KR102324247B1 - 분해 가능한 지혈제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 지혈제 조성물에 관한 것으로서, 수술 절차 동안뿐 아니라 이후 둘 모두에 혈액의 흐름을 억제하고 치료를 촉진시키기 위해 내과의사에 의해 사용될 수 있도록, 대략 30일 내에 인간 또는 동물 체내에서 안전하면서 서서히 그리고 완전히 분해 가능한 것이다.
Description
본 발명은 지혈제 조성물에 관한 것으로서, 특히, 인간 또는 동물의 체내에서 안전하면서 서서히 그리고 완전히 분해 가능하기 때문에, 수술 절차 동안뿐 아니라 이후 모두에 혈액의 흐름을 억제하고 치료를 촉진시키기 위해 내과의사에 의해 사용될 수 있다.
혈액 및/또는 기타 체액이 흐르는 인간 또는 동물 신체 내외의 생리학적 대상 부위(physiological target site)에서의 상처 또는 기타 개구부(opening)의 처치에 사용하기 위한 지혈 물질(haemostat material)이 언젠가부터 알려져 왔다.
이러한 지혈 물질은 혈액 및/또는 기타 체액을 흡수하고, 또한 신체에서 이들의 흐름을 억제하도록 작용한다.
이러한 사용을 위한 지혈 물질이 예를 들어, 메드트레이드 프로덕츠 리미티드(MedTrade products Ltd.)의 WO 2009/130485와 WO 2012/123728에 개시되어 있으며, 이는 상표명 Celox®로 상업적으로 이용 가능하다.
일반적으로 지혈 물질로 사용되는 물질 중 하나가 키토산(chitosan)이다.
키토산은 지혈 물질로 알려져 있고, 갑각류 가공(shellfish processing)으로부터의 고체 폐기물(solid waste)의 파생물(derivative)이며, 균류 배양(fungus culture)으로부터 추출될 수 있다.
이는 비수용성(insoluble in water)의 양이온 고분자 물질(cationic polymeric material)이다.
다른 지혈 특성을 지닌 지혈 물질로 사용될 수 있는 많은 다른 종류의 키토산이 존재한다.
다른 종류의 키토산은, 다른 몰중량, 다른 탈아세틸화(deacetylation) 정도, 두 단량체(monomer)의 다른 배열, 다른 키랄(chiral) 형태를 가질 것이며, 또는 다른 종(species) 또는 근원(source)(그리고 균류들)으로부터 파생되거나, 또는 제조하는 동안 다르게 처리될 수 있다.
이러한 차이점 각각은 각 키토산 물질의 용해도 수준과 중합 구조에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 다른 지혈 특성을 지닌 다른 키토산 물질을 제공한다.
출혈의 조절은 수술 절차 동안 필수적이면서 대단히 중요하다.
출혈 조절의 노력은 혈액 손실을 최소화하는데 필수적이며, 이는 차례로 수술실 내에서의 수술 기간을 짧게 하고, 궁극적으로는 수술 후 합병증을 줄이게 될 것이다.
지혈제 조성물은 이러한 목적을 위해 수술 동안 중요하게 사용되지만, 환자의 절개부를 봉합할 때, 절차의 종료 시 항상 반드시 제거되어야 한다.
그러나, 수술 절차 동안뿐 아니라 이후에 인간 또는 동물의 체내에 안전하게 사용될 수 있는 지혈제 조성물에 대한 필요가 남아 있으며, 이는 나중에 수술 후 치료를 촉진시키기 위하여 체내에 남아있는 것을 허용할 수 있어야 한다.
환자의 봉합 이전에 제품을 제거할 필요가 없고, 수술 후 재출혈에 대한 가능성을 감소시키기 위해 상기 지혈제 조성물이 체내에 남는 것을 허용하도록, 지정된 기간 내에 체내에서 안전하게 흡수 가능한 지혈제 조성물을 얻는 것이 유리할 것이다.
게다가, 이러한 흡수 가능하고 분해 가능한 지혈제 조성물은 상기 지혈제를 제거하기 위한 추가적인 수술에 대한 필요성을 무효화 할 것이다.
수술 후 사용을 위한 이러한 분해 가능한 지혈제 조성물은 이전에 개발된적이 전혀 없었다.
따라서, 본 발명에 따르면, 키토산(chitosan), 키토산 염(chitosan salt) 또는 키토산 파생물(chitosan derivative)로 구성되어, 비 섬유질 형태(non-fibrous form)이며, 대략 30일 내에 인간 또는 동물 체내에서 완전히 분해 가능한 지혈제 조성물을 제공한다.
본 발명은 지혈제 조성물에 관한 것으로서, 특히, 인간 또는 동물의 체내에서 안전하면서 서서히 그리고 완전히 분해 가능하기 때문에, 수술 절차 동안뿐 아니라 이후 모두에 혈액의 흐름을 억제하고 치료를 촉진시키기 위해 내과의사에 의해 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물로 구성되어, 비 섬유질 형태이며, 대략 30일 내에 인간 또는 동물 체내에서 완전히 분해 가능한 지혈제 조성물을 제공한다.
여기에서 "지혈제"란, 혈액 또는 기타 체액과 접촉했을 때, 출혈을 멈추게 하거나 감소시키는 응고(clot)나 막힘(plug)을 유발할 수 있는 임의의 약제를 의미한다.
