CN111135339A - 一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供针对现有止血研究和产品不具备智能自推进或无法在外加场力作用下朝着伤口深处驱动前进的缺陷，提供一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，酯化微孔淀粉单向生长碳酸钙微粒得到酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒，将凝血酶在所述酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒表面固定化组装，得到组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒，将所述组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化氨甲环酸粉末混合，得到具有定向推进的janus结构的快速止血剂。形成双相异质的“Janus”结构，配合质子化氨甲环酸实现止血淀粉的单向智能自推进，实现对深型、贯穿型，及主动脉/静脉破裂等不规则伤口的快速三维立体止血。

Description

一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备 方法
技术领域
本发明应用于止血材料技术领域，具体涉及一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法。
背景技术
新型粉体类止血材料是基于分子筛吸水机理，通过浓缩血液凝血因子而实现止血的一类产品，得益于其优异的类液体流动性，可适用于各种不规则创口出血的控制。其中，最具代表性的是淀粉基粉末止血材料。与传统的无机粉末止血材料(沸石、高岭土和蒙脱石等)相比，淀粉基粉末具有天然的微球结构，直径一般在10-80μm，具有较大的比表面积，能够快速吸收血液中的水分，有效浓缩血液中凝血成分，进而在伤口表面形成凝胶类混合物，迅速封堵伤口达到快速止血的目的。专利号为CN108355163A的发明专利提供一种自组装凝血酶的酯化微孔止血淀粉的制备方法，将微孔淀粉与三偏磷酸钠在碱性条件下加热反应，得到表面具有淀粉磷脂的酯化微孔淀粉，再与凝血酶水溶液混合干燥后得到自组装凝血酶的酯化微孔止血淀粉。
此外，淀粉基粉末可在用药后一周内被人体完全吸收，无免疫原性，且创面不会有任何残留。然而目前包括上述专利在内的粉体类止血材料都不具备智能自推进或无法在外加场力作用下朝着伤口深处驱动前进的功能，所以在深型和贯穿型伤口中涌出的浮血的物理冲击下，这些粉体类止血材料在洒落于伤口后往往难以到达伤口深处出血点发挥快速凝血作用，因而止血效果不尽理想。
针对现有止血研究和产品的缺陷，针对深型、贯穿型，及主动脉/静脉破裂等不规则伤口的大出血，止血材料如能深入到伤口深处的出血点上进行有效封堵，就可以实现快速止血。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述问题，提供一种可在伤口涌出的浮血中逆血流方向而快速定向“自推进”至止血点的快速止血粉剂。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案实现的：
一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于，酯化微孔淀粉单向生长碳酸钙微粒得到酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒，将凝血酶在所述酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒表面固定化组装，得到组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒，将所述组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂。
进一步的，所述基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：采用酶解法制备微孔淀粉，然后将微孔淀粉加入到含有碳酸钠和磷酸盐钠的去离子水中，加热反应24h后，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；
S2：将步骤S1获得的酯化微孔淀粉与十六烷基三甲基溴化铵在去离子水中混合均匀，然后先后分别加入可溶性钙盐溶液、可溶性碳酸盐溶液反应，过滤洗涤后将滤渣干燥获得酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒；
