ES2897623T3 - Composición hemostática degradable - Google Patents
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Abstract
Una composición hemostática que comprende un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano, y un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad del 20 al 70 % en peso de la composición hemostática, en la que el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se recubre por el ácido; en la que la composición hemostática está en una forma no fibrosa, en la que el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se ha lavado con una disolución alcalina para reducir la presencia de endotoxinas antes del recubrimiento con el ácido, en la que la concentración de disolución alcalina usada es de 0,01 M a 1 M, y es capaz de degradarse completamente en un cuerpo humano o animal en 30 días, en la que el derivado de quitosano comprende una quitina parcialmente desacetilada, carboximetil quitosano, hidroxilbutil quitina, N-acil quitosano, O-acil quitosano, N-alquil quitosano, O-alquil quitosano, N-alquilideno quitosano, O-sulfonil quitosano, quitosano sulfatado, quitosano fosforilado, quitosano nitrado, alcaliquitina, alcaliquitosano, o quelatos metálicos con quitosano; y en la que el peso molecular del quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano usado para la preparación de la composición hemostática es menor de 2.000.000.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición hemostática degradable
La presente invención se refiere a una composición hemostática que es capaz de degradarse de manera segura gradual y completa dentro del cuerpo de un ser humano o animal, y, por lo tanto, los médicos pueden utilizarlo para contener un flujo sanguíneo y promover la cura tanto después como durante los procedimientos quirúrgicos.
Los materiales hemostáticos para su uso en el tratamiento de heridas u otras aberturas en un sitio diana fisiológico en o sobre el cuerpo humano o animal que están exudando sangre y/u otros fluidos corporales se conocen desde hace algún tiempo. Estos materiales hemostáticos actúan para absorber la sangre y/u otros fluidos corporales, y también contienen el flujo de los mismos desde el cuerpo. Los materiales hemostáticos para tal uso se describen en, por ejemplo, los documentos WO 2009/130485 y WO 2012/123728 de MedTrade Products Ltd. y están disponibles comercialmente con el nombre comercial Celox®. El documento US 2005/240137 describe un material hemostático que comprende quitosano que puede formarse en una esponja, polvo o matriz porosa de partículas de quitosano. El quitosano puede tratarse con una disolución ácida para mejorar la adhesión del producto hemostático.
Un material que se emplea comúnmente como material hemostático es el quitosano. El quitosano es un material hemostático conocido, y es un derivado de residuos sólidos del procesamiento de mariscos y puede extraerse del cultivo de hongos. Es un material polimérico catiónico que es insoluble en agua.
Hay muchos tipos diferentes de quitosano que pueden usarse como material hemostático, con diferentes propiedades hemostáticas. Los diferentes tipos de quitosano pueden tener diferentes pesos moleculares, diferentes grados de desacetilación, diferentes disposiciones de los dos monómeros, diferentes formas quirales, o pueden derivarse de diferentes especies o fuentes (y hongos), o pueden haberse tratado de manera diferente durante la fabricación. Cada una de estas diferencias puede impactar en los niveles de solubilidad y estructuras poliméricas de los respectivos materiales de quitosano, y, por lo tanto, proporcionan diferentes materiales de quitosano que tienen diferentes propiedades hemostáticas.
El control de la hemorragia es esencial y crítico durante los procedimientos quirúrgicos. El objetivo de controlar la hemorragia es esencialmente minimizar la pérdida de sangre, lo que a su vez puede acortar la duración de la cirugía en el quirófano y finalmente conducir a una reducción en las complicaciones postquirúrgicas. Las composiciones hemostáticas son de uso significativo durante la cirugía para este propósito, pero siempre deben retirarse al final del procedimiento cuando se cierra la incisión del paciente.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de una composición hemostática que pueda usarse de manera segura dentro del cuerpo humano o animal, después, así como durante procedimientos quirúrgicos, y que posteriormente puede dejarse que permanezca en el cuerpo para promover la cura después de la cirugía. Sería beneficioso tener una composición hemostática que sea absorbible de manera segura dentro del cuerpo en un período de tiempo definido, ya que esto eliminaría la necesidad de retirar el producto antes del cierre del paciente, y permitiría que la composición hemostática permaneciera en el cuerpo para reducir la probabilidad de hemorragia recurrente después de la cirugía. Además, una composición hemostática absorbible y degradable de este tipo anularía la necesidad de una cirugía adicional para retirar el hemostático. Una composición hemostática degradable de este tipo para uso postquirúrgico nunca se ha desarrollado previamente.
Por lo tanto, según la invención, se proporciona una composición hemostática como se define en la reivindicación independiente 1. La composición es capaz de degradarse completamente en un cuerpo humano o animal dentro de aproximadamente 30 días.
Por “hemostático”, se entiende en el presente documento cualquier agente que sea capaz de producir un coágulo o tapón que detenga o reduzca la hemorragia cuando entra en contacto con sangre u otro fluido corporal.
