CN114748676B - 一种具有Janus结构的壳聚糖基高效止血剂、其制备方法及应用 - Google Patents

一种具有Janus结构的壳聚糖基高效止血剂、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，属于生物医药材料技术领域，主要成分为甲基丙烯酸酐、壳聚糖、碳酸钙及质子化酸式盐，该止血剂由如下方法制得：制备甲基丙烯酸化壳聚糖，将改性后壳聚糖与碳酸钙、光引发剂等混合后滴入羧化壳聚糖水溶液中，形成具有壳层结构的水凝胶微球，然后通过光交联、离子交换、冷冻干燥等方法得到Janus壳聚糖/碳酸钙颗粒，随后与质子化酸式盐粉末混合得到具有定向推进的具有Janus结构的壳聚糖基高效止血剂；本发明的高效复合止血剂，具有驱动性、吸水性和激活内源性凝血机制的作用，能够用于不规则创口的快速止血。

Description

一种具有Janus结构的壳聚糖基高效止血剂、其制备方法及 应用
技术领域
本发明属于生物医药材料领域，更具体地，涉及一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂及其制备方法。
背景技术
创伤出血是导致患者高死亡率的主要原因之一，如果致命性的出血在30分钟内有效止住，则伤者的成活率可达85％。高效的止血材料能够有效控制伤口出血程度，降低出血时间，减少出血量，防止伤口与外界接触造成感染，同时起到减轻患者痛苦的作用，有利于后续治疗和患者伤口愈合。传统的止血方法主要是将绷带、止血带等贴附于创面，通过外力施压或材料吸水性加快创面止血，但上述材料在面对较深、较窄、贯穿伤及不可按压等不规则的复杂伤口时效果欠佳。因此制备成本低廉，安全有效，生物相容性好的高效止血材料对于挽救各类意外事故中负伤者的生命至关重要。
而止血微球作为一种有效的止血策略，因为其良好的创口适应性，在止血过程中得到了广泛的应用。从虾蟹等甲壳类动物的外壳中提取的天然多糖-壳聚糖因其生物相容性、不具免疫原性、可生物降解、无毒、天然抗菌性等优异性能，已广泛应用于免疫调节、抗肿瘤、抗菌等生物医药领域。并且，作为带正电的天然多糖高分子材料，壳聚糖具有优异的止血性能，通过电荷作用吸附带负电的血细胞，促进血液凝固，在止血敷料领域具有良好的应用前景。
理想的止血材料应当具备：（1）可直接应用到出血创面，有效止血；（2）可直接使用，无须用前准备工作；（3）可长期储存，携带方便；（4）成本低廉，易于制备；（5）生物相容性好，可吸收，无需清理，组织损伤和感染风险。因此，为外科手术、急救等止血过程提供一种安全、有效、使用方便、成本低廉，且能够适用于较深、较窄、贯穿伤及不可按压等不规则的复杂伤口的止血材料显得尤为重要。
公开号为CN109432488A的中国发明专利公开文本中公开了一种止血材料，其特点是通过乳化剂和液体石蜡制备得到壳聚糖/明胶复合止血微球。该材料具备一定的吸水性，能够加快创口止血速度，但其平均止血时间为240s，促凝效果仍未达到理想，因此具有一定的局限性。
公开号为CN111135339A的中国发明专利公开文本中公开了一种基于Janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂，其特点是在酯化微孔淀粉中生成单向生长碳酸钙微粒，在质子化氨甲环酸粉末的作用下起到单向智能自推进的效果，实现对深创口的快速止血。然而，酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒平均粒径在10μm，具有通过创口进入人体血液循环的危险。需要提供一种既能具有推进作用，又不会进入血管的高效止血剂。
发明内容
