JP2016522208A - 分解性止血剤組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒト又は動物の体内で、約３０日以内に、安全に、徐々に且つ完全に分解する能力を有し、外科的治療の間及びその後の両方において血流を止めて治療を促進するそのために医師による利用が可能な止血剤組成物に関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、ヒト又は動物の体内で、安全に、徐々に且つ完全に分解する能力を有し、従って外科的治療の間及びその後の両方において血流を止めて、治癒を促進するために、医師による利用が可能な止血剤組成物(haemostat composition)に関する。
血液及び／又はその他の体液が滲出する、ヒト又は動物の体内又は体表面の生理学的標的部位(physiological target site)における創傷又はその他の開口部(openings)の治療に使用するための止血剤組成物が以前から知られている。
こうした止血剤組成物は、血液及び／又はその他の体液を吸収し、またこれらが体から流出することを止めるようにも作用する。
このような使用のための止血剤組成物は、例えばメドトレード・プロヅクツ・リミテッド（MedTrade Products Ltd.）の出願であるWO 2009/130485 及びWO 2012/123728に説明されており、「Celox」（登録商標）の商標名の下に商業的に入手可能である。
止血剤材料として一般的に使用されている材料の一つが、キトサンである。キトサンは既知の止血剤材料であり、甲殻類加工から生ずる固形廃棄物の誘導体であって、菌の培養から抽出できる。これは非水溶性のカチオン性ポリマー材料である。
止血剤の材料として使用できるキトサンには、異なる止血効果を有する異なるタイプのものが多数存在する。キトサンの異なるタイプは、異なる分子量、異なる脱アセチル化度、異なる２つのモノマーの配置、異なるキラル型を有していたり、又はこれらは異なる種又は源（及び菌）からの由来であったり、若しくはこれらは製造中に異なる処理がなされている。これらの相異それぞれは溶解度のレベルと各キトサン材料のポリマー構造に影響し、従って異なる止血効果を有する異なるキトサン材料が提供され得る。
出血の制御(control of bleeding)は、外科的治療中、最も重要な意味を持つ(essential and critical)。出血の制御の目的は、本質的には失血を最小限に抑えることであり、よって手術室内における手術時間を短縮することができ、結局は手術後合併症(post-surgical complications)の減少をもたらす。この目的のために止血剤組成物は外科手術時の使用が重要であるが、治療の終了時に患者の切開部を塞ぐ時には、常に除去されねばならない。
しかしながら止血剤組成物には、外科的治療の間及びその後の両方においてヒト又は動物の体内で安全に使用することができ、そのために体内に残存して手術後の治癒を促進することができるという必要性が残る。決まった時間内に体内で安全に吸収される止血剤組成物を有することは有益である。これは、患者の閉鎖手術(closure of the patient)に先立って製品(product)を除去する必要を解消し、また止血剤組成物を体内に残存させて手術後の再出血の可能性を低減するためである。さらに、このような吸収性・分解性止血剤組成物は、止血剤を除去する追加的な外科手術の必要性を否定する。このような手術後使用のための分解性止血剤組成物は、以前には開発されていなかった。
従って、本発明によれば、止血剤組成物は非繊維状(non-fibrous form)であり、且つ約３０日以内にヒト又は動物の体内で完全に(fully)分解することができるキトサン塩又はキトサン誘導体よりなる止血剤組成物が提供される。
「止血剤("haemostat")」とは、本明細書中では、血液又はその他の体液に接触したときに、出血を止めるか低減する凝血塊又は栓(clot or plug)を作ることができる任意の薬剤を意味する。
明細書で使用する用語「キトサン誘導体」とは、部分的に脱アセチル化（partially deacetylated）されたキチンを意味し、所望に応じて脱アセチル化の程度は異なってもよい。一般的には、本発明での使用に適した部分的に脱アセチル化されたキチンは、約５０％を超える程度に脱アセチル化されている。より典型的には約７５％を超える程度、最も典型的には約８５％を超える程度に脱アセチル化されている。
また本明細書中では、用語「キトサン誘導体」には、キトサンの他の化合物との反応生成物を含む。このような反応生成物には、限定するものではないが、カルボキシメチルキトサン(carbosymetyl citosan)、ヒドロキシルブチルキチン(hydroxyl butyl chtin)、Ｎ−アシルキトサン(N-acyl chitosan)、Ｏ−アシルキトサン(O-acyl chitosan)、Ｎ−アルキルキトサン(N-alkyl chitosan)、Ｏ−アルキルキトサン(O-alkyl chitosan)、Ｎ−アルキリデンキトサン(N-alkylidene chitosan)、Ｏ−スルホニルキトサン(O-sulfonyl chitosan)、硫酸化キトサン(sulfated chitosan)、リン酸化キトサン(phosphorylated chitosan)、ニトロ化キトサン(nitrated chitosan)、アルカリキチン(alkalichitin)、アルカリキトサン(alkalichitosan)またはキトサンの金属キレート(metal chelates with chitosan)等を含む。
本発明の止血剤組成物の適当な非繊維形状は、限定するものではないが、粒体(granules)、粉末、シート、発泡体、フリーズドライ発泡体(freeze dried foam)、圧縮発泡体(compressed foam)、フィルム、有孔フィルム、ビーズ、ゲル、ヒドロゲル（シート及びアモルファス）又はラミネート、若しくはこれらの２以上の組み合わせを含む。
「シート」とは、乾燥して生理学的に許容される分解性材料のシートとした含水形態(aqueous form)のキトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体を意味する。