여기에서 '키토산 파생물'이란 단어는, 소망하는 탈아세틸화의 다른 백분율을 가질 수 있는 부분적으로 탈아세틸화한 키틴을 의미한다.
일반적으로, 본 발명에 사용하기에 적합한 상기 부분적으로 탈아세틸화한 키틴은 대략 50% 초과, 보다 일반적으로는 대략 75% 초과, 그리고 가장 일반적으로는 대략 85%를 초과하는 탈아세틸화 정도를 갖는다.
또한 '키토산 파생물'이란 단어는 여기에서 키토산과 기타 화합물의 반응 산물이다.
이에 한정되는 것은 아니지만 이러한 반응 산물은, 카르복시 메틸 키토산(carboxy methyl chitosan), 하이드록실 부틸 키틴(hydroxyl butyl chitin), N-아실 키토산(N-acyl chitosan), O-아실 키토산(O-acyl chitosan), N-알킬 키토산(N-alkyl chitosan), O-알킬 키토산(O-alkyl chitosan), N-알킬리덴 키토산(N-alkylidene chitosan), O-설포닐 키토산(O-sulfonyl chitosan), 황산 키토산(sulfated chitosan), 인산 키토산(phosphorylated chitosan), 질산 키토산(nitrated chitosan), 알칼리키틴(alkalichitin), 알칼리키토산(alkalichitosan), 또는 키토산을 지닌 금속 킬레이트(metal chelates) 등을 포함한다.
이에 한정되는 것은 아니지만 본 발명의 지혈제 조성물에 대한 적합한 비섬유질 형태는, 낟알(granules), 분말(powder), 시트(sheet), 폼(foam), 동결 건조 폼(freeze dried foam), 압축 폼(compressed foam), 필름(film), 유공 필름(perforated film), 비즈(beads), 겔(gel), 하이드로겔(hydrogel)(시트와 비정질(amorphous)), 또는 라미네이트(laminate), 또는 이들 중 어느 2이상의 조합을 포함한다.
'시트'란 생리학적으로 허용 가능한 분해 가능한 물질의 시트로 건조되어, 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물의 수분을 함유한 형태를 의미한다.
본 발명의 상기 지혈제 조성물은 체내에 삽입된 후 일반적으로 대략 1일에서 대략 30일 이전, 보다 일반적으로는 대략 4일 후로부터 이 기간 내, 보다 더 일반적으로는 대략 7일 또는 대략 10일 후로부터 이 기간 내에 인간 또는 동물의 체내에서 완전히 분해될 것이다.
상기 지혈제 조성물은 일반적으로 대략 24시간 내, 보다 일반적으로는 대략 4일 내, 또는 대략 7일 내에도 완전히 분해되지 않기 때문에, 이는 생리학적 대상 부위에서 재출혈의 발생 정도를 저감시키거나 방지하는데 도움이 되며, 치료 과정에도 도움이 되도록, 수술 절차 또는 상처의 봉합 후 충분한 기간의 시간 동안 인간 또는 동물 체내에 상기 지혈제 조성물이 남아있는 것을 가능하게 한다.
너무 빠른 분해는 잠재적으로 뒤늦은 재출혈로 이어질 수 있고, 수술 후 치료 과정에 도움을 주는 상기 지혈제 조성물의 효과를 제한할 수 있을 것이다.
예를 들어, 상기 지혈제 조성물은 수술 절차 또는 상처의 봉합 후 대략 7일 동안 체내에서 존재하지만, 나중에 30일 후 완전히 분해될 수 있다.
본 발명의 상기 지혈제 조성물은 또한 일반적으로 생리학적으로 허용 가능한 산을 함유할 수도 있다.
상기 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물에 대한 산의 양은 본 발명의 상기 지혈제 조성물의 분해 특성에 효과를 갖는다.
일반적으로, 메드트레이드 프로덕츠 리미티드의 WO 2009/130485와 같이, 상기 지혈제 조성물 내 산의 양이 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 20% 이하라면, 분해 시간은 30일을 초과한다.
30일을 초과하는 분해 기간은 본 발명의 제품이 다른 의학적 규정과 안전 카테고리로 나뉘어지는 것을 의미할 것이다.
반대로, 만약 상기 산의 비율이 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 70%를 초과한다면, 상기 지혈제 조성물은 일반적으로 혈액과 접촉하여 너무 빠르게 용해되며, 겔화 특성을 상실하며, 너무 빠르게 분해되기 때문에 효과적인 지혈제가 될 수 있는 능력 또한 상실하게 된다.
일반적으로 40℃ 이하의 온도에서 행해지는, 상기 조성물을 건조하여 임의의 용제를 선택적으로 제거하는 것 외에는, 본 발명에 사용되는 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물은 어떠한 열처리의 영향도 받을 필요가 없다.
상기 조성물이 건조된 후 어떠한 열처리도 필요치 않다.
상기 조성물이 열처리의 영향을 받는 것은, 상기 지혈제 조성물이 감소된 분해 특성을 가지며, 30일 내에 체내에서 충분하게 분해되지 않도록 하는 결과를 낳는, 상기 지혈제 조성물의 바람직하지 않은 증가된 비용해성과 접착 특성에 영향을 미치기 때문이다.
본 발명에 따른 다른 실시예에 따르면, 상기 지혈제 조성물은 일반적으로 대략 20g/g 미만, 보다 일반적으로는 15g/g 미만의 흡수도(absorption)를 가질 것이다.