本发明的目的之一，是针对现有技术的缺陷与不足，提供一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，所述止血剂包含具有Janus结构的甲基丙烯酸壳聚糖/碳酸钙微球、及质子化酸式盐。
作为优选的技术方案，包括下述重量份数的原料：壳聚糖5-10份，甲基丙烯酸酐10-40份，乙酸1-5份，碳酸钙5-30份，氯化钙40-200份，光引发剂Irgacure2959 1-5份，羧化壳聚糖100-300份，盐酸1-5份，酸式盐5-20份，氢氧化钠10-70份。
作为进一步优选的技术方案，该具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂配方包括下述重量份数的原料：壳聚糖8份，甲基丙烯酸酐30份，乙酸4份，碳酸钙15份，氯化钙100份，光引发剂Irgacure2959 2份，羧化壳聚糖250份，盐酸2份，酸式盐10份，氢氧化钠45份。
所得的止血剂可用于不规则创面出血，通过碳酸钙在质子化酸式盐作用下逆血流方向定向至出血点，随后快速吸收血液中水分，促进血液的浓缩以及钙离子的释放等协同作用达到快速止血、促进创面愈合的目的。
本发明的目的之二，在于提供一种上述的止血剂的制备方法，采用的技术方案为：
一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂的制备方法，包括以下步骤：
a.甲基丙烯酸壳聚糖的制备：将壳聚糖溶解于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐，加热反应2-8h后，将混合溶液进行透析纯化，随后在-24℃至-40℃温度下预冷，在冻干机中冻干24-72h得到甲基丙烯酸壳聚糖；
b.静电滴球溶液的制备：将上述甲基丙烯酸壳聚糖与碳酸钙、氯化钙、光引发剂Irgacure2959等原料依次均匀混合在水溶液中；
c.凝固浴的制备：将羧化壳聚糖粉末溶解于乙醇水溶液中；
d.壳层结构Janus凝胶微球的制备：将步骤b所述混合溶液在静电场作用下滴加至步骤c所述溶液中，得到具有壳层结构的凝胶微球，随后微球在室温环境下静置2-5天得到经重力沉降的Janus微球；
e. Janus结构冻干微球的制备：将步骤d合成的微球在紫外光下固化，并在氢氧化钠碱性溶液中洗去壳层，随后在-24℃至-40℃温度下预冷，放入冻干机中冻干12-48h得到冻干后的Janus结构甲基丙烯酸壳聚糖/碳酸钙微球；
f.质子化酸式盐的制备：将酸式盐溶于水中，加入盐酸调节溶液pH值，混合溶液放于-24℃至-40℃温度下预冷，放入冻干机中冻干12-48h得到质子化酸式盐粉末；
g.将步骤e所得的Janus壳聚糖/碳酸钙微球与步骤f所得的质子化酸式盐粉末共混，得到最终的具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂。
作为优选的技术方案，所述步骤a中，将壳聚糖溶解在预先配置的2wt%乙酸水溶液中得到3wt%的壳聚糖溶液；甲基丙烯酸酐与壳聚糖摩尔比为3:1；加热温度为40℃，加热时间为4h，搅拌转速为800rpm/min；
透析时在透析袋中进行，进一步优选的，透析袋透析分子量为3500D。
作为优选的技术方案，所述步骤b-c中：甲基丙烯酸壳聚糖、碳酸钙、氯化钙、光引发剂I2959的质量比应为1:1:6:0.15；混合溶液注意避光保存；羧化壳聚糖溶解于预先配置的70%乙醇水溶液中得到6wt%的羧化壳聚糖乙醇水溶液中。
作为优选的技术方案，所述步骤d-e中：静电滴球过程中注射器推注速度为1mm/min，针头型号为24G；凝固浴搅拌转速为1000rpm/min；紫外光固化时间为30min，光照强度为16W/cm2；洗脱壳层的氢氧化钠水溶液浓度为0.01mol/L，多次更换氢氧化钠水溶液至壳层完全洗脱；冻干前Janus微球可先用PBS浸泡4-6h洗去可能残留的有机试剂，期间更换3-4次PBS缓冲溶液。