本発明の止血剤組成物は、ヒト又は動物の体内に導入された後、典型的には約１日から約３０日以内の間に体内で完全に(completely)分解する。より典型的には約４日以後の範囲内であり、さらに典型的には約７又は約１０日以後の範囲内である。止血剤組成物は典型的には２４時間以内では完全に分解せず、より典型的には４日以内では完全に分解せず、又はさらに７日以内では完全に分解しないので、止血剤組成物は、外科的治療や創傷の縫合の後、十分な期間、ヒト又は動物の体内に残存することができる。そのため、生理学的標的部位における再出血のあらゆる発生を阻止又は低減するのに役立ちうるし、治癒過程の助けにもなる。分解が急過ぎると後になっての再出血を引き起こす可能性があり、また手術後の治癒過程における止血剤組成物による助力の有効性を制限しかねない。例えば、止血剤組成物は外科的治療又は創傷の縫合の後、約７日間はなお存在することができるが、続いて３０日後には完全に分解されている。
本発明の止血剤組成物は、典型的には生理学的に許容される酸も含む。キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体に対する酸の量は、本発明の止血剤組成物の分解性について影響を持つ。典型的には、例えばメドトレード・プロダクツ・リミテッド（MedTrade Products Ltd）のWO 2009/130485におけるように、止血剤組成物中の酸の量が、止血剤組成物の重量の約２０％未満の場合、分解時間は３０日より長くなる。３０日を上回る分解期間は、本発明の製品が異なる薬剤規制と安全カテゴリー(medical regulatory and safety category)に分類されることを意味する。反対に、酸の割合が止血剤組成物の重量の約７０％より大きくなると、典型的に止血剤組成物は血液と接触して過度に急速に分解し、ゲル化特性を失い、過度に早く分解するので効果的な止血能力も失われる。
本発明において使用されるキトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体は、通常わずか４０℃の温度で行われる組成物を乾燥することによる任意の溶媒の除去以外に、いかなる熱処理も施す必要はない。組成物が乾燥された後は、何の熱処理も必要ない。これは、組成物に熱処理を施すことにより、望ましくない不溶性の増大及び凝集特性(cohesion properties)を組成物に与えることになるためである。これは組成物の分解性を低減させる結果をもたらし、体内で３０日内に十分に分解できなくなることにつながる。
本発明の他の実施例によると、止血剤組成物は典型的には２０ｇ／ｇ未満の吸収量(absorption)を有し、より典型的には１５ｇ／ｇ未満である。２０ｇ／ｇ未満の吸収量とは、止血剤組成物が、組成物１グラム当たり２０ｇ未満の液体を吸収できることを意味しており、典型的には約１５−１８ｇ／ｇである。
本発明の止血剤組成物は、正常な体温（３７℃）で効果的に働く。
本発明の一つの実施例によれば、止血剤組成物は他の生理学的に安全な材料、例えば酸化セルロース、又はコラーゲン等と混合されていてもよい。止血剤組成物と組み合わせることができるその他の適当で安全な分解性の材料は、当業者には明白である。
本発明の一つの実施例によると、止血剤組成物は、生理学的に許容される酸が加わったとともに、キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体からなる。この実施例においては、組成物のためのキャリア材料は使用されない。
生理学的に許容される酸は、典型的には止血剤組成物の重量の約２０％より多く約７０％未満の量が存在し、より典型的には止血剤組成物の重量に対して約２５％より多く約６５％まで、より典型的には止血剤組成物の重量の約３０％から約６０％まで、より典型的には止血剤組成物の重量の約３５％から約５５％までである。しかしながら、約３５％、４０％、４５％及び５０％の量の酸も、本発明の範囲内とみなされる。
例えば、キトサンが粒体形状の場合、例えば乳酸のような酸の量は止血剤組成物の重量の約４５−６５％であり、より典型的には止血剤組成物の重量の約５０−６０％が使用され、最も典型的には止血剤組成物の約５３−５７％である。所望の分解性能のための酸の最適量は、異なる酸及びキトサンの異なる等級(grade)に応じて変化することが理解されるだろう。所望の分解性能のために必要な酸の最適量は、数ある因子の中でもとりわけ、キトサン止血剤の形状により異なる。
所望の分解速度のための酸の最適量は、異なるカルボン酸、異なる酸の量、及び上述したキトサンの異なる等級及びタイプ(grades and types)に応じて変化することが理解されるだろう。
使用できる酸の例は、限定するものではないが、有機酸及び／又は無機酸を含み、これにはカルボン酸、及び一価、二価又は多価の酸を含む。
非限定的なカルボン酸の例は、ギ酸(formic acid)、酢酸(acetic acid)、アスコルビン酸(ascorbic acid)、ハロゲン酢酸(halogen acetic acids (例えばフルオロ(fluoro-)またはクロロ酢酸(chloroacetic acid)))、プロパン酸(propanoic acid)、プロペン酸(propenoic acid)、乳酸(lactic acid)、コハク酸(succinic acid)、アクリル酸(acrylic acid)、グリオキシル酸(glyoxylic acid)、ピルビン酸(pyruvic acid)、またはヒドロキシプロピオン／ブタン酸(hydroxy propionic/butanoic acid)、若しくはこれらの２以上の組み合わせを含む。より典型的には、使用される酸は乳酸、酢酸及びコハク酸から選択される１以上の酸である。最も典型的には、使用される酸は乳酸及び／又は酢酸からなり、特に乳酸である。無機酸の非限定的な例には、塩酸(hydrochloric acid)及び硫酸(sulphuric acid)から選択された１以上を含む。ヒト又は動物の体内に既に存在する酸の使用は、分解するときの止血剤組成物の生物学的受容性(bioacceptability)を容易にする点で有利である。
上述したように、止血剤組成物中に存在する酸の量は、組成物の分解性に著しく影響しうる。また使用される組成物の形状により決定されることもある。
本発明の他の実施態様によると、止血剤組成物はキトサン塩を含み、生理学的に許容される酸は、例えば乳酸のようなカルボン酸であり、さらに止血剤組成部は粒体又は粉末の形状である。
本発明の他の実施態様によると、止血剤組成物はキトサン塩を含み、生理学的に許容される酸は、例えば乳酸のようなカルボン酸であり、酸は止血剤組成物の重量に対し約４５−６０％の間の量が存在し、より典型的には止血剤組成物の重量に対し約５０−５５％の間であり、且つ止血剤組成物は粒体又は粉末の形状である。
