JP2005514105A - 出血を制御するための止血組成物および方法 - Google Patents

出血を制御するための止血組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、活動性出血創傷部位における止血を促進するのに有用な止血組成物を提供する。止血組成物は、典型的には、セルロースを含有している素材、例えば綿ガーゼ、およびセルロースに共有結合的に連結された多糖、またはイオン的にクロスリンクされ、かつ素材と会合している多糖を含む。止血組成物の作製および使用の方法もまた提供される。

Description

技術領域
本発明は、止血組成物およびそれらを使用した方法に関し、より具体的には、活動性出血創傷部位における出血を制御するのに有用な止血組成物に関する。
背景
創傷は、一般に、治癒傾向によって急性または慢性に分類される。急性創傷、典型的には、手術または外傷の結果として生じたものは、通常、予想される時間枠内で問題なく治癒する。急性創傷には、活動性出血創傷部位のような創傷、例えば検出可能な非凝固血液を有している創傷が含まれる。活動性出血創傷部位における局所的な出血の迅速な制御は、創傷管理、特に、例えば軍事演習または手術の結果としての外傷の管理のため、極めて重要である。
外出血または手術創傷のような活動性出血創傷部位における出血を制御する従来の方法においては、血液を250ml吸収することができる綿ガーゼ・パッドが使用されている。しかしながら、コットン・パッドは、血液凝固を開始または加速させることができないため、受動的であると考えられる。止血を促進するためのその他の製剤も報告されており、米国特許第6,454,787号；第6,060,461号；第5,196,190号；第5,667,501号；第4,793,336号；第5,679,372号；第5,098,417号；および第4,405,324号に記載されている。血栓を形成させるための凝血カスケードを加速させることができる止血組成物は有用であると考えられる。
概要
従って、本発明は、止血組成物、ならびにそれらを作成するための方法、および活動性出血創傷部位における止血を促進するためにそれらを使用するための方法に関する。本発明の組成物は、典型的には、セルロースを含有している素材、例えば綿ガーゼと、セルロースに共有結合的に連結された多糖とを含む。その他の態様において、多糖はイオン的にクロスリンクされており、かつセルロースを含む素材と会合している。止血組成物は、セルロースおよび第一の多糖のいずれかもしくは両方に共有結合的に連結されているか、または第一の多糖の共有結合的なリンキングもしくはイオン的なクロスリンキングによって形成された網状構造に物理的に捕捉されている付加的な多糖を含み得る。
本発明の一つの面において、動物の活動性出血創傷部位における出血を制御するための方法が提供される。動物は、哺乳動物であり得る。例えば、動物は、ヒト、ウマ、トリ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、またはサルであり得る。本法は、活動性出血創傷部位に止血組成物を適用する段階を含む。止血組成物は、セルロースを含有している素材と、セルロースに共有結合的に連結されたデキストラン、デンプン、またはアルギネートのような多糖とを含む。デキストランが使用される場合、それは、ビーズ、例えば共有結合的にクロスリンクされたデキストラン・ビーズの形態で存在し得る。デキストランの分子量は、約10,000〜約2,000,000ダルトン、または約20,000〜約100,000ダルトンの範囲であり得る。多糖がセルロースに連結された場合、それは、約30,000ダルトンを超える分子量排除限界を有し得る。
セルロースを含有している素材は、手術、診断的手技、または創傷治療において有用な関門、構造、または装置であり得る。例えば、セルロースを含有している素材は、帯具、縫合糸、包帯、ガーゼ、ゲル、フォーム、ウェブ、フィルム、テープ、またはパッチであり得る。セルロースを含有している素材は、綿物質、例えば綿ガーゼを含み得る。素材は、場合により、接着剤またはポリマー性積層物質を含んでいてもよい。
本発明の止血組成物は、活動性出血創傷部位における血液凝固を加速させるのに有用である。止血組成物の適用の前、活動性出血創傷部位は、約0.5ml/分〜約1000ml/分の速度で出血することを特徴とし得る。止血組成物の適用の後、活動性出血創傷部位は、0.03ml/分未満の速度で出血し得る。例えば、0.03ml/分未満の速度は、約2〜約20分以内に、ある種の態様においては約5分未満で達成され得る。
止血組成物は、セルロース、場合によっては第一の多糖に共有結合的に連結された第二の多糖を含み得る。第二の多糖は、第一の多糖とは異なる分子量を有していてもよい。例えば、第二の多糖は、約800,000〜約2Mの分子量を有するデキストランであり得る。または、第二の多糖は、第一の多糖のセルロースとの共有結合的なリンキングによって物理的に捕捉されていてもよい。
その他の態様において、本発明の止血組成物は、それ自体にイオン的に連結された（クロスリンクされた）多糖と会合しているセルロースを含む素材を含み得る。例えば、セルロースを含む素材が、多糖でコーティングされるか、多糖に浸漬されるか、または多糖に液浸され得、その後、多糖がイオン的にクロスリンクされる。多糖は、さらに、素材のセルロースに共有結合的に連結され得る。さらに、ある種の態様において、多糖は、セルロースを含む素材の繊維に物理的に捕捉されてもよい。
イオン的にクロスリンクされ得る多糖の一例はアルギネートである。アルギネートは、Mg2+；Ni2+；Ca2+；Sr2+；Ba2+；Zn2+；Cd2+；Cu2+；Pb2+；Fe3+；およびAl3+を含む金属陽イオンによって、それ自体にイオン的にクロスリンクされ得る。いくつかの態様において、陽イオンはCa2+である。デキストランのような第二の多糖が、例えば、第一の多糖のイオン的なクロスリンキングによって形成された網状構造により物理的に捕捉されていてもよい。デキストランは、クロスリンクされたビーズ、例えば予めそれ自体にクロスリンクされたデキストランの形態で存在し得る。デキストランは、例えばエピクロロヒドリンによりデキストランをセルロースに連結することによって、帯具に共有結合的に連結され得る。
もう一つの面において、止血組成物には、イオン的に連結されたデキストラン-アルギネート球体、または共有結合的に連結されたデキストラン-アルギネート球体、またはイオン的にも共有結合的にも連結されたデキストラン-アルギネート球体のようなデキストラン-アルギネート球体が含まれ得る。
本発明のもう一つの面において、鎮痛薬、ステロイド、抗ヒスタミン薬、麻酔薬、殺菌薬、消毒薬、殺真菌薬、血管収縮薬、止血薬、化学療法薬、抗生物質、角質溶解薬、焼灼剤、抗ウイルス薬、上皮成長因子、繊維芽細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子、糖タンパク質、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、湿潤剤、保存剤、リンホカイン、サイトカイン、芳香制御材料、ビタミン、および凝固因子のような付加的な薬剤を含む止血組成物が提供される。
本発明は、止血組成物を作成するための方法も提供する。本発明の止血組成物は、セルロースに共有結合的に連結された多糖を有する止血組成物を形成させるため、リンキング剤を、多糖およびセルロースを含む素材と共にインキュベートすることにより作成され得る。
リンキング剤は、セルロース上の利用可能なヒドロキシル基を多糖上の利用可能なヒドロキシル基と連結するのに有用な任意のリンキング剤であり得る。例には、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン（dichlorohydrin）、ジエポキシブラン（diepoxyburan）、ジスエポキシプロピルエーテル（disepoxypropyl ether）、またはエチレン-グリコ-ビス-エポキシプロピルエーテル（ethylene-glyco-bis-epoxypropylether）が含まれる。インキュベーション工程は、水性アルカリ性溶液中で実施され得る。インキュベーション工程の温度は、約40℃〜約70℃の範囲であり得る。ある種の態様において、温度は約50℃である。インキュベーション工程は、約1〜約24時間実施され得る。さらに、インキュベーション工程は、安定化溶液、例えば水の蒸発を防止または制限するために設計された溶液の存在下にあり得る。安定化溶液には、酢酸酪酸セルロースが含まれ得る。共有結合的に連結された多糖は、30,000ダルトンを超える分子量排除限界を有し得る。
本法のある種の態様において、多糖はデキストランである。デキストランは、共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在し得る。デキストランの分子量は、約10,000〜約2M、または約20,000〜約100,000ダルトンの範囲であり得る。インキュベーション工程は、約12％〜約75％のデキストランを有する水性アルカリ性溶液の中で実施され得る。
もう一つの面において、本発明は、イオン的にクロスリンクされた多糖と会合しているセルロースを含有している素材を有する止血組成物を形成させるため、多糖および陽イオンをセルロースを含有している素材と共にインキュベートする段階を含む、組成物を作成する方法を提供する。多糖は、さらに、セルロースに共有結合的に連結されていてもよい。陽イオンは、例えばCa2+であり得る。Ca2+は、Ca2+イオンが負荷されたクロスリンクされたデキストラン・ビーズの形態で存在してもよいし、またはそれに由来してもよい。多糖は、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の塩を含むアルギン酸の誘導体であり得る。
ある種の態様において、インキュベーション工程が第二の多糖を含み；第二の多糖が、第一の多糖のイオン的なクロスリンキングにより形成された三次元網状構造に物理的に捕捉されてもよい。第二の多糖は、デキストラン、例えばクロスリンクされたビーズの形態のデキストランであり得る。第二の多糖は、さらに、例えばエピクロロヒドリンのようなリンキング剤によって、セルロースに共有結合的に連結され得る。
もう一つの面において、本発明は、多糖球体を有する混合物を形成させるため、水相アルカリ性多糖溶液を有機相安定化剤溶液と混合する工程；多糖球体をクロスリンクするため、クロスリンク剤を混合物と共にインキュベートする工程；クロスリンクされた多糖球体を単離する工程；およびアルギン酸ナトリウム溶液を含む素材をクロスリンクされた多糖球体でコーティングする工程を含む、組成物を製造するための方法を提供する。本法は、例えば、クロスリンクされた多糖球体を単離する前に、有機相安定化剤を混合物から除去する段階を含み得る。本法は、クロスリンクされた多糖球体をCa2+イオンを含む溶液に曝すこと、例えば、クロスリンクされた多糖球体をCa2+溶液で洗浄する段階をさらに含み得る。多糖はデキストランであってよく、有機相安定化剤溶液は酢酸酪酸セルロースを含み得る。
本法のある種の態様において、クロスリンクされた多糖球体は、約30〜約500μmのサイズである。混合およびインキュベーションの工程は、約40℃〜約70℃の温度で実施され得る。コーティング工程は、クロスリンクされた多糖球体を素材に噴霧する段階を含み得る。本発明は、前記の方法に従い製造された止血組成物にも関する。
さらなる面において、組成物を製造するためのもう一つの方法が提供される。本法は、デキストランおよびアルギン酸ナトリウムを有する水相アルカリ性溶液を準備する工程；水相アルカリ性溶液からデキストラン-アルギネート球体を調製する工程；ならびにデキストラン-アルギネート球体を連結するため、デキストラン-アルギネート球体をリンキング剤と共にインキュベートする工程を含む。デキストラン-アルギネート球体は、機械的液滴生成器の使用を含む当技術分野における任意の常法により調製され得る。リンキング剤は、デキストラン-アルギネート球体を共有結合的またはイオン的に連結またはクロスリンクし得る。従って、リンキング剤は、エピクロロヒドリンまたは塩化カルシウムのようなCa2+含有塩であり得る。デキストラン-アルギネート球体は、Ca2+リンキング剤により連結され、次いでエピクロロヒドリン・リンキング剤により連結されてもよいし、または逆の順序で、もしくは同時に、リンキングが実施されてもよい。本法は、連結されたデキストラン-アルギネート球体を、アルギン酸ナトリウムを含む素材のような素材にコーティング、例えば噴霧する段階をさらに含み得る。本発明は、本法に従い製造された止血組成物も含む。
他に特記しない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、全て、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有している。本明細書に記載されたものと類似したまたは等価な他の方法および材料も使用され得るが、適当な方法および材料が以下に記載される。本明細書において言及された出版物、特許、特許出願、およびその他の参照は、全て、参照として完全に組み込まれる。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書が適用されるものとする。さらに、材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、本発明を制限するものではない。
本発明の一つ以上の態様の詳細が、添付の図面および以下の説明において記述される。本発明のその他の特質、目的、および利点は、説明および図面ならびに特許請求の範囲より明らかとなろう。
図面の説明
様々な図面の中の同じ参照記号は、同じエレメントを示す。
詳細な説明
本明細書において使用されるように、「リンキング」または「連結された」という用語は、二つの化学的に別個の実体間の、直接的な、または化学モエティもしくはイオンによって媒介された、共有結合的またはイオン的な連結、例えばセルロースと連結されたデキストランを示すものとする。「クロスリンク」という用語は、二つの化学的に類似したモエティ間の、直接的な、または化学モエティもしくはイオンによって媒介された、共有結合的またはイオン的な連結、例えばそれ自体にクロスリンクされたデキストラン；それ自体にクロスリンクされたアルギネートを示すものとする。化学的に類似したモエティは、同一である必要はない。例えば、特定の平均分子量範囲を有するデキストランは、多様な分子量のデキストラン分子を含み、従って、デキストラン分子は、同一ではないが化学的に類似している。平均分子量範囲を有するデキストラン分子が連結、例えばエピクロロヒドリンにより共有結合的に連結されている場合、それらは「クロスリンクされている」と呼ばれる。
「球体」、「粒子」、または「ビーズ」という用語は、本発明に関して使用される場合、異なるサイズを意味するのではなく、組成物の態様を記載する交換可能な用語であるものとする。
「活動性出血創傷部位」という用語は、少なくとも、非凝固血液が創傷に存在すること、例えば、特に組織の表面が破壊されているか、または動脈、静脈、もしくは毛細血管系が損傷を負っている場所に、血管外血液が存在することを意味する。活動性出血創傷部位からの血流速度は、創傷の性質に依って様々であり得る。ある場合には、活動性出血創傷部位は、約0.5ml/分〜約1000ml/分の血流速度を示すと考えられる。いくつかの活動性出血創傷部位、例えば、大動脈のような主要な動脈の穿刺は、より高い血流速度を示しうる。止血組成物の適用の後、活動性出血創傷部位は、0.03ml/分未満の速度で出血しうる。例えば、0.03ml/分未満の速度は、約2〜約20分で、ある種の態様においては約5分未満で達成され得る。