作为优选的技术方案，所述步骤f-g中：酸式盐水溶液的pH调节为4.3；
酸式盐优选为氨甲环酸；
Janus壳聚糖/碳酸钙微球与质子化酸式盐粉末的混合配比为1:1。
本发明中使用的原料均可通过市售商购获得。
基于上述技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
1.本发明采用适当的原料及配比，制得了一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂。止血微球内部的孔隙结构以及表面的粗糙结构具有强大的吸液能力，通过吸收血液中的水分，促使血液中孔径大的物质如红细胞、纤维蛋白、血小板等聚集在材料表面，高浓度的凝血因子能够有效地加速创面止血。
2.本发明提供的具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，其中富含的碳酸钙与质子化酸式盐之间反应生成二氧化碳气体，气体的扩散推动微球在内部伤口的扩散至出血点原位起到快速止血作用，同时兼具良好的生物相容性和生物可降解性。
3.本发明的高效复合止血剂在驱动的同时释放钙离子，钙离子能够启动内源性凝血机制，加速止血进程。
4.本发明的高效复合止血剂选用天然材料为基材，对人体组织无毒无害，体内可完全降解，避免后期清创所引发的二次创伤。
5.本发明的Janus微球采用静电滴球，制备速度快，粒径均一可控。
6.本发明止血快速，可适应各种类型的伤口出血，尤其是出血量大的贯穿型、深型、不规则、弯曲型伤口的快速止血。
附图说明
图1为具有Janus结构的壳聚糖基复合微球的电镜图（放大500倍）；
图2为具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂的驱动性表征图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明技术方案作进一步详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。为了更好说明本实施例，附图某些部件会有所省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
实施例1：
一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，该配方包括下述重量份数的原料其原料包括按重量份计的下述组分：
壳聚糖5份，甲基丙烯酸酐12份，乙酸1份，碳酸钙10份，氯化钙80份，光引发剂Irgacure2959 2份，羧化壳聚糖200份，盐酸2份，氨甲环酸5份，氢氧化钠20份。
该配方包括以下步骤：
a.将壳聚糖溶解在预先配置的2wt%乙酸水溶液中得到2wt%的壳聚糖溶液，加入甲基丙烯酸酐，在50℃下加热反应2h，将混合溶液放入透析袋进行透析纯化，随后放于-40℃冰箱中预冷12h，在冻干机中冻干24-72h得到甲基丙烯酸壳聚糖；
b.将上述甲基丙烯酸壳聚糖与碳酸钙、氯化钙、光引发剂Irgacure2959等原料依次均匀混合在水溶液中；
c.将羧化壳聚糖粉末溶解于70%乙醇水溶液中得到5wt%的羧化壳聚糖乙醇水溶液中；
d.将步骤b所述混合溶液在静电场作用下滴加至步骤c所述溶液中，得到具有壳层结构的凝胶微球，静电滴球过程中注射器推注速度为0.8mm/min，针头型号为26G，凝固浴搅拌转速为1000rpm/min，随后微球在室温环境下静置5天得到经重力沉降的Janus微球；
e.将步骤d合成的微球在紫外光下固化，紫外光固化时间为30min，光照强度为20W/cm2，并在氢氧化钠碱性溶液中洗去壳层，放于-40℃冰箱中预冷12h，放入冻干机中冻干12-48h得到冻干后的Janus结构甲基丙烯酸壳聚糖/碳酸钙微球；
