KR101735899B1 - 의료용 생분해성 부직포 물질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (i) 1차 지혈을 유도하는 1 이상의 중합체, (ⅱ) 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 1 이상의 2차 지혈의 활성제, 및 (ⅲ) 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 1 이상의 섬유소용해 저해제를 포함하는 생분해성 플리스에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (i) 유동화된 섬유 원료, 및 적용 가능하다면, 첨가제를 용기 내에 배치하고, (ⅱ) 용기를 회전시키고, (ⅲ) 유동화된 섬유 원료를 원심력에 의해 용기로부터 발출시켜, 섬유 또는 필라멘트를 형성하며, (ⅳ) 생분해성 플리스를 섬유 또는 필라멘트로부터 생성하는 생분해성 플리스를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 생분해성 플리스의 국소 지혈제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (i) 유동화된 섬유 원료, 및 적용 가능하다면, 첨가제를 용기 내에 배치하고, (ⅱ) 용기를 회전시키고, (ⅲ) 유동화된 섬유 원료를 원심력에 의해 용기로부터 발출시켜, 섬유 또는 필라멘트를 형성하며, (ⅳ) 생분해성 플리스를 섬유 또는 필라멘트로부터 생성하는 생분해성 플리스를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 생분해성 플리스의 국소 지혈제로서의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생분해성 플리스, 상기 생분해성 플리스를 제조하는 방법 및 생분해성 플리스의 국소 지혈제로서의 용도에 관한 것이다.
외과 수술은 지혈의 통상적인 방법, 예컨대 직접 압박, 봉합, 클립(clip) 또는 소작술(cauterisation)로는 출혈을 멎게할 수 없는 연조직에서의 국소 출혈과 종종 연관되어 있다. 외과 수술 동안의 효과적인 지혈은 분명히 필요한 수혈의 수를 감소시키고, 수술 부위의 시각화를 향상시키고, 수술 시간을 감소시킬 수 있다. 게다가, 효과적인 지혈은 또한, 외과 수술 동안 또는 외과 수술 후 환자의 사망률과 이병률을 감소시킨다. 이와 같은 이유로, 콜라겐, 셀룰로오스 및/또는 젤라틴으로 제조된 파우더, 스펀지, 필름 및 거즈 물질이 국소 수동 지혈제로서 개발되어 왔다.
특히, 파우더는 정전기 효과의 결과로서 수술을 수행하는 의사의 장갑 및 기구에 종종 부착하여, 취급이 어렵다는 단점이 있다. 상기 스펀지 또는 필름 또는 거즈 물질의 지혈 효과는 이들을 제조하는 단백질 또는 셀룰로오스의 표면에서의 혈소판 응고에 기반을 둔다. 이는 혈전의 형성 및 결함의 효과적인 봉합을 가능하게 한다. 콜라겐 지혈제와 관련하여, 전체 인구의 2% 및 4% 사이는 소 콜라겐(bovine collagen)에 알레르기가 있다는 것을 고려할 필요가 있다[A. K. Lynn, I. V. Yannas, W. Bonfield; Antigenicity and immunogenicity of collagen; J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2004; 71(2); 343-354]. 셀룰로오스계 제품은 재생된 산화 셀룰로오스를 함유한다. 문헌에는 셀룰로오스계 제품이 콜라겐 및 젤라틴계 제품보다 더 적게 흡수된다는 것을 가리키는 몇 가지 증거가 있다. 여러 연구들은 재수술에서 산화된 셀룰로오스의 잔여물을 확인하는 것이 가능하다는 것을 보여줬다[Y. Tomizawa; Clinical benefits and risk analysis of topical hemostats: a review; J. Artif. Organs. 2005; 8(3); 137-142]. 젤라틴의 특성 때문에, 젤라틴은 불규칙한 모양의 상처인 경우에 사용할 수 있다. 상기 종류의 지혈제를 출혈 부위에 부착함으로써, 물질은 상처에 맞춰지고, 팽창되어 제한된 공간에서 압전효과(tamponade effect)를 생성한다. 팽창된 젤라틴은 혈류를 감소시키고 혈전이 접촉 활성에 의해 형성된 안정한 층을 형성한다. 특히, 소 및 돼지 기원의 젤라틴계 제품이 이용가능하다.
외과 수술 동안 취급에 관한 단점은 수술 도구에서 피가 배인 제품의 높은 점착성(tackiness)이다[S. Srinath; Topical hemostatic agents in surgery: A surgeon's perspective; Aorn Journal. 2008; 88(3) 2-11]. 스펀지는 일반적으로 동결 건조 및 특별한 발포 공정에 의해 생성된다. 이러한 점은, 섬유아세포가 상처 치료의 범위에서 스펀지 및 팽창된 파우더로 겨우 이동할 수 있거나, 전혀 이동할 수 없기 때문에 불리하다. 일반적으로, 콜라겐, 젤라틴 및 특히 셀룰로오스에 기반을 둔 수동 지혈제(passive hemostatic agent) 단독으로 과량의 사용은 합병증과 관련이 있는 것으로 관찰되었다. 제품의 잔여물은 이물반응, 만성 감염 및/또는 사용된 부위에서의 감염을 일으킬 수 있고, 차례차례 육아종의 형성을 촉진하고, 최적의 치료를 방지한다. 육아종은 수동 지혈제 단독으로 사용할 때 넓은 다양한 부위에서 발견되어 왔다[H. E. Achneck, B. Sileshi, R. M. Jamiolkowski, D. A. Albala, M. L. Shapiro, J. H. Lawson; A comprehensive review of topical hemostatic agents: Efficacy and recommendations for use; Annals of Surgery. 2010; 251(2). 217-228].
응고의 과정은 1차 지혈 및 2차 지혈로 세분화된다. 1차 지혈의 필수적인 단계는 혈소판 응고로, 이는 출혈의 초기 종결을 초래한다. 2차 지혈은 복합 연속적인 과정인데, 마지막에 피브린이 트롬핀 프로테아제에 의해 피브리노겐으로부터 유리되고, 가교 결합을 통해 안정한 피브린 네트워크(fibrin network)를 형성한다. 2차 지혈은 그 중에서도 칼슘 이온, 즉 제 Ⅳ인자에 의해 촉발될 수 있다.