本発明の一つの実施態様によると、止血剤組成物はキトサン塩である。
キトサン塩を使用する場合、塩は典型的にはキトサンが適当な酸と接触したときにその場で調製される。この酸は、体液に溶けるキトサン塩を生じるとともに、ヒト又は動物の体内で安全に分解されうる任意の無機又は有機酸であることは理解されるだろう。可溶性のキトサン塩を生じさせるための適当な酸又は酸の組み合わせは、当業者には明白であろう。例えば、リン酸キトサンは実質的に水不溶性であり、従ってリン酸キトサン単独の使用はこの目的のための酸としてはあまり適切ではない。典型的なキトサン塩は、限定するものではないが、酢酸キトサン(chitosan acetate)、乳酸キトサン(chitosan lactate)、コハク酸キトサン(chitosan succinate)、リンゴ酸キトサン(chitosan malate)、アクリル酸キトサン(chitosan acrylate)、ギ酸キトサン(chitosan formate)、アスコルビン酸キトサン(chitosan ascorbate)、フルオロ酢酸キトサン(chitosan fluoroacetate)、クロロ酢酸キトサン(chitosan chloroacetate)、プロピオン酸キトサン(chitosan propanoate)、グリオキシル酸キトサン(chitosan glyoxylate)、ピルビン酸キトサン(chitosan pyruvate)、硫酸キトサン(chitosan sulphate)及び塩酸キトサン（chitosan chloride）から選択される１以上の塩がここに含まれる。より典型的には、本発明において使用されるキトサン塩は乳酸キトサンである。
キトサンは２通りの方法で止血剤として作用する。１つは血液中の水分によりゲル化して湿組織(wet tissue)に接着し創傷を塞ぎ、もう１つは赤血球の表面を溶かして接着し、凝血塊状のゲルを生成する。
キトサンと酸の組み合わせの性質は、使用した特定の酸及び存在する量のみならず、キトサンの詳細な性質（例えば分子量や脱アセチル化の度合い）に依存する。
キトサンは体内で容易に崩壊するので、キトサン塩は本明細書で説明された適用に理想的に適合している。キトサンはリゾチーム酵素によりグルコサミンへと変換され、従って自然に体から排出される。キトサンを体から除去するために、何らの手段も執る必要はない。
さらに、キトサン塩は穏やかな抗菌性を示し、そのようなものとして使用することで感染のリスクが減る。
本発明による止血剤組成物の調製に使用されるキトサンの分子量は典型的には約２，０００，０００未満であり、より典型的には約１，０００，０００未満であり、さらにより典型的には約５００，０００未満であり、最も典型的には約１７５，０００未満である。
本発明によると使用されるキトサンの粘度は、典型的には約１０００ｃｐｓ未満であり、より典型的には約５００未満であり、さらにより典型的には約３００未満である。有利には、２０℃でブルックフィールド型粘度計により測定された粘度が、約４０から約２００ｃｐｓまでである。
キトサンは典型的には約６．０から約８．０のｐＨを有する。キトサン塩は約３．５から約８．０のｐＨを有することができる。ｐＨは、使用されている特定のキトサン又はキトサン塩がそれぞれ異なるｐＨを有するので、これらに大きく左右される。
キトサン材料は、無菌又は非無菌の形態で供給される。材料が最初は非無菌の形態で供給された場合、例えばガンマ線照射、電子ビーム処理、熱処理等、又はエチレンオキサイドを使用した処理による、任意の既知の方法を使用して滅菌が実行される。非無菌の形態の材料は、１以上の防腐剤と組み合わせて供給されてもよい。しかしながら、医師による使用をごく容易にするには、止血剤組成物が予め滅菌された(pre-sterilised)形態で供給されるのが好ましい。
一つの実施の形態によると、止血剤が顆粒(granular)又は粉末の形状の場合、粒体又は粉末の少なくとも約５０％は約２５０ミクロン（６０メッシュ）よりも大きい平均粒径を有し、さらに粒子の約２０％から約３０％は２５０ミクロン未満の平均粒径を有する。典型的には、例えば粒子の約９９％のような、ほとんど全部の粒子が、約２０００ミクロン（１０メッシュ）未満の平均粒子サイズを有しており、約１％未満−理想的には０％−は、約２０００ミクロンよりも大きい平均粒子サイズを有している。また、粒子の約５％は約１０００ミクロンよりも大きい平均粒子サイズを有する。「粒子サイズ」とは、ここでは粒体の最も遠い２点の間の長さを意味し、「平均粒子サイズ」は止血剤組成物中の１バッチ(batch)における全ての粒子サイズの平均を表す。
止血剤がシート又はフィルムの形状の場合、あらゆる適当な形状に形成することができ、生理学的標的部位に対応するために必要なさまざまな異なるサイズ、外形及び厚さを用意することができる。例えば正方形、長方形、円形又は楕円形などである。治療される生理学的標的部位は、異なるサイズ及び外形である。例えば、シート又はフィルムは一般的に、その幅／奥行(width/depth)に対して小さい高さを備える平坦な外形である。あらゆる定形又は不定形(regular or irregular)が採用されうる。また、要求されるサイズにカットすることができるより大きな寸法のものを提供するようにしてもよい。
シート又はフィルムの厚さは、所望に応じ、上限と下限との間で変化させることができる。厚さの上限は、典型的には約５ｃｍであり、５−１０ミクロンのような数ミクロンまで下げることができる。しかしながら、シート又はフィルムは、必要な場合に湾曲して、治療される生理学的標的部位の輪郭にフィットできるように、可撓性があること(flexible)が重要である。典型的には、厚みは約１．５ｍｍから約３．０ｍｍである。
本発明によると、酸成分の量及びタイプを変化させるだけでなく、分子量又は粘度等、キトサンの性質の特定の組み合わせを選択し、または特定のキトサン塩を選択することにより、止血剤組成物の分解速度を制御することを可能にする。
もちろん、本発明の止血剤を安全にヒト又は動物の体内に導入することができるようにするために、これが完全に生理学的に受容され、且つヒト又は動物の体に害のない成分のみを含有するものでなければならない。
生理学的標的部位は、外科的治療の間に露出される動物の体におけるあらゆる部位である。動物はヒト又は非ヒト動物である。
本明細書で説明された止血剤組成物は、止血が必要な創傷に適用されたときに、効果的な止血を提供し維持する。止血の当業者により認識されているように、本明細書で使用される効果的な止血とは、効果的な時間内で毛細血管、静脈又は細動脈の出血を制御及び／又は抑制できる能力である。