f.将氨甲环酸溶于水中，加入盐酸调节溶液pH值至3.5，混合溶液放于-40℃冰箱中预冷12h，放入冻干机中冻干12-48h得到质子化氨甲环酸粉末；
g.进一步地，将Janus壳聚糖/碳酸钙微球与质子化氨甲环酸粉末共混得到最终的具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂。
所得复合微球的电镜图如图1所示，从图1中可以看出，电镜图微球左上角表面具有凹凸不平的小颗粒，右下角为光滑的凝胶微球表面，碳酸钙分布在微球左上角，微球呈现不对称Janus结构；
所制得的具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂的驱动性表征图，如图2所示，将壳聚糖基高效复合止血剂加入去离子水中，在显微镜的观察下能看到微球表面迅速出现连续的气泡，这些气泡将微球从中心推出观察区域，证明壳聚糖基高效复合止血剂具有自驱动的性能。
实施例2：
一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，该配方包括下述重量份数的原料其原料包括按重量份计的下述组分：
壳聚糖8份，甲基丙烯酸酐30份，乙酸4份，碳酸钙26份，氯化钙160份，光引发剂Irgacure2959 3份，羧化壳聚糖260份，盐酸4份，磷酸二氢盐18份，氢氧化钠55份。
该配方包括以下步骤：
a.将壳聚糖溶解在预先配置的2wt%乙酸水溶液中得到3wt%的壳聚糖溶液，加入甲基丙烯酸酐，在30℃下加热反应4h，将混合溶液放入透析袋进行透析纯化，随后放于-24℃冰箱中预冷24h，在冻干机中冻干24-72h得到甲基丙烯酸壳聚糖；
b.将上述甲基丙烯酸壳聚糖与碳酸钙、氯化钙、光引发剂Irgacure2959等原料依次均匀混合在水溶液中；
c.将羧化壳聚糖粉末溶解于70%乙醇水溶液中得到7wt%的羧化壳聚糖乙醇水溶液中；
d.将步骤b所述混合溶液在静电场作用下滴加至步骤c所述溶液中，得到具有壳层结构的凝胶微球，静电滴球过程中注射器推注速度为1.2mm/min，针头型号为22G，凝固浴搅拌转速为1200rpm/min，随后微球在室温环境下静置2天得到经重力沉降的Janus微球；
e.将步骤d合成的微球在紫外光下固化，紫外光固化时间为5min，光照强度为30W/cm2，并在氢氧化钠碱性溶液中洗去壳层，放于-24℃冰箱中预冷24h，放入冻干机中冻干12-48h得到冻干后的Janus结构甲基丙烯酸壳聚糖/碳酸钙微球；
f.将磷酸二氢盐溶于水中，加入盐酸调节溶液pH值至4，混合溶液放于-24℃冰箱中预冷24h，放入冻干机中冻干12-48h得到质子化磷酸二氢盐粉末；
g.进一步地，将Janus壳聚糖/碳酸钙微球与质子化磷酸二氢盐粉末共混得到最终的具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂。
实施例3：
一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，该配方包括下述重量份数的原料其原料包括按重量份计的下述组分：
壳聚糖10份，甲基丙烯酸酐36份，乙酸5份，碳酸钙20份，氯化钙200份，光引发剂Irgacure2959 4份，羧化壳聚糖300份，盐酸3份，硫酸氢盐12份，氢氧化钠70份。
该配方包括以下步骤：
a.将壳聚糖溶解在预先配置的2wt%乙酸水溶液中得到2.5wt%的壳聚糖溶液，加入甲基丙烯酸酐，在35℃下加热反应3h，将混合溶液放入透析袋进行透析纯化，随后放于-40℃冰箱中预冷8h，在冻干机中冻干24-72h得到甲基丙烯酸壳聚糖；
b.将上述甲基丙烯酸壳聚糖与碳酸钙、氯化钙、光引发剂Irgacure2959等原料依次均匀混合在水溶液中；