S3：将步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒添加到凝血酶的生理盐水溶液中，反应后过滤、滤渣干燥获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒；
S4：将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂。
当本发明止血剂施加于出血伤口表面后，酯化微孔淀粉/碳酸钙“Janus”止血粉中的碳酸钙会与质子化酸式盐释放的氢离子发生酸碱反应快速生成二氧化碳气泡，由于酯化微孔淀粉上单向原位生长碳酸钙颗粒使粒子表面形成的双相异质的“Janus”结构，使负载了凝血酶的酯化微孔淀粉在二氧化碳气泡脱离时的驱动力作用下获得向下运动的能量，抑制颗粒向上运动，防止颗粒被涌出的浮血冲走，可使止血剂颗粒迅速向伤口深处的出血点运动聚集。随后，酯化微孔淀粉上负载的凝血酶会诱导伤口处的浮血，产生快速凝血作用，从而在伤口的立体空间内形成楔形(深型伤口)或栓型(贯穿型)“凝血块”。至此，自伤口深处出血点至伤口表面均已达到封闭效果，实现了伤口的三维立体止血。
进一步的，步骤S1中酶解法制备微孔淀粉的过程为：将淀粉添加到含有淀粉酶的醋酸钠缓冲液中反应，加热搅拌，待反应完成后过滤，滤渣清洗、干燥得到微孔淀粉；所述淀粉酶为重量比为1:4的α淀粉酶和葡糖淀粉酶的混合物。
参见附图1，微孔淀粉具有天然的微球结构，具有较大的比表面积，能够快速吸收血液中的水分，有效浓缩血液中凝血成分，进而在伤口表面形成凝胶类混合物，迅速封堵伤口达到快速止血的目的。且微孔淀粉可在用药后一周内被人体完全吸收，无免疫原性，且创面不会有任何残留。其中，所述淀粉为豌豆淀粉、蚕豆淀粉、绿豆淀粉、马铃薯淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉中的一种或几种，且不限于以上淀粉种类，凡在本发明基础上的等同替换均在本发明的保护范围之内。
进一步的，步骤S1中所述磷酸盐钠为三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠中的一种或几种，其中微孔淀粉：碳酸钠：磷酸盐钠为100:1～12:2～24。优选的，微孔淀粉：碳酸钠：磷酸盐钠为100:3:6。
进一步的，步骤S1中，加热反应过程中加入氢氧化钠对溶液的pH值进行调节，维持溶液的pH值为11。步骤S1中获得的酯化微孔淀粉具有良好的多孔结构和高的表面负电位，提升与血红细胞和血小板的接触面积。
进一步的，步骤S2中酯化微孔淀粉：十六烷基三甲基溴化铵：去离子水为0.01～5:0.005～2.5：10～1000，可溶性钙盐溶液、可溶性碳酸盐溶液的溶剂为无水乙醇和水的混合物。优选的，可溶性钙盐溶液中，无水乙醇：水：可溶性钙盐为30～90:10～70:0.0111～111，可溶性碳酸盐溶液中，无水乙醇：水：可溶性碳酸盐为30～90:10～70:0.0106～106。更为优选的，100ml去离子水中加入酯化微孔淀粉：十六烷基三甲基溴化铵为2:1，可溶性钙盐溶液中，无水乙醇：水：可溶性钙盐为70:30:1.11，可溶性碳酸盐溶液中，无水乙醇：水：可溶性碳酸盐为70:30:1.06。
进一步的，所述可溶性钙盐可以为氯化钙、磷酸二氢钙、硝酸钙、碳酸氢钙、硫酸氢钙、亚硫酸氢钙、次氯酸钙、溴化钙、碘化钙、氯酸钙、高氯酸钙、高锰酸钙等；可溶性碳酸盐可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵等。
参见附图2，使用酯化微孔淀粉作为凝血相，在其一侧单向原位生长碳酸钙作为自推进相，得到酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒，使止血剂具有双相异质型“Janus”粒子可以实现单向自推进运动的特点，最后使负载了凝血酶的酯化微孔淀粉在CO2微气泡作用下获得向下运动的能量，使止血剂沿伤口向纵深处的出血点运动聚集，加快凝血速度，从而在伤口的立体空间内形成楔形(深型伤口)或栓型(贯穿型伤口)凝血块，实现快速止血。由于电位排斥，碳酸钙只在酯化微孔淀粉一侧单向生长，较非单向生长的颗粒能够积蓄更多的能量，使止血剂实现单向推进并向下运动到达出血点。
进一步的，步骤S2中反应过程中加入氢氧化钠调节调节pH值至7～13，反应温度为0～60℃，反应时间0～8h，反应完成后静置0～48h后过滤。
优选的，步骤S2中过滤方式为真空过滤，干燥方式为真空干燥。
进一步的，步骤S3中酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与凝血酶、生理盐水的配比为1g：0～200U：2～20mL，干燥方式为冷冻干燥。优选的，酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与凝血酶、生理盐水的配比为1g：10U：10mL，反应温度为0～37℃，冷冻干燥时间为8～48h。