一つの実施例においては、本発明の止血剤組成物は、重篤又は勢いの強い(severe or brisk)出血の場合の止血の提供及び維持に効果的である。
本明細書で使用されているように、重篤な出血とは、比較的多量の血液が比較的急速に失われるような出血の場合を含むものとする。重篤な出血の例には、制限するものではないが、動脈穿刺による出血、肝臓切除術、鈍的肝臓外傷、鈍的脾臓外傷、大動脈瘤、過剰な抗凝固薬を摂取した患者からの出血、あるいは血友病のような凝固障害の患者からの出血を含む。
本明細書で使用されているように、重篤な出血とは、比較的多量の血液が比較的急速に失われるような出血の場合を含むものとする。重篤な出血の例には、制限するものではないが、動脈穿刺による出血、肝臓切除術、鈍的肝臓外傷、鈍的脾臓外傷、大動脈瘤、過剰な抗凝固薬を摂取した患者からの出血、あるいは血友病のような凝固障害の患者からの出血を含む。
ここでの止血剤組成物は、患者及び／又は止血が必要な人が、例えばヘパリンやワルファリンによる抗凝固薬療法を受けている創傷に適用した場合にも、効果的な止血を提供し維持する。
外科的治療において、止血は患者の生存に重要な意味を持つことがあり、そのため調合を必要とせず、そのパッケージから取り出して使える状態になる止血剤組成物を有することが望ましい。本発明の止血剤組成物は、この要求を満足させる。また、本発明の止血剤組成物は、その表面に適用することができ、誤った適用のリスクを低減させる。また、生体組織に付着して、止血剤製品が運動により剥がれることがなく、体により完全に吸収されるまで一箇所にとどまって、再出血のリスクを低減することを確実なものにできる止血剤組成物を供給することは有益である。本発明の止血剤組成物は、リゾチームによるキトサンからグルコサミンへの既知の変換を経由する、既知の代謝経路を有し、そのため体は安全な方法でこれを廃棄することができる。
止血剤組成物に加えることのできるさらなる成分は、限定的ではないが、医薬品；界面活性剤のような湿潤剤；増殖因子(growth factors)；サイトカイン；マトリクス・メタロプロティナーゼ(MMP)やエラスターゼのような治癒を遅延させる物質を吸収する物質から選択された１以上、及び／又はカルシウム、ビタミンＫ、フィブリノゲン、トロンビン、第ＶＩＩ因子（抗血友病因子）、第ＶＩＩＩ因子（抗血友病因子）、カオリンのような粘土、酸化再生セルロース(oxidised regenerated cellulose)、ゼラチン、又はコラーゲン等の他の止血剤組成物を含む。
いずれかのこれら成分の典型的なレベルは、約５０ｐｐｍレベルから、最高で止血剤組成物の重量の約５０％までである。より典型的なレベルは、止血剤組成物の重量に対し約１０％未満であり、さらにより典型的には約５％未満である。これらの成分が止血剤組成物の重量の約１％未満であることも本発明の想定内である。
止血剤組成物の分解性を評価するために、その中で組成物が使用されるヒト又は動物の体内の状態が厳密に複製された溶液中で組成物は試験されている。
本発明の止血剤組成物は、それ自体は、リゾチーム溶液、血清及び模擬創傷液(simulated wound fluid)中で分解することが示されている。模擬創傷液は５０％の牛胎児血清と５０％のペプトン水（０．９％の塩化ナトリウム＋０．１％の脱イオン化したＨ2Ｏ中のペプトン(Peptone))を含む。
最初に、本発明の止血剤組成物はリゾチーム溶液、血清及び模擬創傷液の１以上の溶液中に浸される。いずれについても、溶液の量は組成物の最大吸収量よりも多い。
次に止血剤組成物及び溶液は密封され、３７℃、すなわち体温で、最大３０日の期間にわたって恒温放置される(incubated)。
この期間中、組成物の分解は多数の時点で視覚的に評価され、組成物が完全に分解されたかどうか決定する。
本発明のさらなる面によると、キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体を含む止血剤組成物の製造方法が提供され、止血剤組成物は非繊維形状であり、且つヒト又は動物の体内で３０日以内に完全に分解することができる。この方法は、キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体を生理学的に許容される酸で被覆することを含む。
使用される酸は先に本明細書で挙げたもののいずれかでよく、また先述したような量のいずれかでよい。この酸は典型的には乳酸であり、しかしこれに限定されるものではない。キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体は酸により被覆された後、乾燥される。一つの実施態様においては、キトサン原材料は被覆工程の前にまず洗浄してエンドトキシンの存在を低減する。これは、キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体をアルカリ溶液に接触させて混合液を生成し、次に、最後に混合液を乾燥させる前に、約１分くらいから約１２時間を超えるまでの期間、混合液を放置することを利用して実行されてもよい。「アルカリ溶液」は、ｐＨ７．５よりも大きいｐＨ値を有する溶液を意味する。
この過程で使用されるアルカリ溶液の濃度は、約０．０１Ｍから約１Ｍである。アルカリ溶液の濃度は典型的には約０．０２Ｍから約０．２Ｍであり、より典型的には約０．１Ｍである。
キトサンに対するアルカリ溶液の量は、約１部のキトサンに約１０部のアルカリ溶液から、最大で約１０部のキトサンに約１部のアルカリ溶液の範囲内でよい。典型的には、アルカリ溶液のキトサンに対する量は約２部のキトサンに約１部のアルカリ溶液であり、より典型的には約１部のキトサンに約１部のアルカリ溶液である。
アルカリ溶液は、以下の単独又は組み合わせから選択されるアルカリ又はアルカリ土類を含んでいてもよい。すなわち金属水酸化物、金属炭酸塩、金属重亜硫酸塩、金属過ケイ酸塩(metal persilicates)、共益塩基及び水酸化アンモニウムである。
適当な金属にはナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムが含まれる。典型的には、アルカリ成分は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸ナトリウムである。典型的には水酸化ナトリウムが使用される。
加えて、前述のように本発明の止血剤組成物は最初に洗浄されてエンドトキシンの存在を低減する。典型的にはこの洗浄工程は実行される。