트롬빈을 포함하는 콜라겐 스펀지에 기반을 둔 다수의 활성 지혈제는 혈액에 접촉하자마자 피브리노겐으로부터 피브린의 형성을 활성화한 것으로 제시되어왔다. 상기 활성 지혈제는 출혈 부위에서 혈전을 유도하기 위해 생물학적 활성을 나타내고 복합 연속 과정의 후반 단계에서 직접적으로 개입한다. 이는 출혈을 신속하게 멎게 한다. 트롬빈에 의한 효과적인 지혈을 위해 환자의 혈액 내 피브리노겐의 존재가 필요하고, 따라서 무피브리노겐혈증 환자에게는 실패한다. 그러나 특히 인간 트롬빈의 사용에 관해서는, 바이러스, 예컨대 HIV 및 HCV의 전염이 안전하게 배제될 수 있도록 적절하게 트롬빈을 처리하는 것이 필요하다는 것을 비판적으로 봐야한다. 더욱이, 소 및 인간 트롬빈은 항체를 유도할 잠재력을 보유한다는 것이 발견되었다(최대 94%의 경우)[H. Seyedejad, M. Imani, T. Jamieson, A. M. Seifalian; Topical haemostatic agents; British Journal of Surgery; 2008; 95; 1197-1225]. 비록 많은 환자가 항체의 발생 후 임상적인 이상 기형을 보이지 않지만, 이상 기형을 혈액 응고 시험에서 실재로 발견하였고, 심지어 예외적인 경우(과민증, 응고장애) 치명적인 결과를 나타내었다[Y. Wai, V. Tsui, Z. Peng, R. Richardson, D. Oreopoulos, S. M. Tarlo; Anaphylaxis from topical bovine thrombin during haemodialysis and evaluation of sensitization among dialysis population; Clin Exp Allergy; 2003; 33; 1730-1734; M. Pope, K. W. Johnston; Anaphylaxis after thrombin injection of a femoral pseudoaneurysm: recommendations for prevention; J Vasc Surg; 2000; 32; 190-191; und K. Tadokoro, T.Ohtoshi, S. Takafuiji, K. Nakajima, S. Suzuki, K. Yamamoto et al.; Topical thrombin-induced IgE-mediated anaphylaxis: RAST analysis and skin-test studies; J Allergy Clin Immunol 1991; 88; 620-629]. 또한, 인체 내 소 트롬빈의 사용은 심각한 면역 방어 반응과 관련되어 있는 것으로 관찰되었다.
인체 내에서, 플라스민 프로테아제는 2차 지혈의 길항제 역할을 한다. 플라스민은 섬유소 그물망을 작은 조각으로 쪼갠다. 섬유소 분해(fibrinolysis)로 불리는 상기 과정은 2차 지혈에 대응한다.
따라서, 공지된 지혈 플리스는 몇몇의 경우 지혈이 신속히, 또한 충분히 효과적으로 달성되지 않는 점에서 불리하다. 특히, 종래 기술에 따른 지혈 플리스의 단점은 2차 지혈의 효과가 인체의 내재하는 플라스민 프로테아제에 의해 감소하고, 따라서 지혈 플리스의 지혈 효과는 제한된다는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 극복하기 위해 바람직하게 사용될 수 있는 개선된 생분해성 플리스를 제공하는 것이다. 특히 그리고 바람직하게는, 생분해성 플리스는 이전의 지혈 플리스보다 더 강력한 지혈 효과를 보유하는 것으로 여겨진다. 동시에, 생분해성 플리스는 사용하기 용이하고, 가능한 한 제조하기에 저렴하여야 한다.
특히, 플리스는 1차 및 2차 지혈을 모두 활성화하도록 개발되었고, 따라서 피브린 네트워크가 더욱 안정화된다. 또한, 플리스의 성질은 인간 섬유아세포가 플리스로 이동하여 결합 조직이 상처 치료 과정에서 형성될 수 있도록 적합해야 한다. 플리스는 만약 가능하다면, 감염 병원균, 특히 특정한 인간 바이러스의 전염을 피하기 위해, 인간 혈액으로부터 분리된 단백질을 포함하지 않아야 한다.
본 발명의 다른 목적은 바람직하게는 상처 치료가 pH 변화에 의해 손상되지 않도록 플리스의 pH 값이 생리적 중성 pH 범위에서 안정화되기 위해 플리스를 적절하게 디자인하는 것이다.
또한, 미생물 집락화(colonisation)에 대하여 플리스의 국소 보호에 이를 수 있도록 플리스를 감염방지제로 조절하는 것이 실현가능해야 한다.
상기 목적은 본 발명 청구항 제1항에 따른 생분해성 플리스를 제공함으로써 달성된다.
따라서, 본 발명은 (i) 1차 지혈을 유도하는 1 이상의 중합체, (ⅱ) 단백질을 합성하지 않는(non-proteinogenic), 저분자량, 수용성의 1 이상의 2차 지혈의 활성제, 및 (ⅲ) 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 1 이상의 섬유소용해 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 생분해성 플리스를 제조하는 방법으로, 상기 방법에서 (i) 유동화된 섬유 원료, 및 적용 가능하다면, 첨가제를 용기 내에 배치하고, (ⅱ) 용기를 회전시키고, (ⅲ) 유동화된 섬유 원료를 원심력에 의해 용기로부터 발출시켜, 섬유(1) 또는 필라멘트(1)를 형성하며, (ⅳ) 생분해성 플리스를 섬유(1) 또는 필라멘트(1)로부터 생성한다.
또한, 본 발명은 상기 생분해성 플리스의 국소 지혈제로서의 용도를 제공한다.
현재, 생분해성 물질은 생체 내 상태 하에서 분해 및 흡수되는 물질, 특히 중합체, 및 성분을 의미하는 것으로 이해된다. 이와 관련하여, 상기 물질은 자연 대사 경로를 통해 제거된다. 이는 분해 산물의 단순한 여과 공정을 포함하거나, 상기 대사 후 진행될 수 있다.
생분해성 플리스는 (i) 1차 지혈을 유도하기 위한 중합체를 포함한다.