进一步的，所述质子化酸式盐的制备过程为：在酸式盐溶液中加入盐酸调节pH值为3～6，冷冻干燥12-72h得到质子化酸式盐。
优选的，所述酸式盐为氨甲环酸、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸二氢盐等。进一步优选的，所述酸式盐为氨甲环酸。
进一步的，步骤S4中组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化氨甲环酸粉末的配比为1.1:0.01～1。
本发明的止血过程为：将本发明的基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂撒在伤口处，止血剂在伤口遇到血液后，经质子化后的酸式盐在血液中释放出游离H+离子，与止血剂颗粒中的碳酸钙部分发生酸碱中和反应，在止血剂的碳酸钙一侧迅速生成具有驱动性的CO2微气泡。CO2微气泡向上运动，由于分子浓度梯度及反向推力的作用，生成的CO2微气泡在伤口流出的浮血中可以驱动止血剂颗粒逆血流方向而“自推进”，最终到达伤口深处出血点。此时，自组装在止血剂上的凝血酶，在血液中起到迅速凝血作用，诱导血液中的凝血酶生成的“瀑布效应”，最终在出血点实现快速止血的效果。
本发明所述“瀑布效应”为本领域技术人员常用的凝血过程中的瀑布效应。
本发明制备的基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂可以作为止血粉剂在止血过程中直接使用，还可以应用于各种止血材料中起到止血作用，如止血纱布、止血海绵、填充止血材料、注射止血材料等。
本发明Janus结构的运动机理：本发明利用双相异质的“Janus”结构特点，双相异质的“Janus”结构由表面物理化学性质相异的两部分组成，在特定的微环境中可以实现其单向自推进运动。较典型的例子是Pt-SiO2型Janus微球，在过氧化氢溶液中自驱动，微球中的铂元素与过氧化氢能够快速反应产生氧气气泡，在铂元素一侧形成更高的分子浓度及氧气气泡脱离二氧化硅时产生的驱动力，从而驱动微球向另一侧运动，实现了该微球的单向自推进运动。根据Janus微球在局部浓度梯度作用下的自扩散泳动机理，反应生成的氧气以分子形态溶解于溶液中形成浓度梯度，再加上氧气，具有较高的驱动速度和能量转化效率。在本发明中在酯化微孔淀粉上单向原位生长碳酸钙颗粒，使粒子表面形成双相异质的“Janus”结构，具有与Pt-SiO2型Janus微球相同的运动机理。
本发明凝血机理：酯化微孔淀粉作为凝血相，再加上Ca2+本身能够促进血液凝固，在粉剂上负载的凝血酶的作用下实现凝血，同时诱导血液中的凝血酶生成的“瀑布效应”，实现快速凝血。
通过条件调控，在酯化微孔淀粉上单向原位生长碳酸钙颗粒，形成双相异质的“Janus”结构，配合质子化酸式盐实现止血淀粉的单向智能自推进，并借助于粉剂上负载的凝血物质，实现对深型、贯穿型，及主动脉/静脉破裂等不规则伤口的快速三维立体止血。单向原位生长碳酸钙颗粒，使止血剂运动方向具有靶向性，更能深入止血，止血速度快，止血效果好。避免了单独的酯化微孔淀粉只能在伤口表面进行止血，且容易在浮血的冲击下难以实现快速凝血。若不采用酯化微孔淀粉基体，单独的凝血酶-碳酸钙粒子运动方向难以控制，且缺少凝血基体，凝血速度慢，而本发明微孔淀粉作为凝血基体，具有较大的比表面积，能够快速吸收血液中的水分，有效浓缩血液中凝血成分，进而形成凝胶类混合物，表面负电位和凝血酶活化大量聚集的血小板，促进血液中止血因子释放达到快速止血，在双相异质的“Janus”结构作用下智能推进，在伤口深处、出血点、伤口表面全面实施止血，止血速度更快。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供的基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂，可在出血点原位发挥快速止血作用，能满足事故现场各类伤口的有效止血，同时兼具良好的生物相容性和生物可降解性。
(2)本发明止血剂中的碳酸钙在基体的一侧生长，利用双相异质型“Janus”粒子在特定的微环境中可以实现其单向自推进运动的特点，自伤口深处出血点至伤口表面达到封闭效果，实现伤口的三维立体止血。
(3)利用在酯化微孔淀粉基体上生长碳酸钙颗粒形成双相异质的“Janus”结构，较单独酯化微孔淀粉基体或单独的凝血酶-碳酸钙粒子止血更迅速。
(4)本发明止血快速，可适应各种类型的伤口出血，尤其是出血量大的贯穿型、深型、不规则伤口的快速止血；易于加工，携带轻便，使用方便。
附图说明
图1为本发明一种基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂结构变化示意图。
图2为本发明一种基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂止血过程效果示意图。