대략 20g/g 미만의 흡수도란, 상기 지혈제 조성물의 섬유질이 상기 조성물의 그램당 20g 미만의 액체를 흡수하는 것을 의미하며, 일반적으로는 대략 15~18g/g이다.
본 발명의 상기 지혈제 조성물은 일반 체온(37℃)에서 효과적으로 작용한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 지혈제 조성물은 예를 들어, 산화 셀룰로스(oxidised cellulose) 또는 콜라겐(collagan) 등과 같은 기타 생리학적으로 안전한 물질과 혼합될 수 있다.
상기 지혈제 조성물과 결합할 수 있는 기타 적합하고 안전하게 분해 가능한 물질이 해당 분야의 당업자에게 알려져 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물로 구성된 상기 지혈제 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함한다.
본 실시예에서, 어떠한 캐리어 물질도 상기 조성물에 사용되지 않는다.
상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 일반적으로 대략 20%를 초과하고 대략 70% 미만의 양, 보다 일반적으로는 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 25%를 초과하고 대략 65%까지의 양, 보다 일반적으로는 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 30%에서 대략 60%까지의 양, 보다 일반적으로는 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 35%에서 대략 55%까지의 양으로 존재한다.
그러나, 대략 35%, 40%, 45% 그리고 50% 산의 양 또한 본 발명의 관점 내로 본다.
예를 들어, 키토산이 낟알의 형태라면, 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 45~65% 사이, 보다 일반적으로는 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 50~60%, 가장 일반적으로는 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 53~57%의 젖산과 같은 산의 양이 사용될 것이다.
바람직한 분해 특성을 위한 산의 적정량은 다른 산에 따라, 그리고 키토산의 다른 등급에 따라 변경될 수 있는 것을 알 수 있다.
바람직한 분해 특성을 위해 필요한 산의 적정량은 기타 인자들 중 상기 키토산 지혈제의 형태에 의존하여 변경될 수 있다.
분해의 바람직한 속도를 위한 산의 적정량은 다른 카르복시산에 따라, 산의 다른 양에 따라, 그리고 상술한 키토산의 다른 등급과 종류에 따라서 변경될 수 있는 것을 알 수 있다.
이에 한정되는 것은 아니지만 사용될 수 있는 산의 예는, 카르복시산, 1가(monovalent), 2가(divalent) 또는 다가(multivalent) 산을 포함하는 유기산 및/또는 무기산을 포함한다.
이에 한정되는 것은 아니지만 카르복시산의 예는, 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 할로겐 아세트산(halogen acetic acid)(플루오르- 또는 클로로아세트 산과 같은), 프로피온산(propanoic acid), 프로페노익산(propenoic acid), 젖산(lactic acid), 숙신산(succinic acid), 아크릴산(acrylic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 피루브산(pyruvic acid)이나 하이드록시 프로피온/부탄 산(hydroxy propionic/butanoic acid), 또는 이들 중 2이상의 조합을 포함한다.
보다 일반적으로는, 사용된 상기 카르복시산은 젖산, 아세트산 그리고 숙신산으로부터 선택된 하나 이상의 산이다.
가장 일반적으로는, 사용된 상기 카르복시산은 젖산 및/또는 아세트산, 특히 젖산으로 구성된다.
이에 한정되는 것은 아니지만 무기산의 예는, 염산(hydrochloric acid)과 황산(sulphuric acid)으로부터 선택된 하나 이상을 포함한다.
인간 또는 동물의 체내에 이미 존재하는 산의 사용은, 분해되는 상기 지혈제 조성물의 생체 허용성을 가능하게 하는데 유리하다.
상술한 바와 같이, 상기 지혈제 조성물 내에 존재하는 산의 양은 상기 조성물의 분해 특성에 중대한 영향을 미칠 수 있으며, 또한 사용될 상기 조성물의 형태에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 지혈제 조성물은 키토산 염으로 구성되며, 상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 젖산과 같은 카르복시산인 반면, 상기 지혈제 조성물은 낟알 또는 분말의 형태이다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 상기 지혈제 조성물은 키토산 염으로 구성되며, 상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 젖산과 같은 카르복시산이고, 상기 산은 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 45~60% 사이, 보다 일반적으로는 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 50~55% 사이로 존재하며, 상기 지혈제 조성물은 낟알 또는 분말의 형태이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 지혈제 조성물은 키토산 염이다.
만약 키토산 염이 사용되면, 상기 키토산이 적절한 산에 접촉했을 때, 상기 염은 일반적으로 그대로 제조된다.
상기 산은, 키토산 염을 체액 내에서 용해 가능하도록 변화(yield)시키는 임의의 무기 또는 유기산이며, 이는 인간 또는 동물의 체내에서 안전하게 분해될 수 있는 것을 알 수 있을 것이다.
용해성 키토산 염으로 변화시키기 위한 상기 적절한 산 또는 산의 조합이 당업자에게 자명할 것이다.
예를 들어, 인산 키토산은 대체로 비수용성이므로, 인산의 단독 사용은 이런 이유로 이 목적을 위한 상기 산으로 덜 적합하다.