続いて、キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体は加工されて最終製品を形成する。本発明の止血剤組成物が粒体又は粉末の形状である場合の典型的だが非限定的な例として、粒体はアルカリ溶液で洗浄され乾燥される。続いて生理学的に許容される酸が洗浄された粒体に適用され、乾燥され、その次に所望の平均粒子サイズを有する粒子にミリング(milling)され、その次に塗布器またはパウチの中に収容される(presented in)。あるいは、止血剤組成物が例えばシート又はフィルムの形状の場合、最終的に所望のサイズのピース（pieces)に切り分けられる前に、シート又はフィルムは生理学的に許容される酸を適用され、続いてすぐに乾燥される。
各実施態様において、典型的には、止血剤組成物は、医師が組成物をパッケージから出してそのまま使用できるように、パッケージングの前にも滅菌される。
また本発明は、血液のような液体の排出を吸収する方法、及び生理学的標的部位からの血液のような液体の流れを止める方法も提供するものであり、これらは本明細書に説明したように止血剤組成物の標的部位への適用からなる。
本発明のさらなる面によると、本明細書に説明したように、生理学的標的部位からの体液の排出の吸収において、又は生理学的標的部位から排出される液体の流れを止めることにおいて、止血剤組成物の使用が提供される。
本発明の止血剤組成物は、液体の排出の吸収、又は生理学的標的部位からの血液などの液体の流れを止めるために使用されると、手術後止血を提供し、手術後の再出血の可能性を低減させ、且つ手術後の治癒を促進するために、医療処置(medical procedure)の後もヒト又は動物の体内にとどまる。
本発明は、以下の実施例を参照して、さらに例として説明される。これらは説明のみを意図するものであって、いかなる方法でも発明の範囲を限定するものではない。
［実施例］
方法
本発明の止血剤の総吸収量(total absorbency)は、模擬創傷液、血清及びリゾチーム溶液を使用して決定される。これは、それ以上吸収できなくなるまでゆっくりと液体を材料に加えることによって、材料の最大吸収量を決定することにより行われる。吸収された液体の量は、湿重量から乾重量を引くことにより計算される。
方法
本発明の止血剤の総吸収量(total absorbency)は、模擬創傷液、血清及びリゾチーム溶液を使用して決定される。これは、それ以上吸収できなくなるまでゆっくりと液体を材料に加えることによって、材料の最大吸収量を決定することにより行われる。吸収された液体の量は、湿重量から乾重量を引くことにより計算される。
試験される材料のために総吸収量を利用する場合、大量のリゾチーム溶液、模擬創傷液又は血清が清浄なシール可能なビーカー(sealable beaker)に注がれる。
止血剤組成物が溶液（溶液の量は止血剤組成物の最大吸収量よりも多い）中に加えられるが、その際には製品の重量がビーカー中の液体の量に対しての吸収能力を確実に上回らないようにする。
止血剤組成物と溶液はシールされ、３７℃（すなわち体温）で最大３０日まで恒温放置される。
各時点で溶液は視覚的に評価されて、止血剤組成物が分解しているかどうか、及びどれぐらいの度合いかを決定する。
なお、初日の(at day 1)最大吸収量では、５日間を超えて同じ量の溶液が徐々に適用される場合に比較して、分解時間はより早くなる。
止血剤組成物は、粘度計をスピンドル６４(spindle 64)に設定するとともにスピンドル速度を１０ｒｐｍに設定して測定された、ブルックフィールド粘度計における２０℃での測定によるリゾチーム溶液、模擬創傷液又は血清の粘度が１０ｃｐｓを下回った場合に、またはビーカー中の液体が人間の目で見える粒子や不溶物のない光学的に透明になった場合に、完全に分解したと考えられる。
分解データを表１及び２に示す。
本発明は、単なる例として説明された前述の実施例に限定するように意図するものでないことは当然理解される。
Claims (31)
- キトサン塩又はキトサン誘導体からなる止血剤組成物であって、非繊維状であり、且つ約３０日以内にヒト又は動物の体内で完全に分解することができる止血剤組成物。
- 前記止血剤組成物が、粒体、粉末、シート、発泡体、フリーズドライ発泡体、圧縮発泡体、フィルム、有孔フィルム、ビーズ、ゲル、ヒドロゲル（シート及びアモルファス）又はラミネート、若しくはこれらの２以上の組み合わせである請求項１の止血剤組成物。
- 約２４時間後にはまだ前記ヒト又は動物の体内に存在する請求項１又は２の止血剤組成物。
- 完全な分解は、約４日を超えた後約３０日未満に生ずる請求項３の止血剤組成物。
- 完全な分解は、約７日を超えた後約３０日未満に生ずる請求項４の止血剤組成物。
- さらに生理学的に許容される酸を含む先行するいずれかの請求項の止血剤組成物。
- 前記生理学的に許容される酸は、前記止血剤組成物の重量の約２０％と約７０％の間の量存在する請求項６の止血剤組成物。
- 前記生理学的に許容される酸は、前記止血剤組成物の重量の約３０％と約６０％の間の量存在する請求項７の止血剤組成物。
- 前記生理学的に許容される酸は、止血剤組成物の重量の約３５％と約５５％の間の量存在する請求項６の止血剤組成物。
- 前記生理学的に許容される酸は、有機酸及び／又は無機酸からなる先行するいずれかの請求項の止血剤組成物。
- 前記有機酸はカルボン酸からなる請求項１０の止血剤組成物。
- 前記カルボン酸は、ギ酸、酢酸、アスコルビン酸、ハロゲン酢酸、プロパン酸、プロペン酸、乳酸、コハク酸、アクリル酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、またはヒドロキシプロピオン／ブタン酸、及びこれらのいずれかの２以上の組み合わせから選択される請求項１１の止血剤組成物。
- 前記カルボン酸は、前記乳酸、前記酢酸及び前記コハク酸、及びこれらの２以上の組み合わせから選択される請求項１２の止血剤組成物。
- 前記カルボン酸は前記乳酸である請求項１３の止血剤組成物。
- 前記無機酸は塩酸及び／又は硫酸の１以上からなる請求項１０の止血剤組成物。
- 前記止血剤組成物がキトサン塩をからなる先行するいずれか１項の止血剤組成物。
- 前記キトサン塩は、酢酸キトサン、乳酸キトサン、コハク酸キトサン、リンゴ酸キトサン、アクリル酸キトサン、ギ酸キトサン、アスコルビン酸キトサン、フルオロ酢酸キトサン、クロロ酢酸キトサン、プロピオン酸キトサン、グリオキシル酸キトサン、ピルビン酸キトサン、硫酸キトサン及び塩酸キトサンから選択される１以上の塩を含む先行するいずれか１項の止血剤組成物。
- 前記キトサン塩は前記乳酸キトサンである請求項１７の止血剤組成物。