Por el término 'derivado de quitosano' se entiende en el presente documento una quitina parcialmente desacetilada, que puede tener diferentes porcentajes de desacetilación, según se desee. Normalmente, la quitina parcialmente desacetilada adecuada para su uso en la presente invención tiene un grado de desacetilación superior a aproximadamente el 50 %, más normalmente por encima de aproximadamente el 75 % y lo más normalmente por encima de aproximadamente el 85 %.
También se incluyen en el presente documento dentro del término 'derivado de quitosano' productos de reacción de quitosano con otros compuestos. Tales productos de reacción incluyen, pero no se limitan a, carboximetil quitosano, hidroxilbutil quitina, N-acil quitosano, O-acil quitosano, N-alquil quitosano, O-alquil quitosano, N-alquilideno quitosano, O-sulfonil quitosano, quitosano sulfatado, quitosano fosforilado, quitosano nitrado, alcaliquitina, alcaliquitosano, o quelatos metálicos con quitosano, etc.
Formas no fibrosas adecuadas para la composición hemostática de la invención incluyen, pero no se limitan a, gránulos, polvo, una lámina, una espuma, una espuma liofilizada, una espuma comprimida, una película, una película
perforada, perlas, un gel, un hidrogel (láminas y amorfas), o un laminado, o una combinación de cualquiera de dos o más de las mismas.
Por 'lámina' se entiende una forma acuosa del quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano que se ha secado en una lámina de un material degradable fisiológicamente aceptable.
La composición hemostática de la invención normalmente se degradará completamente dentro del cuerpo humano o animal entre aproximadamente 1 y no más de aproximadamente 30 días después de su introducción en el cuerpo, más normalmente dentro de este intervalo después de aproximadamente 4 días, aún más normalmente dentro de este intervalo después de aproximadamente 7 o aproximadamente 10 días. Como la composición hemostática normalmente no se degradará completamente dentro de aproximadamente 24 horas, más normalmente no dentro de aproximadamente 4 días, o incluso dentro de aproximadamente 7 días, esto permite que la composición hemostática permanezca en el cuerpo humano o animal durante un período de tiempo suficiente después del procedimiento quirúrgico o cierre de una herida, de modo que pueda ayudar a evitar o reducir cualquier incidencia de hemorragia recurrente en el sitio diana fisiológico, y también ayude en el proceso de cura. Una degradación demasiado rápida podría conducir potencialmente a hemorragias recurrentes tardías y limitaría la eficacia de la composición hemostática para ayudar en el proceso de cura después de la cirugía. Por ejemplo, la composición hemostática aún puede estar presente en el cuerpo aproximadamente 7 días después del procedimiento quirúrgico o el cierre de una herida, pero posteriormente se habrá degradado completamente después de 30 días.
La composición hemostática de la invención contiene un ácido fisiológicamente aceptable. La cantidad de ácido en relación con el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano tiene un efecto sobre las propiedades de degradación de la composición hemostática de la invención. Normalmente, si la cantidad de ácido en la composición hemostática es del 20 % o menos en peso de la composición hemostática, tal como en el documento WO 2009/130485 de MedTrade Products Ltd, el tiempo de degradación es superior a 30 días. Un período de degradación superior a 30 días significaría que el producto de la invención entraría en una categoría médica reguladora y de seguridad diferente. Por el contrario, si la proporción de ácido es superior al 70 % en peso de la composición hemostática, la composición hemostática normalmente se disuelve demasiado rápido al entrar en contacto con la sangre, pierde sus propiedades gelificantes, y debido a que se degrada demasiado rápido, también pierde su capacidad para ser un hemostático eficaz.
El quitosano, la sal de quitosano o un derivado de quitosano usado en la presente invención no es necesario que se someta a ningún tratamiento térmico, que no sea opcionalmente en la retirada de cualquier disolvente para secar la composición, que se hace normalmente a temperaturas de no más de 40 °C. No es necesario un tratamiento térmico después de que la composición se haya secado. Esto se debe a que someter la composición a tratamiento térmico daría propiedades indeseables de insolubilidad y cohesión aumentadas a la composición hemostática, lo que daría como resultado que la composición hemostática tenga propiedades de degradación reducidas, lo que hace que sea incapaz de degradarse lo suficiente en el cuerpo dentro de 30 días.
Según otra realización de la invención, la composición hemostática tendrá normalmente una absorción de menos de aproximadamente 20 g/g, más normalmente menos de aproximadamente 15 g/g. Por una absorción de menos de aproximadamente 20 g/g se entiende que la composición hemostática absorberá menos de 20 g de fluido por gramo de la composición, normalmente aproximadamente 15-18 g/g.
La composición hemostática de la invención funciona eficazmente a temperaturas corporales normales (37 °C).