이에 한정되는 것은 아니지만, 여기에서 일반적인 키토산 염은, 키토산 아세테이트(chitosan acetate), 키토산 락테이트(chitosan lactate), 키토산 숙시네이트(chitosan succinate), 키토산 말레이트(chitosan malate), 키토산 아크릴레이트(chitosan acrylate), 키토산 포르메이트(chitosan formate), 키토산 아스코르베이트(chitosan ascorbate), 키토산 플루오르아세테이트(chitosan fluoroacetate), 키토산 클로로아세테이트(chitosan chloroacetate), 키토산 프로파노에이트(chitosan propanoate), 키토산 글리옥실레이트(chitosan glyoxylate), 키토산 피루베이트(chitosan pyruvate), 키토산 설페이트(chitosan sulphate) 또는 키토산 클로로라이드(chitosan chloride)로부터 선택된 하나 이상의 염을 포함한다.
보다 일반적으로는, 본 발명에 사용되는 상기 키토산 염은 키토산 락테이트이다.
혈액 내에서 물과 함께 겔화하고 상처를 막아 습윤 조직(wet tissue)에 접착하거나, 용해되어 겔과 같이 엉김을 발생하기 위해 적혈구의 표면에 접착하는, 두 가지 방법으로 상기 키토산은 지혈제로 작용할 수 있다.
키토산과 산 조합물의 특성은 키토산의 정확한 본질(precise nature)(예를 들어, 몰중량과 탈아세틸화 정도)뿐 아니라, 사용된 특별한 산과 존재하는 양에 의존한다.
키토산이 체내에서 쉽게 파괴되는 것과 같이, 여기에 기재된 본 출원에 대하여 키토산 염이 이상적으로 적합하다.
키토산은 효소 라이소자임(enzyme lysozyme)에 의해 글루코사민(glucosamine)으로 전환되며, 이에 따라 신체로부터 자연적으로 배출된다.
신체로부터 상기 키토산을 제거하기 위한 어떠한 조치도 수행될 필요가 없다.
게다가, 키토산 염은 약간의 항박테리아 특성을 나타내며, 이러한 이들의 사용은 감염의 위험성을 감소시킨다.
일반적으로, 본 발명에 따른 상기 지혈제 조성물의 제조를 위해 사용된 상기 키토산의 몰중량은 대략 2,000,000 미만, 보다 일반적으로는 대략 1,000,000 미만, 보다 더 일반적으로는 대략 500,000 미만, 그리고 가장 일반적으로는 대략 175,000 미만이다.
본 발명에 따라 사용된 키토산의 점도는 일반적으로 대략 1000cps 미만, 보다 일반적으로는 대략 500cps 미만, 보다 더 일반적으로는 대략 300cps 미만일 것이다.
유리하게는, 20℃에서 브룩필드(Brookfield) 점도계로 측정하였을 때, 상기 점도는 대략 40cps에서 대략 200cps까지 이다.
상기 키토산은 일반적으로 대략 6.0에서 대략 8.0까지의 pH를 갖는다.
키토산 염은 대략 3.5에서 대략 8.0까지의 pH를 가질수 있다.
상기 pH는 사용된 특정 키토산 또는 키토산 염에 크게 의존함에 따라, 이들 각각은 서로 다른 pH를 가진다.
상기 키토산 물질은 살균 또는 무살균 형태로 제공될 수 있다.
상기 물질이 처음에 무살균 형태로 제공된다면, 감마선 조사, 전자빔 처리, 열처리 등 또는 산화 에틸렌을 사용하는 처리에 의한 것과 같은 주지의 임의 방법을 사용하여 살균이 수행될 수 있다.
무살균 형태의 물질은 하나 이상의 방부제와 조합되어 제공될 수 있다.
그러나, 의사들을 위한 매우 쉬운 사용을 위해, 상기 지혈제 조성물이 예비 살균된 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
일 실시예에 따르면, 상기 지혈제가 미립자 또는 낟알 형태이면, 입자 또는 낟알의 적어도 대략 50%가 대략 250 마이크로미터(micron)(60 메시) 보다 큰 평균 입자 크기를 가지는 반면, 상기 입자의 대략 20%에서 대략 30%가 대략 250 마이크로미터 미만의 평균 입자 크기를 가진다.
일반적으로, 대략 99%와 같이 상기 입자의 거의 대부분은 대략 2000 마이크로미터(10 메시) 미만의 평균 입자 크기를 가지며, 대략 1% 미만은(이상적으로는 0%) 대략 2000 마이크로미터를 초과하는 평균 입자 크기를 가진다.
또한, 상기 입자의 대략 5%는 대략 1000 마이크로미터를 초과하는 평균 입자 크기를 가진다.
여기에서 '입자 크기'란 가장 먼 지점 사이의 낟알 크기를 의미하며, '평균 입자 크기'는 상기 지혈제 조성물 내 낟알의 배치(batch)에서 모든 입자 크기의 평균을 의미한다.
만약 상기 지혈제 조성물이 시트 또는 필름 형태라면, 임의의 적절한 형태로 처리될 것이며, 사각형, 직사각형, 원형 또는 타원형과 같이 생리학적인 대상 부위에서 다루기에 필요한 다른 크기, 형상, 그리고 두께의 범위로 제공될 것이다.
처치될 상기 생리학적 대상 부위는 다른 크기와 형상일 것이다.
예를 들어, 상기 시트 또는 필름은 그 폭/깊이에 비해 약간의 높이를 가진 일반적으로 평평한 형상일 수 있다.
임의의 규칙적인 또는 비규칙적인 형상이 채택될 수 있다.
또한, 이후에 필요한 크기로 자를 수 있도록 큰 치수로 제공될 수도 있을 것이다.
상기 시트 또는 필름의 두께는 상부와 하부 허용치 사이에서 바람직하게 변경될 수 있다.