1차 지혈을 유도하기 위한 중합체는 바람직하게는 콜라겐, 젤라틴, 카복시메틸셀룰로오스, 옥시셀룰로오스, 카복시메틸덱스트란 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 중합체는 쉽게 이용가능하며, 특히 지혈 플리스 및/또는 지혈 플리스를 위한 섬유를 만드는 데 적절하다. 플리스는 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 1 이상의 2차 지혈의 활성제를 포함한다.
지혈의 활성제는 α-아미노산, 펩티드 및 올리고펩티드를 포함하지 않는다면, 바람직하게는 펩티드를 전혀 포함하지 않는다면, 단백질을 합성하지 않는 것이다.
활성제는 몰 질량이 1,000 g/mol 미만이라면, 저분자량이다. 바람직하게는, 활성제는 800 g/mol 미만, 더욱 바람직하게는 500 g/mol 미만, 특히 바람직하게는 200 g/mol 미만의 몰 질량을 가진다.
바람직하게는, 2차 지혈의 활성제는, 물에 대한 용해도가 25℃ 온도에서 100 mg/liter 이상, 더욱 바람직하게는 500 mg/liter 이상, 훨씬 더욱 바람직하게는 1,000 mg/liter 이상, 특히 바람직하게는 2,000 mg/liter 이상이면, 수용성이다.
상기 2차 지혈의 활성제는 바람직하게는 지혈 작용을 하고, 즉 환자에서 의학적 수단에 의해 출혈에 대응하기에 적합하다. 바람직하게는, 2차 지혈의 활성제는 출혈을 더욱 신속하게 멎게 하기 위해, 체 내 고유의 지혈을 도와준다.
바람직한 실시예에 따르면, 2차 지혈의 활성제는 1 이상의 칼슘염이다. 상기 1 이상의 칼슘염은 바람직하게는 25℃ 온도에서 2 g/liter 초과의 물에 대한 용해도를 갖는다. 바람직하게는, 1 이상의 칼슘염은 칼슘 클로라이드, 칼슘 아세테이트, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 칼슘 락테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 칼슘염을 특히 본 발명에 따른 플리스의 제조에 용이하게 사용할 수 있다. 또한, 칼슘염은 환자의 유기체에 의해 용이하게 전환될 수 있다.
2차 지혈의 활성제의 분율은 플리스의 중량에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%의 범위이고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%의 범위이고, 훨씬 더욱 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 범위이다.
플리스는 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 1 이상의 섬유소용해 저해제를 포함한다.
섬유소용해 저해제는 α-아미노산, 펩티드 및 올리고펩티드를 포함하지 않는다면, 바람직하게는 펩티드를 전혀 포함하지 않는다면, 단백질을 합성하지 않는다.
섬유소용해 저해제는 몰 질량이 1,000 g/mol 미만이라면, 저분자량이다. 바람직하게는, 섬유소용해 저해제는 800 g/mol 미만, 더욱 바람직하게는 500 g/mol 미만, 특히 바람직하게는 200 g/mol 미만의 몰 질량을 가진다.
바람직하게는, 섬유소용해 저해제는 물에 대한 용해도가 25℃ 온도에서 바람직하게는 100 mg/liter 이상, 더욱 바람직하게는 500 mg/liter 이상, 훨씬 더욱 바람직하게는 1,000 mg/liter 이상, 특히 바람직하게는 2,000 mg/liter 이상이면, 수용성이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 섬유소용해 저해제는 라이신 유사체이다. 바람직하게는, 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 섬유소용해 저해제는 양쪽성 아미노카복시산이다. 바람직하게는, 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 섬유소용해 저해제는 α-아미노카복시산이다. 바람직한 실시예에 따르면, α-아미노카복시산의 아미노기 및 카복시기는 5 이상의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 정확하게 5개 탄소 원자에 의해 분리된다. 바람직하게는, 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 1 이상의 섬유소용해 저해제는 6-아미노헥사노익산, 4-아미노메틸벤조산, 트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실카복시산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 물질들은 지혈 플리스를 제조하는데 및/또는 지혈 플리스를 위한 섬유를 제조하는데 특히 적합하다는 것이 입증되었다. 또한, 상기 물질들은 의학적 관점에서 환자들에게 불쾌하지않고, 따라서 의료 장비로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서, 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 섬유소용해 저해제의 양은 생분해성 플리스의 표면에서 pH-안정화 완충 효과를 갖도록 하는 동일한 양으로 적절하게 선택되고, 상기 저해제는 바람직하게는 6 및 8 사이의 범위의 pH 값으로 완충 작용을 하도록 제공할 수 있다.
완충 효과를 갖는 섬유소용해 저해제는, 추가 물질을 완충제로서 생분해성 플리스에 주입할 필요가 없기 때문에 특히 유익하다.
바람직하게는 섬유소용해 저해제의 분율은 플리스의 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%의 범위이고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%의 범위이고, 훨씬 더욱 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 범위이다. 명시된 섬유소용해 저해제의 분율로로는, 섬유소용해가 충분한 정도로 저해되고, pH 값이 지혈을 위한 바람직한 범위로 유지된다.
바람직한 실시예에 따라서, 생분해성 플리스의 섬유는 (i) 1차 지혈을 유도하는 중합체, (ⅱ) 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 2차 지혈의 활성제, 및/또는 (ⅲ) 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 섬유소용해 저해제를 포함한다. 본 명세서에서, (i) 1차 지혈을 유도하는 중합체, (ⅱ) 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 2차 지혈의 활성제, 및/또는 (ⅲ) 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 섬유소용해 저해제는 플리스의 섬유 내에 균일하게 분포하는 것이 바람직하다.
2차 지혈의 활성제 및 섬유소용해 저해제의 존재 하에서 섬유를 생성하는 것이 특히 바람직하다. 이를 통해 플리스를 제조하는 동안 비용을 절감하고, 단순한 디자인의 균질한 지혈 플리스를 얻게된다.
또한, 본 발명은 1 이상의 감염방지제를 포함하는 지혈 플리스를 제공할 수 있다.
바람직하게는, 상기 1 이상의 감염방지제는 항생제이다.