Según una realización de la invención, la composición hemostática puede mezclarse con otros materiales fisiológicamente seguros, tales como, por ejemplo, celulosa oxidada o colágeno, etc. Otros materiales degradables adecuados y seguros que pueden combinarse con la composición hemostática serán evidentes para el experto en la técnica.
Según una realización de la invención, la composición hemostática consiste en un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano junto con un ácido fisiológicamente aceptable. En esta realización, no se usa material portador para la composición.
El ácido fisiológicamente aceptable está presente en una cantidad de más del 20 % y por debajo del 70 % en peso de la composición hemostática, más normalmente más de aproximadamente el 25 % en peso de la composición hemostática a aproximadamente el 65 %, más normalmente de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % en peso de la composición hemostática, más normalmente de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 55 % en peso de la composición hemostática. Sin embargo, cantidades de ácido de aproximadamente el 35 %, el 40 %, el 45 %, y el 50 % también se prevé que estén dentro del alcance de la invención.
Por ejemplo, si el quitosano está en forma de gránulos, entonces una cantidad de ácido, tal como ácido láctico, entre aproximadamente el 45-65 % en peso de la composición hemostática, más normalmente, puede usarse entre aproximadamente el 50-60 % en peso de la composición hemostática, lo más normalmente entre aproximadamente el 53-57 % en peso de la composición hemostática. Se apreciará que la cantidad óptima de ácido para las propiedades
de degradación deseadas puede variar con diferentes ácidos, y también con diferentes grados de quitosano. La cantidad óptima de ácido requerida para las propiedades de degradación deseadas puede diferir dependiendo de la forma del hemostático de quitosano, entre otros factores.
Se apreciará que la cantidad óptima de ácido para una velocidad de degradación deseada puede variar con diferentes ácidos carboxílicos, con diferentes cantidades del ácido, y también con los diferentes grados y tipos de quitosano detallados anteriormente.
Ejemplos de ácidos que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos y/o ácidos inorgánicos, que incluyen ácidos carboxílicos, ácidos monovalentes, divalentes o multivalentes. Ejemplos no limitantes de ácidos carboxílicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido ascórbico, ácidos acéticos halógenos (tales como ácido fluoroo cloroacético), ácido propanoico, ácido propenoico, ácido láctico, ácido succínico, ácido acrílico, ácido glioxílico, ácido pirúvico o un ácido hidroxipropiónico/butanoico, o combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos. Más normalmente, los ácidos carboxílicos usados son uno o más ácidos seleccionados de ácidos láctico, acético y succínico. Más normalmente, el ácido carboxílico usado comprende ácidos láctico y/o acético, especialmente ácido láctico. Ejemplos no limitantes de ácidos inorgánicos incluyen uno o más seleccionados de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. El uso de un ácido que ya está presente en el cuerpo humano o animal es ventajoso para facilitar la bioaceptabilidad de la composición hemostática a medida que se degrada.
Como se comentó anteriormente, la cantidad de ácido que está presente en la composición hemostática puede impactar significativamente en las propiedades de degradación de la composición, y también puede determinarse por la forma de la composición que va a usarse.
Según otra realización de la invención, la composición hemostática comprende una sal de quitosano y el ácido fisiológicamente aceptable es un ácido carboxílico, tal como ácido láctico, mientras que la composición hemostática está en forma de gránulos o polvo.
Según otra realización de la invención, la composición hemostática comprende una sal de quitosano, el ácido fisiológicamente aceptable es un ácido carboxílico, tal como ácido láctico, y el ácido está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 45-60 % en peso de la composición hemostática, más normalmente entre aproximadamente el 50-55 % en peso de la composición hemostática, y la composición hemostática está en forma de gránulos o polvo.
Según una realización de la invención, la composición hemostática es una sal de quitosano. Si se usa una sal de quitosano, la sal se prepara normalmente in situ cuando el quitosano entra en contacto con un ácido apropiado. Se apreciará que el ácido puede ser cualquier ácido inorgánico u orgánico que produzca una sal de quitosano que sea soluble en fluidos corporales y que pueda degradarse de manera segura dentro del cuerpo humano o animal. Los ácidos apropiados o la combinación de ácidos para producir una sal de quitosano soluble serán evidentes para un experto. Por ejemplo, el fosfato de quitosano es sustancialmente insoluble en agua, y por lo tanto el uso de ácido fosfórico solo sería, por lo tanto, menos adecuado que el ácido para este propósito. Las sales de quitosano típicas incluyen en el presente documento, pero no se limitan a, una o más sales seleccionadas de acetato de quitosano, lactato de quitosano, succinato de quitosano, malato de quitosano, acrilato de quitosano, formato de quitosano, ascorbato de quitosano, fluoroacetato de quitosano, cloroacetato de quitosano, propanoato de quitosano, glioxilato de quitosano, piruvato de quitosano, sulfato de quitosano o cloruro de quitosano. Más normalmente, la sal de quitosano usada en la presente invención es lactato de quitosano.