상기 두께의 상부 허용치는 일반적으로 대략 5cm에서 5~10 마이크로미터와 같이 수 마이크로미터까지이다.
하지만, 만약 필요하다면 처치할 상기 생리학적 대상 부위의 굴곡을 따라 구부러질 수 있도록, 상기 시트 또는 필름이 유연하다는 것이 중요하다.
일반적으로는, 상기 두께는 대략 1.5mm에서 대략 3.0mm 사이이다.
본 발명에 따르면, 몰중량이나 점도와 같은 키토산 성분의 특정 조합을 선택하거나, 특정 키토산 염을 선택하는 것 뿐 아니라, 산 성분의 양을 변경하는 것에 의해, 상기 지혈제 조성물의 분해 속도를 조절하는 것이 가능하다.
물론, 본 발명의 상기 지혈제 조성물이 인간이나 동물 체내에 안전하게 삽입될 수 있도록, 전적으로 생리학적으로 허용 가능하고, 인간이나 동물 신체에 유해하지 않은 성분만을 오직 함유하여야만 한다.
상기 생리학적 대상 부위는, 수술 절차 동안 노출되는 동물의 신체 내 어떠한 부위도 될 수 있다.
상기 동물은 인간 또는 인간이 아닌 동물일 수 있다.
여기에 기재된 상기 지혈제 조성물은 지혈이 요구되는 상처에 적용될 때, 효과적인 지혈을 제공하고 유지한다.
여기에서 사용된 효과적인 지혈이란, 지혈 분야의 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 효과적인 시간 내에 모세혈관(capillary), 정맥(venous) 또는 소동맥(arteriole) 출혈을 조절 및/또는 약화시키는 능력이다.
몇몇 실시예에서, 본 발명의 상기 지혈제 조성물은 심각하거나 활발한 출혈의 경우에 지혈을 제공하고 유지하는데 효과적이다.
여기에서 사용된 심각한 출혈이란, 상대적으로 많은 양의 피가 상대적으로 빠른 속도로 손실되고 있는 출혈의 경우를 포함하는 것을 의미한다.
이에 한정되는 것은 아니지만, 심각한 출혈의 예는 동맥 천자(arterial punture), 간 절제술(liver resection), 무딘 간 외상(blunt liver trauma), 무딘 비장 외상(blunt spleen trauma), 대동맥류(aortic aneurysm)에 의한 출혈, 과항응고(over-anticoagulation) 환자의 출혈, 또는 혈우병과 같은 항응고(anticoagulation) 환자의 출혈을 포함한다.
여기에서 상기 지혈제 조성물은 또한, 예를 들어, 헤파린(heparin) 및 와파린(warfarin)의 항응고 치료 중인 지혈이 요구되는 환자 및/또는 사람의 상처에 적용할 때, 효과적인 지혈을 제공 및 유지한다.
수술 절차에 있어서 지혈은 환자를 구하는데 중요하기 때문에, 제조가 필요 없고, 그 포장으로부터 제거하여 사용할 준비가 되어 있는 지혈제 조성물을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 지혈제 조성물은 이러한 요구사항을 충족시킨다.
또한, 본 발명의 상기 지혈제 조성물은, 올바르지 않은 사용의 위험성을 저감시키기 위하여 그 양 표면에 적용될 수 있다.
이는 또한, 신체에 완전히 흡수될 때까지 소정 위치에 남고 움직임에 의해 제거되지 않는 임의의 지혈 제품을 보장하고, 재출혈의 위험성을 저감시키도록, 체조직에 부착 가능한 지혈제 조성물을 유지하는 것이 유익할 것이다.
본 발명의 상기 지혈제 조성물은, 라이소자임에 의한 키토산으로부터 글루코사민으로의 주지의 변환을 통한 주지의 신진 대사 경로(metabolic pathway)를 가지므로, 신체는 안전한 형태로 이를 처리할 수 있다.
이에 한정되는 것은 아니지만, 제약제(pharmaceutical agents); 계면활성제 같은 습윤제(wetting agents); 착색제(colouring agents); 가공제(processing aids); 팽창제(bulking agents); 흡수용 합성제(absorbent polymers); 항미생물제(antimicrobial agents); 생장 인자(growth factors); 생화학제(cytokines); MMP(matrix metalloproteinases) 및 엘라스타아제(elastase)와 같은 치료 지연제의 흡수제; 및/또는 칼슘, 비타민 K, 피브리노겐(fibrinogen), 스롬빔(thrombim), 제Ⅶ인자(factor Ⅶ), 제Ⅷ인자(factor Ⅷ), 고령토(kaolin)와 같은 점토(clays), 산화 재생 셀룰로오스(oxidised regenerated cellulose), 젤라틴(gelatin), 또는 콜라겐(collagen) 등과 같은 기타 지혈 성분으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 추가적인 성분이 상기 지혈제 조성물에 첨가될 수 있다.
임의의 이러한 성분의 일반적인 수준은 대략 50ppm에서 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 50%까지일 것이다.
보다 일반적인 수준은 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 10% 미만, 보다 더 일반적으로는 대략 5% 미만일 것이다.
상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 대략 1% 미만의 이러한 성분 또한 본 발명 내로 보여진다.
상기 지혈제 조성물의 분해 특성을 평가하기 위하여, 상기 조성물이 사용될 인간 또는 동물 체내의 조건과 유사하게 모사한 용액 내에서 상기 조성물을 시험하였다.