c.将羧化壳聚糖粉末溶解于70%乙醇水溶液中得到6wt%的羧化壳聚糖乙醇水溶液中；
d.将步骤b所述混合溶液在静电场作用下滴加至步骤c所述溶液中，得到具有壳层结构的凝胶微球，静电滴球过程中注射器推注速度为1mm/min，针头型号为24G，凝固浴搅拌转速为1100rpm/min，随后微球在室温环境下静置3天得到经重力沉降的Janus微球；
e.将步骤d合成的微球在紫外光下固化，紫外光固化时间为40min，光照强度为10W/cm2，并在氢氧化钠碱性溶液中洗去壳层，放于-40℃冰箱中预冷8h，放入冻干机中冻干12-48h得到冻干后的Janus结构甲基丙烯酸壳聚糖/碳酸钙微球；
f.将硫酸氢盐溶于水中，加入盐酸调节溶液pH值至4.5，混合溶液放于-40℃冰箱中预冷8h，放入冻干机中冻干12-48h得到质子化硫酸氢盐粉末；
g.进一步地，将Janus壳聚糖/碳酸钙微球与质子化硫酸氢盐粉末共混得到最终的具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂。
实施例4：
一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，该配方包括下述重量份数的原料其原料包括按重量份计的下述组分：
壳聚糖6份，甲基丙烯酸酐20份，乙酸3份，碳酸钙18份，氯化钙100份，光引发剂Irgacure2959 3份，羧化壳聚糖180份，盐酸3份，氨甲环酸10份，氢氧化钠40份。
该配方包括以下步骤：
a.将壳聚糖溶解在预先配置的2wt%乙酸水溶液中得到3.5wt%的壳聚糖溶液，加入甲基丙烯酸酐，在45℃下加热反应5h，将混合溶液放入透析袋进行透析纯化，随后放于-24℃冰箱中预冷18h，在冻干机中冻干24-72h得到甲基丙烯酸壳聚糖；
b.将上述甲基丙烯酸壳聚糖与碳酸钙、氯化钙、光引发剂Irgacure2959等原料依次均匀混合在水溶液中；
c.将羧化壳聚糖粉末溶解于70%乙醇水溶液中得到7.5wt%的羧化壳聚糖乙醇水溶液中；
d.将步骤b所述混合溶液在静电场作用下滴加至步骤c所述溶液中，得到具有壳层结构的凝胶微球，静电滴球过程中注射器推注速度为0.8mm/min，针头型号为26G，凝固浴搅拌转速为1200rpm/min，随后微球在室温环境下静置4天得到经重力沉降的Janus微球；
e.将步骤d合成的微球在紫外光下固化，紫外光固化时间为25min，光照强度为15W/cm2，并在氢氧化钠碱性溶液中洗去壳层，放于-24℃冰箱中预冷18h，放入冻干机中冻干12-48h得到冻干后的Janus结构甲基丙烯酸壳聚糖/碳酸钙微球；
f.将氨甲环酸溶于水中，加入盐酸调节溶液pH值至4，混合溶液放于-24℃冰箱中预冷18h，放入冻干机中冻干12-48h得到质子化氨甲环酸粉末；
g.进一步地，将Janus壳聚糖/碳酸钙微球与质子化氨甲环酸粉末共混得到最终的具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂。
对比例1
医用纱布
对比例2
以实施例1（最佳实施例）为基础，不加入碳酸钙及酸式盐，其他组分及合成方法与实施例1一致。
一种止血微球的制备，该配方包括下述重量份数的原料其原料包括按重量份计的下述组分：
壳聚糖5份，甲基丙烯酸酐12份，乙酸1份，氯化钙80份，光引发剂Irgacure2959 2份，羧化壳聚糖200份，氢氧化钠20份。
该配方包括以下步骤：
a.将壳聚糖溶解在预先配置的2wt%乙酸水溶液中得到2wt%的壳聚糖溶液，加入甲基丙烯酸酐，在50℃下加热反应2h，将混合溶液放入透析袋进行透析纯化，随后放于-40℃冰箱中预冷12h，在冻干机中冻干24-72h得到甲基丙烯酸壳聚糖；