止血組成物
本発明は、活動性出血創傷部位における止血を促進するために使用される止血組成物に関する。いかなる理論によっても拘束されないが、本発明の止血組成物は、血液凝固を開始させ加速させることにより、出血を制御すると考えられる。本発明の止血組成物は、小板を活性化し、かつ、カスケードの高分子量成分を排除し、血中のより低分子量の成分を吸収することにより、凝血カスケードの高分子量成分（例えば、凝固因子）を濃縮する。従って、フィブリノーゲン（MW 340,000）；プロトロンビン（MW 70,000）；トロンビン（MW 34,000）；V因子（MW 330,000）；VII因子（MW 50,000）；VIII因子（MW 320,000）；フォンビルブラント因子（MW＞850,000）；IX因子（MW 57,000）；X因子（MW 59,000）；XI因子（MW 143,000）；XII因子（MW 76,000）；XIII因子（MW 320,000）；高MWキニノーゲン（フィッツジェラルド（Fitzgerald）因子）（MW 120,000〜200,000）、およびプレカリクレイン（フレッチャー（Fletcher）因子）（MW 85,000〜100,000）を含む、約30,000ダルトンより高い分子量を有する凝血カスケード成分は、排除される。さらに、実験室における実験は、血液に曝された際、本発明の止血組成物の周囲に血小板が凝集することを示している。正味の結果として、濃縮された凝固因子（凝血カスケード成分）および活性化された血小板が、Ca2+の存在下でプロトロンビンのトロンビンへの変換を活性化し、その後、トロンビンがフィブリノーゲンの不溶性フィブリン多量体（例えば、フィブリン塊）への変換を触媒する。凝固カスケードおよびフィブリンを含有している止血組成物に関する付加的な情報は、米国特許第5,773,033号に見出され得る。
止血組成物は、典型的には、セルロースを含む素材、例えば綿ガーゼと、セルロースに共有結合的に連結された多糖とを含む。その他の態様において、止血組成物は、イオン的にクロスリンクされた多糖と会合しているセルロースを含む素材を含む。多糖は、さらに、セルロースに共有結合的に連結され得る。止血組成物は、セルロースおよび第一の多糖のいずれかまたは両方に共有結合的に連結された付加的な多糖を含み得る。止血組成物のその他の態様は、陽イオン、例えばCa2+が場合により負荷されていてもよい、連結されクロスリンクされた多糖球体を含む。
ある種の止血組成物は、巨視的な構造（例えば、素材）および微視的な構造（例えば、多糖クロスリンケージの網状構造、または多糖のセルロースとの共有結合的リンケージの網状構造）の両方を含むことに注目すべきである。従って、いくつかの止血組成物は、イオン的に連結された鎖としての、または素材のセルロースに共有結合的に結合した、多糖の三次元網状構造を形成する。従って、いくつかの態様において、第二の多糖は、第一の多糖によって形成された網状構造により物理的に捕捉されていてもよい。
従って、一つの面において、止血組成物は、セルロースを含有している素材と、セルロースに共有結合的に連結されたデキストラン、デンプン、またはアルギネートのような多糖とを含む。素材は、天然または合成のセルロース（例えば、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース）を含み得る。選択された多糖は、インビボの使用にとって安全なもの、例えば、非アレルギー性であり、無毒であり、好ましくは代謝されないものであるべきである。臨床的に使用するための多糖は当技術分野において既知であり、多様な供給元から入手可能である。例えば、米国特許第6,303,585号を参照のこと。
本明細書において使用されるように、共有結合的なリンケージには、多糖の利用可能な化学モエティのうちのいずれかから、セルロースの利用可能な化学モエティのうちのいずれかへの結合が包含される。例えば、多糖デキストランが使用される場合、デキストラン上のヒドロキシル・モエティが、リンキング剤エピクロロヒドリンによって、セルロース上のヒドロキシル・モエティに共有結合的に連結され得る。その場合、デキストランをセルロースに連結するグリセリル・ブリッジが形成される。付加的な情報に関しては、Flodin,P.およびIngelman,B.、「Process for the Manufacture of Hydrophilic High Molecular Weight Substances」、英国特許第854,715号；ならびにFlodin,P.「第二章：The Preparation of Dextran Gels）」、Dextran Gels and Their Applications in Gel Filtration、Pharmacia、Uppsala Sweden、1962年、14〜26頁を参照のこと。
多糖の平均分子量範囲は、様々であり得るが、典型的には、約10,000〜約2Mダルトンの範囲である。選択された分子量範囲は、共有結合的に連結された多糖の分子量排除限界に影響を与え、従って、凝血成分を排除し、それらを濃縮する能力に影響を与えると考えられる。
デキストランは、水溶性の高分子量多糖である。それは、ヒトによって代謝されず、ヒトを含むほとんどの動物にとって無毒であり高度に許容される。本発明において使用されるデキストランの平均分子量は、約10,000〜約2,000,000ダルトン、または約20,000〜約100,000ダルトンの範囲であり得る。
デキストランは、セルロースに共有結合的に連結される前、ビーズ、例えば共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在し得る。デキストラン・ビーズはある範囲のサイズ、例えば、約30〜約500μmを示し得る。デキストラン・ビーズは、例えば、Sephadex（商標）（Pharmacia）として商業的に入手可能である；例えば、英国特許第974,054号を参照のこと。または、デキストランのビーズまたは粒子は、止血組成物の調製中に、例えば予めクロスリンクされていないデキストラン分子の共有結合的なクロスリンキングから形成され得る。
その他の態様において、デキストランは、セルロースに共有結合的に連結される前、溶液の形態で存在し、例えばクロスリンクされていなくてもよい。例えば、エピクロロヒドリンのようなリンキング剤に曝された場合、デキストランは、セルロースに共有結合的に連結され、それ自体に共有結合的にクロスリンクされ得る。デキストランが溶液の形態で存在する（例えば、クロスリンクされていない）場合、デキストラン分子は、その後、セルロースに共有結合的に連結され、それ自体に共有結合的にクロスリンクされた場合に三次元の微視的な連結された網状構造またはメッシュを形成するよう、素材の全部または綿帯具の繊維のような素材の成分へとコーティングされ得る。前記のようなセルロースに連結されたデキストラン・ビーズまたはセルロース-デキストラン・メッシュは、凝血カスケードの高分子量成分を排除する止血組成物の能力に寄与する。
多糖の平均分子量、多糖のセルロースへのリンキングの程度、および多糖の（例えば、それ自体への）任意のクロスリンキングは、止血組成物中の多糖の分子量排除限界および止血組成物の吸水力（water regain）の要因である。吸水力とは、乾燥止血組成物1gによって取り込まれる水の重量と定義され、当技術分野において既知の方法によって決定され得る。例えば、デキストラン濃度またはリンキング剤濃度（例えば、エピクロロヒドリン）の小さな変化が、吸水力の劇的な変化をもたらし得ることは既知である。典型的には、デキストランの分子量が低いほど、吸水力は高くなる。Flodin,P.「第二章：The Preparation of Dextran Gels」、Dextran Gels and Their Applications in Gel Filtration、Pharmacia、Uppsala Sweden、1962年、14〜26頁を参照のこと。
同様に、多糖の水和の程度も、分子量排除限界に影響を与える。水和の程度が増加するにつれ、多糖の分子量排除限界は、通常、増加する。典型的には、デキストランがセルロースに連結された場合、デキストランは約30,000ダルトンを超える分子量排除限界を有し、従って、凝血カスケードの成分を効率的に排除し、止血組成物の微視的な表面においてそれらを濃縮すると考えられる。
セルロースを含有している素材は、手術、診断的手技、または創傷治療において有用な任意の関門、構造、または装置であり得る。例えば、セルロースを含有している素材は、帯具、縫合糸、包帯、ガーゼ、ゲル、フォーム、ウェブ、フィルム、テープ、またはパッチであり得る。セルロースを含有している素材は、綿材料、例えば綿ガーゼを含み得る。素材は、セルロースに連結された多糖が創傷部位と相互作用することを可能にするべきである。
止血組成物は、セルロースに共有結合的に連結された第二の多糖を含み得る。第二の多糖は、第一の多糖とは異なる分子量を有していてもよい。例えば、第二の多糖は、約800,000〜約2Mの分子量を有するデキストランであり得る。第二の多糖は、第一の多糖の後の時点、第一の多糖と同じ時点、または第一の多糖の前の時点で、セルロースに共有結合的に連結され得る。
その他の態様において、本発明の止血組成物は、イオン的にクロスリンクされた多糖と会合しているセルロースを含有している素材を含み得る。多糖は、さらに、セルロースに共有結合的に連結され得る。これに関して、イオン・リンケージには、多糖上の利用可能な化学モエティ間のイオンにより媒介された結合が含まれる。イオン（例えば、陽イオン）により媒介され得る典型的な化学モエティには、ヒドロキシル・モエティが含まれる。例えば、アルギン酸ナトリウムまたはアルギネートは、Mg2+、Ni2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、Zn2+、Cd2+、Cu2+、Pb2+、Fe3+、およびAl3+を含む金属陽イオンによってイオン的に連結され得る。典型的には、Ca2+が使用され得る。アルギネートは、G型（L-グルロン酸）またはM型（D-マンヌロン酸） または混合されたMおよびGを含む、任意の型であり得る。アルギネートに関するさらなる情報については、米国特許第5,144,016号を参照のこと。
ある種の態様において、デキストランのような第二の多糖は、第一の多糖のイオン的なクロスリンキングによって形成された網状構造に物理的に捕捉されていてもよい。デキストランは、共有結合的にクロスリンクされたビーズ、例えばエピクロロヒドリンにより予めそれ自体にクロスリンクされたデキストラン、またはSephadex（商標）ビーズの形態で存在し得る。または、前記のように、デキストランは溶液の形態で存在してもよい（例えば、クロスリンクされていなくてもよい）。さらに、デキストランは、例えばエピクロロヒドリンによりデキストランをセルロースに連結することによって、共有結合的にセルロースに連結され得る。従って、デキストランは、それ自体にクロスリンクされてもよい。
止血組成物のその他の態様は、イオン的に連結されたデキストラン-アルギネート球体、または共有結合的に連結されたデキストラン-アルギネート球体、またはイオン的にも共有結合的にも連結されたデキストラン-アルギネート球体のようなデキストラン-アルギネート球体を含む。さらに、Ca2+イオンが負荷された、クロスリンクされたデキストラン球体も、本発明の止血組成物として含まれる。
止血組成物は、鎮痛薬、ステロイド、抗ヒスタミン薬、麻酔薬、殺菌薬、消毒薬、殺真菌薬、血管収縮薬、止血薬、化学療法薬、抗生物質、角質溶解薬、焼灼剤、抗ウイルス薬、上皮成長因子、繊維芽細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子、糖タンパク質、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、湿潤剤、保存剤、リンホカイン、サイトカイン、芳香制御材料、ビタミン、および凝固因子のような付加的な薬剤を含んでいてもよい。組み込みのためのこれらの付加的な薬剤に関するさらなる情報については、国際公開公報第00/27327号を参照のこと。
止血組成物は、素材に機械的な支持および柔軟性の両方を提供し、創傷への接着を容易にするポリマー性積層材料および接着剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明において使用するための、そのようなポリマー性積層材料および接着剤に関する付加的な情報は、例えば国際公開公報第00/27327号に見出され得る。
薬学的組成物
本発明は、ある種の本発明の止血組成物、例えば連結されたデキストラン-アルギネート球体、またはカルシウムが負荷されたクロスリンクされたデキストラン球体を含む薬学的組成物も企図する。薬学的組成物は、賦形剤および補助剤を含有している1個以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方式で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
「薬学的に許容される担体」（本明細書において「賦形剤」とも呼ばれる）とは、1個以上の止血組成物を対象に送達するためのの、薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤、またはその他の薬理学的に不活性の媒体である。薬学的に許容される担体は、液体または固体であり得、止血組成物と組み合わされた場合に、所望の容積、コンシステンシー、ならびにその他の妥当な輸送的および化学的な特性を提供するよう、計画された投与の方式と共に選択され得る。所望により、その他の成分が薬学的組成物中に存在してもよい。
本発明の薬学的組成物は、治療される領域に依って多数の方法により投与され得る。投与は、例えば局所または非経口であり得る。投与は、迅速な（例えば、注射による）ものであってもよいし、またはある期間にわたり実施されてもよい。中枢神経系の組織を治療するためには、薬学的組成物は、好ましくは、血液脳関門を介した薬学的組成物の浸透を促進することができる薬剤1個以上と共に、脳脊髄液中への注射または注入により投与され得る。
局所投与用の製剤には、例えば、無菌および非無菌の水性溶液、アルコールのような一般的な溶媒の中の非水性溶液、または液体もしくは固体の油性基剤の中の溶液が含まれる。そのような溶液は、緩衝剤、希釈剤、およびその他の適当な添加剤も含有し得る。局所投与用の薬学的組成物および製剤には、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤、および散剤が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末状、または油性の基剤、濃化剤等も、必要であるか、または望ましい可能性もある。
非経口投与用の組成物および製剤は、緩衝剤、希釈剤、およびその他の適当な添加剤（例えば、浸透増強剤、担体化合物、およびその他の薬学的に許容される担体）を含有していてもよい無菌の水性溶液を含み得る。
本発明の薬学的組成物には、以下に制限はされないが、液剤、乳剤、水性懸濁剤、およびリポソーム含有製剤が含まれる。これらの組成物は、例えば予備形成された液剤、自己乳化性の固体、および自己乳化性の半固体を含む多様な成分から生成し得る。乳剤は、多くの場合、相互に密接に混合され分散させられた、二つの非混和性液相からなる二相系であり；一般に、乳剤は、油中水型（w/o）または水中油型（o/w）のいずれかである。乳剤は、製剤化が容易であり、かつ可溶化、吸収、および生物学的利用能が効率的であるため、治療薬の経口送達のために広く使用されている。