图3为本发明一种基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂止血过程图。
图4为本发明一种基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂与不具有定向推进结构的止血剂止血时间对比表。
图5为本发明一种基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂与不具有定向推进结构的止血剂组织病理染色切片图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明技术方案作进一步详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
实施例1：
一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：将40g玉米淀粉添加到含有α淀粉酶和葡糖淀粉酶的200mlpH为4.6醋酸钠缓冲液中反应，40℃加热以250r/m的转速搅拌10h，待反应完成后过滤，滤渣清洗、真空干燥24h得到微孔淀粉；然后将20g得到的微孔淀粉加入到含有0.6g碳酸钠和1.2g三偏磷酸钠的去离子水中，50℃加热反应24h，反应过程中加入氢氧化钠溶液维持溶液pH值为11，反应完成后加入盐酸，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；其中，α淀粉酶和葡糖淀粉酶的比例为1：4，淀粉酶与玉米淀粉的比例为2:100。
S2：将10g步骤S1获得的酯化微孔淀粉与5g十六烷基三甲基溴化铵在1000ml去离子水中搅拌混合均匀，然后先后分别加入1000ml氯化钙的无水乙醇/水溶液、1000ml碳酸钠的无水乙醇/水溶液进行反应，反应过程中加入氢氧化钠调节溶液pH值至12，在50℃温度下持续搅拌30min，静置1h后过滤洗涤，将滤渣干燥24h获得酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒；其中，氯化钙溶液中，无水乙醇：水：氯化钙为70:30:1.11，碳酸钠溶液中，无水乙醇：水：碳酸钠为70:30:1.06。
S3：将1g步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒添加到10U凝血酶的生理盐水溶液中，其中，凝血酶与生理盐水的比例为10U：10mL；反应后在4℃温度下搅拌1h过滤、滤渣在-50℃冷冻干燥48h获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒。
S4：取氨甲环酸制成氨甲环酸溶液，在氨甲环酸溶液中加入盐酸调节pH值为4.3，冷冻干燥得到质子化氨甲环酸；将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化氨甲环酸粉末以1.1:0.32比例混合，得到基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂。
实施例2：
一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：将40g木薯淀粉添加到含有α淀粉酶和葡糖淀粉酶的200mlpH为4.6醋酸钠缓冲液中反应，35℃加热以250r/m的转速搅拌12h，待反应完成后过滤，滤渣清洗、真空干燥24h得到微孔淀粉；然后将20g得到的微孔淀粉加入到含有0.2g碳酸钠和0.8g六偏磷酸钠的去离子水中，50℃加热反应24h，反应过程中加入氢氧化钠溶液维持溶液pH值为11，反应完成后加入盐酸，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；其中，α淀粉酶和葡糖淀粉酶的比例为1：4，淀粉酶与木薯淀粉的比例为2:100。
S2：将10g步骤S1获得的酯化微孔淀粉与4g十六烷基三甲基溴化铵在1000ml去离子水中搅拌混合均匀，然后先后分别加入1000ml碳酸氢钙的无水乙醇/水溶液、1000ml碳酸钾的无水乙醇/水溶液进行反应，反应过程中加入氢氧化钠调节溶液pH值至13，在20℃温度下持续搅拌6h，静置12h后过滤洗涤，将滤渣干燥24h获得酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒；其中，碳酸氢钙溶液中，无水乙醇：水：碳酸氢钙为30:70:1.11，碳酸钾溶液中，无水乙醇：水：碳酸钾为30:70:1.06。
S3：将1g步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒添加到20U凝血酶的生理盐水溶液中，其中，凝血酶与生理盐水的比例为20U：20mL；反应后在0℃温度下搅拌6h过滤、滤渣在-50℃冷冻干燥40h获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒。