바람직하게는, 상기 1 이상의 감염방지제는 생분해성 플리스의 섬유 내에 존재한다. 본 명세서에서, 상기 1 이상의 감염방지제는 플리스 표면 상에 배열될 수 있다.
바람직하게는, 상기 1 이상의 감염방지제는 수용성이다. 바람직하게는, 1 이상의 감염방지제는 물에 대한 용해도가 25℃ 온도에서 바람직하게는 100 mg/liter 이상, 더욱 바람직하게는 500 mg/liter 이상, 훨씬 더욱 바람직하게는 1,000 mg/liter 이상, 특히 바람직하게는 2,000 mg/liter 이상이면, 수용성이다.
바람직하게는, 1 이상의 감염방지제의 약학적으로 유효한 양이 플리스에 존재한다.
1 이상의 감염방지제는 생분해성 플리스를 제조하는 동안 플리스 내에 함께 혼입시키는 것이 특히 이롭다. 예를 들어, 이런 맥락에서 1 이상의 감염방지제는 생분해성 플리스를 제조하기 위한 섬유 재료 내에 혼입될 수 있다. 상기 플리스는 추가의 항염증 효과를 가지고, 환자의 감염에 대응한다.
본 발명은 물에 난용성인 완충 물질을 포함하는 생분해성 플리스를 제공할 수 있다. 상기 완충 물질은 예를 들어 플리스의 섬유 내에 존재할 수 있고, 적용 가능하다면, 플리스의 섬유 내에 균일하게 분포할 수 있다.
바람직하게는, 완충 물질은 25℃ 온도에서 10g 미만, 더욱 바람직하게는 5g 미만의 물에 대한 용해도를 가진다면, 물에 난용성이다. 25℃ 온도에서 완충 물질의 물에 대한 용해도는 바람직하게는 1 mg/liter 내지 1 g/liter의 범위, 더욱 바람직하게는 5 mg/liter 내지 500 mg/liter의 범위이다.
바람직한 실시예에 따르면, 완충 물질은 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 염기성 탄산마그네슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 완충 물질은 상처에 삽입된 생분해성 플리스의 바로 근처에서 지혈을 위한 환자의 혈액의 적절한 pH 값을 조절하는 것을 돕는다.
본 발명의 다른 개선점은 pH 지시약을 포함하는 생분해성 플리스를 제공할 수 있다는 것이다. 본 명세서에서, 플리스의 섬유는 특히, pH 지시약을 포함할 수 있다.
상기 pH 지시약은 바람직하게는 pH 7.4 미만에서 전이점을 갖는다. 바람직하게는, pH 지시약은 브로모크레솔 퍼플 또는 브로모티몰 블루이다.
pH 지시약을 사용하여 상처 부위에 존재하는 상황을 시각적으로 확인하거나, 신속한 지혈을 위해 추가의 치료 항목이 필요한지 여부를 확인한다.
본 발명의 특히 바람직한 개선에 따르면, 건조 플리스의 섬유 간의 평균 메시 폭(average mesh width)는 50 ㎛ 이상이다. 건조 플리스의 섬유 간의 평균 메시 폭은 바람직하게는 50 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위이고, 더욱 바람직하게는 100 ㎛ 내지 200 ㎛의 범위이다.
상기 한정된 범위 내의 메시 폭은 섬유아세포가 플리스로 성장하도록 한다. 이는 본 발명에 따른 생분해성 플리스의 사용으로인한 더욱 신속한 상처 치료에 영향을 미친다.
본 발명은 0.5 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위, 바람직하게는 2 ㎛ 내지 300 ㎛의 범위, 더욱 바람직하게는 5 ㎛ 내지 200 ㎛의 범위의 평균 섬유 직경을 포함하는 생분해성 플리스의 섬유를 제공할 수 있다.
상기 한정된 직경을 가진 섬유는 충분히 튼튼하여 각각의 섬유가 절단(breaking)되는 것을 방지하고, 생분해성 플리스에 충분한 표면 면적을 제공하여, 충분한 농도의 약제를 조제하도록 한다.
본 발명에 따른 생분해성 플리스는 예를 들어 국소 지혈제로 사용될 수 있다.
본 발명은, 부분적으로는, 본 발명에서 생분해성 플리스의 수용성 구성성분으로서 2차 지혈의 활성제와 섬유소용해 저해제의 조합이 지혈 효과를 향상시킨다는 것은 예기치 못한 발견에 근거한다.
상기 기재된 바와 같이, 인간 유기체는 피브린 네트워크를 작은 분절로 쪼개는 플라스민 프로테아제를 2차 지혈의 길항제로서 포함한다.
따라서, 섬유소용해의 과정은 2차 지혈에 대응한다. 플라스민의 형성은 플라스미노젠 활성제에 의해 유도된다.
플라스민은 아미노산, 라이신의 유사체에 의해 저해될 수 있다(K. Aktories, U. Forstermann, W. Forth; Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie; Elsevier, Urban&Fischer Verlag, 9. edition, 2006; 547). 상기 목적을 위해 알려진 것은 그 중에서도, α-아미노카복시산이고, 여기서 아미노기 및 카복시기는 5 개의 탄소 원자에 의해 분리되어야한다. 항-섬유소용해제, 아프로티닌을 포함하는 상업적으로 이용가능한 지혈 제제는 중요한 단점과 관련이 있다. 소 아프로티닌은 과민증 반응(anaphylactic reactiosn)을 촉발시킬 수 있다[R. N. Kaddoum, E. J. Chidiac, M. M. Zestos, S. D. Rajan, A. Baraka; An anaphylactic reaction after primary exposure to an aprotinin test dose in a child with a severe milk allergy; J. Cardiothorac. Vasc. Anesth.; 2007; 21; 243-244]. 소 아프로티닌으로 처리한 환자의 0.9% 및 2.6% 사이는 반복된 노출에 과민 반응(hypersensitivity reactions)을 보였다[W. Dietrich, A. Ebell, R. Busley, A. Boulesteix; Aprotinin and anaphylaxis: analysis of 12403 exposures to aprotinin in cardiac surgery; Ann. Thorac. Surg.; 2007; 84; 1144-1150].