El quitosano puede actuar como un hemostático de dos maneras; o bien mediante gelificación con agua en la sangre y mediante unión al tejido húmedo para taponar una herida, o bien mediante disolución o enlace con la superficie de los glóbulos rojos para crear un gel similar a un coágulo. Las propiedades de las combinaciones de quitosano y ácido son dependientes de la naturaleza precisa del quitosano (por ejemplo, peso molecular y grado de desacetilación), así como el ácido particular usado y las cantidades presentes.
Las sales de quitosano son ideales para las aplicaciones descritas en el presente documento, ya que el quitosano se descompone fácilmente en el cuerpo. El quitosano se convierte en glucosamina por la enzima lisozima y, por lo tanto, se excreta del cuerpo de forma natural. No es necesario tomar ninguna medida para retirar el quitosano del cuerpo.
Además, las sales de quitosano exhiben propiedades antibacterianas leves y, como tales, su uso reduce el riesgo de infección.
Según la invención reivindicada, el peso molecular del quitosano usado para la preparación de la composición hemostática según la presente invención es menor de 2.000.000, más normalmente menos de aproximadamente 1.000.000, e incluso más normalmente menos de aproximadamente 500.000, y lo más normalmente menos de aproximadamente 175.000.
La viscosidad del quitosano usado según la invención puede ser normalmente menor de aproximadamente 1 Pa.s (1000 cps), más normalmente menos de aproximadamente 0,5 (500), incluso más normalmente menos de aproximadamente 0,3 (300) Ventajosamente, la viscosidad es de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,2 Pa.s
(de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 cps) cuando se mide en un viscosímetro Brookfield a 20 °C.
El quitosano normalmente tiene un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0. Las sales de quitosano pueden tener un pH de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8,0. El pH depende en gran medida del quitosano particular o la sal de quitosano usada, ya que cada uno tiene un pH diferente.
El material de quitosano puede proporcionarse en una forma estéril o no estéril. Cuando el material se proporciona inicialmente en una forma no estéril, la esterilización puede llevarse a cabo usando cualquiera de los métodos conocidos, tal como irradiación gamma, tratamiento con haz de electrones, tratamiento térmico, etc., o por tratamiento usando óxido de etileno. Puede proporcionarse un material en una forma no estéril en combinación con uno o más conservantes. Sin embargo, para una mayor facilidad de uso para un médico, se prefiere que la composición hemostática se proporcione en una forma previamente esterilizada.
Según una realización, si el hemostático está en forma particulada o granular, al menos aproximadamente el 50 % de las partículas o gránulos tienen un tamaño de partícula promedio de más de aproximadamente 250 micrómetros (60 mesh), mientras que de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % de las partículas tienen un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 250 micrómetros. Normalmente, casi todas las partículas, tal como aproximadamente el 99 % de las mismas, tienen un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 2000 micrómetros (10 mesh), con menos de aproximadamente el 1 %, e idealmente el 0 %, que tienen un tamaño de partícula promedio mayor de aproximadamente 2000 micrómetros. Además, aproximadamente el 5 % de las partículas tienen un tamaño de partícula promedio mayor de aproximadamente 1000 micrómetros. Por 'tamaño de partícula' se entiende en el presente documento el tamaño de un gránulo entre sus puntos más alejados, y el 'tamaño de partícula promedio' representa el promedio de todos los tamaños de partícula en un lote de gránulos en la composición hemostática.
Si la composición hemostática está en forma de una lámina o película, entonces puede tomar cualquier forma adecuada y puede proporcionarse en un intervalo de diferentes tamaños, formas y grosores necesarios para tratar un sitio diana fisiológico, tal como cuadrado, rectangular, circular o elíptico. Los sitios diana fisiológicos a tratar pueden ser de diferentes tamaños y formas. Por ejemplo, la lámina o película puede tener una forma generalmente plana con poca altura con respecto a su anchura/profundidad. Puede emplearse cualquier forma regular o irregular. También puede proporcionarse en dimensiones más grandes que luego pueden cortarse al tamaño requerido.
El grosor de la lámina o película puede variar entre los límites superior e inferior según se desee. El límite superior del grosor es normalmente de aproximadamente 5 cm, hasta unos pocos micrómetros, tal como 5-10 micrómetros. Sin embargo, es importante que la lámina o película sea flexible de modo que pueda curvarse para adaptarse a los contornos de los sitios diana fisiológicos a tratar, si es necesario. Normalmente, el grosor es de aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 3,0 mm.
Según la invención, es posible controlar la velocidad de degradación de la composición hemostática seleccionando combinaciones particulares de propiedades de quitosano, tal como peso molecular o viscosidad, o seleccionar una sal de quitosano particular, así como variando la cantidad de componente ácido.