本発明の薬学的組成物には、さらに、ヒトを含む動物へ投与された際、生物学的に活性な代謝産物または残基を（直接的または間接的に）提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、またはその他の任意の化合物が包含される。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の止血組成物の生理学的かつ薬学的に許容される塩（すなわち、望ましくない毒物学的な効果を付与することなく、所望の生物学的活性を保持している塩）をさす。薬学的に許容される塩の例には、以下に制限はされないが、陽イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはスペルミンのようなポリアミン）と共に形成された塩；無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸）と共に形成された酸付加塩；有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、シュウ酸、パルミチン酸、またはフマル酸）と共に形成された塩；ならびに元素陰イオン（例えば、塩素、臭素、およびヨウ素）から形成された塩が含まれる。
出血を制御する方法
本発明の一つの面において、動物の活動性出血創傷部位における出血を制御する方法が提供される。本法は、活動性出血創傷部位に止血組成物を適用する段階を含む。止血組成物の適用は、典型的には、止血組成物を創傷または出血部位表面と接触させることを含む。止血組成物は、出血を制御するため、例えば血液を凝固させるか、出血の速度を遅くするか、または出血を中止させるため、十分な期間にわたり、創傷または出血部位と接触させられる。その適用は、例えば、出血部位との接触を維持するための弾性の帯具を使用することによる、圧力の使用を含み得る。または、止血が達成されるまで、内部創傷に止血組成物が詰め込まれてもよい。その他の態様において、止血組成物は、創傷部位に送達される。例えば、カテーテルまたは針が、血管内の穿刺部位または生検部位に止血組成物を送達するために使用され得る。カテーテルまたは針は、場合により、本発明の止血組成物でコーティングされてもよい。
通常、止血組成物は、約2〜約20分以内に、例えば0.03ml/分未満の速度へと出血を制御することができる。ある種の態様において、出血は、即座にまたは約5分未満で中止する。
典型的には、本発明の止血組成物は、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、もしくは肺のような実質器官の出血を阻害するかもしくは完全に中止させるため；または手術（例えば、腹部、血管、婦人科、歯科、組織移植手術等）中の出血を制御するために使用されると考えられる。例えば、経皮的な針生検は、一般的な介入的な医学的手技である。しかしながら、針生検の可能性のある合併症に、生検部位における出血が含まれる。出血の量は、針のサイズ、組織試料のサイズ、生検の位置、および組織の血管新生に関係している。本発明の止血組成物は、針生検部位における止血を促進するために使用され得る。生検針が、本発明の止血組成物でコーティングされていてもよいし、または生検部位に止血組成物を送達するために使用されてもよい。生検跡に関するさらなる情報については、米国特許第6,447,534号を参照のこと。
同様に、カテーテル法、ならびに血管形成およびステント術のような介入的手技は、一般に、中空針を患者の皮膚および筋肉組織を通って血管系へと挿入することにより実施される。次いで、典型的には、ガイド・ワイヤが、針管腔内を血管へと通される。針が除去され、イントロデューサー・シース（introducer sheath）がガイド・ワイヤ上を血管へと進められ、典型的には、カテーテルが、イントロデューサー・シースの管腔へ通され、ポジショニングのためガイド・ワイヤ上を進められる。医学的手技の完了後、カテーテルおよびイントロデューサー・シースが除去されるが、それらは、しばしば出血を伴う穿刺部位を血管に残す。本発明の止血組成物は、カテーテル、ステント、イントロデューサー・シース、およびガイド・ワイヤ等の外部をコーティングするために使用されてもよいし、または止血を促進するため、例えばカテーテルを介して穿刺部位へと送達されてもよい。付加的な情報については、米国特許第6,391,048号を参照のこと。
使用される止血組成物の量は、患者、創傷、および利用される組成物によって様々であると考えられる。例えば、様々な吸水力を有する止血組成物が、止血を達成するため、重度の出血において使用するために組み立てられ得る（例えば、降順で積み重ねられ得る）。
止血組成物を作成するための方法
もう一つの面において、本発明は、止血組成物を作成するための方法を提供する。本発明の止血組成物は、セルロースに共有結合的に連結された多糖を有する止血組成物を形成するため、リンキング剤を、多糖およびセルロースを含有している素材と共にインキュベートすることにより作成され得る。
帯具上または多糖上の遊離のアミン、ヒドロキシド、ヒドロキシル、またはスルフヒドリルを反応させるための、ハロゲン、エポキシド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、アルデヒド、活性化されたチオール、またはその他のモエティを有する試薬を含む、任意の生物学的に適合性の二官能性または異種二官能性の試薬が、リンキング剤として使用され得る。帯具は、特定のリンキング剤と反応するためのアミンまたはスルフヒドリルのような反応性モエティが組み込まれるよう修飾、例えば誘導体化され得る。多糖も、同様に修飾、例えば誘導体化され得るが、そのように誘導体化された多糖は、動物、例えばヒトにおける使用にとって薬学的に適当であり続けなければならない。リンキング剤は、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、ジエポキシブラン、ジスエポキシプロピルエーテル、またはエチレン-グリコ-ビス-エポキシプロピルエーテルであり得る。付加的な情報については、Flodin,P.およびIngelman,B.、「Process for the Manufacture of Hydrophilic High Molecular Weight Substances」、英国特許第854,715号；ならびにFlodin,P.「第二章：The Preparation of Dextran Gels」、Dextran Gels and Their Applications in Gel Filtration、Pharmacia、Uppsala Sweden、1962年、14〜26頁を参照のこと。
インキュベーション工程は、水性アルカリ性溶液中で実施され得る。典型的には、多糖は、水性アルカリ性溶液の約10〜約80％wt/volである。インキュベーション工程におけるリンキング剤の濃度は、多糖の約2％〜約20％wt/wtの範囲であり得る。
インキュベーション工程の温度は、約40℃〜約70℃の範囲であり得る。ある種の態様において、温度は約50℃である。インキュベーション工程は、約1〜約24時間実施され得る。インキュベーション工程には、試薬の攪拌も含まれ得る。さらに、インキュベーション工程は、安定化溶液、例えば水の蒸発を防止または制限するために設計された溶液の存在下であり得る。安定化溶液には、酢酸酪酸セルロースが含まれ得る。本法には、例えば約1〜5Mの濃度のHClのような酸で、水性アルカリ性溶液を中和する段階も含まれ得る。
止血組成物は、水性溶液、例えば蒸留水、または水性アルコール性洗浄液、例えば50/50 vol/vol EtOH／水で洗浄され得る。止血組成物は、25％、50％、75％、および100％ EtOHのような増加する量のアルコール性洗浄液で連続的に洗浄され得る。アルコール洗浄溶液は、約0.1〜約2.0％の濃度の湿潤剤、例えばグリセリンを含有していてもよい。止血組成物は、例えば、約50℃〜約80℃で乾燥させられ得る。例えば、止血組成物は、70℃で乾燥させられ得る。乾燥後、共有結合的に連結された多糖は、30,000ダルトンを超える分子量排除限界を有し得る。
本法のある種の態様において、多糖はデキストランである。デキストランは、共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在し得る。デキストランの分子量は、約10,000〜約2M、または約20,000〜約100,000ダルトンの範囲であり得る。典型的には、MW 40,000のデキストランが使用される。インキュベーション工程は、約12〜約75％wt/volのデキストランを有している水性アルカリ性溶液の中で実施され得る。
もう一つの面において、本発明は、イオン的にクロスリンクされた多糖と会合しているセルロースを含有している素材を有する止血組成物を形成させるため、多糖および陽イオンをセルロースを含有している素材と共にインキュベートする段階を含む、止血組成物を作成する方法を提供する。多糖は、さらに、セルロースに共有結合的に連結され得る。陽イオンは、例えばCa2+を含む、前記のようなものであり得る。Ca2+は、Ca2+が負荷されたクロスリンクされたデキストラン・ビーズの形態で存在するか、またはそれに由来し得る。多糖は、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸の塩を含むアルギン酸の誘導体であり得る。前記のように、止血組成物の水性およびアルコール性の洗浄が実施され得る。
ある種の態様において、インキュベーション工程は、第二の多糖を含む。第二の多糖はデキストラン、例えば共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態のデキストランであり得る。第二の多糖は、例えば、第一の多糖のイオン的なクロスリンキングによって組織された三次元網状構造に物理的に捕捉され得る。第二の多糖は、さらに、例えばエピクロロヒドリンのようなリンキング剤によって、帯具に共有結合的に連結され得る。
一つの態様において、セルロース・ガーゼのような素材が、第一の多糖（例えば、約1〜5％アルギン酸ナトリウム）および第二の多糖（例えば、20％デキストラン、平均分子量40,000）の溶液に浸漬される。第一の多糖は、陽イオン溶液、例えば約0.5〜約10％水性塩化カルシウムを有している溶液からのCa2+によりイオン的にクロスリンクされる。Ca2+濃度は、例えば、Ca2+濃度を約0.5％Ca2+に低下させるため、連続的な洗浄により低下させられ得る。次いで、第一もしくは第二の多糖、またはその両方が、セルロースに共有結合的に連結され、かつ／またはリンキング剤、例えばエピクロロヒドリン（例えば、第二の多糖の重量の約3〜6％）の水性アルカリ性溶液（例えば、20％NaOH）を使用してクロスリンクされ得る。生じた止血組成物は、前記のように乾燥させられ得る。
本発明のもう一つの態様において、クロスリンクされた多糖球体は、Ca2+アルコール性洗浄溶液（例えば、1％塩化カルシウムを含む純アルコール）と混合され得る。クロスリンクされた多糖球体は、例えば、Sephadex（商標）として購入されてもよいし、または前述のように、水性アルカリ性多糖溶液およびクロスリンク剤（例えば、エピクロロヒドリンによりクロスリンクされたデキストラン）から調製され得る。Ca2+アルコール溶液で洗浄した後、クロスリンクされた多糖球体は、孔内にCa2+を有しており、例えば、Ca2+が負荷された球体であり、約0.5〜5％の多糖濃度の多糖溶液、例えばアルギン酸ナトリウムに予め液浸または浸漬された素材をコーティングするために使用され得る、例えば、帯具に噴霧され得る。ある種の態様において、クロスリンクされた球体からのCa2+がアルギン酸ナトリウム溶液からのナトリウムと交換され、イオン的にクロスリンクされたアルギン酸カルシウムを与え、それが、クロスリンクされた多糖球体をイオン結合の三次元網状構造に物理的に捕捉する。このようにして形成された止血組成物は、前述のように乾燥させられ得る。
もう一つの面において、本発明は、多糖球体を有する混合物を形成させるため、水相アルカリ性多糖溶液を有機相安定化剤溶液と混合する工程；多糖球体をクロスリンクするためクロスリンキング剤を混合物と共にインキュベートする工程；クロスリンクされた多糖球体を単離する工程；およびクロスリンクされた多糖球体をアルギン酸ナトリウム溶液を含む素材へとコーティングする工程を含む、組成物を製造するための方法を提供する。本法は、例えば、クロスリンクされた多糖球体を単離する前に、有機相安定化剤を混合物から除去する段階を含み得る。本法は、クロスリンクされた多糖球体をCa2+イオンを含む溶液に曝すこと、例えば、クロスリンクされた多糖球体をCa2+溶液で洗浄する段階を含み得る。多糖はデキストランであり得、有機相安定化剤溶液は酢酸酪酸セルロースを含み得る。
本法のある種の態様において、クロスリンクされた多糖球体は、約30〜約500μmのサイズであり得る。混合およびインキュベーションの工程は、約40℃〜約70℃の温度で実施され得る。コーティング工程は、クロスリンクされた多糖球体を素材に噴霧する段階を含み得る。本発明は、前記の方法に従い製造された止血組成物にも関する。
さらなる面において、組成物を製造するためのもう一つの方法が提供される。本法は、デキストランおよびアルギン酸ナトリウムを有する水相アルカリ性溶液を準備する工程；水相アルカリ性溶液からデキストラン-アルギネート球体を調製する工程；ならびに連結されたデキストラン-アルギネート球体を形成させるため、デキストラン-アルギネート球体をリンキング剤と共にインキュベートする工程を含む。デキストラン-アルギネート球体は、機械的液滴生成器またはエアーナイフの使用を含む当技術分野における任意の常法により調製され得る
リンキング剤は、デキストラン-アルギネート球体を共有結合的またはイオン的に連結しかつ／またはクロスリンクし得る。従って、リンキング剤は、エピクロロヒドリンまたは前記のような陽イオン、例えばCa2+含有塩であり得る。デキストラン-アルギネート球体は、まず、陽イオン・リンキング剤により連結され、次いでエピクロロヒドリン・リンキング剤により連結されてもよいし、またはその逆であってもよい。デキストラン-アルギネート球体は、陽イオン・リンキング剤およびエピクロロヒドリン・リンキング剤により同時に連結されてもよい。本法は、連結されたデキストラン-アルギネート球体を素材にコーティングする段階、例えば、噴霧する段階をさらに含み得る。本発明は、本法に従い製造された止血組成物にも関する。
本発明の多数の態様が記載された。にも関わらず、本発明の本旨および範囲を逸脱することなく様々な修飾が施され得ることが理解されると考えられる。従って、その他の態様も、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
実施例
実施例1：綿-デキストラン組成物
薬学的に許容される綿に基づく組成物を、デキストラン（40,000 MW）を含むアルカリ性エピクロロヒドリン溶液（NaOH中20％wt/volデキストラン；デキストランに対し約3〜6％wt/wtのエピクロロヒドリン）と共にインキュベートした。その溶液を、約周囲室内温度〜約60℃の温度で、約1〜約16時間、反応させた。その後、生じたクロスリンキング反応物を、1〜5モルのHCl溶液を使用して中和した。
クロスリンクされ連結されたデキストラン-綿止血組成物を、蒸留水で約4回洗浄した。過剰のエピクロロヒドリンを除去するため、50％蒸留水／アルコール溶液で2回、次いで75％アルコール溶液で、最後に100％アルコール溶液で、生成物をさらに洗浄した。組成物が脆弱にならないよう、最終アルコール洗浄溶液は、約0.1〜約2％グリセリンを含有していた。止血組成物を、約70℃で一夜乾燥させた。