놀랍게도, 본 발명의 범위에서 섬유소용해 저해제, 예컨대 라이신 유사체를 플리스의 지혈 효과를 향상시키기 위해 지혈 플리스의 수용성(따라서, 혈액에 용해가능) 구성 성분으로서 사용할 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명은 부분적으로 뜻밖의 효과, 즉 충분한 양으로 플리스에 포함된 라이신 유사체가, 저분자량의 섬유소용해 저해제로서, 플리스의 표면 및 바로 근처의 pH 값을 생리적, 거의 중성의 pH 범위로 완충조절하는 것에 근거한다.
종래 기술은 1차 및 2차 지혈을 유도하고 동시에 생성된 피브린 네트워크의 섬유소용해를 저해하는 스펀지, 직물 또는 플리스의 형태의 국소 지혈 물질을 포함하지 않는다.
본 발명은 1차 및 2차 지혈을 활성화하고 생성된 피브린 네트워크가 섬유소용해의 저해를 통해 더욱 안정화되는 생분해성 플리스를 제공한다.
또한, 종래 기술은 중성 범위 완충제의 추가를 통해 지혈 물질의 바로 부근의 pH 값을 목표한 방식으로 조절하고, 또한 이러한 조치를 통해 지혈을 촉진하는 지혈 물질을 포함하지 않는다.
상처 삼출물의 pH 값은 상처 치료 과정에 영향을 미친다. 최적의 상처 치료를 위해, 중성 pH 값이 유효하다(J. Dissemond; Die Bedeutung des pH-Wertes fur die Wundheilung; HARTMANN wundForum 1/2006; 15-19). 따라서, 본 발명에 따라 바람직한 범위 내에서 pH 값을 조절하는 것이 본 발명에 따른 플리스의 사용에 또한 유리하다. 상기 목적을 위해, 용해성이 있는 완충 물질을 플리스에 도포한다. 완충 물질로서도 사용되는 섬유소용해 저해제를 사용하는 것이 특히 유리하고 특별한 부가적 효과를 얻는다. 상기 목적을 위해, 플리스의 표면 바로 부근에 pH-안정화 완충 효과를 갖도록 충분한 양의 저해제를 플리스의 표면에 단순히 도포하는 것이 필요하다.
본 발명에 따른 생분해성 플리스는 바람직하게는 본 명세서에 기재된 생분해성 플리스의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 방법에서, (i) 유동화된 섬유 원료, 및 적용 가능하다면, 첨가제를 용기 내에 배치하고, (ⅱ) 용기를 회전시키고, (ⅲ) 유동화된 섬유 원료를 원심력에 의해 용기로부터 발출시켜, 섬유(1) 또는 필라멘트(1)를 형성하며, 그리고 (ⅳ) 생분해성 플리스를 섬유(1) 또는 필라멘트(1)로부터 생성한다. 바람직하게는, 용기는, 내부에 유동화된 섬유 원료 및 적용 가능하다면 첨가제를 배치하였고, 스피닝 로터(spinning rotor)이다.
상기 제조 방법은 특히 실시하기에 용이하고 저렴하다.
본 명세서에서, 본 발명은 섬유 및 필라멘트가 회전 용기로부터 출구 상에서 2-차원 재료로 포획(capture)되도록 제조되며, 2 이상의 섬유들 사이의 연결 부위는 2-차원 재료의 다수의 영역 내에서 생성되는 것인 섬유 및 필라멘트를 제공할 수 있다.
상기 조치는 제조 방법을 단순하고 저렴하도록 하는 역할을 합니다.
또한, 본 발명은 1 이상의 후-처리 단계에서 1 이상의 유체 매질로 침지 및/또는 코팅되는 플리스, 특히 2-차원 재료를 제공할 수 있고, 특히, 여기서 생분해성 중합체 재료 및/또는 왁스형 재료가 액체 매질로서 사용된다.
본 발명에 따른 생분해성 플리스는 단순하고 저렴한 방식으로, 예컨대 DE 10 2007 011 606 A1, WO 2011/116848, 및 DE 10 2007 044 648 A1에 따른 회전 스피닝 방법(rotation spinning method)을 사용하여 제조될 수 있다.
스피닝 로터에 의해 제조된 섬유 및/또는 필라멘트는 2 이상의 섬유들 사이의 연결 부위가 2-차원 재료의 다수의 영역 내에서 생성되는 조건에서 포획하기 용이하다.
선택적인 후-처리 단계에서, 본 발명에 따른 2-차원 재료의 많은 특성은 특정 용도에 부합하도록 조정될 수 있다.
재료를 가교결합함으로써, 생분해성 플리스의 역학적 및, 특히, 화학적 특성은 변경될 수 있다. 예를 들어, 의학적 적용을 위한 흡수 특성은 재료의 가교도(degree of cross-linking)를 통해 정의할 수 있다.
본 발명에 따른 2-차원 재료는 후-처리 단계에서 액체 매질로 침지 및/또는 코팅될 수 있다. 상기 목적을 위해, 그러나 배타적이진 않게, 특히 다른 생물학적으로 분해가능한 중합체 재료 또는 왁스형 재료를 고려할 수 있다.
상기 기재된 본 발명에 따른 방법은 본 발명에 따른 생분해성 플리스를 위한 섬유의 2-차원 재료를 용이하게 제조하는 데 사용할 수 있으며, 상기 플리스의 섬유는 0.5 ㎛ 내지 500 ㎛의 평균 섬유 두께를 가진다.
섬유에서 부분적으로 가교 결합된 재료를 제조하기 위해, 가교제를 먼저 방사 용액(spinning solution)에 첨가하는 것이 바람직하다. 그러나 이미 회전된 섬유는 또한 가교 결합할 수 있고, 기체 형태 또는 용액 형태에서 추가로 가교제에 접촉시킴으로써 가교 결합할 수 있다.
본 발명에 따르면, 완성된 랜덤 배향 매트(finished randomly-oriented mats)는 추가로 가교 결합 될 수 있고, 이는 그 후 2-차원 재료에서 섬유의 최종 가교도 및 이의 생물학적 분해 속도를 결정한다.
