珀酸，以及它们中任意两种或更多种的组合。

14.根据权利要求13所述的止血剂组合物，其中，所述羧酸是乳酸。

15.根据权利要求10所述的止血剂组合物，其中，所述无机酸包括盐酸和/或硫酸中的一种或多种。

16.根据前述权利要求中任一项所述的止血剂组合物，其中，所述止血剂组合物包括壳聚糖盐。

17.根据权利要求16所述的止血剂组合物，其中，所述壳聚糖盐包括选自壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖苹果酸盐、壳聚糖丙烯酸盐、壳聚糖甲酸盐、壳聚糖抗坏血酸盐、壳聚糖氟乙酸盐、壳聚糖氯乙酸盐、壳聚糖丙酸盐、壳聚糖乙醛酸盐、壳聚糖丙酮酸盐、壳聚糖硫酸盐或壳聚糖盐酸盐中的一种或多种盐。

18.根据权利要求17所述的止血剂组合物，其中，所述壳聚糖盐包括壳聚糖乳酸盐。

19.根据前述权利要求中任一项所述的止血剂组合物，其中，所述止血剂组合物包括壳聚糖盐，所述生理上可接受的酸是羧酸且以所述止血剂组合物重量的约45％～60％的量存在，并且所述止血剂组合物是颗粒或粉末形式的。

20.根据前述权利要求中任一项所述的止血剂组合物，其中，所述止血剂组合物是在干燥所述组合物之后没有对所述组合物进行任何热处理的情况下制备的。

21.根据前述权利要求中任一项所述的止血剂组合物，其中，用于制备所述止血剂组合物的壳聚糖的分子量小于约500000。

22.根据前述权利要求中任一项所述的止血剂组合物，其中，用于制备所述止血剂组合物的壳聚糖在20℃下测量时粘度为约40cps～约200cps。

23.根据前述权利要求中任一项所述的止血剂组合物，其中，所述止血剂组合物是无菌的。

24.根据前述权利要求中任一项所述的止血剂组合物，还包括选自药物制剂、润湿剂、着色剂、加工助剂、疏松剂、吸水性聚合物、抗微生物剂、生长因子、细胞因子、吸收延缓愈合试剂的试剂和/或另一种止血剂成分中的一种或多种成分。

25.一种制备根据权利要求1～24中任一项所述的止血剂组合物的方法。

26.根据权利要求25所述的方法，包括用生理上可接受的酸涂覆壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物。

27.根据权利要求25或26所述的方法，还包括在所述涂覆步骤之前清洗壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物的步骤以减少内毒素的存在，所述清洗包括使壳聚糖、壳聚糖盐或壳聚糖衍生物与碱溶液接触以形成混合物，然后在干燥所述混合物之前使所述混合物静置一段时间。

28.一种吸收从生理目标部位流出的流体或者阻止从生理目标部位流出的流体流动的方法，所述方法包括将根据权利要求1～24中任一项所述的止血剂组合物应用到所述生理目标部位。

29.根据权利要求1～24中任一项所述的止血剂组合物在吸收从生理目标部位流出的流体或者阻止从生理目标部位流出的流体流动中的应用。

30.根据权利要求27～29中任一项所述的方法或应用，其中，根据权利要求1～24中任一项所述的止血剂组合物在医疗过程之后保留在人体或动物体内。

31.一种基本上如本文描述的止血剂组合物、方法或应用。