- 前記止血剤組成物が、キトサン塩からなり、前記生理学的に許容される酸はカルボン酸であって、止血剤組成物の重量の約４５−６０％の間の量存在し、且つ粒体又は粉体の形状である先行するいずれか１項の止血剤組成物。
- 前記止血剤組成物が乾燥された後、いかなる熱処理も前記組成物が受けることなく前記組成物が作られる先行するいずれか１項の止血剤組成物。
- 前記止血剤組成物の調製に使用される前記キトサンの分子量は約５００，０００未満である先行するいずれか１項の止血剤組成物。
- 前記止血剤組成物の調製に使用される前記キトサンの粘度が、２０℃で測定されたときに約４０から約２００ｃｐｓまでである先行するいずれか１項の止血剤組成物。
- 前記止血剤組成物が滅菌されている先行するいずれか１項の止血剤組成物。
- 医薬品；湿潤剤；着色剤；加工助剤；増量剤；吸収性高分子；抗菌剤；増殖因子；サイトカイン；治癒を遅延させる物質を吸収する物質から選択された１以上、及び／又はその他の止血剤組成物をさらに含む先行するいずれか１項の止血剤組成物。
- 請求項１乃至２４のいずれか１項の止血剤組成物の製造方法。
- 前記キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体を生理学的に許容される酸で被覆することを含む請求項２５の方法。
- 前記被覆する工程に先立って、エンドトキシンの存在を低減するための前記キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体の洗浄工程をさらに含み、前記洗浄は前記キトサン、キトサン塩又はキトサン誘導体をアルカリ溶液と接触させて混合物を生成し、次に前記混合物を乾燥する前にある期間放置することを含む請求項２５又は２６の方法。
- 生理学的標的部位から排出される液体を吸収する方法、又は生理学的標的部位から排出される液体の流れを止める方法であって、請求項１乃至２４のいずれか１項の前記止血剤組成物を前記生理学的標的部位に適用することからなる方法。
- 生理学的標的部位から排出される液体の吸収、又は生理学的標的部位から排出される液体の流れを止めることにおける、請求項１乃至２４のいずれか１項の止血剤組成物の使用。
- 請求項１乃至２４のいずれかの前記止血剤組成物は医療処置の後もヒト又は動物の体内にとどまる請求項２７乃至２９のいずれか１項の方法又は使用。
- 実質的に本明細書に記載された止血剤組成物、方法又は使用。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021132663A1 (ja) | 2019-12-26 | 2021-07-01 | 株式会社アルチザンラボ | 局所止血材の製造方法、及び局所止血材 |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6759335B2 (ja) * | 2015-05-06 | 2020-09-23 | ジャイラス・エーシーエムアイ・インコーポレーテッド | カルボキシメチルキトサンスポンジ配合物 |
| RU2635465C1 (ru) * | 2016-08-10 | 2017-11-13 | Александр Евгеньевич Федотов | Гемостатический материал, гемостатическое средство и перевязочный материал на его основе |
| TR201714879A2 (tr) * | 2017-10-03 | 2019-04-22 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Hemostati̇k kompozi̇syonlar |
| JP2021508751A (ja) * | 2017-12-29 | 2021-03-11 | トリコル バイオメディカル， インコーポレイテッド | 溶解に耐える組織接着性キトサン材料 |
| WO2019133898A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Tricol Biomedical, Inc. | Chitosan dressing for control of gastrointestinal bleeding |
| WO2019133899A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Tricol Biomedical, Inc. | Chitosan dressing for control of bleeding in transurethral prostatectomy |
| WO2019133894A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Tricol Biomedical, Inc. | Delivery systems for control of gastrointestinal bleeding |
| US11660236B2 (en) | 2017-12-29 | 2023-05-30 | Tricol Biomedical, Inc. | Delivery systems for control of bleeding in transurethral prostatectomy |
| CN111587129A (zh) * | 2018-01-12 | 2020-08-25 | 波士顿科学国际有限公司 | 实现止血的粉末 |
| CN109432481A (zh) * | 2018-12-06 | 2019-03-08 | 广州润虹医药科技股份有限公司 | 一种止血抗菌的聚氨酯敷料及其制备方法 |
| CN111714689B (zh) * | 2020-07-09 | 2022-04-22 | 石家庄亿生堂医用品有限公司 | 一种壳聚糖止血粉及其制备方法 |
| CN114748676B (zh) * | 2022-04-08 | 2022-11-18 | 四川大学 | 一种具有Janus结构的壳聚糖基高效止血剂、其制备方法及应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06263799A (ja) * | 1993-03-15 | 1994-09-20 | Kurita Water Ind Ltd | エンドトキシンの除去方法 |
| JP2005145873A (ja) * | 2003-11-14 | 2005-06-09 | Kyoko Koto | ペプチド及びタンパク性薬物放出制御剤の調製方法及びその薬物放出制御剤 |