b.将上述甲基丙烯酸壳聚糖与氯化钙、光引发剂Irgacure2959等原料依次均匀混合在水溶液中；
c.将羧化壳聚糖粉末溶解于70%乙醇水溶液中得到5wt%的羧化壳聚糖乙醇水溶液中；
d.将步骤b所述混合溶液在静电场作用下滴加至步骤c所述溶液中，得到具有壳层结构的凝胶微球，静电滴球过程中注射器推注速度为0.8mm/min，针头型号为26G，凝固浴搅拌转速为1000rpm/min，得到微球；
e.将步骤d合成的微球在紫外光下固化，紫外光固化时间为30min，光照强度为20W/cm2，并在氢氧化钠碱性溶液中洗去壳层，放于-40℃冰箱中预冷12h，放入冻干机中冻干12-48h得到冻干后的甲基丙烯酸壳聚糖微球；
对比例3
以实施例1（最佳实施例）为基础，不加入碳酸钙，其他组分及合成方法与实施例1一致。
一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，该配方包括下述重量份数的原料其原料包括按重量份计的下述组分：
壳聚糖5份，甲基丙烯酸酐12份，乙酸1份，氯化钙80份，光引发剂Irgacure2959 2份，羧化壳聚糖200份，盐酸2份，氨甲环酸5份，氢氧化钠20份。
该配方包括以下步骤：
a.将壳聚糖溶解在预先配置的2wt%乙酸水溶液中得到2wt%的壳聚糖溶液，加入甲基丙烯酸酐，在50℃下加热反应2h，将混合溶液放入透析袋进行透析纯化，随后放于-40℃冰箱中预冷12h，在冻干机中冻干24-72h得到甲基丙烯酸壳聚糖；
b.将上述甲基丙烯酸壳聚糖与氯化钙、光引发剂Irgacure2959等原料依次均匀混合在水溶液中；
c.将羧化壳聚糖粉末溶解于70%乙醇水溶液中得到5wt%的羧化壳聚糖乙醇水溶液中；
d.将步骤b所述混合溶液在静电场作用下滴加至步骤c所述溶液中，得到具有壳层结构的凝胶微球，静电滴球过程中注射器推注速度为0.8mm/min，针头型号为26G，凝固浴搅拌转速为1000rpm/min，得到微球；
e.将步骤d合成的微球在紫外光下固化，紫外光固化时间为30min，光照强度为20W/cm2，并在氢氧化钠碱性溶液中洗去壳层，放于-40℃冰箱中预冷12h，放入冻干机中冻干12-48h得到冻干后的甲基丙烯酸壳聚糖微球；
f.将氨甲环酸溶于水中，加入盐酸调节溶液pH值至3.5，混合溶液放于-40℃冰箱中预冷12h，放入冻干机中冻干12-48h得到质子化氨甲环酸粉末；
g.进一步地，将壳聚糖微球与质子化氨甲环酸粉末共混得到最终的壳聚糖基复合止血微球。
止血效果实验：
兔肝出血模型止血效果：
将新西兰大白兔麻醉后，暴露腹部，固定在兔台上，减去腹部兔毛，正中开腹，游离、暴露肝脏，在肝脏上造0.5*0.5cm的出血模型；分别用已精准称重的Janus结构高效复合止血剂、纱布和止血微球覆盖在出血部位，直至出血停止，记录出血时间及出血量，如表所示:
序号 止血时间（s） 出血量（mg）
实施例1 98 831
实施例2 120 1007
实施例3 107 864
实施例4 115 989
对比例1 255 2350
对比例2 192 1956
对比例3 223 2104
以上对本发明进行了详细介绍，文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的一般技术人员来说，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围内还可以做出其他不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以举例。本领域的技术人员根据本发明技术方案的其他变形或简化，凡在本发明的精神和原则之内的，都可以适当的应用于本发明，并且应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂，其特征在于：所述止血剂包含具有Janus结构的甲基丙烯酸壳聚糖/碳酸钙微球、及质子化酸式盐；