가교 결합에는 다양한 방법을 이용할 수 있으며, 효소성 방법, 착화제의 사용 또는 화학적 방법이 바람직하다.
화학적 가교 결합에서, 가교 결합은 1 이상의 반응물에 의해, 특히 포름알데히드 및 디알데히드로부터 선택된 알데히드, 이소시아네이트, 디이소시아네이트, 카르보디이미드, 알킬디할로게나이드를 사용하여 수행된다. 또한, 친수성의 디- 및 트리옥시란, 예컨대 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 글리세롤 트리글리시딜 에테르, 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르의 사용이 특히 바람직하다. 가교 결합 외에는, 폴리에틸렌 글리콜 유사체는 원하지 않는 유착, 예를 들어 심장 수술의 경우 심막 유착을 방지하는 유리한 특성을 나타내었다[W. F. Konertz, M. Kostelka, F. W. Mohr et al.; Reducing the incidence and severity of pericardial adhesions with a sprayable polymeric matrix; Ann. Thorac. Surg.; 2003; 76; 1270-1274].
특히 의학적 적용과 관련하여, 과량의 가교제를 2-차원 재료 및/또는 가교 결합 후 임의의 방향성의 매트로부터 제거하는 것이 권장된다.
상기 기재된 바와 같이, 가교제를 방사 용액에 먼저 첨가하고, 그 후 기본적으로 두 번째 단계에서, 바람직한 가교도까지 추가의 가교 결합을 종결된 2-차원 재료 상에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 수식에 의해 주어지거나 계산된 생분해성 플리스의 공극률(ε)을 제공할 수 있다:
여기서, ρfleece는 압축하지 않은 생분해성 플리스의 밀도, ρBulk는 생분해성 플리스의 섬유의 밀도, m fleece는 생분해성 플리스의 질량, Vfleece는 생분해성 플리스의 부피, ρα는 섬유-형성 중합체의 밀도, ρb는 2차 지혈의 활성제의 밀도, ρc는 섬유소용해 저해제의 밀도, m α는 플리스 내 섬유-형성 중합체의 질량, m b는 플리스 내 2차 지혈의 활성제의 질량, 그리고 m c 는 플리스 내 섬유소용해 저해제의 질량이다.
생분해성 플리스 내에 예컨대, 추가의 완충 물질 또는 항생제와 같은 추가의 구성 요소가 존재하고, 생분해성 플리스의 공극률을 정해야한다면, 상기 기재된 바와 같이, 즉 추가의 구성 요소의 질량(m d , m e , ...) 및 밀도(ρc, ρd, ...)와 같이 동일한 패턴에 따라, 추가의 파라미터를 고려할 필요가 있다.
본 발명에 따르면 섬유 표면(Ofibre)을 하기 식에 따라 계산하고 제공하는 것이 특히 바람직하다.
여기서, Øfibre는 섬유의 평균 직경이다.
본 발명의 실시예는, 4개의 도면에 기초하여 기술될 수 있으며, 그러나 발명의 보호범위를 제한하지는 않는다. 플리스 및 부직포의 용어는 실시예에서 동의어로 사용된다.
도 1은 건조 항균 물질을 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스를 나타내고,
도 2는 물 내 습윤 항균 물질을 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스를 나타내고,
도 3은 항균 코팅을 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스를 나타내며,
도 4는 항균 물질 및 항균 코팅을 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스를 나타낸다.
도 2는 물 내 습윤 항균 물질을 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스를 나타내고,
도 3은 항균 코팅을 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스를 나타내며,
도 4는 항균 물질 및 항균 코팅을 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스를 나타낸다.
실시예 1
도 1 및 도 2는 건조 항균 물질을 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스의 첫번째 실시예(도 1) 및 습윤 항균제를 함유하는 본 발명에 따른 젤라틴 플리스(도 2)를 나타낸다. 플리스는 임의의 방향의 매트로서 위치하고, 서로 가교 결합된 섬유(1) 또는 필라멘트(1)를 포함한다. 도 2에 따른 습윤 상태에서, 습윤 섬유(1)는 건조 상태에서 보다 액체의 역할 때문에 더 강하게 구부러져 있는 것으로 보인다.
도 1(건조) 및 도 2(습윤; 증류수 내에서 6시간 후)에 따른 항균 물질을 함유하는 젤라틴 플리스는 하기와 같은 회전 스피닝 방법에 의해 제조하였다:
먼저, 24% 젤라틴 용액을 준비하였다. GELITA AG의 A PIGSKIN 유형의 젤라틴을 사용하는 것을 고려할 수 있고, 이는 실제로 본 실시예에서 사용하였다. 젤라틴을 물 내에서 교반하였다. pH는 7.4로 NaOH(제품 번호: 3306576, 시그마-알드리치, 독일)로 조절하였다. 1 중량%의 염화칼슘(제품 번호: 102382, 머크, 독일), 1 중량%의 탄산칼슘(제품 번호: C4830, 시그마-알드리치, 독일), 1 중량%의 글리세롤(제품번호: 01873, 시그마-알드리치, 독일), 및 0.5 중량%의 6-아미노헥사노익산(제품 번호: 800145, 머크, 도길) 전체를 젤라틴 용액에 첨가하였다.
그 후 용액을 대략 1시간 동안 중단되지 않은 채 가만히 있도록 하여 팽창시켰다. 그 후, 젤라틴 용액을 초음파세척기에서 60℃에서 처리하였고, 거의 1시간 동안 80℃ 내지 85℃의 온도에서 유지하였다. 총 6 중량%의 황산겐타마이신(제품 번호: 345814, 머크, 독일)을 용해하였다.
80℃ 내지 85℃의 온도에서 유지한 젤라틴 용액은 섬유 원료 물질로서, 시린지 펌프에 의해 DE 10 2005 048 939 A1에 따른 회전 스피닝을 위한 장치의 용기로 주입되었다. 두 번째 시린지 펌프는 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르(제품 번호: 475696, 시그마-알드리치, 독일)를 용기로 주입하기 위해 동시에 사용하였다.