実施例2：綿-アルギネート-デキストラン組成物
酢酸酪酸セルロースのような安定化剤を、3％wt/volでエチレンジクロリドに溶解させ、1〜2リットル円筒形反応容器内で約200RPMで攪拌しながら約50℃に加熱した。デキストラン（MW 40,000）を、デキストラン重量の2％の5N NaOHと共に、15％wt/volで水に溶解させた。そのデキストラン溶液を、加熱および攪拌を継続しつつ、安定化混合物へと徐々に添加した。所望のサイズ（30〜500μm）の液滴が形成された時点で、エピクロロヒドリンのようなクロスリンキング剤をデキストラン重量の20％で容器に添加した。その反応により、1〜3時間でクロスリンクされたゲル球体が形成されたが、最長16時間進行させた後、停止させた。安定剤（酢酸酪酸セルロース）を除去するため、2回、アセトンを添加し、デカントした。次いで、NaOH（等部の2N NaOHおよび95％エチルアルコール）で約15分間球体を処理し、希酸（1N HCl）で中和した後、ろ過し、水で洗浄した。膨潤した球体を、アルコール処理（25、50、75、100％連続アルコール洗浄）により収縮させた。
乾燥塩化カルシウムを、第二の100％アルコール洗浄溶液（1％塩化カルシウムを含むアルコール）と混合し、それを、クロスリンクされたデキストラン粒子を洗浄するために使用した。アルコールを蒸発させて、デキストラン粒子の孔内にカルシウムを捕捉させた。最終生産物は、乾燥したクロスリンクされたデキストラン-カルシウム・イオン組成物であった。
薬学的に許容される綿に基づく組成物を、アルギン酸ナトリウム溶液（0.5〜4％）に浸漬した（浸した）。溶液からの除去の後、湿ったアルギン酸ナトリウムでコーティングされた綿材料に、クロスリンクされたデキストラン・カルシウム組成物を噴霧または散布した。ナトリウムがカルシウムに交換され、クロスリンクされたアルギン酸カルシウムが生じた。次いで、綿-デキストラン-アルギネート止血組成物を、70℃で一夜乾燥させた。
実施例3：綿-デキストラン-アルギネート組成物を調製するための別法
綿ガーゼを、1〜5％アルギン酸ナトリウムおよび20％デキストラン（40,000 MW）の溶液に浸漬した。その混合物を、 約0.5％〜約10％水性塩化カルシウム溶液によりクロスリンクし連結した。その組成物を、Ca2+濃度を約0.5％Ca2+に低下させるため洗浄した。
エピクロロヒドリンの濃度がデキストランの約3〜約6重量％である水性アルカリ性エピクロロヒドリン溶液を使用して、デキストラン-アルギネート・クロスリンキング溶液を調製した。その溶液は約20％のNaOHを含んでいた。生じた止血組成物を、周囲温度〜約60℃で一夜乾燥させた。
実施例4：綿-デキストラン組成物
デキストラン（MW 40,000）を、アルカリ性溶液中デキストラン18〜69％wt/volの範囲で、1N NaOHに溶解させた。エピクロロヒドリンを、室温で、デキストランの20重量％の濃度で添加した。薬学的に許容される綿（セルロース）ガーゼを、アルカリ性エピクロロヒドリン溶液に添加した。その溶液を、25℃〜70℃で攪拌しながら反応させた。その混合物を、1〜6時間から最長24時間、クロスリンクされたデキストラン-セルロース・ゲルがガーゼ繊維上に形成されるまで加熱した。希HCl（1N）による中和の後、蒸留水で4回、次いで増加する濃度のアルコール（25、50、75、100％）での連続洗浄により、過剰の反応生成物および不純物を除去した。組成物の屈曲性を維持するため、100％EtOHの最終アルコール洗浄液は、0.1〜2.0％グリセリンを含有していた。生じた止血組成物を、約70℃で一夜乾燥させた。
止血組成物の吸水力は、2.5ml/g〜35ml/gの範囲であった。吸水力に関する情報については、Flodin,P.、Dextran Gels and Their Applications in Gel Filtration、Pharmacia、Uppsala Sweden、1962年、31〜32頁を参照のこと。
実施例5：セルロース-デキストラン組成物
デキストラン（MW 40,000）150gを、1N NaOH 300mlに溶解させた。エピクロロヒドリン30gを、室温で、デキストラン溶液と迅速に混合した。薬学的に許容されるセルロース・ガーゼを、繊維を反応溶液で完全にコーティングするため、アルカリ性エピクロロヒドリン溶液に浸し、次いで平底ディッシュに置いた。デキストラン-セルロース・ゲルがガーゼ繊維上に形成されるまで、典型的には1〜2時間、ガーゼを湿潤雰囲気中で50℃に加熱し、1時間後に温和に振とうした。所望の終点まで、最長24時間、加熱を継続した。ガーゼを中和し、洗浄し、グリセリンで処理し、前記のように乾燥させた。吸水力は、7.5ml/gであった。
実施例6：セルロース-デキストラン組成物
デキストラン（MW 40,000）を、1N NaOHに溶解させた（アルカリ性溶液中34％wt/volデキストラン）。エピクロロヒドリンを、室温で、デキストランの20重量％の濃度で添加した。薬学的に許容されるセルロース繊維に基づく組成物、16重4×4ガーゼを、繊維を反応溶液で完全にコーティングするため、アルカリ性エピクロロヒドリン溶液に浸し、次いで平底ディッシュに置いた。蒸発による反応溶液の濃縮を防止するため、水と非混和性のエチレンジクロリド中の酢酸酪酸セルロース（3％wt/vol）の安定化溶液を、ガーゼを覆うために使用した。クロスリンクされ連結されたデキストラン-セルロース・ゲルがガーゼ繊維上に形成されるまで、典型的には約2〜3時間、50℃にガーゼを加熱し、1時間後に温和に振とうした。所望の終点まで、最長24時間、加熱を継続した。安定化剤を除去するため、2回、アセトンを添加し、デカントした。ガーゼを希HClで中和し、水性アルコールおよびアルコール溶液で前記のように洗浄し、約70℃で一夜乾燥させた。吸水力は、15ml/gであった。
実施例7 セルロース・デキストラン組成物
前記のように、デキストラン（MW 40,000）を1N NaOHに溶解させ、エピクロロヒドリンの存在下でガーゼと反応させた後、中和、洗浄、および乾燥を行った。5ml/g〜35ml/gの範囲の吸水力を有する止血組成物を作製するため、溶媒中のデキストランの容積を12〜75wt/volと変動させることにより、セルロース-デキストラン組成物を作成した。止血を達成するため、降順（例えば、35ml/g〜5ml/g）でそれらを積み重ねることにより、重度の出血において使用するための組成物が組み立てられ得る。
実施例8 デキストラン-カルシウム球体
非イオン性ポリマー物質を、クロスリンキング触媒として添加されたアルカリ性溶液と共に適当な溶媒に溶解させた。安定化剤を、ポリマー溶媒と非混和性の溶媒に溶解させ、円筒形容器に置いた。安定化剤溶液は連続相を形成し、それを定期的に攪拌しながら加熱した。ポリマー溶液を安定化剤溶液に添加すると、ポリマー液滴が分散相になり二相系が形成された。二官能クロスリンキング剤を系に添加して、ゲル球体を形成させるためのポリマーの共重合（クロスリンキング）を引き起こした。
精製および乾燥の後、クロスリンクされたポリマーの分子ふるい能を分類するため、球体の吸水力を決定した。吸水力は、当技術分野において周知の方法によって決定され得、一般には、乾燥組成物1グラムを水和すること、および乾燥組成物1gによって吸収される水の量を決定することを含む。一般に、より大きな膨潤能は、より大きな孔（例えば、より少ないクロスリンキング）およびより高い分子量排除に関係している。
より具体的には、酢酸酪酸セルロースのような安定化剤を、3％wt/volでエチレンジクロリドに溶解させ、1〜2リットル円筒形反応容器内で約200RPMで攪拌しながら約50℃に加熱した。デキストラン（MW 40,000）を、デキストラン重量の2％の5N NaOHと共に、15％wt/volで水に溶解させた。デキストラン溶液を、加熱および攪拌を継続しながら、安定化混合物に徐々に添加した。所望のサイズ（30〜500μm）の液滴が形成された時点で、エピクロロヒドリンのようなクロスリンキング剤をデキストラン重量の20％で容器に添加した。その反応によって1〜3時間でクロスリンクされたゲル球体が形成されたが、最長16時間進行させた後、停止させた。安定化剤（酢酸酪酸セルロース）を除去するため、2回、アセトンを添加し、デカントした。次いで、NaOH（等部の2N NaOHおよび95％エチルアルコール）で約15分間球体を処理し、希酸（1N HCl）で中和した後、濾過し、水で洗浄した。膨潤した球体を、前記のようにアルコール処理（25、50、75、100％連続アルコール洗浄）により収縮させた。最終アルコール洗浄液は、塩化カルシウム（0.04〜1％）を含有していた。約70℃での乾燥によりアルコールを蒸発させ、それにより、デキストラン球体の孔内および表面上にカルシウムを捕捉させた。最終生成物は、乾燥したクロスリンクされたデキストラン-カルシウム・イオン組成物であった。吸水力は、20ml/gであった。
実施例9：綿-アルギネート-デキストラン組成物
薬学的に許容される綿（セルロース）ガーゼを、アルギン酸ナトリウム溶液（0.5〜4％）に浸漬するか、またはガーゼに溶液を噴霧した。湿ったアルギン酸ナトリウムでコーティングされたガーゼに、前記のように調製されたデキストラン-カルシウム球体を噴霧または散布した。アルギネート中のナトリウムがカルシウムに交換され、クロスリンクされたアルギン酸カルシウムが生じた。セルロースとアルギネートとデキストランとの間にイオン結合が形成され、それによって、球体がガーゼに化学的に取り込まれ、止血組成物が形成された。
実施例10 デキストラン-アルギネート球体
デキストラン（MW 40,000）43gを、2N NaOH 50mlに溶解させ、2％アルギン酸ナトリウム溶液50mlと混合した（1N NaOH 100ml中43％デキストランおよび1％アルギネート）。50〜200μmのデキストラン-アルギネート液滴を、1.7％塩化カルシウム溶液中で連結しクロスリンクした。攪拌しながら45℃でエピクロロヒドリン7.2mlを塩化カルシウム溶液100mlに添加することにより、球体をさらに連結しクロスリンクした。所望の量のリンキングおよびクロスリンキングが起こるまで、最長16時間、反応を継続した。球体を希HClで中和し、増加する濃度のアルコール（25、50、75、100％）で洗浄し、約70℃で一夜乾燥させた。吸水力は、10ml/gであった。
実施例11 綿-デキストラン-アルギネート球体組成物
前記のように調製されたクロスリンクされ連結されたデキストラン-アルギネート球体を、最終塩化カルシウム・アルコール洗浄液（0.04〜1％塩化カルシウム）で洗浄した。アルコールを蒸発させ、球体の孔内にカルシウムを捕捉させた。次いで、前記のように、アルギン酸ナトリウムを含有しているガーゼに球体を化学的に取り込ませた。
実施例12； 異なる分子量のデキストランを有する組成物
0.5N NaOH 2000mlに溶解したデキストラン（MW 2,000,000）100gを、前記のように調製されたデキストラン球体30gと混合した。クロスリンクされた球体およびデキストラン溶液を混合し、エピクロロヒドリン100gを添加した。薬学的に許容されるセルロース・ガーゼを平底ディッシュに置き、アルカリ性エピクロロヒドリン／デキストラン球体／デキストラン溶液を徐々にガーゼの上に注ぎ、繊維をデキストラン球体およびデキストラン溶液で完全にコーティングした。コーティングされたガーゼを、ガーゼ繊維上にゲルが形成されるまで、典型的には1〜2時間、温和に振とうしながら50℃で加熱した。コーティングされたガーゼを溶液から除去し、平底ディッシュに置き、所望の終点まで、およそ8〜12時間、加熱を継続した。前記のように、ガーゼを中和し、洗浄し、乾燥させた。
実施例13；綿-アルギネート-デキストラン組成物およびカルシウム-デキストラン球体の試験
二つの異なるアルギネート（G、M）を、2または4mLの量で、0.5％および／または1％の濃度で、12重2×2正方形綿ガーゼ（VII型）に適用した。（3、6、12、または24mMカルシウムを含有している）カルシウム-デキストラン球体0.5gを、ガーゼ上のアルギン酸ナトリウムにイオン的に結合させた。新鮮に採取されたヒト血液を、各被験試料に添加した（各カルシウム-デキストラン-アルギネート・ガーゼには0.5mlを添加し、カルシウム-デキストラン球体単独には0.1mlを添加した）。アルギン酸ナトリウムのみに浸漬されたガーゼを、対照として使用した。
カルシウム-デキストラン球体に添加された血液は、接触により凝固した。カルシウム-デキストラン-アルギネート・ガーゼは全て5分未満で血液を凝固させたが、アルギネートのみのガーゼは、＞5分で弱く凝固した血液を生成させた。下記表1を参照のこと。
（表１）止血組成物の凝固時間
Figure 2005514105
その他の態様
本発明をその詳細な説明と共に記載したが、前述の説明は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることを理解されたい。その他の面、利点、および修飾も、以下の特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (87)

  1. 動物の活動性出血創傷部位における出血を制御するための方法であって、セルロースを含む素材とセルロースに共有結合的に連結された多糖とを含む止血組成物を活動性出血創傷部位に適用する段階を含む方法。
  2. 多糖がデキストラン、デンプン、およびアルギネートからなる群より選択される、請求項1の方法。
  3. 多糖がデキストランである、請求項2の方法。
  4. デキストランが共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在する、請求項3の方法。
  5. デキストランの分子量が約10,000〜約2,000,000である、請求項3の方法。
  6. デキストランの分子量が約20,000〜約100,000の範囲である、請求項5の方法。
  7. 共有結合的に連結された多糖が約30,000ダルトンを超える分子量排除限界を有する、請求項1の方法。
  8. セルロースを含む素材が、帯具、縫合糸、包帯、ガーゼ、ゲル、フォーム、ウェブ、フィルム、テープ、またはパッチからなる群より選択される、請求項1の方法。
  9. セルロースを含む素材が綿を含む、請求項1の方法。
  10. セルロースを含む素材が綿ガーゼである、請求項9の方法。
  11. 止血組成物の適用の前、活動性出血創傷部位が約0.5ml/分〜約1000ml/分の速度で出血する、請求項1の方法。
  12. 止血組成物の適用の後、活動性出血創傷部位が約0.03ml/分未満の速度で出血する、請求項11の方法。
  13. 0.03ml/分未満の速度が、帯具の適用から約2〜約20分後に達成される、請求項12の方法。
  14. 止血組成物が、セルロースに共有結合的に連結された第二の多糖をさらに含む、請求項7の方法。
  15. 止血組成物が、セルロースに共有結合的に連結された約800,000〜約2Mの分子量を有するデキストランをさらに含む、請求項7の方法。
  16. 動物の活動性出血創傷部位における出血を制御するための方法であって、イオン的にクロスリンクされた多糖と会合したセルロースを含む素材を含む止血組成物を活動性出血創傷部位に適用する段階を含む方法。
  17. イオン的にクロスリンクされた多糖がアルギネートである、請求項16記載の方法。
  18. アルギネートが、Mg2+；Ni2+；Ca2+；Sr2+；Ba2+；Zn2+；Cd2+；Cu2+；Pb2+；Fe3+；およびAl3+からなる群より選択される陽イオンによってイオン的にクロスリンクされている、請求項17記載の方法。