이러한 본 발명의 상기 지혈제 조성물은 라이소자임 용액, 혈청(serum) 그리고 모의 상처액(simulated wound fluid) 내에서 분해되는 것으로 나타났다.
상기 모의 상처액은 50%의 소태아혈청(Fetal Bovine serum)과 50%의 펩톤수(Peptone water)(0.9% NaCl + 탈이온수(de-ionised H2O) 내 0.1% 펩톤)를 함유한다.
우선, 본 발명의 상기 지혈제 조성물이 라이소자임 용액, 혈청 그리고 모의 상처액 각각의 용액에 담겨진다.
각각의 경우, 상기 용액의 부피는 상기 조성물의 최대 흡수도 보다 크다.
이후 상기 지혈제 조성물과 상기 용액이 밀봉되고, 30일 이상의 기간 동안 37℃(예를 들어, 체온)에서 배양된다.
이 기간동안, 상기 조성물이 완전히 분해되었는지를 결정하기 위하여, 상기 조성물의 분해가 많은 시점(time point)에서 시각적으로 평가되었다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물로 구성된 지혈제 조성물의 제조 방법을 제공하며, 여기에서, 상기 지혈제 조성물은 비섬유질 형태이며, 대략 30일 내에 인간 또는 동물의 체내에서 완전히 분해될 수 있다.
상기 방법은 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물을 생리학적으로 허용 가능한 산으로 코팅하는 것으로 구성될 수 있다.
사용된 상기 산은 여기에서 앞서 열거한 것 중 어느 하나일 수 있으며, 상술한 바와 같이 임의의 양일 수 있다.
이에 한정되는 것은 아니지만, 상기 산은 일반적으로 젖산이다.
키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물이 산에 의해 한번 코팅되면, 건조된다.
일 실시예에서, 상기 코팅 단계 이전에 내독소의 잔존을 저감시키기 위하여 우선 상기 키토산 원료가 세척될 것이다.
이는 혼합물을 형성하기 위하여 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물을 알칼리 용액에 접촉시킨 후, 최종적으로 상기 혼합물이 건조되기 이전에, 대략 1분 정도의 짧은 시간으로부터 대략 12시간을 초과할 때까지의 시간의 기간 동안 상기 혼합물을 유지하는 것을 이용하여 수행될 것이다.
'알칼리 용액'이란 pH 7.5를 초과하는 pH 값을 가진 용액을 의미한다.
상기 방법에서 사용된 알칼리 용액의 농도는 대략 0.01M에서 대략 1M까지일 것이다.
일반적으로, 상기 알칼리 용액의 농도는 대략 0.02M에서 대략 0.2M까지이며, 보다 일반적으로는 대략 0.1M이다.
키토산에 대한 상기 알칼리 용액의 양은, 키토산 대략 1에 대하여 알칼리 용액 대략 10의 비율로부터 키토산 대략 10에 대하여 알칼리 용액 대략 1의 비율까지의 범위일 수 있다.
일반적으로, 키토산에 대한 상기 알칼리 용액의 양은, 알칼리 용액 대략 1에 대하여 키토산 대략 2의 비율이며, 보다 일반적으로는 알칼리 용액 대략 1에 대하여 키토산 대략 1의 비율이다.
상기 알칼리 용액은 수산화금속(metal hydroxide), 탄화금속(metal carbonate), 이황화금속(metal bisulphite), 과규산화금속(metal persilicate), 짝염기(conjugate base) 및 수산화암모늄(ammonium hydroxide) 단독 또는 조합으로부터 선택된 알칼리 또는 알칼리성 지구 성분(earth component)으로 구성될 수 있다.
적합한 금속은 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘, 또는 마그네슘을 포함한다.
일반적으로, 상기 알칼리 요소는 수산화나트륨(sodium hydroxide), 수산화칼륨(potassium hydroxide) 또는 탄산나트륨(sodium carbonate)이다.
일반적으로, 수산화나트륨이 사용된다.
추가적으로, 본 발명의 상기 지혈제 조성물은 상술한 바와 같이 내독소의 잔존을 줄이기 위하여 제일 먼저 세척될 것이다.
일반적으로, 이 세척 단계가 수행된다.
나중에, 상기 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물은 최종 제품을 형성하도록 처리된다.
이에 한정되는 것은 아니지만 일반적인 방법에 의해 예를 들어 본 발명에 따른 상기 지혈제 조성물은 낟알 또는 분말 형태이며, 낟알은 알칼리 용액으로 세척되고 건조된다.
이후 상기 생리학적으로 허용 가능한 산이 세척된 낟알에 가해지며, 이는 건조된 후 소망하는 평균 입자 크기를 갖는 입자로 분쇄되며, 이후 도포용 도구(applicator)나 주머니(pouch)로 제공된다.
이와 다르게, 상기 지혈제 조성물은 예를 들어 시트나 필름의 형태일 수 있으며, 상기 시트나 필름이 이에 가해진 상기 생리학적으로 허용 가능한 산을 가지 면, 이후 건조되고, 최종 이전에 소망하는 크기의 조각으로 잘리게 된다.
각 실시예에서, 의료진이 그 포장으로부터 상기 조성물을 바로 사용할 수 있도록, 상기 지혈제 조성물은 또한 일반적으로 포장되기 이전에 살균될 것이다.