其制备原料包括壳聚糖、甲基丙烯酸酐、乙酸、碳酸钙、氯化钙、光引发剂Irgacure2959、羧化壳聚糖、盐酸、酸式盐和氢氧化钠；
其制备方法包括以下步骤：
a.甲基丙烯酸壳聚糖的制备：将壳聚糖溶解于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐，加热反应2-8h后，将混合溶液进行透析纯化，随后在-24℃至-40℃温度下预冷，然后在冻干机中冻干24-72h得到甲基丙烯酸壳聚糖；
b.静电滴球溶液的制备：将上述甲基丙烯酸壳聚糖与碳酸钙、氯化钙、光引发剂Irgacure2959原料依次均匀混合在水溶液中；
c.凝固浴的制备：将羧化壳聚糖粉末溶解于乙醇水溶液中；
d.壳层结构Janus凝胶微球的制备：将步骤b所述混合溶液在静电场作用下滴加至步骤c所述溶液中，得到具有壳层结构的凝胶微球，随后微球在室温环境下静置2-5天得到经重力沉降的Janus微球；
e. Janus结构冻干微球的制备：将步骤d所得的Janus微球在紫外光下固化，并在氢氧化钠碱性溶液中洗去壳层，随后在-24℃至-40℃温度下预冷，放入冻干机中冻干12-48h，得到冻干后的Janus结构甲基丙烯酸壳聚糖/碳酸钙微球；
f.质子化酸式盐的制备：将酸式盐溶于水中，加入盐酸调节溶液pH值，混合溶液在-24℃至-40℃温度预冷，放入冻干机中冻干12-48h得到质子化酸式盐粉末；
g.将步骤e所得的Janus壳聚糖/碳酸钙微球与步骤f所得的质子化酸式盐粉末共混，即得。
2.根据权利要求1所述的复合止血剂，其特征在于，所述止血剂的原料包括按重量份计的下述组分：
壳聚糖5-10份，甲基丙烯酸酐10-40份，乙酸1-5份，碳酸钙5-30份，氯化钙40-200份，光引发剂Irgacure2959 1-5份，羧化壳聚糖100-300份，盐酸1-5份，酸式盐5-20份，氢氧化钠10-70份。
3.根据权利要求1所述的复合止血剂，其特征在于，所述步骤a中：
将壳聚糖溶解在预先配置的2wt%乙酸水溶液中得到1.5-4.5wt%的壳聚糖溶液；
甲基丙烯酸酐与壳聚糖摩尔比为0.5-5:1；
加热温度为25-65℃，搅拌转速为500-900rpm。
4.根据权利要求1所述的复合止血剂，其特征在于，所述步骤b中：
甲基丙烯酸壳聚糖、碳酸钙、氯化钙、光引发剂I2959的质量比应为1:0.5-2:5-8:0.1-0.2。
5.根据权利要求1所述的复合止血剂，其特征在于，所述步骤c中：
羧化壳聚糖溶解于预先配置的70%乙醇水溶液中得到5-8wt%的羧化壳聚糖乙醇水溶液中。
6.根据权利要求1所述的复合止血剂，其特征在于，所述步骤d-e中：
静电滴球过程中注射器推注速度为0.8-1.2mm/min，针头型号为22-28G；
凝固浴搅拌转速为1000-1200rpm；
紫外光固化时间为5-40min，光照强度为10-30W/cm2；
洗脱壳层的氢氧化钠水溶液浓度为0.01mol/L，多次更换氢氧化钠水溶液至壳层完全洗脱；
冻干前Janus微球先用PBS浸泡4-6h洗去可能残留的有机试剂，期间更换3-4次PBS缓冲溶液。
7.根据权利要求1所述的复合止血剂，其特征在于，所述步骤f-g中：
酸式盐水溶液的pH调节为3-6。
8.根据权利要求7所述的复合止血剂，其特征在于，所述酸式盐为氨甲环酸；
Janus壳聚糖/碳酸钙微球与质子化酸式盐粉末的混合配比为1:0.5-1.5。
9.权利要求1-8任意一项所述的一种具有Janus结构的壳聚糖基高效复合止血剂的应用，其特征在于：应用于快速止血、促进创面愈合的生物医药材料领域。
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