  19. 陽イオンがCa2+である、請求項18記載の方法。
  20. イオン的にクロスリンクされた多糖により形成された網状構造に物理的に捕捉された第二の多糖をさらに含む、請求項17記載の方法。
  21. 第二の多糖がデキストランである、請求項20記載の方法。
  22. デキストランが共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在する、請求項21記載の方法。
  23. 多糖がセルロースに共有結合的にさらに連結されている、請求項20記載の方法。
  24. アルギネートがデキストランに共有結合的にさらに連結されている、請求項17記載の方法。
  25. デキストランが共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在する、請求項24記載の方法。
  26. 止血組成物が、鎮痛薬、ステロイド、抗ヒスタミン薬、麻酔薬、殺菌薬、消毒薬、殺真菌薬、血管収縮薬、止血薬、化学療法薬、抗生物質、角質溶解薬、焼灼剤、抗ウイルス薬、上皮成長因子、繊維芽細胞成長因子、トランスフォーミング成長因子、糖タンパク質、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、湿潤剤、保存剤、リンホカイン、サイトカイン、芳香制御物質、ビタミン、および凝固因子からなる群より選択される薬剤をさらに含む、請求項1または請求項16に記載の方法。
  27. セルロースに共有結合的に連結された多糖を含む止血組成物を形成させるため、リンキング剤と多糖とセルロースを含む素材とをインキュベートする段階を含む、組成物を製造するための方法。
  28. リンキング剤がエピクロロヒドリンである、請求項27記載の方法。
  29. インキュベートする段階が水性アルカリ性溶液中で実施される、請求項27記載の方法。
  30. インキュベートする段階が約40℃〜約70℃の温度で実施される、請求項27記載の方法。
  31. インキュベートする段階が約50℃の温度で実施される、請求項30記載の方法。
  32. インキュベートする段階が約1〜約24時間実施されてもよい、請求項27記載の方法。
  33. インキュベートする工程を安定化溶液の存在下で実施する段階をさらに含む、請求項29記載の方法。
  34. 安定化溶液が酢酸酪酸セルロースを含む、請求項33記載の方法。
  35. 多糖がデキストランである、請求項27記載の方法。
  36. デキストランが共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在する、請求項35の方法。
  37. デキストランの分子量が約10,000〜約2,000,000である、請求項35の方法。
  38. デキストランの分子量が約20,000〜約100,000である、請求項37の方法。
  39. インキュベーションが、約12％〜約75％のデキストランを有する水性アルカリ性溶液の中で実施される、請求項29記載の方法。
  40. 共有結合的に連結された多糖が約30,000ダルトンを超える分子量排除限界を有する、請求項27の方法。
  41. セルロースを含む素材が綿を含む、請求項27の方法。
  42. セルロースを含む素材が綿ガーゼである、請求項41の方法。
  43. 多糖がイオン的にクロスリンクされておりかつセルロースを含む素材と会合している止血組成物を形成させるため、多糖および陽イオンの溶液の中でセルロースを含む素材をインキュベートする段階を含む、組成物を製造するための方法。
  44. 多糖がアルギネートである、請求項43記載の方法。
  45. 陽イオンがCa2+イオンである、請求項43記載の方法。
  46. Ca2+が、Ca2+イオンが負荷された多孔性のクロスリンクされたデキストラン・ビーズに由来する、請求項45記載の方法。
  47. 溶液が第二の多糖をさらに含む、請求項43記載の方法。
  48. 第二の多糖がデキストランである、請求項47記載の方法。
  49. デキストランが共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在する、請求項48記載の方法。
  50. 第二の多糖が、イオン的にクロスリンクされた多糖により形成された網状構造に物理的に捕捉されている、請求項47記載の方法。
  51. セルロースに共有結合的に連結された第二の多糖を含む止血組成物を形成させるため、第二の多糖およびリンキング剤をセルロースを含む素材と共にインキュベートする段階をさらに含む、請求項43記載の方法。
  52. リンキング剤がエピクロロヒドリンである、請求項51記載の方法。
  53. 第二の多糖がデキストランである、請求項51記載の方法。
  54. 止血組成物を製造するための方法であって、
    （a）多糖球体を含む混合物を形成させるため、水相アルカリ性多糖溶液を有機相安定化剤溶液と混合する段階；
    （b）多糖球体をクロスリンクするため、クロスリンキング剤を該混合物と共にインキュベートする段階；
    （c）該クロスリンクされた多糖球体を単離する段階；および
    （d）アルギン酸ナトリウム溶液を含む素材を該クロスリンクされた多糖球体でコーティングする段階、を含む、方法。
  55. 単離工程が、混合物から有機相安定化剤を除去する段階を含む、請求項54の方法。
  56. クロスリンクされた多糖球体をCa2+イオンを含む溶液に曝する段階をさらに含む、請求項54の方法。
  57. 多糖がデキストランを含む、請求項54の方法。
  58. 有機相安定化剤溶液が酢酸酪酸セルロースを含む、請求項54の方法。
  59. 多糖球体が約30〜約500μmのサイズである、請求項54の方法。
  60. 混合およびインキュベーションの工程が約40℃〜約70℃の温度で実施される、請求項54の方法。
  61. コーティング工程が、クロスリンクされた多糖球体を前記素材に噴霧することにより実施される、請求項54の方法。
  62. 請求項54の方法に従い製造された止血組成物。
  63. 止血組成物を製造するための方法であって、
    （a）デキストランおよびアルギン酸ナトリウムを含む水相アルカリ性溶液を準備する段階；
    （b）該水相アルカリ性溶液からデキストラン-アルギネート球体を調製する段階；ならびに
    （c）デキストラン-アルギネート球体を連結するため、デキストラン-アルギネート球体をリンキング剤と共にインキュベートする段階、を含む、方法。
  64. デキストラン-アルギネート球体が機械的液滴生成器を用いて調製される、請求項63の方法。
  65. リンキング剤がエピクロロヒドリンである、請求項63の方法。
  66. リンキング剤がCa2+リンキング剤である、請求項63の方法。
  67. デキストラン-アルギネート球体がCa2+リンキング剤およびエピクロロヒドリン・リンキング剤と共にインキュベートされる、請求項63の方法。
  68. 連結されたデキストラン-アルギネート球体を素材にコーティングする段階をさらに含む、請求項63記載の方法。
  69. コーティングする段階が、連結されたデキストラン-アルギネート球体を素材に噴霧することにより実施される、請求項68の方法。
  70. 素材がアルギン酸ナトリウム溶液を含む、請求項68の方法。
  71. 請求項63の方法に従い製造された止血組成物。
  72. セルロースに共有結合的に連結された多糖を有するセルロースを含む素材を含む止血組成物。
  73. 多糖がデキストラン、デンプン、およびアルギネートからなる群より選択される、請求項72の止血組成物。
  74. 多糖がデキストランである、請求項73の止血組成物。
  75. セルロースに連結されたデキストランが共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在する、請求項74の止血組成物。
  76. デキストランの分子量が約10,000〜約2,000,000の範囲である、請求項73の止血組成物。
  77. デキストランの分子量が約20,000〜約100,000の範囲である、請求項76の止血組成物。
  78. 共有結合的に連結された多糖が約30,000ダルトンを超える分子量排除限界を有する、請求項72の止血組成物。
  79. セルロースを含む素材が綿を含む、請求項73の止血組成物。
  80. セルロースを含む素材が綿ガーゼである、請求項79の止血組成物。
  81. クロスリンクされたアルギネートおよびデキストランと会合しているセルロースを含む素材を含む止血組成物。
  82. アルギネートがセルロースに共有結合的に連結されている、請求項81の止血組成物。
  83. デキストランが共有結合的にクロスリンクされたビーズの形態で存在する、請求項81の止血組成物。
  84. 共有結合的にクロスリンクされたデキストラン・ビーズがCa2+を含む、請求項83の止血組成物。
  85. イオン的に連結されたデキストラン-アルギネート球体を含む止血組成物。
  86. イオン的に連結されたデキストラン-アルギネート球体が、Ca2+によりイオン的に連結されている、請求項85の止血組成物。
  87. イオン的に連結されたデキストラン-アルギネート球体が、さらに共有結合的にクロスリンクされている、請求項86の止血組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006167468A (ja) * 2004-12-16 2006-06-29 Radi Medical Systems Ab 医療用密封装置
JP2016202969A (ja) * 2012-06-22 2016-12-08 ゼット−メディカ，エルエルシー 止血デバイス

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2350628A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Polymer Biosciences, Inc. Hemostatic polymer useful for rapid blood coagulation and hemostasis
US20070009586A1 (en) * 2000-02-29 2007-01-11 Cohen Kelman I Wound dressings containing complexes of transition metals and alginate for elastase sequestering
US6891077B2 (en) * 2001-07-25 2005-05-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Fibrinogen bandages and arterial bleeding models and methods of making and using thereof
US7670623B2 (en) 2002-05-31 2010-03-02 Materials Modification, Inc. Hemostatic composition
EP1663090A4 (en) 2003-09-12 2010-07-21 Z Medica Corp HEMOSTATIC AGENT OF CALCIUM ZEOLITE
DE602004030264D1 (de) 2003-09-12 2011-01-05 Z Medica Corp Teilweise hydriertes hämostatisches mittel
US20050136773A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Treated nonwoven material
JP4566189B2 (ja) * 2004-03-15 2010-10-20 テルモ株式会社 癒着防止材
US20060178609A1 (en) 2005-02-09 2006-08-10 Z-Medica, Llc Devices and methods for the delivery of molecular sieve materials for the formation of blood clots
EP1853326B1 (en) 2005-02-15 2016-06-15 Virginia Commonwealth University Mineral technologies (mt) for acute hemostasis and for the treatment of acute wounds and chronic ulcers
US9326995B2 (en) 2005-04-04 2016-05-03 The Regents Of The University Of California Oxides for wound healing and body repair
US20060282046A1 (en) * 2005-04-13 2006-12-14 Horn Jeffrey L Device and method for subcutaneous delivery of blood clotting agent
EP1741453A3 (en) 2005-07-07 2007-01-17 Nipro Corporation Collagen substrate, method of manufacturing the same, and method of using the same
ES2804472T3 (es) 2005-12-13 2021-02-08 Harvard College Estructuras para trasplante celular
GB2433205A (en) * 2005-12-16 2007-06-20 Ethicon Inc Wound dressing comprising a strong cation exchange resin
US20070248653A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Cochrum Kent C Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding
US8938898B2 (en) 2006-04-27 2015-01-27 Z-Medica, Llc Devices for the identification of medical products
US8202532B2 (en) 2006-05-26 2012-06-19 Z-Medica Corporation Clay-based hemostatic agents and devices for the delivery thereof
US7604819B2 (en) * 2006-05-26 2009-10-20 Z-Medica Corporation Clay-based hemostatic agents and devices for the delivery thereof
US20070276308A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Huey Raymond J Hemostatic agents and devices for the delivery thereof
US7968114B2 (en) 2006-05-26 2011-06-28 Z-Medica Corporation Clay-based hemostatic agents and devices for the delivery thereof