본 발명은, 여기에서 기재한 바와 같은 지혈제 조성물을 대상 부위에 적용하는 것으로 구성되는, 혈액과 같은 액체의 배출을 흡수하는 방법과, 생리학적 대상 부위로부터 혈액과 같은 액체의 흐름을 억제하는 방법 또한 제공한다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 생리학적 대상 부위로부터 체액의 배출을 흡수하거나, 생리학적 대상 부위로부터 배출된 액체의 흐름을 억제하는 데, 여기에 기재된 지혈제 조성물의 사용이 제공된다.
본 발명의 상기 지혈제 조성물이 액체의 배출을 흡수하거나 생리학적 대상 부위로부터 혈액과 같은 액체의 흐름을 억제하는 데 사용될 때, 수술 후 지혈을 제공하고, 수술 후 재출혈에 대한 가능성을 감소시키며, 그리고 수술 후 치료를 촉진시키기 위하여, 일반적으로 의료 절차 이후 인간 또는 동물의 체내에 상기 지혈제 조성물이 유지된다.
이제 본 발명은 다음의 실시예를 참고하여 예를 드는 방식으로 설명될 것이며, 이는 오직 설명을 위한 의도로서 본 발명의 요지를 제한하는 것은 아니다.
실시예
방법
본 발명의 상기 지혈제 조성물의 전체 흡수도는 모의 상처액, 혈청 그리고 라이소자임 용액을 사용하여 결정된다.
더 이상 흡수될 수 없을 때까지 상기 물질에 액체를 서서히 첨가하는 것에 의해 상기 물질의 최대 흡수도를 결정하는 것으로 수행되었다.
흡수된 액체의 양은 습윤 중량으로부터 건조 중량을 감하여 계산되었다.
시험된 상기 물질에 대한 전체 흡수 체적을 이용하여, 라이소자임 용액, 모의 상처액 또는 혈청의 체적을 밀봉 가능한 청정 비커 내에 붓는다.
제품의 중량이 상기 비커 내에서 액체의 체적에 대한 잠재적 흡수도 보다 크지 않도록 보장하도록, 상기 지혈제 조성물을 상기 용액(상기 지혈제 조성물의 최대 흡수도 보다 큰 상기 용액의 부피)에 첨가한다.
상기 지혈제 조성물과 용액을 밀봉하고, 30일동안 37℃(예를 들어, 체온)에서 배양한다.
각각의 시점에서, 상기 지혈제 조성물이 분해되었는지 그리고 어느 정도 분해되었는지를 결정하기 위하여 상기 용액이 시각적으로 평가된다.
만약 동일 체적의 용액이 5일 동안 점차적으로 가해진 것에 비해, 1일차의 최대 흡수도에서 분해 시간이 빠르다는 것을 알 수 있다.
점도계를 스핀들 62로 설정하고 스핀들 속도를 60rpm으로 설정하여 브룩필드 점도계로 20℃에서 측정한 상기 라이소자임 용액, 모의 상처액 또는 혈청의 점도가 10cps 미만으로 떨어지거나, 상기 비커 내의 상기 액체가 인간의 눈으로 볼 수 있는 어떠한 입자나 비용융성 물체도 없이 시각적으로 깨끗해지면, 상기 지혈제 조성물이 완전히 분해된 것으로 판단하였다.
1일과 5일 후의 분해 데이터가 표 1 및 표 2에 나타나 있다.
[표 1] 1일차 최대 흡수도 시험 데이터
시험/
실시예
샘플
완전
분해까지 날짜
SWF
라이소자임
용액
햄콘 거즈 >30일 >30일
(Hemcon gauze)
CG 1600 키토산 >30일 >30일
(CG 1600 chitosan)
카르복시메틸레이트 키토산 >30일 >30일
(Carboxymethylated chitosan)
키토산/비스코스/산 블랜드 >30일 >30일
(Chitosan/Viscose/Acid blend)
셀록스(키토산 염) >30일 >30일
(Celox(chitosan salt))
셀록스 거즈 >30일 >30일
(Celox gauze)
20% 산을 가진 키토산 낟알 >30일 >30일
(Chitosan granules with 20% Acid)
55% 산을 가진 키토산 낟알 1일 1일
(Chitosan granules with 55% Acid)
[표 2] 5일차 최대 흡수량 시험 데이터(5일 동안 액체를 점차적으로 첨가)
시험/
실시예
샘플
완전
분해까지 날짜
SWF
라이소자임
용액
햄콘 거즈 >30일 >30일
(Hemcon gauze)
CG 1600 키토산 >30일 >30일
(CG 1600 chitosan)
카르복시메틸레이트 키토산 >30일 >30일
(Carboxymethylated chitosan)
키토산/비스코스/산 블랜드 >30일 >30일
(Chitosan/Viscose/Acid blend)
셀록스(키토산 염) >30일 >30일
(Celox(chitosan salt))
셀록스 거즈 >30일 >30일
(Celox gauze)
20% 산을 가진 키토산 낟알 >30일 >30일
(Chitosan granules with 20% Acid)
55% 산을 가진 키토산 낟알 5일 5일
(Chitosan granules with 55% Acid)
따라서, 본 발명에 따른 상기 지혈제 조성물은, 인간 또는 동물 체내에서 접촉하는 것과 같이 모사하기 위하여 설계된 조건 내에서 1일에서 30일 사이의 소망하는 기간에 걸쳐 효과적으로 분해되는 것과, 신체로부터 자연적으로 완전하게 분해되고 배출되기 전에, 재출혈의 가능성을 저감시키고 방지하며 치료를 촉진시키는데 도움을 주도록 수술 후 인간 또는 동물 체내에 안전하게 잔존할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
본 발명을 상술한 실시예로 한정하기 위한 것이 아니며 오직 실시예를 통해 설명하기 위한 것으로 이해되어야 할 것이다.