S4：取氨甲环酸制成氨甲环酸溶液，在氨甲环酸溶液中加入盐酸调节pH值为5，冷冻干燥得到质子化氨甲环酸；将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化氨甲环酸粉末以1.1:1比例混合，得到基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂。
实施例3：
一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：将40g小麦淀粉添加到含有α淀粉酶和葡糖淀粉酶的200mlpH为4.6醋酸钠缓冲液中反应，55℃加热以250r/m的转速搅拌6h，待反应完成后过滤，滤渣清洗、真空干燥24h得到微孔淀粉；然后将20g得到的微孔淀粉加入到含有2g碳酸钠和4g三聚磷酸钠的去离子水中，50℃加热反应24h，反应过程中加入氢氧化钠溶液维持溶液pH值为11，反应完成后加入盐酸，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；其中，α淀粉酶和葡糖淀粉酶的比例为1：4，淀粉酶与小麦淀粉的比例为2:100。
S2：将10g步骤S1获得的酯化微孔淀粉与10g十六烷基三甲基溴化铵在1000ml去离子水中搅拌混合均匀，然后先后分别加入500ml氯化钙的无水乙醇/水溶液、500ml碳酸氨的无水乙醇/水溶液进行反应，反应过程中加入氢氧化钠调节溶液pH值至9，在60℃温度下持续搅拌1h，静置8h后过滤洗涤，将滤渣干燥24h获得酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒；其中，氯化钙溶液中，无水乙醇：水：氯化钙为70:10:1.11，碳酸氨溶液中，无水乙醇：水：碳酸氨为70:10:1.06。
S3：将1g步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒添加到5U凝血酶的生理盐水溶液中，其中，凝血酶与生理盐水的比例为5U：5mL；反应后在30℃温度下搅拌2h过滤、滤渣在-50℃冷冻干燥30h获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒。
S4：取硫酸氯吡格雷制成硫酸氯吡格雷溶液，在硫酸氯吡格雷溶液中加入盐酸调节pH值为3，冷冻干燥得到质子化硫酸氯吡格雷；将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化硫酸氯吡格雷粉末以1.1:0.01比例混合，得到基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂。
对比例1：
一种不具有定向推进结构的止血剂制备方法，包括以下步骤：
S1：将40g玉米淀粉添加到含有α淀粉酶和葡糖淀粉酶的200mlpH为4.6醋酸钠缓冲液中反应，40℃加热以250r/m的转速搅拌10h，待反应完成后过滤，滤渣清洗、真空干燥24h得到微孔淀粉；然后将20g得到的微孔淀粉加入到含有0.6g碳酸钠和1.2g三偏磷酸钠的去离子水中，50℃加热反应24h，反应过程中加入氢氧化钠溶液维持溶液pH值为11，反应完成后加入盐酸，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；其中，α淀粉酶和葡糖淀粉酶的比例为1：4，淀粉酶与玉米淀粉的比例为2:100。
S2：将1g步骤S1中获得的酯化微孔淀粉添加到10U凝血酶的生理盐水溶液中，其中，凝血酶与生理盐水的比例为10U：10mL；反应后在4℃温度下搅拌1h过滤、滤渣在-50℃冷冻干燥48h获得不具有定向推进结构的止血剂。
实验例1：
对实施例1-3及对比例1的止血剂分别取一定量直接撒于伤口，实施止血，通过建立动物出血模型验证本发明基于janus结构的具有定向推进功能的快速止血剂的止血效果。分别取兔肝脏切出1.5cm长2cm深的伤口、兔股动脉部位将股动脉与上部肌肉一起切开作为出血模型，在兔肝脏或兔股动脉出血10s后，分别施加实施例1-3及对比例1的止血剂，覆盖医用纱布，并在其上面施加轻微压力，通过判断是否继续渗血来记录止血时间。
通过检测，实施例1的具有定向推进的止血剂能够快速控制兔肝脏和兔股动脉大出血，止血时间分别为40s和180s，而对比例1不具有定向推进的止血剂控制兔肝脏和兔股动脉止血时间分别为95s和245s，时间远大于实施例1，数据列表如图4所示，止血图如图3所示。结果表明，定向推进的janus结构能够极大提升止血粉剂止血能力。
实验例2：