US20080014251A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Advanced Vascular Dynamics Hemostatic compound and its use
US8623842B2 (en) 2006-09-27 2014-01-07 Hemostasis, Llc Hemostatic agent and method
CN100453122C (zh) * 2006-09-29 2009-01-21 沈晶 一种止血微粒及其制法
US8414550B2 (en) * 2006-09-29 2013-04-09 Lexion Medical, Llc System and method to vent gas from a body cavity
AU2007325204B2 (en) 2006-11-30 2013-06-06 Baystate Health, Inc. Visceral anchors for purse-string closure of perforations
US8740937B2 (en) 2007-05-31 2014-06-03 Cook Medical Technologies Llc Suture lock
WO2009002401A2 (en) 2007-06-21 2008-12-31 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell collection or elimination
CN101485897B (zh) 2008-01-14 2015-05-20 纪欣 生物相容性止血、防粘连、促愈合、外科封闭的变性淀粉材料
US20090162406A1 (en) * 2007-09-05 2009-06-25 Z-Medica Corporation Wound healing with zeolite-based hemostatic devices
WO2009060438A2 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Technion - Research & Development Foundation Ltd Adhering bandage and methods of applying the same
AU2008341008A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 The University Of Queensland Haemostasis- modulating compositions and uses therefor
WO2009102787A2 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implants with polysaccharide drug eluting coatings
EP2254602B1 (en) 2008-02-13 2018-11-21 President and Fellows of Harvard College Continuous cell programming devices
US9370558B2 (en) 2008-02-13 2016-06-21 President And Fellows Of Harvard College Controlled delivery of TLR agonists in structural polymeric devices
US8585646B2 (en) 2008-03-03 2013-11-19 Lexion Medical, Llc System and method to vent gas from a body cavity
US9061087B2 (en) * 2008-03-04 2015-06-23 Hemostasis, Llc Method of making a hemostatic sponge wound dressing comprising subjecting the sponge to water vapor
US8828358B2 (en) * 2008-03-11 2014-09-09 Materials Modifications, Inc. In situ formation of an artificial blockage to control bleeding by polymer expansion with hydrogen peroxide
US8852558B2 (en) * 2008-03-11 2014-10-07 Materials Modification, Inc. In situ formation of an artificial blockage to control bleeding by polymer expansion with hydrogen peroxide and platinum catalyst
CA2721162C (en) 2008-04-11 2017-03-14 Virginia Commonwealth University Electrospun dextran fibers and devices formed therefrom
US10046081B2 (en) 2008-04-11 2018-08-14 The Henry M Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Electrospun dextran fibers and devices formed therefrom
US20090275904A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Sardesai Neil Rajendra Sheet assemblies with releasable medicaments
CA2723183C (en) 2008-05-06 2014-04-22 Richard W. Ducharme Apparatus and methods for delivering therapeutic agents
US9782565B2 (en) 2008-10-01 2017-10-10 Covidien Lp Endoscopic ultrasound-guided biliary access system
US9332973B2 (en) 2008-10-01 2016-05-10 Covidien Lp Needle biopsy device with exchangeable needle and integrated needle protection
US8968210B2 (en) 2008-10-01 2015-03-03 Covidien LLP Device for needle biopsy with integrated needle protection
US9186128B2 (en) 2008-10-01 2015-11-17 Covidien Lp Needle biopsy device
US11298113B2 (en) 2008-10-01 2022-04-12 Covidien Lp Device for needle biopsy with integrated needle protection
WO2010053737A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-14 Wilson-Cook Medical, Inc. Endoscopic sheet delivery
JP5602757B2 (ja) * 2008-12-11 2014-10-08 クック メディカル テクノロジーズ エルエルシー 内視鏡用シートのローリング装置
EP2375960B1 (en) 2008-12-23 2018-10-31 Cook Medical Technologies LLC Apparatus for containing and delivering therapeutic agents
EP2413810B1 (en) 2009-04-03 2014-07-02 Cook Medical Technologies LLC Tissue anchors and medical devices for rapid deployment of tissue anchors
US9297005B2 (en) 2009-04-13 2016-03-29 President And Fellows Of Harvard College Harnessing cell dynamics to engineer materials
CA2761903C (en) 2009-05-28 2018-04-10 Profibrix B.V. Dry powder fibrin sealant
US9101744B2 (en) 2009-05-29 2015-08-11 Cook Medical Technologies Llc Systems and methods for delivering therapeutic agents
US8118777B2 (en) * 2009-05-29 2012-02-21 Cook Medical Technologies Llc Systems and methods for delivering therapeutic agents
WO2010140146A2 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Technion - Research & Development Foundation Ltd Sealants, manufacturing thereof, and applications thereof
US8728456B2 (en) 2009-07-31 2014-05-20 President And Fellows Of Harvard College Programming of cells for tolerogenic therapies
US20110052663A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-03 Hemostasis, Llc Hemostatic Sponge with Enzyme and Method of Manufacture
WO2011109834A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Enhancement of skeletal muscle stem cell engrafment by dual delivery of vegf and igf-1
US20110237994A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Combat Medical Systems, Llc Void-filling wound dressing
WO2011163669A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 President And Fellows Of Harvard College Co-delivery of stimulatory and inhibitory factors to create temporally stable and spatially restricted zones
US8858969B2 (en) 2010-09-22 2014-10-14 Z-Medica, Llc Hemostatic compositions, devices, and methods
US11202759B2 (en) 2010-10-06 2021-12-21 President And Fellows Of Harvard College Injectable, pore-forming hydrogels for materials-based cell therapies
US20130142763A1 (en) * 2010-10-27 2013-06-06 Empire Technology Development Llc Crosslinked cellulosic polymers
US9603894B2 (en) 2010-11-08 2017-03-28 President And Fellows Of Harvard College Materials presenting notch signaling molecules to control cell behavior
EP2701753B1 (en) 2011-04-27 2018-12-26 President and Fellows of Harvard College Cell-friendly inverse opal hydrogels for cell encapsulation, drug and protein delivery, and functional nanoparticle encapsulation
US9675561B2 (en) 2011-04-28 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Injectable cryogel vaccine devices and methods of use thereof
EP2701745B1 (en) 2011-04-28 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Injectable preformed macroscopic 3-dimensional scaffolds for minimally invasive administration
JP6062426B2 (ja) 2011-06-03 2017-01-18 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ インサイチュー抗原生成癌ワクチン
EP2741788A4 (en) 2011-08-14 2015-03-25 Materials Modification Inc METHOD AND COMPOSITION FOR IN-SITU FORMATION OF AN ARTIFICIAL BARRIER FOR FIGHTING BLOOD LOSS
WO2013052577A1 (en) * 2011-10-04 2013-04-11 Z-Medica, Llc Hemostatic fibrous material
US9597425B2 (en) 2011-10-18 2017-03-21 St. Teresa Medical, Inc. Method of forming a hemostatic product
CN102551896B (zh) * 2012-01-19 2013-08-07 河南科技大学 一次性计数脑棉无菌包装托盘
ES2773895T3 (es) 2012-04-16 2020-07-15 Harvard College Composiciones de sílice mesoporosa para modular las respuestas inmunitarias