용기의 온도는 대략 120℃이고, 용기는 4,500 rpm의 속도로 회전하였다. 용기 내부에는 0.3 mm의 직경을 가진 구멍으로 디자인된 리세스(recess)가 있다. 원심력은 상기 리세스를 통해 섬유 원료 물질에 압력을 가하고, 이를 흡입 장치(aspiration facility)에 의해 발출시켜 섬유(1)로 만들었다. 흡입 장치는 용기 아래에 위치하였다.
섬유 직경은 Zeiss Stemi 2000-C 현미경을 사용하여 측정하였다. 10개의 단일 측정들의 평균을 상기 목적을 위해 알아내었다.
10x10 cm2의 플리스 샘플을 단위 면적 당 중량을 알기 위해 사용하였다. Sartorius (모델 Acculab VIC-123)에 의해 제조된 마이크로 분석 저울을 사용하여 중량을 알아내었다.
Schroeder (모델 "Thickness guage RAINBOW")에 의해 제조된 두께 측정 장치를 사용하여 플리스 샘플의 두께를 알아내었다. 본 명세서에서, 플리스의 의도되지 않은 압축을 방지하기 위해 플리스 상에 가해지고, 부피의 감소가 뒤따르는 여하한의 압력을 포함하지 않아야 한다.
샘플의 공극률(ε)은 하기 수식에 따라 계산하였다:
여기서, ρfleece는 압축하지 않은 생분해성 플리스의 밀도, ρBulk는 생분해성 플리스의 섬유(1)의 밀도, m fleece는 생분해성 플리스의 질량, Vfleece는 생분해성 플리스의 부피, ρα는 섬유-형성 중합체의 밀도, ρb는 2차 지혈 활성제의 밀도, ρc는 섬유소용해 저해제의 밀도, m α는 플리스 내 섬유-형성 중합체의 질량, m b는 플리스 내 2차 지혈의 활성제의 질량, 그리고 m c 는 플리스 내 섬유소용해 저해제의 질량이다. 생분해성 플리스 내에, 예컨대, 추가의 완충 물질 또는 항생제와 같은 추가의 구성 요소가 존재하고, 생분해성 플리스의 공극률을 정해야한다면, 상기 기재된 바와 같이, 즉 추가의 구성 요소의 질량(m d , m e , ...) 및 밀도(ρc, ρd, ...)와 같이 동일한 패턴에 따라, 추가의 파라미터를 고려할 필요가 있다. 평균 공극 반경은 「S. J. Eichhorn, W. W. Sampson, Statistical geometry of pores and statistics of porous nanofibrous assemblies, J. R. Soc.」에 따라 계산하였다. 315 페이지 상의 Formula 6.1 을 상기 목적으로 사용하였다.
하기 식에 따라 섬유 표면(Ofibre)을 계산하였다.
여기서, Øfibre는 섬유(1)의 평균 직경이다. 각도계 G40(Kruss 제조)을 사용하여 접촉각을 확인하였다. 이와 같은 목적으로, 물의 1 액적을 플리스 표면상에 놓았고, 습윤 각(wetting angle)을 10초 후 측정하였다.
평균 섬유 직경 Øfibre: 14±5 ㎛
단위 면적 당 중량: 200 g/m2
샘플의 두께: 2 mm
공극률: 0.919
평균 공극 반경: 0.1094 mm
총 섬유 표면: 462.072 mm2
접촉각: < 30°
실시예 2
도 3에 따른 항균 코팅을 포함하는 젤라틴 플리스를 하기와 같은 회전 스피닝 방법에 의해 제조하였다:
먼저, 24% 젤라틴 용액을 준비하였다. GELITA AG 제조의 A PIGSKIN 유형의 젤라틴을 사용하였다. 젤라틴을 물 내에서 교반하였다. pH는 7.4로 NaOH(제품 번호: 3306576, 시그마-알드리치, 독일)로 조절하였다. 1 중량%의 염화칼슘(제품 번호: 102382, 머크, 독일), 1 중량%의 탄산칼슘(제품 번호: C4830, 시그마-알드리치, 독일), 1 중량%의 글리세롤(제품번호: 01873, 시그마-알드리치, 독일), 및 0.5 중량%의 트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실카복시산(제품 번호: 857653, 시그마-알드리치, 독일) 및 10 mg의 브로모크레솔 퍼플(제품 번호: 114375, 시그마-알드리치, 독일) 전체를 젤라틴 용액에 첨가하였다.
그 후 용액을 거의 1시간 동안 중단되지 않은 채 가만히 있도록 하여, 팽창하였다. 그 후, 젤라틴 용액을 초음파세척기에서 60℃에서 처리하였고, 거의 1시간 동안 80℃ 내지 85℃의 온도에서 유지하였다.
80℃ 내지 85℃의 온도에서 유지한 젤라틴 용액은 섬유 원료 물질로서, 시린지 펌프에 의해 DE 10 2005 048 939 A1에 따른 회전 스피닝을 위한 장치의 용기로 주입되었다. 두 번째 시린지 펌프는 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르(제품 번호: 475696, 시그마-알드리치, 독일)를 용기로 주입하기 위해 동시에 사용하였다.
용기의 온도는 대략 120℃이고, 용기는 4,500 rpm의 속도로 회전하였다. 용기 내부에는 0.3 mm의 직경을 가진 구멍으로 디자인된 리세스가 있다. 원심력은 상기 리세스를 통해 섬유 원료 물질에 압력을 가하고, 이를 흡입 장치(aspiration facility)에 의해 발출시켜 섬유(1)로 만들었다. 흡입 장치는 용기 아래에 위치하였다.
이에 따라 획득된 플리스에 겐타마이신 팔미테이트 용액(Heraeus Medical, 독일)(100 ml 메탄올에 5 g 용해됨)을 분사하였고, 진공에서 건조하였다.