Por supuesto, para que la composición hemostática de la invención pueda insertarse de manera segura en el cuerpo humano o animal, debe ser completamente fisiológicamente aceptable, y contener solo componentes que no sean perjudiciales para el cuerpo humano o animal.
El sitio diana fisiológico puede ser cualquier sitio en el cuerpo de un animal que esté expuesto durante un procedimiento quirúrgico. El animal puede ser un ser humano o un animal no humano.
La composición hemostática descrita en el presente documento proporciona y mantiene una hemostasia eficaz cuando se aplica a una herida que requiere hemostasia. Hemostasia eficaz, como se usa en el presente documento, es la capacidad de controlar y/o reducir la hemorragia capilar, venosa, o de arteriola dentro de un tiempo eficaz, como reconocen los expertos en la técnica de la hemostasia.
En determinadas realizaciones, la composición hemostática de la presente invención es eficaz para proporcionar y mantener la hemostasia en casos de hemorragia grave o rápida. Como se usa en el presente documento, se pretende que la hemorragia grave incluya aquellos casos de hemorragia donde se pierde un volumen relativamente alto de sangre a una velocidad relativamente alta. Ejemplos de hemorragia severa incluyen, sin limitación, hemorragia debida a punción arterial, resección del hígado, traumatismo contuso hepático, traumatismo contuso del bazo, aneurisma aórtico, hemorragia de pacientes con sobreanticoagulación, o hemorragia de pacientes con coagulopatías, tal como hemofilia.
La composición hemostática en el presente documento también proporciona y mantiene una hemostasia eficaz cuando se aplica a una herida, por lo que el paciente y/o la persona que requiere hemostasia están en tratamiento anticoagulante, por ejemplo, heparina y warfarina.
En procedimientos quirúrgicos en los que la hemostasia puede ser crítica para la supervivencia del paciente, es deseable, por lo tanto, tener una composición hemostática que no requiera preparación y que esté lista para su uso al retirarla de su envase. La composición hemostática de la invención cumple este requisito. Además, la composición hemostática de la invención es capaz de aplicarse en cualquier superficie de la misma, reduciendo el riesgo de aplicación incorrecta.
También es beneficioso administrar una composición hemostática que sea capaz de adherirse a los tejidos corporales, garantizando que cualquier producto hemostático no se retire debido al movimiento y permanezca en su lugar hasta que el cuerpo lo absorba completamente, reduciendo el riesgo de hemorragia recurrente. La composición hemostática de la invención tiene una ruta metabólica conocida, a través de la conversión conocida de quitosano en glucosamina por la lisozima, de modo que el cuerpo pueda desecharlo de manera segura.
Componentes adicionales que pueden añadirse a la composición hemostática incluyen, pero no se limitan a, uno o más seleccionados de agentes farmacéuticos; agentes humectantes tales como tensioactivos; factores de crecimiento; citocinas; agentes que absorben agentes que retrasan la cura tales como MMP (metaloproteinasas de matriz) y elastasa; y/u otro componente hemostático, tal como calcio, vitamina K, fibrinógeno, trombina, factor VII, factor VIII, arcillas tales como caolín, celulosa regenerada oxidada, gelatina, o colágeno, etc.
Niveles normales de cualquiera de estos componentes podrían ser de niveles de aproximadamente 50 ppm hasta aproximadamente el 50 % en peso de la composición hemostática. Los niveles más normales serían menores de aproximadamente el 10%, aún más normalmente menos de aproximadamente 5% en peso de la composición hemostática. Dentro de la invención también se prevé menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición hemostática de estos componentes.
Para evaluar las propiedades de degradación de la composición hemostática, la composición se ha sometido a prueba en disoluciones que replican estrechamente las condiciones en las que se usaría dentro del cuerpo humano o animal. Como tal, se ha mostrado que la composición hemostática de la invención se degrada en disolución de lisozima, suero y fluido de herida simulado. El fluido de herida simulado contiene el 50 % de suero bovino fetal y el 50 % de agua de peptona (0,9 % de NaCl 0,1 % de peptona en H2O desionizada).
En primer lugar, la composición hemostática de la invención se sumerge en una disolución de cada una de las disoluciones de lisozima, suero y fluido de herida simulado. En cada caso, el volumen de la solución es mayor que la capacidad de absorción máxima de la composición.
La composición hemostática y la disolución se sellan a continuación y se incuban a 37 °C, es decir, temperatura corporal, durante un período de hasta 30 días.
Durante este período, la degradación de la composición se evalúa visualmente en numerosos puntos temporales para determinar si la composición se ha degradado por completo.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para fabricar una composición hemostática que comprende un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano, en el que la composición hemostática está en una forma no fibrosa, y es capaz de degradarse completamente en un cuerpo humano o animal en aproximadamente 30 días, como se define adicionalmente en la reivindicación independiente 12. El método comprende recubrir el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano con un ácido fisiológicamente aceptable.