US9649330B2 (en) * 2013-01-17 2017-05-16 Thomas Barrows Hydrogel tattoo protection and aftercare system
US11931227B2 (en) 2013-03-15 2024-03-19 Cook Medical Technologies Llc Bimodal treatment methods and compositions for gastrointestinal lesions with active bleeding
US9867931B2 (en) 2013-10-02 2018-01-16 Cook Medical Technologies Llc Therapeutic agents for delivery using a catheter and pressure source
WO2014169250A1 (en) * 2013-04-11 2014-10-16 President And Fellows Of Harvard College Prefabricated alginate-drug bandages
GB2514592A (en) * 2013-05-30 2014-12-03 Medtrade Products Ltd Degradable haemostat composition
KR20160085267A (ko) 2013-11-12 2016-07-15 세인트 테레사 메디컬, 아이엔씨. 지혈 제품
JP7348708B2 (ja) 2014-04-30 2023-09-21 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 組み合わせワクチン装置および癌細胞を殺滅する方法
EP3139962B1 (en) 2014-05-05 2020-12-23 Advanced Medical Solutions Israel (Sealantis) Ltd Biological adhesives and sealants and methods of using the same
US10137219B2 (en) 2014-08-04 2018-11-27 James F. Drake Coherent blood coagulation structure of water-insoluble chitosan and water-dispersible starch coating
US11786457B2 (en) 2015-01-30 2023-10-17 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
JP7094533B2 (ja) 2015-04-10 2022-07-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 免疫細胞捕捉デバイスおよびその製造および使用方法
MX2018002649A (es) 2015-09-01 2018-06-20 Baxter Int Material hemostatico.
JP6862441B2 (ja) * 2015-11-08 2021-04-21 オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドＯｍｒｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． セルロース系短尺繊維及び長尺繊維の止血混合物
CA3004734A1 (en) 2015-11-12 2017-06-18 St. Teresa Medical, Inc. A method of sealing a durotomy
CN115531609A (zh) 2016-02-06 2022-12-30 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
AU2017295704B2 (en) 2016-07-13 2023-07-13 President And Fellows Of Harvard College Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same
AU2017344082A1 (en) * 2016-10-11 2019-03-14 St. Teresa Medical, Inc. Hemostatic products
US20180110735A1 (en) * 2016-10-20 2018-04-26 Bard Access Systems, Inc. Antimicrobial alginate-based microparticles and related materials and methods
US10953130B2 (en) 2017-08-31 2021-03-23 Victor Matthew Phillips Solid hemostatic composition and methods of making the same
US10953128B2 (en) 2017-11-02 2021-03-23 St. Teresa Medical, Inc. Fibrin sealant products
AU2018375280A1 (en) * 2017-11-28 2020-06-11 Baxter Healthcare Sa Wound-treating absorbent
CN108144128B (zh) * 2018-02-07 2021-11-05 陕西佰傲再生医学有限公司 一种多次交联乳房补片及其制备方法
CN109125790A (zh) * 2018-08-25 2019-01-04 山东康力医疗器械科技有限公司 一种采用壳聚糖制作的止血海绵结构

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04223268A (ja) * 1990-04-03 1992-08-13 Minnesota Mining & Mfg Co <3M> イオン成分センサー並びに該イオンセンサーの製造方法及び使用方法
WO1996009115A1 (fr) * 1994-09-21 1996-03-28 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Adsorbant pour interleukines, procede d'elimination de celles-ci par adsorption et dispositif d'adsorption
WO2000076533A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Fusion Medical Technologies, Inc. Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
WO2001005370A1 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 Samyang Corporation Antiadhesion barriers containing water-soluble alginate and carboxymethyl cellulose as major components and preparation method thereof
JP2003507440A (ja) * 1999-08-20 2003-02-25 アンドレ・ボウリウ フィブロネクチンを含む固形創傷治癒用組成物

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US27327A (en) * 1860-02-28 Improvement in apparatus for distilling coal-oil
US854715A (en) * 1905-10-26 1907-05-28 Gen Electric Combined coupling and bearing.
US959080A (en) * 1908-08-05 1910-05-24 Samuel B Sheldon Process for coking coal.
US974054A (en) * 1910-01-20 1910-10-25 Frank Guy Acetylene-lamp.
US1454055A (en) * 1920-04-17 1923-05-08 Klamroth Wilfried Razor-blade holder
US2387642A (en) 1942-03-25 1945-10-23 Calhoun Vernon Hemostat and method of forming same
US3206361A (en) 1962-06-19 1965-09-14 Johnson & Johnson Stabilized methylaminoacetocatechol hemostatic wound dressing
US3507851A (en) 1966-03-24 1970-04-21 Victor Ghetie Synthesis derivatives of agarose having application in electrophoresis on gel and in chromatography
US3671280A (en) * 1970-12-04 1972-06-20 David F Smith Plaster of paris bandages to make casts of improved strength,water-resistance and physiological properties
DE2247163A1 (de) 1972-09-26 1974-03-28 Merck Patent Gmbh Traegermatrix zur fixierung biologisch wirksamer stoffe und verfahren zu ihrer herstellung
US3810473A (en) 1972-12-04 1974-05-14 Avicon Inc Liquid-laid, non-woven, fibrous collagen derived surgical web having hemostatic and wound sealing properties
FR2234311B1 (ja) 1973-06-21 1976-04-30 Air Liquide
DE2644678A1 (de) 1976-10-02 1978-04-06 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung funktionalisierter cellulosen
US4175183A (en) 1977-03-01 1979-11-20 Development Finance Corporation Of New Zealand Hydroxyalkylated cross-linked regenerated cellulose and method of preparation thereof
GB1594389A (en) 1977-06-03 1981-07-30 Max Planck Gesellschaft Dressing material for wounds
AT359653B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
AT359652B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
DE3036033A1 (de) 1980-09-24 1982-05-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Wundbehandlungsmittel in pulverform und verfahren zu seiner herstellung
US4793336A (en) 1981-03-25 1988-12-27 Wang Paul Y Wound coverings and processes for their preparation
DE3175003D1 (en) 1981-06-25 1986-08-28 Serapharm Gmbh & Co Kg Enriched plasma derivative for promoting wound sealing and wound healing
US4405324A (en) 1981-08-24 1983-09-20 Morca, Inc. Absorbent cellulosic structures
DE3270438D1 (en) 1981-09-30 1986-05-15 Leipzig Arzneimittel Absorbent wound dressing and processes for its production
SE430218B (sv) 1981-12-30 1983-10-31 Blombaeck E G B Filter och sett att framstella ett sadant
US4543410A (en) * 1982-06-21 1985-09-24 Morca, Inc. Absorbent cellulosic base structures
US5059654A (en) 1983-02-14 1991-10-22 Cuno Inc. Affinity matrices of modified polysaccharide supports
SE437270B (sv) 1983-07-19 1985-02-18 Pharmacia Ab Separationsmaterial av tverbunden agaros och dess framstellning separationsmaterial av tverbunden agaros och dess framstellning
US4549653A (en) 1983-09-06 1985-10-29 Johnson & Johnson Products, Inc. Adhesive bandage and package
SE460017B (sv) 1984-03-14 1989-09-04 Landstingens Inkopscentral Bakterieadsorberande komposition i vattenoloeslig form
US4738849A (en) 1984-06-28 1988-04-19 Interface Biomedical Laboratories Corp. Composite medical articles for application to wounds and method for producing same
US4626253A (en) 1984-10-05 1986-12-02 Johnson & Johnson Products, Inc. Surgical hemostat comprising oxidized cellulose
JPS61122222A (ja) 1984-11-19 1986-06-10 Koken:Kk コラ−ゲン又はゼラチンとプロタミンとよりなる止血剤
NO166836C (no) 1985-03-14 1991-09-11 Univ California Fremgangsmaate for behandling av et organtransplantat.