실시예 3
도 4에 따른 항균 물질 및 살균 코팅(antiseptic coating)을 함유하는 젤라티 플리스를 하기와 같은 회전 스피닝 방법에 의해 제조하였다:
먼저, 24% 젤라틴 용액을 준비하였다. GELITA AG제조의 A PIGSKIN 유형의 젤라틴을 사용하였고, 다른 유형의 젤라틴도 또한 사용할 수 있다. 젤라틴을 물 내에서 교반하였다. pH는 7.4로 NaOH(제품 번호: 3306576, 시그마-알드리치, 독일)로 조절하였다. 1 중량%의 염화칼슘(제품 번호: 102382, 머크, 독일), 1 중량%의 탄산칼슘(제품 번호: C4830, 시그마-알드리치, 독일), 1 중량%의 글리세롤(제품번호: 01873, 시그마-알드리치, 독일), 및 0.5 중량%의 6-아미노헥사노익산(제품 번호: 800145, 시그마-알드리치, 독일) 및 10 mg의 브로모크레솔 퍼플(제품 번호: 114413, 시그마-알드리치, 독일) 전체를 젤라틴 용액에 첨가하였다.
그 후 용액을 대략 1시간 동안 중단되지 않은 채 가만히 있도록 하여, 팽창하였다. 그 후, 젤라틴 용액을 초음파세척기에서 60℃에서 용해하였고, 대략 1시간 동안 80℃ 내지 85℃의 온도에서 유지하였다. 이에 따라 제조된 고온의 젤라틴 용액에서 교반하면서 총 6 중량%의 황산겐타마이신(제품 번호: 345814, 머크, 독일)을 용해하였다.
80℃ 내지 85℃의 온도에서 유지한 젤라틴 용액은 섬유 원료 물질로서, 시린지 펌프에 의해 DE 10 2005 048 939 A1에 따른 회전 스피닝을 위한 장치의 용기로 주입하였다.
용기의 온도는 대략 120℃이고, 용기는 4,500 rpm의 속도로 회전하였다. 용기 내부에는 0.3 mm의 직경을 가진 구멍으로 디자인된 리세스가 있다. 원심력은 상기 리세스를 통해 섬유 원료 물질에 압력을 가하고, 이를 흡입 장치(aspiration facility)에 의해 발출시켜 섬유(1)로 만들었다. 흡입 장치는 용기 아래에 위치하였다.
이에 따라 획득된 플리스는 12시간 동안 상온에서 36% 포름알데히드 용액(제품 번호: F8775, 시그마-알드리치, 독일)의 존재 하에서 건조기에서 보관하였고, 추가 72시간 동안 배출시켜(evacuate) 과량의 포름알데히드를 완전히 제거하였다.
그 후, 플리스에 폴리헥사나이드 용액(Hangzhou Dayangchem Co., Ltd., 중국)(100 ml의 에탄올/물 혼합물(80/20; v/v)에 5 g의 폴리헥사나이드 용해됨)을 분사하였고, 진공에서 건조하였다.
본 발명에 따른 교시의 추가의 유익한 개선점 및 진보와 관련하여, 첨부된 특허청구범위 뿐만 아니라 본 명세서의 전반적인 부분이 고려되어야 할 것이다. 결국, 실시예는 임의로 선택하였고, 단지 본 발명에 따른 교시를 설명하기 위한 것일 뿐이며, 어떠한 방법, 방식 또는 형태로 본 발명을 상기 실시예의 기재로 제한하려는 것은 아님을 밝혀둔다.
상기 명세서의 기재, 청구항, 도면 및 실시예에 개시된 본 발명의 특징은, 본 발명 단독으로 그리고 임의의 조합에서 본 발명의 다양한 실시예의 실행을 위해 필수적일 수 있다.
1 섬유/필라멘트
Claims (17)
- 섬유(1)를 포함하는 생분해성 플리스(fleece)로서, 상기 플리스의 섬유(1)는
(i) 1차 지혈을 유도하는 1 이상의 중합체;
(ⅱ) 단백질을 합성하지 않는(non-proteinogenic), 저분자량, 수용성의 1 이상의 2차 지혈의 활성제; 및
(ⅲ) 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 1 이상의 섬유소용해 저해제를 포함하고,
1차 지혈을 유도하는 중합체는 젤라틴이고, 2차 지혈의 활성제는 25℃ 온도에서 2 g/liter 초과의 물에 대한 용해도를 갖는 1 이상의 칼슘염이고, 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 섬유소용해 저해제는 6-아미노헥사노익산, 4-아미노메틸벤조산, 및 트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실카복시산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라이신 유사체인 것을 특징으로 하는 것인 생분해성 플리스. - 제1항에 있어서, 플리스는 1 이상의 감염방지제를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 플리스는 건조한 것이고, 건조 플리스의 섬유(1) 간의 평균 메시 폭(average mesh width)은 50 ㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 섬유소용해 저해제의 분율은 플리스의 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 플리스는, 물에 난용성이고, 25℃의 온도에서 10 g 미만의 물에 대한 용해도를 갖는 완충 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 플리스는 pH 지시약을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1 이상의 감염방지제가 플리스의 표면 상에 배열되는 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 플리스는 섬유(1)를 포함하고, 플리스의 섬유(1)는 0.5 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위의 평균 섬유 직경을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단백질을 합성하지 않는, 저분자량, 수용성의 섬유소용해 저해제의 양은 플리스의 표면에서 pH-안정화 완충 효과를 갖도록 선택되고, 그에 따라 저해제는 pH 값을 6 및 8 사이의 범위로 완충하는 것을 특징으로 하는 생분해성 플리스.
- 제1항 또는 제2항의 생분해성 플리스를 제조하는 방법으로, 상기 방법에서
(i) 유동화된 섬유 원료를 용기 내에 배치하고;
(ⅱ) 용기를 회전시키고;
(ⅲ) 유동화된 섬유 원료를 원심력에 의해 용기로부터 발출시켜, 섬유(1) 또는 필라멘트(1)를 형성하며;
(ⅳ) 생분해성 플리스를 섬유(1) 또는 필라멘트(1)로부터 생성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제14항에 있어서, 생성된 섬유(1) 및 필라멘트(1)는 회전 용기로부터 출구 상에서 2-차원 재료로 포획(capture)되며, 2 이상의 섬유(1)들 사이의 연결 부위는 2-차원 재료의 다수의 영역 내에서 생성되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제14항에 있어서, 플리스는 1 이상의 후-처리 단계에서 1 이상의 유체 매질로 침지 및/또는 코팅되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항의 생분해성 플리스를 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 지혈제.
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