Claims (31)
- 키토산(chitosan), 키토산 염(chitosan salt) 또는 키토산 파생물(chitosan derivative)과, 조성물의 전체 중량에 대해 20%에서 70% 사이의 양으로 존재하는 생리학적으로 허용 가능한 산(physiologically acceptable acid)을 포함하되, 상기 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물은 상기 생리학적으로 허용 가능한 산으로 코팅되며;
비 섬유질 형태(non-fibrous form)이며, 내독소(endotoxins)의 잔존을 줄이기 위하여, 상기 생리학적으로 허용 가능한 산으로 코팅되기 전에 상기 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물은 알칼리 용액으로 세척되며, 사용된 상기 알칼리 용액의 농도는 0.01M에서 0.2M이고, 30일 내에 인간 또는 동물 체내에서 완전히 분해 가능한 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지혈제 조성물은 낟알(granules), 분말(powder), 시트(sheet), 폼(foam), 동결 건조 폼(freeze dried foam), 압축 폼(compressed foam), 필름(film), 유공 필름(perforated film), 비즈(beads), 겔(gel), 하이드로겔(hydrogel)(시트나 비정질(amorphous)), 라미네이트(laminate), 또는 이들 중 어느 2이상의 조합된 형태인 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 지혈제 조성물은 24시간 후에도 인간 또는 동물 체내에 여전히 잔존하는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 지혈제 조성물의 완전한 분해는 4일 후, 그러나 30일 미만에 발생하는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 30%에서 60% 사이의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 35%에서 55% 사이의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 유기산(organic acid) 및/또는 무기산(inorganic acid)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 유기산은 카르복시산(carboxylic acid)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 카르복시산은 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 할로겐 아세트산(halogen acetic acid), 프로피온산(propanoic acid), 프로페노익산(propenoic acid), 젖산(lactic acid), 숙신산(succinic acid), 아크릴산(acrylic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 피루브산(pyruvic acid), 하이드록시 프로피온/부탄 산(hydroxy propionic/butanoic acid), 또는 이들 중 2이상의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 카르복시산은 젖산, 아세트산, 숙신산, 또는 이들 중 2이상의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 무기산은 하나 이상의 염산(hydrochloric acid) 및/또는 황산(sulphuric acid)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지혈제 조성물은 키토산 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 키토산 염은 키토산 아세테이트(chitosan acetate), 키토산 락테이트(chitosan lactate), 키토산 숙시네이트(chitosan succinate), 키토산 말레이트(chitosan malate), 키토산 아크릴레이트(chitosan acrylate), 키토산 포르메이트(chitosan formate), 키토산 아스코르베이트(chitosan ascorbate), 키토산 플루오르아세테이트(chitosan fluoroacetate), 키토산 클로로아세테이트(chitosan chloroacetate), 키토산 프로파노에이트(chitosan propanoate), 키토산 글리옥실레이트(chitosan glyoxylate), 키토산 피루베이트(chitosan pyruvate), 키토산 설페이트(chitosan sulphate) 또는 키토산 클로로라이드(chitosan chloride)로부터 선택된 하나 이상의 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지혈제 조성물은 키토산 염으로 구성되고, 상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 상기 지혈제 조성물의 중량에 대해 45~60% 사이의 양으로 존재하는 카르복시산이며, 상기 지혈제 조성물은 낟알 또는 분말의 형태인 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지혈제 조성물은 조성물의 건조 후 어떠한 열처리도 받지 않은 조성물로 제조되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지혈제 조성물의 제조에 사용된 상기 키토산의 몰중량은 500,000 미만; 그리고/또는
상기 지혈제 조성물의 제조에 사용된 상기 키토산의 점도는 20℃에서 측정했을 때, 40cps에서 200cps까지인 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 지혈제 조성물은 소독되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 제1항에 있어서,
제약제(pharmaceutical agents); 습윤제(wetting agents); 착색제(colouring agents); 가공제(processing aids); 팽창제(bulking agents); 흡수용 합성제(absorbent polymers); 항미생물제(antimicrobial agents); 생장 인자(growth factors); 생화학제(cytokines); 치료 지연제의 흡수제 또는 지혈 성분으로부터 선택된 하나 이상의 성분이 추가 구성되는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물. - 내독소(endotoxins)의 잔존을 줄이기 위하여, 키토산(chitosan), 키토산 염(chitosan salt) 또는 키토산 파생물(chitosan derivative)을, 농도가 0.01M에서 0.2M인 알칼리 용액으로 세척하는 단계와;
상기 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물을, 조성물의 전체 중량에 대해 20%에서 70% 사이의 양으로 존재하는 생리학적으로 허용 가능한 산으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 지혈제 조성물의 제조 방법. - 제19항에 있어서,
상기 세척하는 단계는 혼합물을 형성하기 위하여 상기 키토산, 키토산 염 또는 키토산 파생물을 알칼리 용액에 접촉시킨 후, 건조 전에 일정 기간 동안 상기 혼합물을 유지하는 것을 특징으로 하는 방법. - 삭제
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