| WO2005087280A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Medtrade Products Limited | Compositions of alpha and beta chitosan and methods of preparing them |
| US20090186851A1 (en) * | 2005-12-29 | 2009-07-23 | Medtrade Products Limited | Hemostatic material |
| JP2011518592A (ja) * | 2008-04-25 | 2011-06-30 | メッドトレイド プロダクツ リミテッド | 止血材 |
| JP2012520740A (ja) * | 2009-03-16 | 2012-09-10 | ユニバーシティー オブ メンフィス リサーチ ファウンデーション | 傷に剤を届けるための組成物および方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4394373A (en) * | 1981-04-06 | 1983-07-19 | Malette William Graham | Method of achieving hemostasis |
| JPS624232A (ja) * | 1985-07-01 | 1987-01-10 | Unitika Ltd | 止血剤 |
| US5064653A (en) * | 1988-03-29 | 1991-11-12 | Ferris Mfg. Co. | Hydrophilic foam compositions |
| US5169535A (en) * | 1989-09-22 | 1992-12-08 | Kurita Water Industries Ltd. | Method of removing endotoxin |
| US5578661A (en) * | 1994-03-31 | 1996-11-26 | Nepera, Inc. | Gel forming system for use as wound dressings |
| CA2450668C (en) * | 2001-06-14 | 2010-05-04 | Providence Health System-Oregon | Wound dressing and method for controlling severe, life-threatening bleeding |
| AU2002361902A1 (en) * | 2001-12-31 | 2003-07-24 | Ares Medical, Inc. | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
| US8269058B2 (en) * | 2002-06-14 | 2012-09-18 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Absorbable tissue dressing assemblies, systems, and methods formed from hydrophilic polymer sponge structures such as chitosan |
| US7125967B2 (en) | 2003-10-08 | 2006-10-24 | Adjuvant Pharmaceuticals, Llc | Water-soluble chitosan having low endotoxin concentration and methods for making and using the same |
| US8703176B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-04-22 | Loma Linda University Medical Center | Hemostatic agent for topical and internal use |
| CN1833732A (zh) | 2005-03-17 | 2006-09-20 | 李毅彬 | 一种抗菌医用敷料的制造方法及其用途 |
| JP5632125B2 (ja) | 2005-06-14 | 2014-11-26 | ジェニス イーエイチエフ．Ｇｅｎｉｓ ｅｈｆ． | 部分的脱アセチル化キチン誘導体の組成物 |
| WO2007009050A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Hemcon, Inc. | Hemostatic compositions, assemblies, systems, and methods employing particulate hemostatic agents formed from hydrophilic polymer foam such as chitosan |
| US20070065483A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-22 | Chudzik Stephen J | In vivo formed matrices including natural biodegradable polysaccharides and uses thereof |
| US20080248508A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-10-09 | Shenda Baker | Methods of making a chitosan product having an ultra-low endotoxin concentration and the ultra-low endotoxin chitosan product derived therefrom and method of accurately determining inflammatory and anti-inflammatory cellular response to such materials |