SE458525B (sv) 1985-05-23 1989-04-10 Pharmacia Ab Foerfarande foer tvaerbindning av en poroes agar- eller agarosgel
US4616644A (en) 1985-06-14 1986-10-14 Johnson & Johnson Products, Inc. Hemostatic adhesive bandage
US4946953A (en) 1986-10-16 1990-08-07 Kanebo, Ltd. Fine cellulose particles and process for production thereof employing coagulated viscose
US5225047A (en) 1987-01-20 1993-07-06 Weyerhaeuser Company Crosslinked cellulose products and method for their preparation
GB8705985D0 (en) 1987-03-13 1987-04-15 Geistlich Soehne Ag Dressings
US4777249A (en) 1987-03-13 1988-10-11 Teepak, Inc. Crosslinked cellulose aminomethanate
GB8709498D0 (en) 1987-04-22 1987-05-28 Bay M Wound dressing
US4848329A (en) * 1987-09-01 1989-07-18 Herbert Dardik Mucoid absorbing dressing
JPH06104116B2 (ja) 1988-11-29 1994-12-21 三菱化成株式会社 創傷被覆材
US5077210A (en) 1989-01-13 1991-12-31 Eigler Frances S Immobilization of active agents on substrates with a silane and heterobifunctional crosslinking agent
US5015476A (en) 1989-08-11 1991-05-14 Paravax, Inc. Immunization implant and method
US5185001A (en) 1990-01-18 1993-02-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method of preparing autologous plasma fibrin and application apparatus therefor
US5098417A (en) 1990-04-12 1992-03-24 Ricoh Kyosan, Inc. Cellulosic wound dressing with an active agent ionically absorbed thereon
US5241009A (en) 1990-05-07 1993-08-31 Kimberly-Clark Corporation Polymeric composition containing carboxy nueutralized with lithium or potassium
NO171069C (no) 1990-05-29 1993-01-20 Protan Biopolymer As Kovalent tverrbundne, sterkt svellende alkalimetall- og ammonium-alginatgeler, samt fremgangsmaate for fremstilling derav
US5196190A (en) 1990-10-03 1993-03-23 Zenith Technology Corporation, Limited Synthetic skin substitutes
US6117425A (en) * 1990-11-27 2000-09-12 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use
US6054122A (en) 1990-11-27 2000-04-25 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US5279955A (en) 1991-03-01 1994-01-18 Pegg Randall K Heterofunctional crosslinking agent for immobilizing reagents on plastic substrates
FR2679573B1 (fr) 1991-07-25 1993-09-24 Perfojet Sa Procede pour la fabrication d'une nappe non tissee lavable a base de coton, et nappe ainsi obtenue.
US5804213A (en) 1991-10-09 1998-09-08 Lectec Corporation Biologically active aqueous gel wound dressing
US5584827A (en) 1992-05-18 1996-12-17 Ultracell Medical Technologies, Inc Nasal-packing article
US5521079A (en) 1994-01-24 1996-05-28 The Regents Of The University Of California Microcapsule generating system containing an air knife and method of encapsulating
US5643594A (en) 1992-05-29 1997-07-01 The Regents Of The University Of California Spin encapsulation apparatus and method of use
WO1994013266A1 (en) 1992-05-29 1994-06-23 The Regents Of The University Of California Novel electrostatic process for manufacturing coated transplants and products
US5578314A (en) 1992-05-29 1996-11-26 The Regents Of The University Of California Multiple layer alginate coatings of biological tissue for transplantation
US6001387A (en) 1992-05-29 1999-12-14 The Reguents Of The University Of California Spin disk encapsulation apparatus and method of use
US5429821A (en) 1992-05-29 1995-07-04 The Regents Of The University Of California Non-fibrogenic high mannuronate alginate coated transplants, processes for their manufacture, and methods for their use
AU4402793A (en) 1992-05-29 1993-12-30 Regents Of The University Of California, The Coated transplant and method for making same
US5470576A (en) * 1992-06-08 1995-11-28 The Kendall Company Process for preparing the alginate-containing wound dressing
CN1091315A (zh) 1992-10-08 1994-08-31 E·R·斯奎布父子公司 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法
WO1994009831A1 (en) 1992-11-02 1994-05-11 Nippon Meat Packers, Inc. Topically absorbent hemostatic material
GB9225581D0 (en) 1992-12-08 1993-01-27 Courtaulds Plc Wound dressings
US5330974A (en) 1993-03-01 1994-07-19 Fibratek, Inc. Therapeutic fibrinogen compositions
GB2275686B (en) * 1993-03-03 1997-04-30 Johnson & Johnson Medical Swellable wound dressing materials
DE69427716T2 (de) 1993-03-10 2002-06-13 Nichiban Kk Klebeverband zur Blutstillung
US5681579A (en) 1993-03-22 1997-10-28 E.R. Squibb & Sons, Inc. Polymeric support wound dressing
US5328687A (en) 1993-03-31 1994-07-12 Tri-Point Medical L.P. Biocompatible monomer and polymer compositions
US5624669A (en) 1993-03-31 1997-04-29 Tri-Point Medical Corporation Method of hemostatic sealing of blood vessels and internal organs
CA2175203A1 (en) 1993-11-03 1995-05-11 Thaddeus P. Pruss Hemostatic patch
US5876742A (en) * 1994-01-24 1999-03-02 The Regents Of The University Of California Biological tissue transplant coated with stabilized multilayer alginate coating suitable for transplantation and method of preparation thereof
US5502092A (en) 1994-02-18 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Biocompatible porous matrix of bioabsorbable material
US5406671A (en) 1994-02-25 1995-04-18 Green; Daniel K. Trowel
US5514377A (en) 1994-03-08 1996-05-07 The Regents Of The University Of California In situ dissolution of alginate coatings of biological tissue transplants
DE69530553T2 (de) 1994-05-13 2004-03-25 KURARAY CO., LTD, Kurashiki Medizinisches polymergel
US5502042A (en) 1994-07-22 1996-03-26 United States Surgical Corporation Methods and compositions for treating wounds
US5585007A (en) 1994-12-07 1996-12-17 Plasmaseal Corporation Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant
US5510102A (en) 1995-01-23 1996-04-23 The Regents Of The University Of California Plasma and polymer containing surgical hemostatic adhesives
US5614204A (en) 1995-01-23 1997-03-25 The Regents Of The University Of California Angiographic vascular occlusion agents and a method for hemostatic occlusion
US5733545A (en) 1995-03-03 1998-03-31 Quantic Biomedical Partners Platelet glue wound sealant
US5900245A (en) * 1996-03-22 1999-05-04 Focal, Inc. Compliant tissue sealants
US5795581A (en) 1995-03-31 1998-08-18 Sandia Corporation Controlled release of molecular components of dendrimer/bioactive complexes
US5643192A (en) 1995-04-06 1997-07-01 Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. Autologous fibrin glue and methods for its preparation and use
US5795570A (en) 1995-04-07 1998-08-18 Emory University Method of containing core material in microcapsules
EP0821573A4 (en) 1995-04-19 2000-08-09 St Jude Medical SUBSTRATE MATRICE FOR A PROSTHESIS CONSISTING OF BIOLOGICAL LIVING TISSUE AND METHOD FOR PRODUCING THIS MATRICE
DE19521324C1 (de) 1995-06-12 1996-10-31 Immuno Ag Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum
US6121508A (en) * 1995-12-29 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Polar, lipophilic pressure-sensitive adhesive compositions and medical devices using same
US5800372A (en) 1996-01-09 1998-09-01 Aerojet-General Corporation Field dressing for control of exsanguination
US5696101A (en) 1996-04-16 1997-12-09 Eastman Chemical Company Oxidized cellulose and vitamin E blend for topical hemostatic applications
ATE234111T1 (de) 1996-05-23 2003-03-15 Xoma Technology Ltd Therapeutische verwendungen von bpi-protein produkten bei menschen mit durch trauma verursachter blutung
US5811151A (en) 1996-05-31 1998-09-22 Medtronic, Inc. Method of modifying the surface of a medical device
US5834008A (en) 1996-09-19 1998-11-10 U.S. Biomaterials Corp. Composition and method for acceleration of wound and burn healing
US5844087A (en) 1996-11-05 1998-12-01 Bayer Corporation Method and device for delivering fibrin glue
US5817381A (en) 1996-11-13 1998-10-06 Agricultural Utilization Research Institute Cellulose fiber based compositions and film and the process for their manufacture
US6083522A (en) * 1997-01-09 2000-07-04 Neucoll, Inc. Devices for tissue repair and methods for preparation and use thereof
US5846213A (en) 1997-06-16 1998-12-08 The University Of Western Ontario Cellulose membrane and method for manufacture thereof
CN1161127C (zh) * 1997-07-03 2004-08-11 奥奎斯特公司 交联的多糖药物载体
US6162241A (en) * 1997-08-06 2000-12-19 Focal, Inc. Hemostatic tissue sealants
DE19813663A1 (de) * 1998-03-27 1999-10-07 Beiersdorf Ag Wundauflagen zur Entfernung von Störfaktoren aus Wundflüssigkeit
US6200595B1 (en) * 1998-04-24 2001-03-13 Kuraray Co., Ltd. Medical adhesive
US6200328B1 (en) * 1998-05-01 2001-03-13 Sub Q, Incorporated Device and method for facilitating hemostasis of a biopsy tract
US6056970A (en) * 1998-05-07 2000-05-02 Genzyme Corporation Compositions comprising hemostatic compounds and bioabsorbable polymers
US6261679B1 (en) * 1998-05-22 2001-07-17 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Fibrous absorbent material and methods of making the same
US6454787B1 (en) * 1998-12-11 2002-09-24 C. R. Bard, Inc. Collagen hemostatic foam
US6060461A (en) * 1999-02-08 2000-05-09 Drake; James Franklin Topically applied clotting material
US6391048B1 (en) * 2000-01-05 2002-05-21 Integrated Vascular Systems, Inc. Integrated vascular device with puncture site closure component and sealant and methods of use
KR100721752B1 (ko) * 2000-01-24 2007-05-25 쿠라레 메디카루 가부시키가이샤 수팽윤성 고분자 겔 및 그 제조법
US6627785B1 (en) * 2000-02-29 2003-09-30 Virginia Commwealth University Wound dressings with protease-lowering activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04223268A (ja) * 1990-04-03 1992-08-13 Minnesota Mining & Mfg Co <3M> イオン成分センサー並びに該イオンセンサーの製造方法及び使用方法
WO1996009115A1 (fr) * 1994-09-21 1996-03-28 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Adsorbant pour interleukines, procede d'elimination de celles-ci par adsorption et dispositif d'adsorption
WO2000076533A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Fusion Medical Technologies, Inc. Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
WO2001005370A1 (en) * 1999-07-16 2001-01-25 Samyang Corporation Antiadhesion barriers containing water-soluble alginate and carboxymethyl cellulose as major components and preparation method thereof
JP2003507440A (ja) * 1999-08-20 2003-02-25 アンドレ・ボウリウ フィブロネクチンを含む固形創傷治癒用組成物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006167468A (ja) * 2004-12-16 2006-06-29 Radi Medical Systems Ab 医療用密封装置
JP2016202969A (ja) * 2012-06-22 2016-12-08 ゼット−メディカ，エルエルシー 止血デバイス
JP2019209160A (ja) * 2012-06-22 2019-12-12 ゼット−メディカ，エルエルシー 止血デバイス

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