El ácido usado puede ser cualquiera de los enumerados anteriormente en el presente documento, y en cualquiera de las cantidades como se detalla anteriormente. El ácido es normalmente ácido láctico, pero no se limita al mismo. Una vez que el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se ha recubierto por el ácido, se seca.
La materia prima del quitosano se lava primero para reducir la presencia de endotoxinas antes de la etapa de recubrimiento. Esto se lleva a cabo usando el contacto del quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano con una disolución alcalina para formar una mezcla, y luego dejar la mezcla durante un período de tiempo, que puede ser tan corto como de aproximadamente 1 minuto a más de aproximadamente 12 horas, antes de secar finalmente la mezcla. Por 'disolución alcalina' se entiende una disolución que tiene un valor de pH mayor de pH 7,5.
La concentración de disolución alcalina usada en el proceso es de 0,01 M a 1 M. Normalmente, la concentración de disolución alcalina es de aproximadamente 0,02 M a aproximadamente 0,2 M, más normalmente aproximadamente 0,1 M.
La cantidad de disolución alcalina con respecto a quitosano puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 parte de quitosano con respecto a aproximadamente 10 partes de disolución alcalina hasta aproximadamente 10 partes de quitosano con respecto a aproximadamente 1 parte de disolución alcalina. Normalmente, la cantidad de disolución alcalina con respecto a quitosano es de aproximadamente 1 parte de disolución alcalina con respecto a aproximadamente 2 partes de quitosano, más normalmente aproximadamente 1 parte de disolución alcalina con
respecto a aproximadamente 1 parte de quitosano.
La disolución alcalina puede comprender un componente alcalino o alcalinotérreo seleccionado de los siguientes, o bien solo o bien en combinación: hidróxidos metálicos, carbonatos metálicos, bisulfitos metálicos, persilicatos metálicos, bases conjugadas e hidróxido de amonio.
Metales adecuados incluyen sodio, potasio, calcio o magnesio. Normalmente, el componente alcalino es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio. Normalmente, se usa hidróxido de sodio.
La composición hemostática de la invención se lava primero para reducir la presencia de endotoxinas como se describió anteriormente. Según la invención reivindicada, se lleva a cabo esta etapa de lavado.
Posteriormente, se procesa entonces el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano para formar el producto final. A modo de ejemplo normal pero no limitante donde la composición hemostática según la invención está en forma granular o en polvo, los gránulos se lavan con la disolución alcalina y se secan. El ácido fisiológicamente aceptable se aplica luego a los gránulos lavados, que se secan y luego se muelen hasta partículas que tienen el tamaño de partícula promedio deseado, que luego se presentan en aplicadores o depósitos. Alternativamente, cuando la composición hemostática está en forma de, por ejemplo, una lámina o película, una vez que se ha aplicado el ácido fisiológicamente aceptable a la lámina o película, entonces se seca, antes de finalmente cortarse en trozos de los tamaños deseados.
En cada realización, la composición hemostática también se esteriliza normalmente antes de que se envase, para que un médico pueda usar la composición directamente desde su envase.
La presente invención también proporciona un hemostático según la invención reivindicada para su uso en la absorción de fluido descargado desde un sitio diana fisiológico, o para su uso en la contención de un flujo de un fluido, tal como sangre, descargado de un sitio diana fisiológico.
Cuando la composición hemostática de la invención se usa para absorber una descarga de un fluido, o en la contención de un flujo de un fluido tal como sangre desde un sitio diana fisiológico, normalmente se retiene dentro de un cuerpo humano o animal después de un procedimiento médico para proporcionar hemostasia postquirúrgica, reducir la probabilidad de hemorragia recurrente después de la cirugía y promover la cura postquirúrgica.
La invención se describirá ahora adicionalmente a modo de ejemplo con referencia a los siguientes ejemplos que se pretende que solo sean ilustrativos y de ninguna manera limiten el alcance de la invención.
Ejemplos
Método
La capacidad de absorción total de la composición hemostática de la invención se determina usando fluido de herida simulado, suero y disolución de lisozima. Esto se lleva a cabo determinando la capacidad de absorción máxima de los materiales añadiendo lentamente fluido a los materiales hasta que ya no pueda absorberse más. La cantidad de fluido absorbido se calcula a partir del peso húmedo menos el peso seco.
Al usar el volumen de capacidad de absorción total para el material que va a someterse a prueba, este volumen de disolución de lisozima, fluido de herida simulado o suero se decanta en un vaso de precipitado sellable limpio.
La composición hemostática se añade a la disolución (siendo el volumen de la disolución mayor que la capacidad de absorción máxima de la composición hemostática), garantizando que el peso del producto no sea mayor que el potencial de absorción para el volumen de fluido dentro del vaso de precipitado.