按照实验例1方式制备出血模型，在兔肝脏或兔股动脉出血10s后，分别施加实施例1-3及对比例1的止血剂，覆盖医用纱布，并在其上面施加轻微压力，止血后对止血部位制成组织病理染色切片，如图5所示。结果表明，具有定向推进的janus结构的止血剂能够进入伤口深处发挥自身凝血机制实现出血控制，而不具有定向推进的止血剂只分布于伤口表面，无法深入伤口深处发挥作用，止血效果差。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术构思前提下所作任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于，酯化微孔淀粉单向生长碳酸钙微粒得到酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒，将凝血酶在所述酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒表面固定化组装，得到组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒，将所述组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂。
2.如权利要求1所述一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：采用酶解法制备微孔淀粉，然后将微孔淀粉加入到含有碳酸钠和磷酸盐钠的去离子水中，加热反应12-48h后，过滤、洗涤干燥后获得酯化微孔淀粉；
S2：将步骤S1获得的酯化微孔淀粉与十六烷基三甲基溴化铵在去离子水中混合均匀，然后先后分别加入可溶性钙盐溶液、可溶性碳酸盐溶液反应，过滤洗涤后将滤渣干燥获得酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒；
S3：将步骤S2中获得的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒添加到凝血酶的生理盐水溶液中，反应后过滤、滤渣干燥获得组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒；
S4：将步骤S3中获得的组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化酸式盐粉末混合，得到基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂。
3.如权利要求2所述一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中酶解法制备微孔淀粉的过程为：将淀粉添加到含有淀粉酶的醋酸钠缓冲液中反应，加热搅拌，待反应完成后过滤，滤渣清洗、干燥得到微孔淀粉；所述淀粉酶为重量比为1:4的α淀粉酶和葡糖淀粉酶的混合物。
4.如权利要求2所述一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述磷酸盐钠为三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、三聚磷酸钠中的一种或几种，其中微孔淀粉：碳酸钠：磷酸盐钠为100:1～12:2～24。
5.如权利要求2所述一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中酯化微孔淀粉：十六烷基三甲基溴化铵：去离子水为0.01～5:0.005～2.5：10～1000，可溶性钙盐溶液、可溶性碳酸盐的溶剂为无水乙醇和水的混合物。
6.如权利要求2所述一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中反应过程中加入氢氧化钠调节pH值至7～13，反应温度为0～60℃，反应时间0～8h，反应完成后静置0～48h后过滤。
7.如权利要求1所述一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S3中酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与凝血酶、生理盐水的配比为1g：0～200U：2～20mL，干燥方式为冷冻干燥。
8.如权利要求2所述一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于：所述质子化酸式盐的制备过程为：在酸式盐溶液中加入盐酸调节pH值为3～6，冷冻干燥12-72h得到质子化酸式盐；所述质子化酸式盐优选为质子化氨甲环酸。
9.如权利要求8所述一种基于janus结构的具有定向推进功能快速止血剂的制备方法，其特征在于：步骤S4中组装凝血酶的酯化微孔淀粉/碳酸钙Janus颗粒与质子化氨甲环酸粉末的配比为1.1:0.01～1。
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