| WO2008063503A2 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Hawaii Chitopure, Inc. | Methods of making a chitosan product having an ultra-low endotoxin concentration and the ultra-low endotoxin chitosan product derived therefrom and method of accurately determining inflammatory and anti-inflammatory cellular response to such materials. |
| US8932560B2 (en) * | 2007-09-04 | 2015-01-13 | University of Maryland, College Parke | Advanced functional biocompatible polymeric matrix used as a hemostatic agent and system for damaged tissues and cells |
| CN101081308A (zh) * | 2007-05-14 | 2007-12-05 | 罗晓浔 | 壳聚糖止血剂 |
| CN101053669B (zh) * | 2007-05-22 | 2010-05-26 | 中国海洋大学 | 一种水溶性壳聚糖基止血愈创海绵及其制备方法和应用 |
| EP2173293A1 (en) * | 2007-07-16 | 2010-04-14 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Absorbable tissue dressing assemblies, systems, and methods formed from hydrophilic polymer sponge structures such as chistosan |
| CZ2007716A3 (cs) * | 2007-10-15 | 2009-04-29 | Elmarco S. R. O. | Zpusob výroby nanovláken |
| MX2010004836A (es) * | 2007-10-30 | 2010-10-20 | Viscogel Ab | Composicion de quitosan. |
| GB2463523B (en) * | 2008-09-17 | 2013-05-01 | Medtrade Products Ltd | Wound care device |
| US20100100123A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Confluent Surgical, Inc. | Hemostatic implant |
| CN101601643A (zh) * | 2009-06-30 | 2009-12-16 | 复旦大学附属中山医院 | 一种骨骼止血凝胶 |
| US8728498B2 (en) * | 2009-07-14 | 2014-05-20 | Trustees Of Tufts College | Electrospun silk material systems for wound healing |
| RU2468129C2 (ru) * | 2010-12-30 | 2012-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского" | Биополимерное волокно, состав формовочного раствора для его получения, способ приготовления формовочного раствора, полотно биомедицинского назначения, способ его модификации, биологическая повязка и способ лечения ран |
| GB201104175D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Medtrade Products Ltd | Haemostatic material |
| GB201205174D0 (en) * | 2012-03-23 | 2012-05-09 | Medtrade Products Ltd | Process for producing low endotoxin chitosan |
| CN103100107B (zh) * | 2013-01-25 | 2014-08-20 | 安吉县阳光医药用品有限责任公司 | 一种几丁质医用生物敷料的制备方法 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06263799A (ja) * | 1993-03-15 | 1994-09-20 | Kurita Water Ind Ltd | エンドトキシンの除去方法 |
| JP2005145873A (ja) * | 2003-11-14 | 2005-06-09 | Kyoko Koto | ペプチド及びタンパク性薬物放出制御剤の調製方法及びその薬物放出制御剤 |
| WO2005087280A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Medtrade Products Limited | Compositions of alpha and beta chitosan and methods of preparing them |
| US20090186851A1 (en) * | 2005-12-29 | 2009-07-23 | Medtrade Products Limited | Hemostatic material |
| JP2011518592A (ja) * | 2008-04-25 | 2011-06-30 | メッドトレイド プロダクツ リミテッド | 止血材 |
| JP2012520740A (ja) * | 2009-03-16 | 2012-09-10 | ユニバーシティー オブ メンフィス リサーチ ファウンデーション | 傷に剤を届けるための組成物および方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021132663A1 (ja) | 2019-12-26 | 2021-07-01 | 株式会社アルチザンラボ | 局所止血材の製造方法、及び局所止血材 |
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