La composición hemostática y la disolución se sellan y se incuban a 37 °C (es decir, temperatura corporal) durante hasta 30 días.
En cada punto temporal, la disolución se evalúa visualmente para determinar si y en qué grado la composición hemostática se ha degradado.
Cabe señalar que a la capacidad de absorción máxima en el día 1, el tiempo de degradación es más rápido que si el mismo volumen de disolución se aplica gradualmente durante un período de 5 días.
Se considera que la composición hemostática se ha degradado completamente si la viscosidad de la disolución de lisozima, fluido de herida simulado o suero cae por debajo de 10 cps medida a 20 °C en un viscosímetro Brookfield, medida ajustando el viscosímetro a husillo 62 y ajustando la velocidad del husillo a 60 rpm, o si el fluido en el vaso de precipitado se vuelve ópticamente transparente sin partículas o materia insoluble visible para el ojo humano.
Los datos de degradación después de 1 día y 5 días se proporcionan en las tablas 1 y 2.
Tabla 1: Datos de prueba a capacidad de absorción máxima en el día 1
Pruebas/Ejemplos
Muestra Días hasta la degradación completa
FHS Disolución de lisozima Gasa Hemcon >30 días >30 días
Quitosano 1600 CG >30 días >30 días
Quitosano carboximetilado >30 días >30 días
Mezcla de quitosano/viscosa/ácido >30 días >30 días
Celox (sal de quitosano) >30 días >30 días
Gasa Celox >30 días >30 días
Gránulos de quitosano con 20 % de >30 días >30 días
ácido
Gránulos de quitosano con 55 % de 1 día 1 día
ácido
Tabla 2: Datos de prueba a capacidad de absorción máxima en el día 5 (fluido añadido gradualmente durante 5 días)
Pruebas/Ejemplos
Muestra Días hasta la degradación completa
FHS Disolución de lisozima
Gasa Hemcon >30 días >30 días
Quitosano 1600 CG >30 días >30 días
Quitosano carboximetilado >30 días >30 días
Mezcla de quitosano/viscosa/ácido >30 días >30 días
Celox (sal de quitosano) > 30 días > 30 días
Gasa Celox >30 días >30 días
Gránulos de quitosano con 20 % de > 30 días > 30 días
ácido
Gránulos de quitosano con 55 % de 5 días 5 días
ácido
Por lo tanto, puede verse que las composiciones hemostáticas según la invención se degradan eficazmente durante un período deseado de entre 1 y 30 días en condiciones diseñadas para replicar las que se encontrarían en el cuerpo humano o animal, y podrían permanecer de manera segura en el cuerpo humano o animal después de la cirugía para ayudar a reducir y prevenir las incidencias de hemorragia recurrente y promover la cura, antes de degradarse completamente y excretarse del cuerpo de manera natural.
Por supuesto, debe entenderse que la presente invención no pretende limitarse a los ejemplos anteriores que se describen solo a modo de ejemplo.
Claims (15)
- REIVINDICACIONESi. Una composición hemostática que comprende un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano, y un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad del 20 al 70 % en peso de la composición hemostática, en la que el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se recubre por el ácido;en la que la composición hemostática está en una forma no fibrosa, en la que el quitosano, la sal de quitosano 0 el derivado de quitosano se ha lavado con una disolución alcalina para reducir la presencia de endotoxinas antes del recubrimiento con el ácido, en la que la concentración de disolución alcalina usada es de 0,01 M a 1 M, y es capaz de degradarse completamente en un cuerpo humano o animal en 30 días,en la que el derivado de quitosano comprende una quitina parcialmente desacetilada, carboximetil quitosano, hidroxilbutil quitina, N-acil quitosano, O-acil quitosano, N-alquil quitosano, O-alquil quitosano, N-alquilideno quitosano, O-sulfonil quitosano, quitosano sulfatado, quitosano fosforilado, quitosano nitrado, alcaliquitina, alcaliquitosano, o quelatos metálicos con quitosano; yen la que el peso molecular del quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano usado para la preparación de la composición hemostática es menor de 2.000.000.
- 2. Una composición hemostática según la reivindicación 1, en la que la composición hemostática está en forma de gránulos, polvo, una lámina, una espuma, una espuma liofilizada, una espuma comprimida, una película, una película perforada, perlas, un gel, un hidrogel en lámina o forma amorfa, o un laminado, o una combinación de cualquiera de dos o más de las mismas.
- 3. Una composición hemostática según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la composición hemostática todavía está presente en el cuerpo humano o animal después de 24 horas; oen la que la degradación completa de la composición hemostática se produce después de más de 4 días pero menos de 30 días; oen la que la degradación completa de la composición hemostática se produce después de más de 7 días pero menos de 30 días.
- 4. Una composición hemostática según cualquier reivindicación anterior, en la que el ácido fisiológicamente aceptable comprende un ácido orgánico y/o un ácido inorgánico;en la que el ácido fisiológicamente aceptable está opcionalmente presente en una cantidad de entre el 30 % y el 60 % en peso de la composición hemostática; oen la que el ácido fisiológicamente aceptable está presente opcionalmente en una cantidad de entre el 35 % y el 55 % en peso de la composición hemostática;en la que el ácido orgánico comprende opcionalmente un ácido carboxílico, que se selecciona opcionalmente de ácido fórmico, ácido acético, ácido ascórbico, ácidos acéticos halógenos, ácido propanoico, ácido propenoico, ácido láctico, ácido succínico, ácido acrílico, ácido glioxílico, ácido pirúvico o un ácido hidroxipropiónico/butanoico, y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos;en la que el ácido inorgánico comprende opcionalmente uno o más de ácido clorhídrico y/o ácido sulfúrico.
- 5. Una composición hemostática según la reivindicación 4, en la que el ácido carboxílico se selecciona de ácidos láctico, acético y succínico, y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos.
- 6. Una composición hemostática según cualquier reivindicación anterior, en la que la composición hemostática comprende una sal de quitosano, que opcionalmente comprende una o más sales seleccionadas de acetato de quitosano, lactato de quitosano, succinato de quitosano, malato de quitosano, acrilato de quitosano, formato de quitosano, ascorbato de quitosano, fluoroacetato de quitosano, cloroacetato de quitosano, propanoato de quitosano, glioxilato de quitosano, piruvato de quitosano, sulfato de quitosano, o cloruro de quitosano; opcionalmente, la sal de quitosano comprende lactato de quitosano.
- 7. Una composición hemostática según cualquier reivindicación anterior, en la que la composición hemostática comprende una sal de quitosano, el ácido fisiológicamente aceptable es un ácido carboxílico y está presente en una cantidad de entre el 45-60 % en peso de la composición hemostática, y la composición hemostática está en forma de gránulos o polvo.
- 8. Una composición hemostática según cualquier reivindicación anterior, en la que una vez que el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se ha recubierto por el ácido, se seca.
- 9. Una composición hemostática según la reivindicación 8, en la que la composición hemostática se prepara sin someter la composición a ningún tratamiento térmico después de que el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se haya secado; y/oen la que la composición hemostática se esteriliza.
- 10. Una composición hemostática según cualquier reivindicación anterior, en la que el peso molecular del quitosano usado para la preparación de la composición hemostática es menor de 500.000; y/oen la que la viscosidad del quitosano usado para la preparación de la composición hemostática es de 0,04 a 0,2 Pa.s (40 a 200 cps) cuando se mide a 20 °C.
- 11. Una composición hemostática según cualquier reivindicación anterior, que comprende además uno o más componentes seleccionados de agentes farmacéuticos; agentes humectantes; agentes colorantes; adyuvantes de procesamiento; agentes espesantes; polímeros absorbentes; agentes antimicrobianos; factores de crecimiento; citocinas; metaloproteinasas de matriz y elastasa, y/u otro componente hemostático.
- 12. Un método de fabricación de una composición hemostática según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende proporcionar un quitosano, una sal de quitosano o un derivado de quitosano que tiene un peso molecular de menos de 2.000.000 en una forma no fibrosa, poner en contacto el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano con una disolución alcalina para formar una mezcla con el fin de reducir la presencia de endotoxinas, en el que la concentración de disolución alcalina usada es de 0,01 M a 1 M; secar la mezcla; y combinar la mezcla seca con un ácido fisiológicamente aceptable en una cantidad de ácido que está entre el 20 % y el 70 % en peso de la composición hemostática, de tal manera que el quitosano, la sal de quitosano o el derivado de quitosano se recubre por el ácido;en el que el derivado de quitosano comprende una quitina parcialmente desacetilada, carboximetil quitosano, hidroxilbutil quitina, N-acil quitosano, O-acil quitosano, N-alquil quitosano, O-alquil quitosano, N-alquilideno quitosano, O-sulfonil quitosano, quitosano sulfatado, quitosano fosforilado, quitosano nitrado, alcaliquitina, alcaliquitosano, o quelatos metálicos con quitosano.
- 13. Un método según la reivindicación 12, en el que la mezcla se deja durante un período de al menos 12 horas antes de secarla.
- 14. Una composición hemostática según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la absorción de fluido descargado desde un sitio diana fisiológico, o para su uso en la contención de un flujo de un fluido descargado desde un sitio diana fisiológico.
- 15. Una composición hemostática para su uso según la reivindicación 14, en la que la composición hemostática, después de absorber fluido o contener un flujo de un fluido descargado desde un sitio diana fisiológico, se retiene dentro de un cuerpo humano o animal después de un procedimiento médico.
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